專利名稱：：用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物，它可有效地防治牙周疾病及預(yù)防齲齒。本發(fā)明特別涉及一種用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物，它可有效地防治牙周疾病和齲齒，其特征在于它含有一種或多種作為有效成分的組分，該組分選自對膠原酶活性具有良好抑制作用的烏索脫氧膽酸和鵝膽酸?？谇唤M織中出現(xiàn)的多種口腔疾病是由口腔中存在的大量微生物作用形成的牙斑造成的。它們在臨床及病理方面的價值已被廣泛研究，并且也已被許多研究人員發(fā)現(xiàn)，其中包括Alcxander(A1exanderA.G.，J.Periodent，42，21-2，1971)，Ash(Ash，M.M.，J.Periodontol，35，424，1964).等。唾液是一種特殊的混合物，它含有電解質(zhì)和其它組分，對于維護(hù)口腔健康和消化具有重要作用。唾液中含有各種酶，其中包括金屬蛋白酶等某些酶，它們能增強(qiáng)患有牙周疾病的患者的酶活性。因此，唾液酶是防治牙周疾病研究的重要對象。已知與該類唾液酶形成相關(guān)的是唾液腺、血清、白細(xì)胞、上皮細(xì)胞，口腔微生物等。膠原酶屬于金屬蛋白酶之一，對于結(jié)締組織的分解具有顯著作用，并且它以失活形式存在于健康口腔，而以活化形式存在于牙周疾病患者的口腔中。因此，鑒于膠原酶的滅活對治療牙周疾病的顯著貢獻(xiàn)，需要開發(fā)具有膠原酶抑制作用的物質(zhì)。已知，feltauri(黃牛的膽囊)和felursi(熊的膽囊)是取自藥用動物的天然藥物，并且公知具有止痛、利膽、鎮(zhèn)靜、解痙和抗炎作用、治療慢性肝炎、胸部(lhoraetic)腫瘤等作用。另外，韓國專利公開93-11992和93-11993披露了通過混合feltauri鹽制成的口腔清潔劑，它是將牛膽汁和鹽混合，并在高溫下加熱制成的，牛膽汁中含有甘氨膽酸、牛磺膽酸等以及鹽，經(jīng)加熱的該混合物具有抑制牙斑形成和防治牙周疾病的作用。但feltauri和felursi都取自藥用動物的天然藥物，還存在某些問題，即它們含有過多組分、用于藥品時穩(wěn)定性差、在貯存條件下該天然原料會自行變性，而且它很難保持恒定的藥效。因此，本發(fā)明人通過研究改進(jìn)了現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，并且研制出一種能基本消除牙周疾病因從而預(yù)防牙周病發(fā)作的藥物。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)了一種含有一種或多種組分的組合物，該組分選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸，它們均是felursi的主要成分，它們作為有效成份可有效地抑制膠原酶的活性，膠原酶是引起牙周疾病的物質(zhì)，該組合物具有改進(jìn)的貯存穩(wěn)定性，并且與含feltauri或felursi本身的組合物相比對人類患者具有改進(jìn)的安全性，從而完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物，它含有一種或多種作為活性成分的組分，該組分選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸。另外，本發(fā)明的另一目的是提供一種用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物，它含有一種或多種作為活性成分的組分，該組分選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸，該組合物另外還含有三氯生以提供牙斑形成的優(yōu)良抑制作用。以上內(nèi)容概述了本發(fā)明的有關(guān)目的。這些目的應(yīng)被認(rèn)為僅是對本發(fā)明的某些有關(guān)特點(diǎn)和應(yīng)用的說明。通過以不同方式應(yīng)用本發(fā)明公開的內(nèi)容或者在本發(fā)明公開的范圍內(nèi)改進(jìn)本發(fā)明可獲得許多其它的有益結(jié)果。因此除權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的內(nèi)容以外，可參照本發(fā)明的公開內(nèi)容對本發(fā)明的其它目的和內(nèi)容進(jìn)行更詳盡地理解。本發(fā)明涉及一種用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物，它含有一種或多種作為活性成分的組分，該組分選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸。在本發(fā)明的組合物中，作為有效成分的烏索脫氧膽酸和鵝膽酸可單獨(dú)使用或以混合物的形式使用。當(dāng)將烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的混合物用于本發(fā)明的組合物中時，由于烏索脫氧膽酸和鵝膽酸可相應(yīng)地替換，因此所述的兩組分的混合比非嚴(yán)格限制。烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的混合比一般是100∶1至1∶100(重量)。本發(fā)明的組合物中，分別使用或以混合物形式使用的烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的含量占組合物總重量的0.02至1.0％(重量)，優(yōu)選為0.02-0.6％(重量)。當(dāng)采用的是烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的混合物時，混合物的用量應(yīng)與單獨(dú)使用相同量的一種成分時所得的效果基本類似。如果有效成分的用量低于0.02％(重量)，該組合物預(yù)防牙齦炎的效果就會降低到無法達(dá)到所需目的，如果有效成分的用量超過1.00％(重量)，則并非優(yōu)選，因?yàn)樗杷幮У脑黾优c有效成分含量的增加不成正比。如需要，本發(fā)明的組合物還可含有三氯生，它具有良好的殺菌效果，并且還具有消除牙斑和防治牙周疾病的效果，從而提供抑制牙斑形成和緩解牙齦炎的增效作用。當(dāng)本發(fā)明組合物中包含三氯生時，組合物中含有占組合物總重量的0.01-1.0％(重量)、優(yōu)選0.02-0.6％(重量)的烏索脫氧膽酸或鵝膽酸，或其混合物，和0.001％-1.0％(重量)、特別是0.001-0.300％(重量)的三氯生。如果三氯生的加入量低于0.0001％(重量)，則所需的協(xié)同作用較弱，如果三氯生的加入量超過1.000％(重量)，則并非優(yōu)選，因協(xié)同作用不會因三氯生的增加而增強(qiáng)。如需要，根據(jù)所制備的組合物種類，本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種適用的物質(zhì)，它們選自氟化物如氟化鈉、氟磷酸鈉、氟化胺、氟化錫等，蓄鹽(bamboosalt)、洗必泰、凝血酸、尿囊素、己酸、酶和草藥提取物如黃檗皮、桔梗根、荊芥全草、枙子果實(shí)、甘草根、地榆根等作為輔助有效成分。特別優(yōu)選將輔助有效成分蓄鹽、黃檗皮提取物、桔梗根提取物、荊芥全草提取物和氟化物按一定比例結(jié)合使用。即蓄鹽的用量占組合物總重量的1.0-5.0％(重量)，三種草藥提取物的總重量可為0.01-5.0％(重量)，氟化物的用量為本
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中的常規(guī)適用量，特別是0.1-1.0％(重量)。如果輔助有效成分的用量低于優(yōu)選用量，則難于達(dá)到所需效果，而如果輔助有效成分的用量超過優(yōu)選用量，則不利于最終產(chǎn)品如牙膏的性狀。本發(fā)明的用于增強(qiáng)口腔衛(wèi)生的組合物可被制成牙膏、漱口劑、香口膠、口腔按摩霜等，根據(jù)應(yīng)用的目的，所采用的常規(guī)添加劑包括磨料、潤濕劑、粘合劑、發(fā)泡劑、甜味劑、防腐劑、藥用成分、香精、酸性調(diào)節(jié)劑、增白劑等。當(dāng)本發(fā)明的組合物制備成牙膏形式時，該牙膏組合物除包含上述的有效成分外，還包含牙膏制備中常用的添加劑，例如，磨料、潤濕劑、粘合劑、發(fā)泡劑、甜味劑、香精、酸性調(diào)節(jié)劑、增白劑等。用作磨料的一種或多種物質(zhì)選自磷酸氫鈣、硅石沉淀物、碳酸鈣、水合氧化鋁、高嶺土和碳酸氫鈉(NaHCO3)，用量為組合物總重量的20-60％(重量)。用作潤濕劑的一種或多種物質(zhì)選自甘油、山梨醇、非晶性山梨醇溶液、丙二醇、聚乙二醇和木糖醇，用量為組合物總重量的20-60％(重量)。甘油或非晶性山梨醇溶液和丙二醇或聚乙二醇混合物的混合比優(yōu)選為10∶1至1∶1，用量為組合物總重量的20-50％(重量)。用作粘合劑的一種或多種物質(zhì)選自角叉菜膠、呫噸膠、羧甲基纖維素鈉、羧基乙烯聚合物、藻酸鈉、蜂膠和Laponite，其用量占組合物總重量的0.1-3.0％(重量)，優(yōu)選0.5-2.0％(重量)。用作發(fā)泡劑的一種或多種物質(zhì)選自陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉等，以及脂肪酸山梨醇酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯縮聚物，用量為占組合物總重量的0.5-5.0％(重量)，優(yōu)選為0.5-3.5％(重量)。另外，作為甜味劑的一種或多種物質(zhì)選自糖精鈉、甜味素和甘草甜素，用量為占組合物總重量的0.05-0.5％(重量)，一種或多種防腐劑選自對羥基苯甲酸酯和苯甲酸鈉。用作香精的薄荷精油、留蘭香精油、薄荷腦、碳油(carbon)等均按適用的比例混合。優(yōu)選將適量的茴香油按某一混合比加入上述香精混合物。用作酸性調(diào)節(jié)劑的一種或多種物質(zhì)選自磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、酒石酸和酒石酸鈉，用于將PH值調(diào)節(jié)至5-8。另外，用作增白劑的氧化鈦的用量為組合物總重量0.1-2.0％(重量)。當(dāng)本發(fā)明的組合物制成漱口劑形式時，按以下方法制備。漱口劑組合物一般由醇部分和純水部分構(gòu)成。即每種組分均溶于對其能良好溶解的部分，然后將所得的兩部分混合制備成漱口劑組合物。在此，乙醇用于使漱口劑具有清新口感并溶解那些微溶于水的香精和防腐劑。雖然香精的揮發(fā)與乙醇的含量成正比，但由于過量的乙醇會造成苦味并會刺激口腔粘膜，因此乙醇的用量一般占組合物總重量的1.0-30.0％(重量)，優(yōu)選2.0至20％(重量)。主要用于制備漱口劑組合物的組分包括增溶劑、潤濕劑、香精、甜味劑、防腐劑等，還包括藥用成分如殺菌劑、酶、抗血漿酶劑等?？蓱?yīng)用的殺菌劑包括抗菌劑，陽離子表面活性劑和季銨鹽化合物。但由于抗菌劑會引起過敏和導(dǎo)致微生物的抗藥性，在使用時應(yīng)作仔細(xì)的預(yù)先檢驗(yàn)。用作酶的一種或多種物質(zhì)選自糊精酶，它是牙斑的主要成分；葡糖淀粉酶，它可分解口腔中食物殘渣中的淀粉和其它附著的多糖物質(zhì)；α-淀粉酶；β-淀粉酶，葡萄糖氧化酶，它可使葡萄糖氧化(葡萄糖可造成齲齒，其機(jī)理是葡萄糖被口腔中的微生物無氧分解成有機(jī)酸，它會腐蝕牙面)產(chǎn)生過氧化氫，溶菌酶，它通過直接作用破壞細(xì)胞壁以產(chǎn)生殺菌活性，酶的用量是0.1-100000單位/克組合物。采用抗血漿酶劑用于抑制牙齦炎和出血，預(yù)防牙周疾病。為止，選自凝血酸、氨基己酸等的一種或多種物質(zhì)的用量為組合物總重量的0.05-0.30％(重量)。作為使香精在水中增溶的增溶劑的一種或多種物質(zhì)選自陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，十二烷基肌氨酸鈉等，脂肪酸山梨醇酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯-聚氧丙烯縮聚物、高級烷基乙酸酯和脂肪酸山梨醇酯的聚氧乙烯衍生物，優(yōu)選的一種或多種物質(zhì)選自十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯-聚氧丙烯縮聚物，其用量為組合物總重量的0.1-3.0％(重量)，優(yōu)選為0.5-3.0％(重量)。使用潤濕劑使產(chǎn)品具有穩(wěn)定性、甜味和一定粘性。可用于此目的的潤濕劑可列舉甘油、山梨醇溶液、非晶性山梨醇溶液、丙二醇、聚乙二醇和木糖醇，優(yōu)選甘油、非晶性山梨醇溶液和木糖醇。潤濕劑的用量一般占組合物總重量的2.0-40.0％(重量)，優(yōu)選用量為3.0-20.0％(重量)。另外，可采用改進(jìn)使用口感的香精和甜味劑。用作香精的薄荷油、留蘭香精油、L-薄荷腦、桉葉油或水楊酸甲酯，其用量為0.1-1.0％(重量)；并采用乳糖山梨醇、甜味素、糖精鈉等為甜味劑。特別是糖精鈉的用量一般占組合物總重量的0.001-0.1％(重量)用作防腐劑的一種或多種物質(zhì)選自苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸酯、甲酚和福爾馬林，其用量占組合物總重量的0.05-0.15％(重量)。優(yōu)選采用苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯作為防腐劑。另外，本發(fā)明的漱口劑組合物還可包含緩沖劑、著色劑、氯化鈉等。其中用于調(diào)節(jié)該漱口劑組合物酸性的緩沖劑是選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、酒石酸和酒石酸鈉的一種或多種物質(zhì)。優(yōu)選采用選自磷酸二氫鈉和磷酸鈉的一種或多種物質(zhì)。著色劑用于提高商品的價值，并適于該漱口劑組合物的使用目的。為此可采用適用的食用著色劑。一般采用氯化鈉減輕牙齦炎和產(chǎn)生抗菌活性，其用量為組合物總重量的3-35％(重量)。將通過以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)更詳盡地來說明本發(fā)明。但應(yīng)注意，這些有助于清楚理解本發(fā)明及本發(fā)明技術(shù)范圍的實(shí)施例對本發(fā)明不是限定性的。實(shí)施例1-6和對比實(shí)施例1-4本發(fā)明中實(shí)施例1-6的牙膏組合物和對比實(shí)施例1-4的牙膏組合物是按下表1的配比制備的。具體地說是應(yīng)將粉狀組分包括羧甲基纖維素鈉、糖精鈉、對羥基苯甲酸酯等分散于作為潤濕劑組分的山梨醇溶液和甘油中，并將所得的分散液用純水稀釋，并在攪拌器中初步混合。向該混合物中加入磨料和藥用成分。最后加入發(fā)泡劑烷基硫酸鈉、穩(wěn)定劑和香精，并在真空條件下混合制備目的牙膏組合物。表1注單位-重量％(wt％)實(shí)施例7-12和對比實(shí)施例5-8本發(fā)明實(shí)施例7-12的漱口劑組合物和對比實(shí)施例5-8的漱口劑組合物是根據(jù)下表2的配比經(jīng)常規(guī)方法制備的。具體地說是將能溶于乙醇的組分完全溶解在乙醇溶劑中，然后加入香精。將混合物充分?jǐn)嚢瑁缓蠹尤腩A(yù)先制備好的純水部分(將潤濕劑和其它組分溶于純水中制得的溶液)，經(jīng)攪拌得到初始溶液，然后將所得溶液過濾，得到所需的漱口劑組合物。表2</tables>注單位＝重量％(wt％)實(shí)施例13-19和對比實(shí)施例9-11本發(fā)明實(shí)施例13-19的牙膏和對比實(shí)施例9-11的牙膏是根據(jù)下表3的配比制備的。具體地說是將粉狀組分包括羧甲基纖維素鈉、糖精鈉、防腐劑對羥基苯甲酸酯等分散于作為潤濕劑組分的山梨醇溶液和甘油中，并將所得的分散液用純水稀釋，并在攪拌機(jī)中初步混合。向該混合物中加入磨料和藥用成分。最后加入作為發(fā)泡劑的烷基硫酸鈉、穩(wěn)定劑和香精，并在真空條件下混合制備所需的牙膏組合物。表3組分實(shí)施例13實(shí)施例14實(shí)施例15實(shí)施例16實(shí)施例17實(shí)施例18實(shí)施實(shí)例19對比實(shí)施例9對比實(shí)施例10對比實(shí)施例11磷酸氫鈣40.0040.0020.00--40.00400040.0040.00-碳酸鈣-20.00-38.00----38.00硅石沉淀粉--20.00------山梨醇25.0025.0025.0040.0025.00-30.0030.00--甘油----25.00--25.0025.00十二烷基硫酸鈉1.501.501.501.501.501.501.501.501.501.50糖精鈉0.100.100.100.100.100.100.100.100.100.10對羥基苯甲酸酯0.100.100.100.100.100.100.100.100.100.10羧甲基纖維素鈉1.001.001.001.001.00-1.001.001.001.00角叉菜膠----0.90-0.90-烏索脫氧膽酸0.010.020.020.200.200.010.100.001-1.50鵝膽酸-----0.01----三氯生0.00010.00010.01000.10000.30000.00011.00000.00010.03001.5000氟磷酸二鈉0.760.760.760.760.760.760.760.760.760.76純水加至100.0100.0100.0100.0100.0100.0100.0100.0100.0100.0</table></tables>注單位-重量％(wt％)實(shí)施例20香口膠膠基25.00％山梨醇44.00％甘露醇12.00％甘油13.00％卵磷脂0.50％甜味素2.00％烏索脫氧膽酸0.02％香精1.00％實(shí)施例21腔按磨霜(膏)單月桂酸甘油酯3.00％油醇5.00％聚乙二醇15.00％白凡士林3.00％N-十六烷基谷氨酸單鈉鹽0.50％羥乙基纖維素5.00％乙酸生育酚酯0.10％烏索脫氧膽酸0.20％甜味素0.20％香精0.30％純水加至100.00％上述實(shí)施例20的香口膠和實(shí)施例21的口腔按摩霜都表現(xiàn)出可減輕牙齦炎的良好效果。實(shí)驗(yàn)1通主以下方法來測試和比較本發(fā)明的用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物的各種有效成分對膠原酶活性的抑制作用，其中有效成分包括烏索脫氧膽酸和鵝膽酸。1)被測物質(zhì)烏索脫氧膽酸、鵝膽酸、feltauri鹽、蓄鹽、普通鹽、Machili皮、黃檗皮、桔梗根、荊芥全草、甘草根、獨(dú)活根Chamomillae花、Myrrha、普洱茶、蒲公英根及全草、金銀花、升麻根莖。2)測試方法①將100μl2％的azoool溶液加入試管中，然后加入190μl緩沖溶液(0.05MTris-HCl，1mMCaCl2，PH7.8)。②在以上制得的溶液中加入下列濃度的各種被測物質(zhì)-加入烏索脫氧膽酸(10％乙醇溶液)或鵝膽酸(10％乙醇溶液)，其最終濃度為0.02％；—將feltauri鹽、蓄鹽或普通鹽溶于上述緩沖溶液，其最終濃度為2.0％?！尤隡achili皮、黃檗皮、桔梗根、荊芥全草、甘草根、獨(dú)活根、Chamomillae花、Myrha、普洱茶、蒲公英根及全草、金銀花或升麻根莖的30％乙醇提取物，使其最終濃度為0.1％。③加入100μl濃度為100ppm的膠原酶，然后將該混合物在37℃的培養(yǎng)箱中保存18小時。(分別由10、100、200μl的膠原酶作標(biāo)準(zhǔn)活性曲線。)④將試管離心5分鐘。⑤將上清液從試管中分離出來并加到細(xì)胞中。采用分光光度計測定540nm處的吸收度，然后由標(biāo)準(zhǔn)活性曲線測定出被測組的活性。3)結(jié)果表4被測物質(zhì)對膠原酶活性的抑制作用</tables>表5有關(guān)含量和混合比的烏索脫氧膽酸和鵝膽酸對膠為酶的抑制作用<p>從以上表4和表5可以看出，與其它草藥提取物相比，烏索脫氧膽酸和鵝膽酸對膠原酶表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用。該作用由濃度為0.01％開始，并在濃度為0.6％時達(dá)到最大。但在濃度超過0.6％后，該作用不再有顯著增長。另外，當(dāng)使用烏索脫氧膽酸和鵝膽酸混合物時，由總含量混合物所得的效果與單獨(dú)使用相同含量的每種有效成分所得的效果相似。實(shí)驗(yàn)2通過以下方法來測試和比較本發(fā)明的用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物中的有效成分對牙斑形成的影響，其中有效成分包括烏索脫氧膽酸、鵝膽酸和三氯生。1)被測物質(zhì)烏索脫氧膽酸、鵝膽酸、三氯生。2)測試方法①在腦-心浸液瓊脂培養(yǎng)基中培養(yǎng)被測的Strep-tococcusmutans10449，C型菌株，然后將所培養(yǎng)的菌株接種在THB(ToddHewit肉湯)上，并在37℃下培養(yǎng)15小時。②將小玻璃棒滅菌并稱重。③將玻璃棒插入被測試管中，試管中的基質(zhì)中含有蔗糖。在試管中加入給定濃度的被測物質(zhì)，然后加入測試用微生物菌株。將該試管在37℃下培養(yǎng)24小時。④培養(yǎng)結(jié)束后，將玻璃棒小心地從試管中取出，并在37℃下干燥一天。測定玻璃棒的最終重量。除其中不加被測物質(zhì)外，按照與測試組相同的方法處理對比組。⑤由測定結(jié)果，根據(jù)以下等式計算牙斑形成的百分比3)結(jié)果表6</tables>由上表6所示的結(jié)果可以看出，烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸按一定比例與三氯生混合時，該混合物對牙斑形成具有更強(qiáng)的抑制作用。實(shí)驗(yàn)3按照以下方法采用表1中的實(shí)施例1-6和對比實(shí)施例1-4的牙膏組合物測定對牙斑形成和牙齦炎的抑制作用。結(jié)果見下表7和8。1)測試方法①按口腔醫(yī)學(xué)檢測的說明來選擇出測試對象。②將測試對象分組，實(shí)施例和對比實(shí)施例的每種組合物組包括10名測試對象，然后教授正確的刷牙方法。被測對象經(jīng)口腔醫(yī)學(xué)檢測測定出牙斑指數(shù)(由Turesky改進(jìn)的Quigley-Hein指數(shù))和牙齦炎指數(shù)(GingivalBlecding指數(shù)，Loe-Silness指數(shù))。③測試前，所有測試對象均經(jīng)刮牙處理。④使用兩周安慰牙膏(磷酸氫鈣40％、甘油25％、十二烷基硫酸鈉1.5％、糖精鈉0.1％、對羥基苯甲酸酯0.1％、羧甲基纖維素鈉1％、純水加至100％)，然后再經(jīng)口腔醫(yī)學(xué)檢測測出牙斑指數(shù)和牙齦炎指數(shù)作為初始值。⑤測試對象按日常方法每日三次使用實(shí)施例和對比實(shí)施例的牙膏刷牙4周。在第2周和第4周對經(jīng)口腔醫(yī)學(xué)檢測測出牙斑指數(shù)和牙齦炎指數(shù)。⑥將4周后得到的值與初始值比較，并采用T檢驗(yàn)法檢驗(yàn)統(tǒng)計學(xué)的顯著性。表7牙斑數(shù)值表8牙齦炎指數(shù)評分由上表7可以看出，使用實(shí)施例1-6和對比實(shí)施例1-4的牙膏4周后的牙斑指數(shù)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果表明使用實(shí)施例1-6和對比實(shí)施例1-3的組合物與使用前相比，具有顯著的抑制牙斑形成的作用。但實(shí)施例1-5和對比實(shí)施例1-2的組合物的作用彼此間并無顯著差別，而實(shí)施例6和對比實(shí)施例3與實(shí)施例1-5和對比實(shí)施例1-2的組合物的作用相比表現(xiàn)出顯著差別。另外，實(shí)施例6的組合物與對比實(shí)施例3的組合物相比，在作用方面未表現(xiàn)出顯著差別。因此認(rèn)為烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸對牙斑形成沒有顯著作用。因此說明烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸與其它草藥提取物結(jié)合使用未表現(xiàn)出任何協(xié)同作用和拮抗作用。同時，由上表8說明，使用實(shí)施例1-6和對比實(shí)施例1-4的牙膏4周后的牙斑指數(shù)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果表明使用實(shí)施例1-6和對比實(shí)施例2-3的組合物與使用前相比，具有減輕牙齦炎的顯著作用，而且實(shí)施例6的組合物與對比實(shí)施例3的組合物相比具有更好的減輕牙齡炎的作用。另外，還表明與不含烏索脫氧膽酸的對比實(shí)施例4的組合物相比，烏索脫氧膽酸在濃度為0.01％(重量)時開始表現(xiàn)出減輕牙齦炎的作用；在濃度為0.02％(重量)或更高時，表現(xiàn)出顯著作用；當(dāng)濃度超過1.0％(重量)(對比實(shí)施例2)，作用的增強(qiáng)不再與濃度增高成正比關(guān)系。因此認(rèn)為烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸具有減輕牙齦炎的良好效果。為此，發(fā)現(xiàn)當(dāng)烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸與蓄鹽、草藥提取物結(jié)合使用時，其使用濃度為0.02-1.00％(重量)、優(yōu)選0.02-0.6％(重量)時表現(xiàn)出減輕牙齦炎的協(xié)同作用。實(shí)驗(yàn)4按照與實(shí)施例3相同的方法測試采用表2中所述的實(shí)施例7-12和對比實(shí)施例5-8的漱口劑組合物對牙斑形成的抑制作用。結(jié)果見下表9和10。表9牙斑指數(shù)評分表10牙齦炎指數(shù)評分測試漱口劑組合物初始指數(shù)2周后指數(shù)4周后指數(shù)改進(jìn)指數(shù)實(shí)施例71.05±0.320.87±0.250.72±0.220.33±0.23實(shí)施例81.13±0.280.91±0.230.69±0.200.44±0.19實(shí)施例91.10±0.200.82±0.160.50±0.280.60±0.23實(shí)施例101.02±0.230.76±0.160.37±0.120.65±0.18實(shí)施例111.24±0.260.96±0.220.79±0.290.45±0.23實(shí)施例121.19±0.180.65±0.150.41±0.100.78±0.19對比實(shí)施例51.20±0.211.11±0.190.99±0.150.21±0.23對比實(shí)施例61.02±0.310.63±0.310.34±0.190.68±0.22對比實(shí)施例71.00±0.270.74±0.190.37±0.140.63±0.23對比實(shí)施例81.10±0.211.05±0.220.99±0.380.11±0.31</table>從上表9和10可以看出，使用實(shí)施例7-12和對比實(shí)施例5-8的漱口劑組合物4周后的牙斑指數(shù)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果與使用牙膏組合物所得的結(jié)果相同。因此仍認(rèn)為漱口劑組合物中的烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸對牙斑形成沒有顯著作用，但表現(xiàn)出減輕牙齦炎的良好效果。為此烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸的使用濃度為0.02-1.00％(重量)，優(yōu)選為0.02-0.6％(重量)。另外，發(fā)現(xiàn)當(dāng)烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸與蓄鹽、草藥提取物等結(jié)合使用時，表現(xiàn)出減輕牙齦炎的協(xié)同作用。實(shí)驗(yàn)5按照與實(shí)驗(yàn)3相同的方法測試采用表3中所述的實(shí)施例13-19和對比實(shí)施例9-11的牙膏組合物對牙斑形成和牙齦炎的抑制作用。結(jié)果見下表11和12。表11牙斑指數(shù)評分p><p>表12牙齦炎指數(shù)評分<<p>由上表11可以看出，使用實(shí)施例13-19和對比實(shí)施例9-11的牙膏4周后的牙斑指數(shù)顯著性檢驗(yàn)結(jié)果表明使用實(shí)施例13-19和對比實(shí)施例9-111的組合物與使用前相比，具有顯著的抑制牙斑形成的作用。另外，含有0.01-1.00％(重量)烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸以及0.0001-1.000％(重量)三氯生混合物的牙膏表現(xiàn)出更好的抑制牙斑形成的作用。特別是由實(shí)施例17和對比實(shí)施例10可以看出，含有按一定比例混合的三氯生和烏索脫氧膽酸混合物的牙膏比只含三氯生的牙膏表現(xiàn)出更好的抑制牙斑形成的作用。同時，由上表12中所述的使用實(shí)施例13-19和對比實(shí)施例9-11的牙膏4周后的牙齦炎指數(shù)顯著性檢測結(jié)果表明使用實(shí)施例13-19和對比實(shí)施例9-11的組合物與使用前相比，具有顯著的減輕牙齦炎的使用。另外，含有0.01-1.00％(重量)烏索脫氧膽酸和/或鵝膽酸以及0.001-1.000％(重量)三氯生的牙膏表現(xiàn)出更好的減輕牙齦炎的作用。特別是由實(shí)施例17和對比實(shí)施例10可以看出，含有按一定比例混合的三氯生和烏索脫氧膽酸混合物的牙膏比只含三氯生的牙膏表現(xiàn)出更好的抑制牙斑形成的作用。可以認(rèn)為，在本發(fā)明中作為有效成分的烏索脫氧膽酸和鵝膽酸對膠原酶滅活具有良好活性，膠原酶是牙齦炎的誘發(fā)物。因此，當(dāng)牙膏、漱口劑、香口膠、口腔按摩霜等中含有這些成分時，這些組合物會表現(xiàn)出對牙齦炎的良好緩解作用。另外，組合物中還包含已知的殺菌劑三氯生時，該組合物會表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制牙斑形成的作用和增進(jìn)的緩解牙齦炎的作用。另外，由于上述本發(fā)明的、具有良好效果的、用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物不含取自藥用動物的天然藥物feltauri和felursi，該組合物具有某些優(yōu)點(diǎn)，即在貯存期間基本不會出現(xiàn)原料變質(zhì)，貯存穩(wěn)定性好，對人類患者的安全性高，因此本發(fā)明的組合物使用方便。權(quán)利要求1一種用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物，它含有一種或多種有效成分，它們選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸。2權(quán)利要求1的組合物，其中選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的一種或多種成分的含量占組合物總重量的0.02-1.0wt％。3權(quán)利要求2的組合物，其中選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的一種或多種成分的含量占組合物總重量的0.02-0.6wt％。4權(quán)利要求1的組合物，其中的有效成分是烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的混合物，其重量混合比是100∶1至1∶100。5權(quán)利要求1的組合物，它還含有三氯生。6權(quán)利要求5的組合物，其中含有占組合物重量的0.01-1.0wt％的一種或多種，選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的成分，以及0.0001-1.0wt％的三氯生。7權(quán)利要求6的組合物，其中含有占組合物總重量的0.02-0.6wt％的一種或多種選自烏索脫氧膽酸和鵝膽酸的成分，以及0.001-0.3000wt％的三氯生。8權(quán)利要求1的組合物，其中還含有一種或多種輔助有效成分，它們選自氟化鈉、氟磷酸鈉、氟化胺、氟化錫、洗必泰、蓄鹽、凝血酸、尿囊素、己酸、酶以及黃檗皮、桔梗根、荊芥全草、枙子果實(shí)、甘草根和地榆根提取物。9權(quán)利要求8的組合物，其中含有占組合物總重量1.0-5.0wt％的蓄鹽、總量為0.01-5.0wt％的黃檗皮、桔梗根和荊芥全草提取物和0.1-1.00wt％的氟化物。10權(quán)利要求1的組合物，其形式為牙膏。11權(quán)利要求1的組合物，其形式為漱口劑。12權(quán)利要求1的組合物，其形式為香口膠。13權(quán)利要求1的組合物，其形式為口腔按摩霜。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于增進(jìn)口腔衛(wèi)生的組合物,它可有效地防治牙周疾病和齲齒,其特征在于它含有一種或多種作為有效成分的組分,該組分選自對膠原酶具有良好抑制作用的烏索脫氧膽酸和鵝膽酸,已知膠原酶是牙齦炎的誘發(fā)物。文檔編號A61K8/40GK1173323SQ9711005公開日1998年2月18日申請日期1997年1月29日優(yōu)先權(quán)日1996年7月25日發(fā)明者河載夢,金文武,崔鐘憲,林亨駿,張錫胤,安浩井,崔有鎮(zhèn),李升埈,樸鴻淳申請人:Lg化學(xué)株式會社