專利名稱：監(jiān)測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對雌性哺乳動(dòng)物特別是人類排卵周期的監(jiān)測方法。
近幾十年來，在增進(jìn)“自然”懷孕規(guī)劃方面進(jìn)行了許多研究，其中包括對表示排卵周期情況的生理參數(shù)的監(jiān)測。在我們的歐洲專利說明書EP-A-706346中，我們特別描述了一種方法，它是采用對尿中的雌二醇或其代謝物、特別是雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)的測定來預(yù)知可受孕期的開始。在我們的歐洲專利說明書EP-A-656118、EP-A-656119和EP-A-656120中描述了有關(guān)的方法。在這些說明書以及我們的國際專利說明書WO95/13531和WO96/09553中還描述了有關(guān)的測試裝置和測試用成套用具。這些在先發(fā)明的主要目的是提供一種監(jiān)測方法，該方法可以適應(yīng)不同對象之間以及相同對象的一個(gè)排卵周期到另一周期之間的排卵周期參數(shù)的變化。尤其是用于避孕時(shí)，盡管有這些變化，監(jiān)測方法仍能提供對可受孕情況的可靠了解。
即使在具有明顯正常的排卵周期(平均28天)的多數(shù)女性中，某些人也會(huì)偶爾或經(jīng)常地出現(xiàn)極短的周期。整個(gè)周期會(huì)縮短到20或21天，或者在極個(gè)別例子中甚至縮短到更短的時(shí)間內(nèi)?？墒茉衅?注意精子可能存活的期限)會(huì)開始得格外早，在監(jiān)測方法中，發(fā)現(xiàn)尿中E3G或類似代謝物濃度的增高，就是即將進(jìn)入可受孕期的標(biāo)志，出現(xiàn)較短周期時(shí)，可受孕期的較早開始則不易確定。因此，需要一種可解決意義的短周期的“保險(xiǎn)”機(jī)制。
通過本發(fā)明，我們提供了一種監(jiān)測人類排卵周期的方法，在該方法中，如果進(jìn)行體液測試或者在周期的約第6天所表現(xiàn)出的有關(guān)可受孕情況的分析物濃度與在該點(diǎn)的預(yù)測濃度不同，則立刻表明周期進(jìn)入可受孕期。例如雌二醇及其代謝物，已知從經(jīng)期開始時(shí)計(jì)算，在周期的約第5-7天時(shí)，體內(nèi)循環(huán)的以及尿中排泄的和其它體液中的雌二醇及其代謝物的含量處于或接近其在周期變化中的最低水平，在此后數(shù)天，該含量升至某一水平之前，標(biāo)志著排卵即將開始。盡管這是在正常情況下，但仍有例外。
本發(fā)明提供一種預(yù)知人類排卵周期中可受孕期開始的方法，它包括對分析物如雌二醇或其代謝物的體液濃度的確切值或相對范圍進(jìn)行測定，該方法的特征在于在本周期中，約在經(jīng)期結(jié)束時(shí)進(jìn)行濃度測定，如果所表現(xiàn)的體液濃度正好是人類女性被測者體液的平均值，則立刻表明本周期進(jìn)入可受孕期，該平均值為28天周期中排卵時(shí)間約前3天的平均值。
本發(fā)明的一種特別實(shí)施方案是一種預(yù)知人類排卵周期中受孕期開始的方法，它包括對尿中的E3G濃度的確切值或相對范圍進(jìn)行測定，該方法的特征在于約在經(jīng)期結(jié)束時(shí)測定E3G，如果所表現(xiàn)的濃度與某一初始濃度相同或更高，則立刻表明進(jìn)入可受孕期，該初始濃度選自約25-約35ng/ml的范圍。
測定E3G濃度的最適宜時(shí)間是從經(jīng)期開始時(shí)計(jì)算，在本周期第4至7天的某一天，優(yōu)選在約第6天。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中提供了一種監(jiān)測哺乳動(dòng)物排卵周期中可受孕狀態(tài)的方法，它包括測定體液中分析物濃度的變化，該濃度在周期中可受孕期臨近時(shí)會(huì)發(fā)生變化，并且濃度測定是在本周期的第4至8天內(nèi)進(jìn)行，該方法的特征在于根據(jù)對同一被測對象的前一次或幾次排卵周期的監(jiān)測，如果測得的濃度與排卵周期前3天的預(yù)測值至少相同，則立刻表明可受孕期開始。該方法一般包括對體液中雌二醇或其代謝物如E3G濃度的測定。
本發(fā)明還提供一種監(jiān)測人類排卵周期中可受孕狀態(tài)的方法，它包括在周期早期測定尿中E3G濃度的變化，從而預(yù)知可受孕期的開始，其中約在本周期的第6天測定E3G濃度的相對范圍或絕對值，該方法的特征在于根據(jù)對同一被測對象的前一次或幾次排卵周期前3天所得的值，如果在本周期約第6天的E3G濃度與前述所得值至少相同，則立刻表明本周期中可受孕期的開始。
僅為說明的目的，本發(fā)明將描述對尿分析物的測定，尤其是對“E3G”(雌酮-3-葡糖苷酸)和“LH”(促黃體激素)的測定。
除了上述的雌酮-3-葡糖苷酸，雌二醇的代謝物也可用于本發(fā)明的測試，它們包括雌二醇-3-葡糖苷酸、雌二醇-17-葡糖苷酸，雌三醇-3-葡糖苷酸、雌三醇-16-葡糖苷酸和(主要對于非人類被測對象來說)雌酮-3-硫酸酯。通過以下描述可知，本發(fā)明也適用于由其它分析物的體液濃度測定所得的數(shù)值，這些其它分析物應(yīng)與排卵周期中的該可受孕狀態(tài)密切相關(guān)。最適用的分析物一般是激素及其代謝物。例如促卵泡激素(FSH)。其它相對適用的可選擇的體液的實(shí)例有唾液、牙齦液、汗液、皮脂、淚液和陰道分泌液。原則上可以采用內(nèi)部液體如血液，但一般不優(yōu)選，因?yàn)樗鼈冎挥型ㄟ^刺入方式才能得到。
技術(shù)人員可知無需測定所選分析物的體液“濃度”的絕對值，雖然在需要時(shí)完全可以測定。一般按以下方式測試分析物就足以達(dá)到要求了，即獲得與實(shí)際濃度有關(guān)的、可轉(zhuǎn)化為數(shù)值的指標(biāo)，這樣就可以將該數(shù)值與在該周期中不同階段所得的類似數(shù)值相比較，從而可以確定例如實(shí)際濃度是否發(fā)生了顯著變化。因此，在本說明書和權(quán)利要求書中提及分析物“濃度”時(shí)，應(yīng)作廣義地理解。
文中本發(fā)明所包含的、有利于本發(fā)明的實(shí)施例是一種監(jiān)測個(gè)體雌性哺乳動(dòng)物可受孕狀態(tài)的方法，它包括對分析物(特別是雌二醇或其代謝物)的體液濃度進(jìn)行測定，在所述方法中，應(yīng)在本周期第1至7天內(nèi)至少進(jìn)行一次測定，從而建立本周期的參照濃度值或指標(biāo)，在本周期的后期也進(jìn)行測定，并將所得的濃度值或指標(biāo)與參照濃度值或指標(biāo)進(jìn)行比較，從而發(fā)現(xiàn)變化，該變化標(biāo)志著正常周期中的排卵即將開始。本發(fā)明中所補(bǔ)充的這種方法可以為不正常的短周期的監(jiān)測提供一項(xiàng)有用的“保險(xiǎn)”手段。
更為詳盡的實(shí)施例是一種監(jiān)測個(gè)體人類女性的目前可受孕狀態(tài)的方法，它包括對雌二醇或其代謝物的體液濃度進(jìn)行測定，并將測定結(jié)果與對照值或指標(biāo)進(jìn)行比較，從而確定標(biāo)志著排卵即將開始的該濃度水平是否增高，其中應(yīng)在本周期的第4至7天內(nèi)、優(yōu)選在第5和/或第6天對同一個(gè)體進(jìn)行一次測定，從而建立本周期的參照濃度或指標(biāo)，繼續(xù)測定，或者更優(yōu)選約在本周期的第9天重新開始測定，此后至少應(yīng)每日測定，直到發(fā)現(xiàn)濃度顯著升高，本周期中的該狀態(tài)表明在發(fā)現(xiàn)濃度顯著增高的當(dāng)天即進(jìn)入了可受孕期，并且它會(huì)持續(xù)至少12天，或者如果周期結(jié)束得早，就持續(xù)到出現(xiàn)周期結(jié)束的跡象(例如經(jīng)期開始)時(shí)為止。作為本方法的選擇性改進(jìn)方案，如果在第15天或第15天以前未發(fā)現(xiàn)濃度的顯著提高，即表明從第15天開始進(jìn)入了“可受孕期”，它會(huì)持續(xù)至少14天，優(yōu)選15天，或者如果周期結(jié)束得早，就持續(xù)到出現(xiàn)周期結(jié)束跡象時(shí)為止。
采用以下步驟得到一種人類避孕的方法，步驟包括a)在女性被測者的本周期第4至7天、優(yōu)選在第5和/或6天至少應(yīng)測定一次其尿中雌二醇或其代謝物的濃度，從而建立本周期的參照濃度和指標(biāo)；b)至少每日重復(fù)測定尿的濃度，優(yōu)選約在本周期的第9天重新開始測定，一直持續(xù)到本周期的第15天；以及c)從發(fā)現(xiàn)尿濃度顯著升高的當(dāng)天起至少12天內(nèi)避免不保險(xiǎn)的性交，如果到第15天(優(yōu)選第14天)時(shí)未發(fā)現(xiàn)尿濃度的顯著升高，從第15天(優(yōu)選第14天)起即應(yīng)避免不保險(xiǎn)的性交，并持續(xù)至少14天，優(yōu)選15天，直到周期結(jié)束，或者若周期結(jié)束得早，就持續(xù)到出現(xiàn)周期結(jié)束的跡象(例如經(jīng)期開始)時(shí)為止。
更簡單地說，一種監(jiān)測個(gè)體雌性哺乳動(dòng)物可受孕狀態(tài)的有代表性的方法包括在排卵前期中對與排卵周期密切相關(guān)的至少一種分析物進(jìn)行體液濃度測定，其中，從經(jīng)期開始時(shí)算起，應(yīng)在本周期第1天(第1天即首次發(fā)現(xiàn)月經(jīng)的當(dāng)天)至第7天內(nèi)至少進(jìn)行一次測定，從而建立本周期中該分析物的參照濃度值或指標(biāo)，此后直到周期中可能發(fā)生排卵的前一天為止，應(yīng)至少進(jìn)行一次測定(例如可重復(fù)測定，如每日重復(fù)測定)，將所述的后期測定或重復(fù)測定所得的分析物濃度值或指標(biāo)與參照濃度值或指標(biāo)進(jìn)行比較，從而確定在前述測試中是否出現(xiàn)或出現(xiàn)過濃度變化，該變化標(biāo)志著排卵即將開始。
因此，一種監(jiān)測個(gè)體雌性受試者可受孕狀態(tài)的方法可以包括在預(yù)排卵期中對與排卵周期密切相關(guān)的至少一種分析物進(jìn)行濃度測定，其中，從經(jīng)期開始時(shí)算起，應(yīng)在本周期的第一天(第1天即首次發(fā)現(xiàn)月經(jīng)的當(dāng)天)至第7天內(nèi)至少進(jìn)行一次測定，從而建立本周期中該分析物的參照濃度值或指標(biāo)，然后直到從第5天起(更優(yōu)選第6天)之后的一段時(shí)期內(nèi)應(yīng)至少進(jìn)行一次測定，此段時(shí)期應(yīng)為實(shí)際平均排卵日之前的數(shù)天，該平均日是根據(jù)同一受試者在以前的一個(gè)或幾個(gè)周期中的排卵情況來確定的，將所述這段時(shí)期內(nèi)測定的分析物濃度值或指標(biāo)與參照濃度值或指標(biāo)進(jìn)行比較，從而確定在前述測試中是否出現(xiàn)或出現(xiàn)過濃度變化，該變化標(biāo)志著排卵即將開始。該重復(fù)測試一般只需在不早于平均排卵日前約第9天開始即可。
優(yōu)選在第4天至第7天內(nèi)測定建立濃度參照值，更優(yōu)選在第5天和/或第6天進(jìn)行，最優(yōu)選僅在第6天測定一次。
當(dāng)發(fā)現(xiàn)濃度等于或者高于所建立的濃度參照值當(dāng)天的“保險(xiǎn)”初始值時(shí)，即表明周期進(jìn)入可受孕期。在以后的幾天應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行體液測定，從而確定實(shí)際排卵日或其它指標(biāo)，這些指標(biāo)可以顯示可受孕期的結(jié)束。
對于標(biāo)志著排卵即將開始的分析物(尤其對于分析物是雌二醇或其代謝物)的濃度的顯著變化來說，如果其中參照濃度[r]和測定濃度[i]之比滿足以下條件，則該變化通常是值得注意的1.5≤[i][r]≥2.5]]>特別是，如果分析物是E3G，并且參照值是在第6天建立的，則在滿足以下條件時(shí)，該變化值得注意[i][r]≥2]]>如果濃度數(shù)值測定所產(chǎn)生的指標(biāo)與實(shí)施際濃度成反比，如在競爭測試中，專業(yè)人員應(yīng)能理解在該情況下[i]和[r]指標(biāo)的關(guān)系應(yīng)與以上所給出的正好相反。
注意，一般在建立濃度對照值的測試和開始進(jìn)行重復(fù)測試之間應(yīng)有一定間隔，該間隔至少是一天，一般是幾天，在間隔期間不必進(jìn)行測定。因此，方案之一中，使用者可以在本周期的早期(例如在第6天)進(jìn)行一次測試，并在幾天以后進(jìn)行較為簡單的重復(fù)測定計(jì)劃，例如每日測定，直到獲得標(biāo)志可受孕期過程的足夠信息后才結(jié)束。優(yōu)選這些信息中包括該周期中可受孕期結(jié)束的信號。一般在LH驟增的當(dāng)天或以后的幾天內(nèi)結(jié)束測定，即，在該周期中以后的階段不必再進(jìn)行測定。
適用的體液常常可以是尿。則適宜的分析物是雌二醇或其代謝物，如雌酮-3-葡糖苷酸。
例如從在先的至少3個(gè)(更優(yōu)選至少5個(gè))連續(xù)排卵周期獲得的數(shù)據(jù)可以推算出平均排卵日。
平均排卵日理論上被用于計(jì)算本周期的測定計(jì)劃，并且該平均排卵日是由上一個(gè)緊接著的周期所得的數(shù)據(jù)推導(dǎo)出來的。
特別適用的方法包括由一“滾動(dòng)”參照基礎(chǔ)(“rolling”referencebase)所得的數(shù)據(jù)測定出平均排卵日，該“滾動(dòng)”參照基礎(chǔ)由一定數(shù)目與本周期相連的在先周期構(gòu)成。優(yōu)選該滾動(dòng)參照基礎(chǔ)由相連的在先的3-12個(gè)周期，更優(yōu)選相連的在先的5或6個(gè)周期所構(gòu)成。通過該滾動(dòng)參照基礎(chǔ)，可以發(fā)現(xiàn)有關(guān)個(gè)體受試者所發(fā)生的排卵的逐漸“飄移”，并計(jì)算所規(guī)定的重復(fù)測試的開始日。
實(shí)施該方法時(shí)，使用者可采用測試用成套用具，該成套用具包括一件或多件測試裝置，它們是用于測定所述體液中至少一種分析物的濃度(的相對或絕對值)，測定應(yīng)與使用說明相結(jié)合，并由使用者在所述時(shí)間間隔內(nèi)開始進(jìn)行該測定，從而使使用者可以從其對在先的至少一次排卵周期中實(shí)際排卵日的了解推算出所述的時(shí)間間隔和/或確切的測試開始日。該成套用具可包含多數(shù)一次性體液測定裝置，并且還配有對采用所述裝置所得測定結(jié)果的讀數(shù)和說明的用法。在用于上述方法的一次性體液測定裝置的外包裝袋上可以附有例如使用說明，以便使用者能在一個(gè)排卵周期過程中使用全部袋內(nèi)的一次性測定裝置。
該方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是采用僅從體液分析物的濃度所得的數(shù)據(jù)就可達(dá)到對排卵周期的有效監(jiān)測。不需要將該數(shù)據(jù)與其它參數(shù)相結(jié)合。特別是對該數(shù)據(jù)無須加入對基本體溫的常規(guī)測定。
采用由本周期早期的數(shù)值得到的濃度參照值，該方法可以避免校準(zhǔn)，并保證基本參照值是被測對象本人的。與以前提出的每日測定的方法相比，該方法可以得到排卵前濃度顯著變化的清晰信號。
用于預(yù)知排卵周期即將來臨的分析物的選擇并不是關(guān)鍵的，只要在一般條件下，該分析物在本周期中從測試開始(按本文測定)到實(shí)際排卵期前的安全期時(shí)間內(nèi)會(huì)表現(xiàn)出可察覺的濃度變化即可。
雖然僅通過有關(guān)的尿激素P3G、促黃體激素(LH)、以及孕二醇-3-葡糖苷酸(P3G)的實(shí)施例進(jìn)行描述，但也易于理解的是該方法的原理也可用于其它來自例如血液或唾液的生化指標(biāo)(如激素雌二醇和孕酮)。本文所述的方法可以與女性所了解的或易于了解的對其可受孕期其它生理指標(biāo)的觀察(例如其它體液指標(biāo))相結(jié)合。
可采用任何適用的已知的化學(xué)或生理參數(shù)來確定排卵日，但優(yōu)選方法是測定LH水平。一經(jīng)發(fā)現(xiàn)LG驟增，即說明排卵即將開始。也可將周期中發(fā)生排卵的當(dāng)天記錄下來作為以后的參考。如果發(fā)現(xiàn)LH驟增，則可以精確指出排卵日，從而向使用者表明很高的可靠性，即被測對象在4天后(排卵3天后)即不再受孕。實(shí)際上，尿中LH濃度為20mI U/ml就可看作在全部實(shí)際條件下LH驟增的一般初始指示。
短語“LH驟增”在此處用來表示發(fā)生排卵前LH濃度的顯著增高。在本領(lǐng)域中，也稱作“LH最大值”，即LH濃度的峰值。每日監(jiān)測排卵周期，大多數(shù)個(gè)體被測者實(shí)際上是LH驟增和實(shí)際濃度增高同時(shí)發(fā)生。但也有一些個(gè)體被測者(約占人數(shù)的20％)在基本濃度升高的第二天仍未發(fā)現(xiàn)實(shí)際的濃度峰值。對本發(fā)明來說，我們優(yōu)選采用可觀察到的濃度增高作為關(guān)鍵參數(shù)。
或者，或另外可根據(jù)本周期中雌二醇(或其代謝物)的濃度的情況來表明可受孕期的結(jié)束。這適于在出現(xiàn)濃度峰值后某一固定日期進(jìn)行。由于尿中E3G濃度峰值與LH驟增相比更不易出現(xiàn)，因此可通過參照初始值來決定將E3G“峰值”與初始值對照，如通過以下關(guān)系進(jìn)行確定。[i][r]>2.5,]]>優(yōu)選≥3在本周期的測定中，當(dāng)濃度值首次滿足上式的當(dāng)天即出現(xiàn)“峰值”。若E3G指標(biāo)與實(shí)際濃度成反比，則上式關(guān)系正好相反。在某些情況下，同一天會(huì)發(fā)現(xiàn)代表排卵即將開始的E3G的顯著升高。當(dāng)發(fā)現(xiàn)E3G“峰值”，即可預(yù)測出在第6天、更安全是在第7或8天后可受孕期結(jié)束。在本方案中，本發(fā)明提供了監(jiān)測本周期中可受孕期的方法，它僅根據(jù)對雌二醇/代謝物的測定所得的數(shù)據(jù)就可實(shí)施。
其它預(yù)測可受孕期(雖然不能確切到排卵日當(dāng)天)的方法還有測定尿中P3G激素。尿中的P3G處于較低水平，直到黃體期開始時(shí)，其水平才會(huì)出現(xiàn)較明顯的升高。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)P3G升高時(shí)，即表明使用者的排卵周期中黃體期開始，即不受孕期結(jié)束?？筛鶕?jù)本周期和/或在先的一個(gè)或多個(gè)周期所得的數(shù)據(jù)測定尿中P3G水平的升高。當(dāng)發(fā)現(xiàn)P3G水平高于同一月經(jīng)期中在先記錄的4次P3G水平之和時(shí)，或者高于3500ng/ml時(shí)，記錄下P3G水平的“升高”，其中這兩項(xiàng)初始值中哪項(xiàng)更低或是先得出的就采用哪項(xiàng)。當(dāng)記錄下P3G水平“升高”后，可告知被測者在她排卵周期的剩余階段屬于不受孕期。
如果需要，對LH或P3G的監(jiān)測可作為一個(gè)信號，它表示被測者直到周期結(jié)束不再處于可受孕期，其中激素可彼此間互為“補(bǔ)充”。但由于LH監(jiān)測本身比采用P3G能更精確地測出確切的排卵日，因此，優(yōu)選采用LH監(jiān)測作為排卵是否已發(fā)生或即將發(fā)生的主要信號。
適用于本方法的用于監(jiān)測體液分析物如尿中的激素代謝物的方法，都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。優(yōu)選方案中，是通過我們在英國專利GB2204398和歐洲專利申請EP-A-383619所述的測試方法和裝置對分析物進(jìn)行監(jiān)測的。
測定尿組分的方法應(yīng)是對尿樣進(jìn)行的。各種免疫檢測技術(shù)可用于尿組分的檢測。文獻(xiàn)中所述的多種固相檢測裝置如浸量尺和色譜比色條均適用于測定尿中的分析物。該裝置至少應(yīng)能表示出分析物(例如E3G)與初始值相比的濃度水平。在例如EP 0225054、EP 0183442、EP 0186799和GB 2204398中描述了適于家用的簡單測量技術(shù)的實(shí)例。如在GB 2204398中所述的一次性測試色條在使用時(shí)只需與尿液接觸，就可得到半定性結(jié)果，如通過色條上一系列的測試區(qū)域，當(dāng)尿中分析物水平較高時(shí)可逐漸產(chǎn)生陽性結(jié)果。在WO96/09553中詳細(xì)描述了可監(jiān)測E3G和LH的典型色條式測試方法。對應(yīng)于不同分析物的初始值，可采用復(fù)合色條而不是單一色條。或者根據(jù)試樣表面可見的變化(例如徑向擴(kuò)散)，如顏色、區(qū)域或“邊沿”的變化而采用可見能的定量測定法，例如采用酯標(biāo)記測定。
在改進(jìn)方案中，可加入記錄裝置，用于顯示尿樣的結(jié)果，例如測定試樣色條的吸收度和熒光。這樣能對分析物水平進(jìn)行更確切的量化表征，從而進(jìn)一步增進(jìn)該方法的準(zhǔn)確性。在WO95/13531中詳細(xì)描述了一種采用光學(xué)透射率(optical transmission)的典型測定系統(tǒng)。
在同時(shí)測定兩種或多種分析物的方案中，如果需要可采用單一體液測定裝置進(jìn)行測定，例如可將裝置與復(fù)合色條結(jié)合使用，或者將裝置與單一色條結(jié)合使用，該單一色條應(yīng)能獨(dú)立監(jiān)測不同分析物的水平。
當(dāng)電學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員一旦了解到這種能對分析物濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行比較、記錄和處理的裝置所應(yīng)考慮的因素、以及該裝置應(yīng)向使用者提供的有關(guān)信息，就可容易地裝配該裝置的詳細(xì)電路、提供優(yōu)選的電子元件以及根據(jù)所得數(shù)據(jù)預(yù)測以后周期的情況。該詳細(xì)電路并不屬于本發(fā)明的內(nèi)容。但可參考EP-A-706346和WO95/13531。確定適宜的初始值以E3G為例，以下數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)試驗(yàn)方案，該方案是對54名婦女9個(gè)周期內(nèi)每日清晨的尿樣做出的。通過常規(guī)的EIA測試分析試樣中的E3G和LH的濃度。平均結(jié)果如下相對于排卵的天數(shù) E3G濃度(ng/ml)0 47.5-1 40.1-2 31.1-3 23.3-4 18.9-5 15.3-6 13.6-7 12.0-8 10.9-9 10.2-109.7在LH驟增的第二天發(fā)生排卵?！?10”天是排卵周期的第6天。
研究表明對于意外的短周期來說，保險(xiǎn)的E3G適宜初始值約為30ng/ml，即，高于第-3天的清晨的濃度但低于第-2天清晨濃度的數(shù)值?？紤]到實(shí)驗(yàn)誤差，數(shù)值適于選自25-35ng/ml的范圍，會(huì)出現(xiàn)監(jiān)測短周期失敗的可能，以及因過于小心的計(jì)算而使正常周期中增加不必要的“不安全”天數(shù)，應(yīng)避免這兩種情況，并在兩種情況間權(quán)衡從而選出實(shí)際數(shù)值。實(shí)施例根據(jù)在英國1996年所做出的一項(xiàng)可信試驗(yàn)得到以下實(shí)施例，625對自愿者采用尿激素測試成套用具測定其可受孕狀態(tài)，并且以此作為避孕的唯一手段。尿中的分析物是E3G和LH，采用WO95/13531中所述的測試條進(jìn)行測定。根據(jù)EP-A-706346所述的原理，在每一周期的第6天確定E3G的基本濃度，并將E3G的顯著升高作為可受孕期開始的預(yù)告；還補(bǔ)充了一項(xiàng)日期推算，即根據(jù)在先周期的情況，約在LH驟增當(dāng)天的前3天即自動(dòng)表明可受孕期開始。結(jié)果有一些人受孕。試驗(yàn)結(jié)束后收回電子監(jiān)測儀并將數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，從而鑒定試驗(yàn)記錄和發(fā)現(xiàn)意外受孕的原因。
根據(jù)WO96/09553，可采用竟?fàn)帨y試法測定尿中的E3G濃度。由該測試裝置所得的指標(biāo)(測試色條上有關(guān)區(qū)域的光學(xué)透射百分比)與尿樣中E3G的實(shí)際濃度成反比。E3G檢測采用溶于含0.85％(W/V)鹽水和0.1％(W/V)疊氮鈉的0.01M磷酸鹽緩沖劑的高純度雌酮-3-葡糖苷酸(E1-3-G)晶體(購自Sigma化學(xué)公司，產(chǎn)品號E1752)來進(jìn)行校驗(yàn)。
對試驗(yàn)的日期進(jìn)行分析表明發(fā)生的幾例受孕情況是因?yàn)橄鄳?yīng)的周期比預(yù)計(jì)的短得多，可受孕期在實(shí)際計(jì)算的日期前開始。
以下三個(gè)實(shí)施例給出的是在試驗(yàn)過程中受孕的自愿者的有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，回溯發(fā)現(xiàn)受孕是由于意外的短周期造成的。在每一實(shí)施例中都可以看出，如果第6天記錄的E3G指標(biāo)的透射率低于20％時(shí)立即被告知進(jìn)入可受孕期，滿足這一基本要求，可以避免受孕。
在用于本試驗(yàn)的測試成套用具中，E3G試樣的20％透射率相當(dāng)于E3G濃度為30±5ng/ml。根據(jù)測試結(jié)果，E3G的“保險(xiǎn)”濃度取自周期的第6天左右，范圍在25-35ng/ml，這樣才會(huì)對意外的短周期提供保護(hù)。實(shí)施例1周期 長度LH驟增日1 26 142 25 X3 26 144 24 X5 25 146 27 137 32 X8 26 139懷孕 11懷孕周期第9周期是懷孕周期，其LH驟增值在觀察結(jié)果中最早出現(xiàn)。
該自愿者在懷孕周期中的測試指標(biāo)是天數(shù) 69 101112 13 1415LH 22515 543 5E3G 18 16 111415 21 1516在本周期中，在第10天發(fā)現(xiàn)可受孕期的開始。不幸的是，這使志愿者在明顯“安全”的第7、8和9天有過不安全的性交。這些自愿者在此周期懷孕，這可能與她們的上述行為有關(guān)。
采用在第6天20％T的值為初始值，這樣該系統(tǒng)可以在受孕期開始時(shí)立即顯示出來。實(shí)施例2周期長度LH驟增日131 17228 X328 14430 17529 17629 15731 178 懷孕 14在所有在先觀察值中，懷孕周期的LH驟增最早，并且該周期比被測者的正常周期短。
懷孕周期中測試指標(biāo)的情況是天數(shù) 6 11 121314151617LH 466 517 9 7 6E3G 20 16 121413141618發(fā)現(xiàn)可受孕周期在第12天開始。
在LH驟增前，第9天有一次性交(根據(jù)所知的科學(xué)信息，在第3、4、5天也有過性交，但精子成活的可能期限距LH驟增日太遠(yuǎn))。
采用在第6天20％T的值為初始值，受孕期一開始就可顯示出來，這就建議使用者在第9天應(yīng)避免類似行為。實(shí)施例3周期長度LH驟增值130 16224 X324 12426 135懷孕 11懷孕周期在所有在先觀察值中，懷孕周期的LH驟增仍然最早。
懷孕周期中測試指標(biāo)的情況是天數(shù) 6 8 91011121314LH 4 1 0 613 9 5 0E3G 15 25201310142018發(fā)現(xiàn)可受孕期在第10天開始。
報(bào)告表明在第4、6、7、8和9天有過性交，這些均屬于明顯的“安全期”。
采用20％T的值為絕對初始值，在第6天受孕期一開始就可顯示出來，建議使用者在第6、7、8和9天避免不保險(xiǎn)的性交。第4天的性行為距離LH驟增日很遠(yuǎn)，因此精子成活期限距離排卵日也很遠(yuǎn)。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)知人類排卵周期中可受孕期開始的方法，它包括對分析物如雌二醇或其代謝物的體液濃度的絕對或相對范圍進(jìn)行測定，其中約在經(jīng)期結(jié)束時(shí)進(jìn)行測定，如果所表現(xiàn)的體液濃度正好是人類女性被測者體液的平均值，則立刻表明本周期進(jìn)入可受孕期，該平均值是28天周期中排卵時(shí)間約前3天的平均值。
2.權(quán)利要求1的方法，其中測定的是尿中雌酮-3-葡糖苷酸(E3G)的濃度。
3.一種預(yù)知人類排卵周期中可受孕期開始的方法，它包括對尿中的E3G濃度的絕對或相對范圍進(jìn)行測定，其中約在經(jīng)期結(jié)束時(shí)進(jìn)行測定，如果所表現(xiàn)的體液濃度與某一初始濃度相同或更高，則立刻表明進(jìn)入可受孕期，該初始濃度選自約25-35ng/ml的范圍。
4.權(quán)利要求3的方法，其中從經(jīng)期開始時(shí)計(jì)算，在本周期的第4至7天內(nèi)應(yīng)至少測定一次E3G濃度。
5.一種監(jiān)測哺乳動(dòng)物排卵周期中可受孕狀態(tài)的方法，它包括測定體液中分析物濃度的變化，該濃度在周期中可受孕期臨近時(shí)會(huì)發(fā)生變化，并且濃度測定是在本周期的第4至8天內(nèi)進(jìn)行的，其中根據(jù)對同一被測對象的前一次或多次排卵周期的監(jiān)測，如果測定所得的濃度與排卵周期前3天的預(yù)測值相同，則立刻表明可受孕期的開始。
6.權(quán)利要求5的用于人類排卵周期的方法，其中包括測定體液中雌二醇或其代謝物如E3G的濃度的變化。
7.一種監(jiān)測人類排卵周期中可受孕狀態(tài)的方法，它包括在周期早期測定尿中E3G濃度的變化，從而預(yù)知可受孕期的開始，其中約在本周期的第6天測定E3G濃度的絕對或相對范圍，根據(jù)對同一被測對象的前一次或幾次排卵周期前3天所得的值，如果在本周期約第6天的E3G濃度與前述所得值相同，則立刻表明本周期中可受孕期的開始。
全文摘要
一種預(yù)知人類排卵周期中可受孕期開始的方法,它包括對分析物如雌二醇或其代謝物的體液濃度的絕對或相對范圍進(jìn)行測定,其中約在經(jīng)期結(jié)束時(shí)進(jìn)行測定,如果所表現(xiàn)的體液濃度正好是人類女性被測者體液的平均值,則立刻表明本周期進(jìn)入可受孕期,該平均值是28天周期中排卵時(shí)間約前3天的平均值。當(dāng)分析物是E3G時(shí),從經(jīng)期開始時(shí)計(jì)算,在本周期的第4至7天內(nèi)應(yīng)至少測定一次E3G濃度,如果所表現(xiàn)出的E3G濃度與某一初始濃度相同或更高,則立刻表明進(jìn)入可受孕期,該初始濃度選自約25—35ng/ml的范圍。
文檔編號A61B10/00GK1178098SQ9711024
公開日1998年4月8日 申請日期1997年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月20日
發(fā)明者M·卡特, K·梅 申請人:尤尼利弗公司