專利名稱：：氨磺酰－取代的苯并二氫吡喃,其制法,作為藥物或診斷劑的應(yīng)用及含有它的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式I的苯并二氫吡喃及其生理上可以耐受的鹽。其中R(1)和R(2)相互獨立的是氫，CpF2p+1，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰，甲磺酰氨基和甲磺?；M成的組中選出的1或2個取代基取代；p是1，2或3；或R(1)和R(2)同是一個具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個C-原子的亞烷基鏈；R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氫或具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基；n是零，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；m是零或1；R(11)是氫或具有1，2，3，4，5或6個C原子的烷基；或R(11)與R(9)同是一個具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基；在此CnH2n基團的一個CH2-基團可以通過-O-，-SOq或-NR(10)置換；q是零，1或2；R(10)是氫，甲基或乙基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氫，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-嗎啉代，N-甲基哌嗪代，CpF2p+1，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰，甲磺酰和甲磺酰氨基中選出的1或2個取代基取代；r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；其中CrH2r基團的一個CH2-基團可以通過-O-，-C＝C-，-C≡C-，-CO-，-CO-O-，-SOq-或-NR(10)-置換；q是零，1或2；R(10)是氫，甲基或乙基；R(5)，R(6)，R(7)和R(8)是相互獨立的氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中選出的1或2個取代基取代；R(13)和R(14)相互獨立的是氫或具有1，2或3個C-原子的烷基；R(15)是氫，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(16)是氫，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，-COOR(15)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-嗎啉代，N-甲基哌嗪代，CtF2t+1或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺?；蚣谆酋Ｖ械?或2個取代基取代；s是零，1，2，3，4，5或6；t是1，2或3；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；可是，其中R(6)不可以是-OCF3或-OC2F5；優(yōu)選的式I化合物及其生理上可以耐受的鹽是，在其中R(1)和R(2)是相互獨立的氫，CF3，具有1，2或3個C-原子的烷基，同是具有4或5個C-原子的一個亞烷基鏈或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中選出的1或2個取代基取代；R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氫；n是零，1，2，3，4，5或6；m是零或1；R(11)是氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氫，具有5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，CF3，吡啶基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，氨磺?；蚣谆酋Ｖ羞x出的1或2個取代基取代；r是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；其中CrH2r基團的一個CH2基團可以通過-O-，-CO-，-CO-O-或-SOq-置換；q是零，1或2；R(5)，R(6)，R(7)和R(8)相互獨立的是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1或2個C-原子的烷基，-CN，-CF3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl和CF3中選出的1個取代基取代；R(13)和R(14)相互獨立的是氫或具有1，2或3個C-原子的烷基；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)(R14)；u是2或3；R(16)是氫，具有5或6個C-原子的環(huán)烷基，CtF2t+1或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基，氨磺?；蚣谆酋Ｖ羞x出的1個取代基取代；t是1，2或3；s是零，1，2，3或4；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；q是零，1或2；R(10)是氫或甲基；可是，其中(6)不可以是-OCF3或-OC2F5；特別優(yōu)選的式I化合物及其生理上可以耐受的鹽是，在其中R(1)和R(2)是相互獨立的CF3，甲基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中選出的1或2個取代基取代；R(3)是具有1，2，3或4個C-原子的烷基，二甲氨基或二乙氨基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氫，具有5或6個C-原子的環(huán)烷基或CF3；r是1，2，3，4，5，6，7或8；其中CrH2r基團的一個CH2基團可以通過-O-，-CO-，-CO-O-或-SOq-置換；q是零，1或2；R(5)，R(6)，R(7)和R(8)相互獨立的是氫，F(xiàn)，Cl，Br，l，具有1或2個C-原子的烷基，-CN，-NO2，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或者被由F或Cl中選出的1個取代基取代；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)(R14)；u是2或3；R(13)和R(14)是相互獨立的氫或具有1，2或3個C-原子的烷基，R(16)是氫，CF3或苯基，s是零，1，2，3或4；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；q是零，1或2；R(10)是氫或甲基；可是，其中R(6)不可以是-OCF3；完全特別優(yōu)選的是式I的下列化合物4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，6-氰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃，7-氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，6，7-二氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃，4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，6-乙基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃。如果化合物I含有一個酸性或堿性基團或者含有一個堿性的雜環(huán)，則相應(yīng)的藥理學(xué)上和毒理學(xué)上可以耐受的鹽也是本發(fā)明的目的。因此攜帶著一個或多個-COOH-基團的化學(xué)式I例如作為堿金屬鹽，優(yōu)選作為鈉鹽或鉀鹽可以被利用。攜帶著一個堿性的，可以質(zhì)子化的基團或者一個堿性雜環(huán)殘基的化學(xué)式I也能夠以它們的有機的或無機的，藥理學(xué)上和毒理學(xué)上可以耐受的酸加成鹽的形式被利用，例如鹽酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，蘋果酸鹽，葡糖酸鹽等，如果化合物I在同樣的分子內(nèi)含有1個酸性和堿性的基團，則除了已敘述的鹽形式之外屬于本發(fā)明的還有內(nèi)在的鹽，即所謂的內(nèi)銨鹽。如果式I化合物或者是式Ia化合物的取代基含有具有不同的立體化學(xué)可能性的基團，則這些單一的可能的立體的同分異構(gòu)體也屬于本發(fā)明。如果化學(xué)式I或化學(xué)式Ia在苯并二氫吡喃系統(tǒng)的第4位置含有一個手性中心，則單個的純的光學(xué)對映體以及任意的光學(xué)異構(gòu)體的混合物是本發(fā)明的一部分。式I化合物可以通過不同的化學(xué)方法制備，這些方法同樣是本發(fā)明的一部分。這樣通過下面的方法得到式I化合物，a)將式II的化合物與式III的磺酰胺或它的鹽用已知的方法反應(yīng)，其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)具有所說明的意義而L是一個常用于烷基化作用的離核的離去基團，特別是Cl，Br，I，MeSO2-O-，一個對甲苯磺酰氧基-殘基，其中R(3)和R(4)具有所說明的意義，可是r在取代基R(4)中也具有零的意義，和M是氫或優(yōu)選是一個金屬原子，特別優(yōu)選的是鋰，鈉或鉀；或b)將式IV化合物與式V的磺酸衍生物反應(yīng)其中R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)具有所說明的意義，可是r在取代基R(4)中也具有零的意義，R(3)-SO2-W式V其中R(3)具有所說明的意義而W是一個離核的離去基團，如氟，溴，1-咪唑基，但特別是氯；或c)將式VI化合物其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)，R(8)和M具有所說明的意義，用已知的方法與式VII的烷化劑以烷基化反應(yīng)的意義進行反應(yīng)，R(4)-L式VII其中R(4)(除了氫之外)和L具有所說明的意義；或d)在式I的化合物中其中R(1)至R(4)具有所說明的意義，在R(5)至R(8)至少一個位置進行親電子的取代反應(yīng)，條件是這個位置是氫的話而其余的取代基R(5)至R(8)具有所說明的意義。處理方法a)介紹了通過式II的具有烷基化作用的苯并二氫吡喃衍生物來進行已知的式III的磺酰胺或它的一種鹽的烷基化，因為磺酰胺的烷基化是由鹽的形式產(chǎn)生的，所以在應(yīng)用游離的磺酰胺(式III，M＝H)時必須通過堿的作用產(chǎn)生一個磺酰胺鹽(式III，M＝陽離子)，這個鹽具有較高的親核性和因此而有較高的反應(yīng)性。如果使用游離的磺酰胺(M＝H)，則在優(yōu)先應(yīng)用這些堿的情況下，發(fā)生磺酰胺的去質(zhì)子作用而形成鹽，這種堿本身不進行或僅僅很少進行烷基化，這種堿例如是碳酸鈉，碳酸鉀，一個空間排列上嚴重受阻的胺，例如二環(huán)己胺，N，N，N-二環(huán)己基-乙胺或其它具有微弱親核性的強的含氮堿，例如DBU，N，N’，N-三異丙基胍等等。不過其它通常使用的堿也可以應(yīng)用在這個反應(yīng)，如叔丁醇鉀，甲醇鈉，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫氧化物，例如LiOH，NaOH或KOH或堿金屬氫氧化物，例如Ca(OH)2。反應(yīng)優(yōu)選的是在非質(zhì)子的極化溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四甲基脲，六甲基正磷酸三酰胺，四氫呋喃等中進行，但原則上也可以在極化的質(zhì)子溶劑中進行，如水，甲醇、乙醇，異丙醇，亞乙基二醇或它的低聚體和它們的相應(yīng)的半醚和醚。反應(yīng)優(yōu)選在溫度范圍20℃至140℃，特別優(yōu)選在40至100℃之間進行。處理方法a)也可以方便地在一個雙相催化條件下進行。式II化合物是按文獻上已知的方法得到，例如由相應(yīng)的醇(式III，L＝-OH)通過鹵化氫HL(L＝CL，Br，I)的作用或通過無機的酰鹵(POCl3，PCl3，PCl5，SOCl2，SOBr2)的作用，或者通過相應(yīng)的苯并二氫吡喃的衍生物(式II，L＝H)與元素的氯或溴的自由基鹵化作用，或者用可以激活自由基的鹵化劑如N-溴琥珀酰亞胺(NBS)或SO2Cl2(硫酰二氯)在有自由基鏈反應(yīng)引發(fā)劑存在的情況下如富有能量的可見光或者是紫外線的光波范圍或者通過應(yīng)用一個化學(xué)的自由基引發(fā)劑如偶氮二異丁腈。本發(fā)明還披露通過在酸性或堿性條件下加熱化合物(S)-(+)-I制備具有式(S)-(-)-II的(S)-(-)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物的方法；所述式(S)-(-)-II如下式中R是鹵素，氫，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基硝基，乙酰基，氰基或羥基基團。本發(fā)明還披露通過在酸性或堿性條件下加熱化合物(R)-(-)-I制備具有式(R)-(+)-II的(R)-(+)-3-取代的甲基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5(6H)-酮化合物的方法；所述式(R)-(+)-II如下出相應(yīng)的席夫(Schiff)堿類(式X，AR(4)-N＝)，以將它們隨后在一個分開的步驟用合適的還原劑如NaBH4，LiAlH4，NaBH3CN或通過催化氫化作用轉(zhuǎn)化為式IV的化合物。具有R(4)等于氫的化合物IV可以有利地用文獻上已知的方法通過肟或肟醚(式X，A相等于RO-N＝)，腙(式X，AR(18)R(19)N-N＝)通過應(yīng)用一個絡(luò)合的金屬氫化物的還原作用或者通過催化氫化作用得到。必需的肟和腙優(yōu)選的和方便的是用已知的方法由式X(A相等于氧)的酮與肼或與它的一個衍生物或者是例如與羥胺鹽酸化物在脫水條件下制出。處理方法c)敘述了如處理方法a)的用已知的磺酰胺或者是它的一個鹽VI與式VII的一種烷基化劑的烷基化反應(yīng)。根據(jù)這個反應(yīng)類型已經(jīng)在處理方法a)中所詳細描述的反應(yīng)條件也適合于處理方法c)?；酋０?衍生物VI和它的初產(chǎn)物的制備已經(jīng)在處理方法b)中說明，烷基化劑VII的制備是根據(jù)文獻上類似方法或如在處理方法a)中所描述的完成，優(yōu)選的是由相應(yīng)的羥基化合物制備(具有L相等于-OH的式VII)。處理方法d)敘述了按本發(fā)明的式I化合物在一個或多個用R(5)至R(8)標明的位置(它們每種情況下都是氫)通過親電子的取代反應(yīng)向另外的式I化合物的進一步化學(xué)轉(zhuǎn)化。優(yōu)選的取代反應(yīng)是1.芳族的硝化作用，導(dǎo)入一個或多個硝基，以及其之后還原為NH2-，2.芳族的鹵化作用，特別是導(dǎo)入氯，溴或碘，3.氯磺?；酝ㄟ^氯磺酸的作用導(dǎo)入一個氯磺?；?，4.通過相應(yīng)的酰氯R(16)-CsH2s-CO-Cl或R(16)-CsH2s-SO2-Cl的作用在路易斯-酸作為弗瑞德-克來福特-催化劑的情況下，優(yōu)選的是無水的氯化鋁，進行氟瑞德-克來福特?；磻?yīng)，導(dǎo)入-個酰基R(16)-CsH2s-CO-或一個磺?；鵕(16)-CsH2s-SO2-。式I和式Ia化合物與在近十年在藥物化學(xué)方面深入細致研究的4-酰氨基苯并二氫吡喃衍生物類，特別是2，2-二烷基-4-酰氨基-3苯并二氫吡喃醇是同源的。這類4-酰氨基苯并二氫吡喃的突出代表是式XII的Cromakalim。和大量的由這個制劑衍生出來的第二步制劑(例如Edwards和Weston,TIPS11，417-422(1990)，“StructureActivityRelationshipsofK+Channelopeners”)在Cromakalim和其它性質(zhì)相似的4-酰氨基苯并二氫吡喃-衍生物情況是涉及到對于平滑肌器官具有松弛作用的化合物，因此，通過對血管肌的松弛它們被應(yīng)用于高血壓的降低和通過對呼吸道平滑肌的松弛用于治療哮喘。對于所有這些制劑是共同的，即它們是在細胞水平上例如在平滑的肌細胞起作用和在那里導(dǎo)致確定的ATP-敏感K+通道敞開。通過K+-離子的逸出誘發(fā)的細胞中負電荷的升高(“高極化作用”)由于細胞內(nèi)Ca2+的升高的繼發(fā)機制而借以抵制細胞的激活，例如肌收縮。與所提到的被證實為ATP-敏感的K+-通道的開放劑的4-酰氨基苯并二氫吡喃-衍生物相反，具有4-磺酰氨基結(jié)構(gòu)的按本發(fā)明的式I化合物和式Ia化合物其中R(A)是氫，OH，具有1，2，3或4個C-原子的-O(CO)-烷基或具有1，2，3或4個C-原子的-O-SO2-烷基；R(B)是氫；或R(A)和R(B)是共同的一個鍵；R(1)至R(4)如上面所說明的；R(C)是CN，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的?；現(xiàn)，Cl，Br，I，NO2或具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基；令人意外的是對于K+-通道顯示出強有力的和特異的關(guān)閉作用，這個通道是通過環(huán)腺苷-磷酸(cAMP)打開的并從根本上區(qū)別于所提到的K+(ATP)-通道。新的研究更多地表明，這個在大腸證實的K+(cAMP)-通道是與在心肌證實的Isk-通道非常相似甚至或許是相同的。由于這種K+(cAMP)-通道(＝Isk-通道)的關(guān)閉作用這種化合物在活的機體顯示出有高治療使用性的藥理學(xué)作用。由適合的3，4-環(huán)氧苯并二氫吡喃與式III的磺酰胺制備式Ia化合物在Lohrmann等，PflugersArch.-Eur.J.Physiol(1995)429517-530中被說明。式I或式Ia化合物作為刺激性胃酸分泌的有力抑制劑的新的有效物質(zhì)類顯得突出。因此式I或式Ia化合物是用于治療胃貴瘍和腸區(qū)潰瘍，例如十二指腸潰瘍的很有價值的藥物。由于它們具有很強的胃液分泌抑制作用它們同樣也適合于作為優(yōu)異的治療劑用于回流性食管炎的治療。此外化合物I或Ia通過它們的止瀉作用而顯得突出并且因此適合于作為治療腹瀉疾病的藥物。此外化合物I或Ia可以作為藥物應(yīng)用于治療和防止所有類型心律不齊包括心房性，心室性和心室上的心律不齊，它們可以特別應(yīng)用于控制折返-心律不齊和用于防止由于心室纖顫引起的突然心臟死亡。在此期間有發(fā)表的文章，其中敘述了在Isk-通道-抑制劑的作用和威脅生命的心源性心率不齊的抑制之間的相互關(guān)系，這種心率不齊例如是通過β-腎上腺素能的過度刺激引起的。(例如T.J.Colatsky，C.H.Follmer和C.F.Starmer“通道特性在抗心律不齊藥物的作用；鉀通道的關(guān)閉的機制和它在抑制和加重心源性心律不齊的作用”，Circulation(1990)822235-2242；A.E.Busch，K.Malloy，W.J.Groh，M.D.Varnum，J.P.Aldelman和J.Maylie；“新的第III類抗心律不齊藥NE-10064和NE-10133在非洲蟾蜍屬卵母細胞中抑制Isk通道和在豚鼠心臟肌細胞中抑制Iks通道”?！渡锘瘜W(xué)-生物物理研究通訊》(Biochem，Biophys，Res.Commun)(1994)202265-270)。除了上面提到的Cromakalim-衍生物或酰氨基苯并二氫吡喃-衍生物之外在最近幾年的文獻中也敘述了具有4-磺酰氨基苯并二氫吡喃-結(jié)構(gòu)的化合物，這種化合物或者是在結(jié)構(gòu)上或者是在生物作用方面與按本發(fā)明的式I化合物和式Ia化合物有明顯的區(qū)別。因此歐洲公開論文315009敘述了具有4-苯磺酰氨基結(jié)構(gòu)的苯并二氫吡喃衍生物，這種化合物通過抗血栓形成的和抗變態(tài)反應(yīng)的特性而顯得突出。歐洲公開論文370901敘述了具有一個4-苯磺酰氨基的3-羥基-苯并二氫吡喃衍生物，在其中N-原子剩余的化合價攜帶著一個氫原子。這種化合物因此是在式I或式Ia化合物的主要基團中被不同取代的。相應(yīng)地發(fā)現(xiàn)了對于歐洲公開論文370901的這種化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，因此它們在藥理學(xué)方面來看也是有區(qū)別的。歐洲公開論文389861說明了具有4-磺酰氨基的3-羥基苯并二氫吡喃衍生物。這里在EP-OS中所說明的苯并吡喃衍生物情況是涉及所謂的腺甙三磷酸-敏感的K+-通道〔K+(ATP)-通道〕的激活劑和開放劑。K+(ATP)-通道開放劑在目前是眾所周知的在藥理學(xué)作用方面與在這里所說明的Isk-通道關(guān)閉劑完全不同。對于K+(ATP)-通道開放劑已經(jīng)證實對于這種機制典型的擴張血管和降低血壓的特性。由作者們合成的，描述的K+(ATP)-通道開放劑顯示出所期望的對于K+-通道開放的這種機制典型的、特異的抗心律失常特性。在Lucchesi等人(J.Cardiovasc.Pharmacol.15，452-464)的基礎(chǔ)工作中令人印象深刻的表明，在患缺氧病的心臟或者在突然的局部缺血的情況，K+(ATP)通道開放劑不能起到抗心律失常的作用，而是甚至是相反的引起威脅生命的纖維性顫動的效果。這種危險狀態(tài)是由于K+(ATP)-通道的激活而引起的再極化持續(xù)時間的縮短而造成的后果。與通過K+(ATP)-通道開放劑作用在患病缺氧心臟引起威脅生命的纖維性顫動效果相反，K+(cAMP)-通道的關(guān)閉劑在這種條件下應(yīng)該顯示出抗纖維性顫動的作用。在此期間發(fā)現(xiàn)了6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-3-苯并二氫吡喃醇作為我們合成的式Ia化合物的重要代表以293B的標志載入最新的文獻作為一個高特異性的Iks-或Isk-通道關(guān)閉劑連同在心臟動作電位相應(yīng)延長的例子。(Suβbrich等，NaunynSchiedebergsArch.Pharm.，353(4，Suppl.)R72；PflugersArch.Eur.J.Physiol431(6)[Suppl]，R22，A.Busch等，PflugersArch.-Eur.J.Phsiol.432(6)[Suppl]，1094-1096。基于特殊結(jié)構(gòu)的知識，一些化合物被我們合成并進行了研究，這些化合物雖然由已提到的公開論文(EP-OS389861)中已經(jīng)知道，但是這些作者對于這些化合物并沒有說明，合成或者認識到它們的治療作用。對于這種特殊的由我們制備的和研究的3-羥基取代的苯并二氫吡喃，目前使人驚異的被確定是K+(cAMP)-通道的有力的關(guān)閉劑(PflugersArch.-Eur.J.Physiol.429517-530在兔結(jié)腸中cAMP-傳遞的Cl-分泌的-個新類型的抑制劑，通過cAMP-激活的K+傳導(dǎo)的降低而作用)和對于Iks-通道在心臟的抑制作用。但是3-羥基取代的苯并二氫吡喃的Isk-通道的關(guān)閉作用沒有式I的相應(yīng)的沒有羥基的苯并二氫吡喃的這個作用明顯，所以本發(fā)明的目的也是應(yīng)用式Ia化合物來治療突然的心臟性死亡，心室纖顫和患病心臟由于Iks-通道引起的一般的心率不齊。公開發(fā)表的文章“苯并吡喃的N-磺酰胺有關(guān)的鉀通道開放劑優(yōu)降糖不敏感的平滑肌弛緩藥轉(zhuǎn)化為有力的平滑肌收縮劑”在《生物有機化學(xué)醫(yī)藥化學(xué)通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)(1994)4769-773)描述了特殊的三氟甲基取代的4-磺酰氨基苯并二氫吡喃-衍生物，但是這種化合物與在這里所描述的另外一種結(jié)構(gòu)的K+(cAMP)-通道關(guān)閉劑相反具有生物學(xué)上另外一種藥理學(xué)作用和因此具有另外的治療應(yīng)用范圍。此外在最近的時間在文獻中敘述了具有必要的堿性側(cè)基的螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶)，例如MK-499“兩個長作用的螺苯并吡喃哌啶類型III藥劑的心臟電生理和抗心律失常作用，L-702,958和L-706,000(MK499)”《藥物實驗理論雜志》(J.Pharmakol.Exp.Ther.)(1994)269541-554；T.J.Colatsky和T.M.Argentieri，“鉀通道關(guān)閉劑作為抗心律失常藥”；《藥物開發(fā)研究》(DrugDevelp.Res.)(1994)33235-249。盡管在文獻中關(guān)于這個“螺苯并吡喃-哌啶類型III藥劑”的作用方式很清楚的表明了它的特征〔P.S.Spector，M.E.Curran，M.T.Keating，M.C.Sanguinetti，CirculationRes.(1996)78499-503；J.J.Lynck等，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1994)269541-554〕。對此在引用文獻中明確地說明和指出，這種化合物的抗心律失常作用是通過對HERG-通道的抑制作用和對于延遲調(diào)整的K+-通道，Ikr-通道的迅速激活成分的抑制作用所引起。因此螺苯并吡喃-哌啶作為藥物具有前心率失常的成分和與安慰劑相比較具有提高死亡率的危險，如它在Sword研究中對這個有效物質(zhì)類指出的。這與本發(fā)明的化合物明顯不同，本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于對延遲調(diào)整K+-通道，Iks-通道的緩慢激活成分的阻斷作用，它不具有這種前心率失常的成分。為了達到有益的治療作用，式I或式Ia化合物也可以與其它的有效物質(zhì)結(jié)合應(yīng)用。因此可以考慮在心血管循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療中有益地與心血管循環(huán)系統(tǒng)的藥物結(jié)合。作為這種對于心血管循環(huán)系統(tǒng)疾病有益的結(jié)合成分可以考慮例如其它的抗心率不齊藥，如類型I，II或III-抗心率不齊藥，例如所謂的IKr-通道阻滯劑，如Dofetilide，此外降血壓的物質(zhì)如ACE-抑制劑(例如依那普利，卡托普利，雷米普利)，血管緊張素-拮抗藥，K+-通道激活劑，以及α-和β-受體阻滯劑，但是也可以考慮擬交感神經(jīng)的和腎上腺素能作用的化合物，以及Na+/H+-交換抑制劑，鈣通道拮抗藥，磷酸二酯酶抑制劑和其它正向影響肌收縮力作用的物質(zhì)如洋地黃甙類，利尿藥。此外與抗菌作用的物質(zhì)和與抗?jié)兾镔|(zhì)，例如與H2-拮抗藥(雷尼替丁，西咪替丁，法莫替丁等)的結(jié)合可以是有益的，如特別是應(yīng)用于治療胃-腸的疾病。含有按本發(fā)明的化合物I或式Ia的化合物的藥物可以經(jīng)口，不經(jīng)胃腸的，靜脈內(nèi)的，直腸的或通過吸入法來使用，優(yōu)選用的方法取決于當時疾病的表現(xiàn)型，對此，化合物I或Ia可以單獨的或者是與蓋倫氏制藥學(xué)的輔助材料一起應(yīng)用，這不僅是在獸醫(yī)藥而且也是在人類醫(yī)藥。哪些輔助材料對于所要求的藥物配方是適合的，這對于專業(yè)人員來說根據(jù)他們的專業(yè)知識是很熟悉的。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基礎(chǔ)，片劑輔助材料和其它的生物活性物質(zhì)載體外還可以應(yīng)用如抗氧化劑，分散劑，乳化劑，除泡沫劑，矯味劑，保藏劑，溶液媒介質(zhì)或者染色劑。對于一種經(jīng)口的使用形式可以將活性化合物I或Ia與對此適合的附加物質(zhì)，如載體物質(zhì)，穩(wěn)定劑和惰性稀釋劑混合并且通過常用的方法制成合適的給藥形式，如片劑，糖衣丸，膠囊，水質(zhì)的，酒精的或油質(zhì)的溶液。作為惰性載體可以應(yīng)用如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，碳酸鉀，乳糖，葡萄糖或淀粉，特別是玉蜀黍粉。在此藥物的配制可以做成干燥的或者是潮濕的粒劑。作為油質(zhì)的載體物質(zhì)或者作為溶劑可以考慮如植物油或動物油，如葵花油或魚肝油。為了皮下或靜脈內(nèi)給藥將活性的式I或Ia化合物在所要求的情況下與對此常用的物質(zhì)如溶液介質(zhì)，乳化劑或其它輔助物質(zhì)制成溶液，混懸液或者乳劑。作為溶劑可以考慮如水，生理鹽水或者酒精，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖-或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的已提到過的溶劑組成的混合物。作為溶劑介質(zhì)也可以應(yīng)用例如低聚糖如環(huán)糊精。對于氣溶膠或噴霧的給藥形式的制藥配方適合用式I或式Ia的有效物質(zhì)在一種制藥上無疑慮的溶劑中，如特別是乙醇或水，或者是這些溶劑的混合物中的溶液，混懸液或者乳劑。配方根據(jù)需要還可以含有其它的制藥的輔助材料如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進劑。這種配制一般含有有效物質(zhì)的濃度約為0.1至10，特別是約0.3至3重量％。式I或式Ia的有效物質(zhì)的給藥劑量和給藥次數(shù)與所應(yīng)用的化合物的作用強度和作用持續(xù)時間有關(guān)；此外還與要治療的疾病的種類和程度以及所治療的哺乳類的性別，年齡，體重和個體敏感性有關(guān)。對于一個75公斤重的病人式I化合物的平均每天總劑量至少為0.1mg，更可取的是10mg至最高為100mg，更可取的是最高為1g?；蛘呤菍τ谑絀a化合物至少為1mg，更可取的是50mg，至最高300mg，更可取的是1g。對于文章中所應(yīng)用的縮寫字的解釋DMA二甲基乙酰胺HMPT六甲基正磷酸三酰胺TMU四甲基脲hr小時Mol摩爾mM毫摩爾min分鐘TEA三乙胺THF四氫呋喃實施例實施例14-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟由10mM2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮，12mM羥基胺鹽酸化物在5ml甲醇中和5ml吡啶中制成的反應(yīng)混合物在攪拌下在80-85℃加熱2小時，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將溶劑蒸去并使油狀殘余物在水中結(jié)晶。結(jié)晶物質(zhì)，熔點115-118℃b)4-氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物由10mM2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟和75ml甲醇形成的溶液在加入阮內(nèi)鎳作為催化劑后在高壓釜中用氫在60℃，100大氣壓力下氫化6小時。過濾和蒸發(fā)除去溶劑后將非結(jié)晶形的殘余物溶于乙酸乙酯中和與用HCl-氣飽和了的乙醚混合直至強酸反應(yīng)。濾出2，2-二甲基-4-氨基苯并二氫吡喃鹽酸化物的晶狀沉淀，多次用乙酸乙酯洗滌和使之干燥。無色結(jié)晶，熔點268℃c)4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃變體1向由4.3mMol4-氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物，15mlTHF和1.25mlTEA形成的溶液在攪拌下在0℃分批加入由4.5mMol乙磺酰氯在5mlTHF中形成的溶液。將其先后在0℃和室溫下攪拌2小時和1小時，過濾沉淀物并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑。使殘留的油狀物在石油醚中結(jié)晶。無色結(jié)晶，熔點106-108℃。變體2向由1.06g(0.005M)的4-氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物和2.0g(0.02M)TEA在25mlDMA形成的懸浮液中在0和5℃之間的溫度分批加入0.83g(0.0065M)乙磺酰氯并在室溫下攪拌2天。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑后將其與水混合，在其上析出的油在短時間后結(jié)晶凝固，熔點106-109℃。d)4-N-乙磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃向由0.0166Tom鈉在20ml無水甲醇中形成的甲醇鈉溶液中緩慢加入由0.0111M4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃在15ml無水甲醇中形成的溶液。隨后向這個混合物分批加入由0.014M甲基碘在5ml無水甲醇中形成的溶液并在50℃在回流冷凝下加熱6小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑，殘余物用乙酸乙酯處理和用2NNaOH萃取，在無水Na2SO4上干燥有機相并通過再次蒸發(fā)溶劑得到4-N-乙磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點90-92℃。實施例24-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃向由0.0122M氫化鈉在30ml無水二甲基乙酰胺中形成的懸浮液中在氬氣氛下在攪拌下分批加入0.0111M4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和在室溫下再攪拌1小時。在隨后加入0.0122M的乙基溴之后在室溫下繼續(xù)攪拌24小時。在減壓下蒸去溶劑，隨后將殘余物用乙酸乙酯處理和用水萃取和在分開有機相并在無水的Na2SO4上干燥后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中餾出。通過在石油醚中結(jié)晶得到4-N-乙氨基-N-乙磺酰-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，為無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點85℃實施例34-(N-芐基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和芐基溴得到。為無色結(jié)晶，熔點95-97℃。實施例44-〔N-乙磺酰-N-(2-二甲氨基乙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和2-氯乙基-二甲胺鹽酸化物在應(yīng)用雙倍量的氫化鈉條件下得到。無色結(jié)晶，熔點90-93℃。實施例54-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6，8-二硝基苯并二氫吡喃向4.3ml冷卻到-15至20℃的100％的硝酸中在攪拌下分批加入3.71mM4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃并在保持冷卻下繼續(xù)攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入50ml冰水中，過濾和用水洗滌黃色結(jié)晶多次。在硅膠上用由3份乙醇和7份乙酸乙酯構(gòu)成的混合物通過色層分離提純化合物和隨后用石油醚結(jié)晶。黃色結(jié)晶的化合物，熔點140-142℃實施例64-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氫吡喃向由3.71mM4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃在2.54ml乙酸中的混合物在-20℃分批加入0.54ml100％的硝酸并在-20℃繼續(xù)攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物倒入50ml冰水中，過濾紫色沉淀物，和在濾器上多次用冷水洗滌。將結(jié)晶溶于少量乙酸乙酯中和在硅膠上用3份石油醚和2份乙酸乙酯的混合物進行色層分離。淡黃色結(jié)晶，熔點198-201℃。實施例74-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氫吡喃用類似實施例2所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基6-硝基-苯并二氫吡喃和乙基溴得到。淡黃色結(jié)晶，熔點180-185℃。實施例84-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氫吡喃用類似實施例2所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-硝基-苯并二氫吡喃和甲基碘得到。淡黃色結(jié)晶，熔點190-192℃。實施例96-氨基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物通過7.21mM4-N-乙磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氫吡喃與氫氣在150ml甲醇中用阮內(nèi)鎳作催化劑在760毫米汞柱壓力下進行催化氫化作用持續(xù)時間超過約1.5小時直至氫的理論吸收量得到。過濾和蒸去溶劑后將非結(jié)晶形殘余物溶于乙酸乙酯中和通過加入HCl-氣在乙醚中的飽和溶液通過鹽酸化物的沉淀提純產(chǎn)物。無色結(jié)晶，熔點75-78℃。實施例106-氨基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物用類似在實施例9中所說明的規(guī)程由4-N-乙基-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-硝基苯并二氫吡喃通過用阮內(nèi)鎳催化的氫化作用得到。無色結(jié)晶，熔點95-100℃實施例114-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃向由10mM4-氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物在75ml無水THF中形成的懸浮液中加入由0.03mMTEA在30mlDMA中形成的溶液。在室溫下攪拌約30分鐘，和向這個懸浮液在冷卻下在約10℃滴入由12mMN，N-二甲基氨磺酰氯化物在10ml無水THF中形成的溶液。移去冷卻浴后室溫下繼續(xù)攪拌混合物24小時。然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑和在水中攪拌殘余物，在一定時間后產(chǎn)生結(jié)晶。濾出結(jié)晶并用水洗滌后得到4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃為無色結(jié)晶，熔點77-79℃。實施例124-N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)-氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2所說明的規(guī)程由4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶，熔點146-148℃。實施例134-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)乙酸(4-氟苯)酯通過將4-氟苯酚在乙酐中沸煮和隨后將溶劑蒸發(fā)得到油狀的殘余物。b)5-氟-2-羥基-苯乙酮由0.0376Mol乙酸(4-氟苯)酯和0.083M無水的AlCl3(用于弗瑞德-克來福特反應(yīng))在120℃2至3小時和隨后通過冷卻后用冰水分解作用得到。用乙酸乙酯萃取混合物和在Na2SO4上干燥后蒸去溶劑，使非晶形粘滯的殘余物在環(huán)己烷中結(jié)晶。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點46-47℃。c)6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由5-氟-2-羥基-苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在的情況下得到。無色至淡黃色非晶形殘余物。d)6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲，在水中使產(chǎn)物結(jié)晶和在應(yīng)用活性炭的條件下由環(huán)己烷中再結(jié)晶得到。無色結(jié)晶，熔點108-110℃。e)4-氨基-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并二氫吡喃鹽酸化物用類似在實施例1b)所說明的規(guī)程通過在高壓釜中由6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟，阮內(nèi)鎳和氫的催化氫化作用得到。無色結(jié)晶，熔點226℃，升華作用起始于296℃。f)4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃向由5mM4-氨基-6-氟-2，2-二甲基-4-苯并二氫吡喃鹽酸化物在20mlDMA和15mMTEA中形成的懸浮液在攪拌下和冷卻至10℃加入5mM乙磺酰氯，在室溫下繼續(xù)攪拌24小時，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸去溶劑和在75ml水中攪拌殘余物。析出的油用乙酸乙酯萃取，離析有機相，在無水的Na2SO4上干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸去溶劑后得到4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃為非晶形產(chǎn)物。實施例144-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物。實施例156-氟-4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例11中所說明的規(guī)程由4-氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和N，N-二甲基氨磺酰氯化物在無水DMA中得到。無色結(jié)晶，熔點86-88℃實施例166-氟-4-[N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)]氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由6-氟-4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物。實施例176-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)6-氰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃由10mM6-氰基-2，2-二甲基-3，4-苯并二氫吡喃，50ml甲醇和在硫酸鋇(10％)上的約500mg鈀催化劑組成的懸浮液在搖動器中在氫氣氛下在一個大氣壓下和在20℃搖動直至理論量的氫吸收。濾去催化劑后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑得到6-氰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃為無色至淡黃色油狀物。b)4-溴-6-氰基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃向由10mM6-氰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃在30ml四氯化碳中形成的溶液加入11mMN-溴琥珀酰亞胺和0.22g偶氮二異丁腈(Aldrich)并將這樣得到的懸浮液在回流冷凝下加熱3小時至沸騰。隨后濾去不溶解的琥珀酰亞胺，蒸去溶劑并使殘余物在正-己烷和二異丙醚的混合物中結(jié)晶。淡黃色結(jié)晶，熔點93-94℃。c)6-氰基-4-[N-乙磺酰-N-甲基]氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃向由11mM氫化鈉(為80％油懸浮液)在5ml無水DMA中形成的懸浮液在保護氣體氬氣氛下滴入11mM乙磺酸-N-甲酰胺溶液和在室溫下攪拌約1小時。然后將其與由10mM4-溴-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃在7ml無水DMA中形成的溶液混合并在70℃攪拌72小時。在攪拌下將反應(yīng)混合物倒入75m1水中，用乙酸乙酯萃取油狀的非晶形沉淀物和在無水的Na2SO4上干燥有機相。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑和將非晶形殘余物在硅膠柱上用由1份甲苯和1份乙酸乙酯組成的溶劑混合物作洗脫劑經(jīng)柱狀色層分離分開。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去洗脫液得到6-氰基-4-〔N-乙磺酰-N-甲基〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃為無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點166-168℃實施例184-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)3-乙?；?4-羥基苯甲酸將36.6g(0.274M)AlCl3懸浮于50ml1，2，4-三氯苯中和與9g(50mM)4-乙酸基苯甲酸混合，在滴加7.84g(0.1M)乙酰氯之后將反應(yīng)混合物加熱到130-140℃，在此自約60℃開始產(chǎn)生HCl氣體，在130℃攪拌約1小時，然后使其冷卻至60-70℃和小心的將混合物傾入攪拌的冰水中。用乙酸乙酯多次萃取，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取合并的有機相并小心地用濃縮的HCl將合并的含水的各相調(diào)至pH＜1，此時3-乙酰基-4-羥基苯甲酸是難溶的析出物。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點228-233℃b)6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮向14.7g(0.0815M)3-乙酰基-4-羥基苯甲酸在200ml乙腈中形成的懸浮液加入13.8g吡咯烷和40ml丙酮。將緩慢褪色的溶液在室溫下放置2天，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸去溶劑，將殘余物與水混合，用濃鹽酸調(diào)至酸性pH＜1和濾出結(jié)晶物質(zhì)。無色結(jié)晶，熔點154-160℃c)6-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟將14.9g6-羧基-2，2-二甲基-3-苯并二氫吡喃-4-酮溶解在100ml乙醇和100ml吡啶中，和加入5.16g鹽酸胲后在攪拌下在80℃加熱6小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑。將殘余物與水混合，用濃鹽酸調(diào)至pH＜1和濾出無色的結(jié)晶。熔點223-225℃d)4-氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃35.2g(0.15M)6-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟通過加入600ml濃縮的氨水使之溶解在300ml甲醇中加入幾克阮內(nèi)鎳催化劑后在100大氣壓氫壓力下在80℃經(jīng)過10小時使之氫化。濾去催化劑后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去約3/4的溶劑。濾出結(jié)晶沉淀物4-氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃。無色結(jié)晶，熔點307-310℃e)4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃0.05M4-氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃在200ml甲醇中與9.5ml濃硫酸混合并將深色的溶液加熱回流6小時。在冰冷卻下通過分批地加入飽和的碳酸鉀溶液將pH調(diào)至9和過濾析出的鹽。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑，將油狀殘余物與水混合和多次用乙醚萃取。在蒸去溶劑后將油狀的非晶形殘余物在正-己烷中結(jié)晶。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點62-65℃f)4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程由0.0184M4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃與0.021M乙磺酰氯在THF與過剩的TEA中得到。無色結(jié)晶，熔點111-113℃實施例194-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中說明的規(guī)程由在無水DMA中的0.0155M4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.0232MNaH(為在油中的80％的懸浮液)和0.0217M甲基碘得到。無色的結(jié)晶物質(zhì)，熔點184-187℃實施例206-甲氧羰基-4-N-(二甲氨基磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例11中所說明的規(guī)程由4-氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，二甲氨基磺酰氯和三乙胺在THF中得到。無色結(jié)晶，熔點127-129℃實施例216-甲氧羰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由6-甲氧羰基-4-N-(二甲氨基)磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，NaH和甲基碘在DMA中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點125-129℃實施例224-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，NaH和1-丁基碘在DMA中得到。無色至淡黃色油狀的非晶形產(chǎn)物。實施例236-羧基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃將由1g(0.00305M)4-N-乙磺酰-N-甲氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，30ml甲醇形成的懸浮液，和0.36g(0.0091M)NaOH在20ml水中形成的溶液在回流條件下攪拌經(jīng)過約10小時直至產(chǎn)生溶液。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去溶劑，將殘余物與水混合，用HCl調(diào)至pH為0至1濾出無色的結(jié)晶。熔點235-237℃實施例246-氨基羰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃向由0.7g6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃(0.0021M)在25ml無水THF中形成的溶液加入0.38g(0.0023M)羰基二咪唑，在室溫下攪拌3小時和隨后與10ml濃的氨水溶液(25％)混合。在室溫上攪拌約15小時在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上充分蒸去溶劑，將殘余物與水混合和濾出白色結(jié)晶物質(zhì)。熔點202-204℃實施例256-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃0.5g(0.0015M)6-氨基羰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃與0.72g(0.0045M)N-三甲基甲硅烷基吡咯烷酮和0.0013g(0.000075M)雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉在氬氣氛下混合為混合物和加溫至90℃(浴溫)。由開始的固體混合物產(chǎn)生溶液，將此溶液在90℃攪拌4小時和隨后在室溫下放置過夜。除去惰性保護氣體后用水攪拌使油狀物結(jié)晶，吸取結(jié)晶和在硅膠上用由10份二氯甲烷和1份甲醇作為洗脫介質(zhì)通過色層分離提純尚含有的起始產(chǎn)物。熔點164-167℃實施例266-羧基-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃與異丙基磺酰氯在THF與過剩的TEA中得到。無色結(jié)晶，熔點112-115℃實施例274-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基〕-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和4，4，4-三氟-1-碘丁烷在DMA中得到。淡黃色至無色的油狀非晶形產(chǎn)物。實施例286-羧基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程通過4-N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的加堿水解作用得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點189-192℃實施例294-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和丁基碘在DMA中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點81-84℃實施例306-甲氧羰基-4-N-甲磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例1c)中所說明的規(guī)程由4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃與甲磺酰氯得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點159-163℃實施例316-氨基羰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由6-羧基-4-N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，羰基二咪唑和氨得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點170-174℃實施例326-羧基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例23中所說明的規(guī)程由6-甲氧羰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶化合物，熔點245-248℃實施例336-氰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-氨基-羰基-4-N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和隨后在硅膠上用一由10份二氯甲烷和1份甲醇形成的混合物作為洗脫劑通過柱色層分離提純得到。無色至淡黃色結(jié)晶物質(zhì)，熔點172-176℃實施例346-氨基羰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基)磺酰氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由6-羧基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點215-218℃實施例356-氰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-氨基羰基-4-〔N-甲基-N-(二甲氨基磺酰)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點100-102℃實施例364-〔N-丁基-N-乙磺?！嘲被?6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例23中所說明的規(guī)程由4-N-(丁基-N-乙磺酰)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶化合物，熔點148-151℃實施例376-氨基羰基-4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點195-199℃實施例384-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-氨基羰基-4-N-丁基-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點96-98℃實施例394-〔N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基〕-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由0.005M4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.015MNaH和0.007M4-吡啶甲基氯鹽酸化物得到。深色，油狀的非晶形物質(zhì)。實施例406-羧基-4-〔N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程由4-〔N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基〕-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點210-212℃實施例416-氨基羰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由6-羧基-4-N-乙磺酰-N-(4-吡啶甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶化合物，熔點193-196℃實施例426-哌啶羰基-4-N-乙磺酰-N-甲氨基-2，2二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由0.003M6-羧基-4-〔N-乙磺酰-N-甲氨基〕-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.0033MN，N-羰基二咪唑和0.012M哌啶得到。從乙醇中結(jié)晶出的無色結(jié)晶，熔點184℃實施例434-N-異丙基磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程由0.024M4-氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃與0.0319M乙磺酰氯與過剩的TEA在THF中在回流條件下經(jīng)過12小時而得到并在硅膠上用由1份乙酸乙酯和3份甲苯的混合物作為洗脫劑通過柱色層分離另外地將產(chǎn)物提純。無色結(jié)晶，熔點111-113℃。實施例444-(N-異丙基磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-異丙基磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色的結(jié)晶，熔點115-119℃實施例456-羧基-4-(N-異丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程由4-(N-異丙基磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶，熔點228-233℃實施例466-氨基羰基-4-(N-異丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由6-羧基-4-(N-異丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點217-220℃實施例476-氰基-4-(N-異丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-氨基羰基-4-(N-異丙基磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。通過過濾離析出產(chǎn)物后在硅膠上由10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作為洗脫劑通過色層分離提純產(chǎn)物，蒸去溶劑后在二異丙醚中使其結(jié)晶。無色結(jié)晶，熔點129-135℃實施例484-N-丁基磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程由4-氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物和1-丁磺酰氯得到。熔點117-120℃實施例494-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-丁磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色至淡黃色非晶形油狀產(chǎn)物。實施例504-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程由4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點200-205℃實施例516-氨基羰基-4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-6-羧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點162-166℃實施例526-氰基-4-N-丁磺酰-N-甲氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃由類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-氨基羰基-4-(N-丁磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。通過過濾離析出產(chǎn)物后在硅膠上用由10份二氯甲烷和1份甲醇形成的一個混合物作為洗脫劑通過色層分離提純產(chǎn)物和在蒸去溶劑后使其在二異丙醚中結(jié)晶。無色結(jié)晶，熔點57-62℃實施例536-甲氧羰基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由6-甲氧羰基-4-N-甲磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點160-164℃實施例546-羧基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程由6-甲氧羰基-4-N-甲基-N-甲磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃通過加堿水解作用得到。無色結(jié)晶化合物，熔點214-216℃實施例556-氨基羰基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由6-羧基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點179-182℃實施例566-氰基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-氨基羰基-4-(N-甲基-N-甲磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃得到。經(jīng)過濾離析出產(chǎn)物后在硅膠上用由10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作為洗脫劑通過色層分離提純和在蒸去溶劑后在二異丙醚中使產(chǎn)物結(jié)晶。無色結(jié)晶，熔點196-200℃實施例574(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由0.0091M4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.013MNaH(為80％的在油中的懸浮液)和0.0126M乙基碘在無水的DMA中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點114-116℃實施例584-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由0.0091M4N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.013MNaH(為80％的在油中的懸浮液)和0.0126M1-丙基碘在無水的DMA中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點106-108℃實施例594-(N-乙磺酰-N-環(huán)丙基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由0.0091M4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.013MNaH(為80％的在油中的懸浮液)和0.0126M溴甲基-環(huán)丙烷在無水DMA中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點108-110℃實施例604-(N-乙磺酰-N-1-戊基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例2中所說明的規(guī)程由0.0091M4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.013MNaH(為80％的在油中的懸浮液)和0.0126M戊基碘在無水的DMA中得到。油狀非晶形產(chǎn)物實施例614-(N-乙磺酰-N-1-己基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由0.0091M4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.013MNaH(為80％的在油中的懸浮液)和0.0126M己基碘在無水的DMA中得到。油狀非晶形產(chǎn)物。實施例624-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟通過0.0189M6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮與0.02M鹽酸胲在由20ml甲醇和20ml吡啶的混合物中在60-80℃反應(yīng)超過20小時得到。蒸去溶劑后通過用水處理殘留物得到無色結(jié)晶產(chǎn)物。熔點110℃b)4-氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-4-苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和隨后在有鹽酸存在的情況下加工得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點210-215℃c)4-N-乙磺酰氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例1c)(變體1)的方法由4-氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-4-苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在THF中在有三乙胺存在下得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點132-135℃d)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由0.0036M4-N-乙磺酰氨基-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，0.00504MNaH(為80％的在油中的懸浮液)和0.0054M的甲基碘在無水DMA中得到。非晶形粘滯的油實施例637-氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)2-氟-5-乙酰氧基氯苯通過3-氯-4-氟苯酚在乙酐中在80℃反應(yīng)6小時得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點42-46℃b)4-氯-5-氟-2-羥苯乙酮通過加溫由0.0705M2-氟-5-乙酰氧基氯苯與0.148M的無水氯化鋁的混合物在120℃機械攪拌約3小時，用冰水-/冰-混合物分解反應(yīng)混合物和過濾沉淀物得到。無色結(jié)晶物質(zhì)用活性炭在甲醇中處理和在蒸去溶劑后隨后用正-庚烷和異丙醚的混合物洗提。無色結(jié)晶，熔點66-71℃c)7-氯-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由4-氯-5-氟-2-羥苯乙酮和丙酮在吡咯烷存在下在乙腈作為溶劑中得到。無色至淡黃色非晶形殘留物。d)7-氯-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由7-氯-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。結(jié)晶產(chǎn)物，熔點120-125℃e)7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-氨基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過7-氯-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在的情況下加工得到。兩個熔點第一個熔點258-260℃在熔融物重新結(jié)晶情況下第二個熔點＞310℃f)7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-乙磺酰氨基-苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程通過7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-氨基苯并二氫吡喃-鹽酸化物與乙磺酰氯在有TEA存在的情況下在THF中反應(yīng)得到。g)7-氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃與氫化鈉和甲基碘反應(yīng)得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點104-107℃實施例644-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃a)2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由5-甲基-2-羥苯乙酮和丙酮在吡咯烷存在下在乙腈作為溶劑中得到。非晶形油狀產(chǎn)物b)2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。結(jié)晶產(chǎn)物，熔點120-125℃c)4-氨基-2，2，6-三甲基-4-氨基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似實施例1b)中所說明的規(guī)程通過2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在的情況下加工得到。兩個熔點第-個熔點245-248℃在熔融物重新結(jié)晶情況下第二個熔點＞310℃d)4-乙磺酰氨基-2，2，6-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例1c)中所說明的規(guī)程通過4-氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物與乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中反應(yīng)得到無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點114-117℃4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過4-乙磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃與氫化鈉和甲基碘反應(yīng)得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點107℃實施例656，7-二氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)4，5-二氯-2-羥苯乙酮用類似在實施例63b)中說明的規(guī)程由乙酸-(3，4-二氯苯基)酯和無水的，活性氯化鋁得到。無色至淡黃著色的結(jié)晶物質(zhì)，熔點100-103℃所應(yīng)用的乙酸-(3，4-二氯苯基)酯是由3，4-二氯苯酚和乙酐用類似在實施例63a)中的方法得到，為棕色的油。b)6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)所說明的規(guī)程由4，5-二氯-2-羥苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在的情況在乙腈作為溶劑中得到。非晶形棕色油狀產(chǎn)物c)6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。結(jié)晶產(chǎn)物，熔點115-121℃d)4-氨基-6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在鹽酸存在下加工得到。兩個熔點第一個熔點260-262℃在熔融物重新結(jié)晶下，第二個熔點＞310℃e)6，7-二氯-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃用類似在實施例1e)中所說明的規(guī)程通過4-氨基-6，7-二氯-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在情況下在THF中反應(yīng)得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點116-120℃f)6，7-二氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過6，7-二氯-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃與氫化鈉與甲基碘反應(yīng)得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點102-106℃實施例664-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)4，5-二氟-2-羥苯乙酮用類似在實施例63b)中所說明的規(guī)程由乙酸-(3，4-二氟苯基)酯和無水的，活性氯化鋁得到。無色至淡黃色結(jié)晶物質(zhì)，熔點43-46℃(在正-庚烷中結(jié)晶)所應(yīng)用的乙酸-(3，4-二氟苯基)酯是由3，4-二氟苯酚和乙酐用類似在實施例63a)中的方法得到，為透明的油。b)6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由4，5-二氟-2-羥苯乙酮和丙酮在有1.1mol當量的吡咯烷存在下在乙腈作為溶劑中得到。在此附加的是除了苯并二氫吡喃-酮閉環(huán)外，吡咯烷也取代了第7位的F原子。產(chǎn)物的進一步的提純可以在硅膠上用甲苯/乙酸乙酯＝8∶1的混合物作為洗脫劑通過色層分離分開。在正庚烷中結(jié)晶。無色至淡黃色結(jié)晶產(chǎn)物熔點96-98℃c)6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。結(jié)晶產(chǎn)物，熔點148-152℃d)6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-氨基苯并二氫吡喃-二鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在的情況下加工得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點124-137℃，分解e)6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程通過6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-氨基苯并二氫吡喃-二鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在的情況下在THF中反應(yīng)得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物熔點157-159℃(由二異丙醚和甲醇混合物中得出)f)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃與氫化鈉和甲基碘反應(yīng)得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點136-138℃實施例674-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟苯并二氫吡喃a)6-氟苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6-氟苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。結(jié)晶產(chǎn)物，熔點106-107℃b)6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6-氟苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在的情況下加工得到。熔點252℃(分解作用)c)6-氟-4-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程通過6-氟-4-氨基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在的情況下在THF中反應(yīng)得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點107-108℃d)4-(N乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過6-氟-4-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃與氫化鈉和甲基碘反應(yīng)得到。無色至淡黃色油實施例684-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過6-氟-4-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃與氫化鈉和碘丁烷反應(yīng)得到。無色至淡黃色油。實施例694-(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和乙基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物。實施例704-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和丙基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物。實施例714-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和丁基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物實施例724-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物實施例734-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和己基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物實施例744-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃a)6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由5-氟-2-羥苯乙酮和環(huán)戊酮在吡咯烷存在下在乙腈作為溶劑中得到。非晶形棕色產(chǎn)物b)6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。無色至淡褐色的結(jié)晶物質(zhì)，熔點107-110℃c)4-氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在的情況下加工得到。熔點259-261℃，分解。d)4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程通過4-氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點111-113℃e)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物實施例754-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4乙磺酰氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。粘滯的油狀的非晶形產(chǎn)物。實施例764-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃a)6-氟-2，2-五亞甲基-4-苯并二氫吡喃用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由5-氟-2-羥苯乙酮和環(huán)己酮在有吡咯烷存在下在乙腈作為溶劑中得到。透明的非晶形產(chǎn)物b)6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。粘滯的非晶形產(chǎn)物c)4-氨基-6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在的情況下加工得到。熔點262-264℃，分解。d)4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程通過4-氨基-6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中反應(yīng)得到。粘滯的非晶形產(chǎn)物e)4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-五亞甲基苯并二氫吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。非晶形油狀產(chǎn)物實施例776-乙基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)5-乙基-2-羥苯乙酮用類似在實施例63b)中所說明的規(guī)程由乙酸-(4-乙基苯基)酯和無水的，活性的氯化鋁得到。淡黃著色的油狀物所應(yīng)用的乙酸-(4-乙基苯基)酯是由4-乙基苯酚和乙酐用類似在實施例63a)中所說明的方法得到，為油狀物。b)6-乙基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由5-乙基-2-羥苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在下在乙腈作為溶劑中得到。透明的油狀非晶形產(chǎn)物c)6-乙基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6-乙基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。粘滯的油狀的非晶形產(chǎn)物d)4-氨基-6-乙基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6-乙基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在下的加工得到。熔點201-204℃e)6-乙基-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程通過4-氨基-6-乙基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點104-108℃f)6-乙基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由6-乙基-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色的結(jié)晶產(chǎn)物，熔點76-77℃實施例786-乙基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由6-乙基-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。無色至淡黃著色的油狀物實施例797-氯-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過7-氯-6-氟-2，2-二甲基-4-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃與氫化鈉和4，4，4-三氟丁基碘反應(yīng)得到。粘滯的，淡黃色的油狀物實施例804-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過4-乙磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃與氫化鈉和4，4，4-三氟丁基碘反應(yīng)得到。粘滯的，淡黃色的油狀物。實施例816，7-二氯-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過6，7-二氯-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃與氫化鈉和4，4，4-三氟丁基碘反應(yīng)得到。粘滯的，淡棕色的油狀物。實施例824-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-苯基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)2-羥基-5-苯基苯乙酮用類似在實施例63b)中所說明的規(guī)程由4-乙酸基聯(lián)苯基和無水的，活性的氯化鋁得到，淡黃著色的油狀物，是部分結(jié)晶了的。所應(yīng)用的4-乙酸基聯(lián)苯基是由4-羥基聯(lián)苯基和乙酐用類似在實施例63a)的方法得到，為無色結(jié)晶固體。熔點84-86℃b)2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程2-羥基-5-苯基苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在的情況下在乙腈作為溶劑中得到。深色的油狀非晶形產(chǎn)物，是部分結(jié)晶了的。c)2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到，結(jié)晶的固體。熔點130-134℃d)4-氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在下加工得到。熔點213-214℃(分解作用)e)4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程通過4-氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點162-164℃f)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-苯基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點184-186℃實施例834-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-苯基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-苯基苯并二氫吡喃與氫化鈉和4，4，4-三氟丁基碘的反應(yīng)得到。無色至淡黃色結(jié)晶物質(zhì)，熔點112-114℃。實施例846，8-二氟-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)3，5-二氟-2-羥基苯乙酮用類似在實施例63b)中所說明的規(guī)程由乙酸-(2，4-二氟苯基)酯和無水的，活性的氯化鋁得到。無色結(jié)晶的固體，熔點80-94℃所應(yīng)用的乙酸-(2，4-二氟苯基)酯是由2，4-二氟苯酚和乙酐用類似在實施例63a)中所描述的方法得到，為淡黃色的液體。b)6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由3，5-二氟-2-羥基苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在下在乙腈作為溶劑中得到。深色油狀非晶形產(chǎn)物。c)6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。結(jié)晶的固體，熔點124-137℃d)4-氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在的情況下加工得到。熔點＞310℃(自300℃發(fā)生升華作用，在1個大氣壓下)e)4-N-乙磺酰氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程通過4-氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點124-127℃f)6，8-二氟-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點84-86℃實施例856，8-二氟-4〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和4，4，4-三氟丁基碘得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點127-129℃實施例864-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過6-氟-7-吡咯烷-2，2-二甲基-4-N-乙磺酰氨基苯并二氫吡喃與氫化鈉和4，4，4-三氟丁基碘反應(yīng)得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點137-140℃實施例876-羧基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23所說明的規(guī)程通過4-(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-6-甲氧基羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的水解作用得到。無色結(jié)晶化合物，熔點217-220℃實施例886-羧基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程通過4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的水解作用得到。無色結(jié)晶化合物，熔點165-169℃實施例896-羧基-4-(N-環(huán)丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程通過4-(N-環(huán)丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃無色結(jié)晶化合物，熔點184-188℃實施例906-羧基-4-(N-乙磺酰-N-苯基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程通過4-(N-乙磺酰-N-苯基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的水解作用得到。無色結(jié)晶化合物，熔點156-158℃實施例916-羧基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例23中所說明的規(guī)程通過4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的水解作用得到。無色結(jié)晶化合物，熔點154-158℃實施例926-羧酰胺基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由6-羧基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，羰基二咪唑和氨得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點173-175℃實施例936-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的方法由6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，羰基二咪唑和氨得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點185-188℃實施例946-羧酰胺基-4-(N-環(huán)丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的規(guī)程由6-羧基-4-(N-環(huán)丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，羰基二咪唑和氨得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點196-199℃實施例956-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的方法由6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，羰基二咪唑和氨得到無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點168-172℃實施例966-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃用類似在實施例24中所說明的方法由6-羧基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，羰基二咪唑和氨得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點148-152℃實施例976-氰基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-羧酰胺基-4-(N-乙基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和隨后在硅膠上用由10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作為洗脫劑通過柱色層分離提純得到無色至淡黃色結(jié)晶物質(zhì)，熔點127-130℃實施例986-氰基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-丙基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和隨后在硅膠上用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作為洗脫劑通過柱色層分離提純得到。無色至淡黃色結(jié)晶物質(zhì)，熔點127-130℃實施例996-氰基-4-(N-環(huán)丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-羧酰胺基-4-(N-環(huán)丙基甲基-N-乙磺酰)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和隨后在硅膠上用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作為洗脫劑通過柱色層分離提純得到。無色至淡黃色結(jié)晶物質(zhì)，熔點127-130℃實施例1006-氰基-4-(N-乙磺酰-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-羧酰胺基-4-(N-乙磺-N-戊基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和隨后在硅膠上用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作為洗脫劑通過柱色層分離提純得到。粘滯的油狀液體實施例1016-氰基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例25中所說明的規(guī)程由6-羧酰胺基-4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和隨后在硅膠上用10份二氯甲烷和1份甲醇的混合物作為洗脫劑通過柱色層分離提純得到。粘滯的黃色油狀液體實施例1024-(N-乙氧羰基甲基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和溴乙酸乙酯得到。無色的結(jié)晶產(chǎn)物，熔點112-114℃實施例1034-〔N-乙磺酰-N-甲基〕氨基-6-氟-2，2-亞戊基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-亞戊基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶化合物，熔點73-74℃實施例1044-(N-異丙基氧基羰基甲基-N-乙碘酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和溴乙酸異丙酯得到。無色至淡黃色液體實施例1054-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧-2，2-二甲基苯并二氫吡喃a)6-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮用類似在實施例18b)中所說明的規(guī)程由2，5-二羥苯乙酮和丙酮在有吡咯烷存在下在乙腈作為溶劑中得到。結(jié)晶的化合物，熔點147-149℃b)6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮由0.03M6-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮，75ml丙酮和16.1g無水的粉化了的碳酸鉀形成的混懸液與過剩的3.6ml的甲基碘混合并將反應(yīng)混合物在50-55℃加溫20小時。通過真空蒸餾除去溶劑，殘余物與水混合并將離析出的油狀物用乙酸乙酯萃取。在無水的Na2SO4上干燥有機相后蒸去溶劑得到6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮為油狀液體。c)6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到結(jié)晶的固體，熔點108-112℃d)4-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在下的加工得到。熔點250-251℃e)4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基-苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程由4-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點131-133℃f)4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點68-70℃實施例1064-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氫吡喃a)2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氫吡喃-4-酮由0.03M6-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮，16.1g無水粉化了的碳酸鉀和10ml甲磺酸在80ml無水DMF中的混合物在80℃加溫10小時。然后在減壓下蒸去溶劑和向殘余物加入150ml水后攪拌2小時。過濾結(jié)晶的沉淀物，多次用水洗滌和在空氣流中干燥。無色固體，熔點108-110℃。b)2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氫吡喃-4-酮肟用類似在實施例1a)中所說明的規(guī)程由2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到。結(jié)晶的固體，熔點166-167℃c)4-氨基-6-甲磺酰氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物用類似在實施例1b)中所說明的規(guī)程通過2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氫吡喃-4-酮肟的催化氫化作用和在有鹽酸存在的情況下加工得到。熔點229-231℃e)4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氫吡喃用類似在實施例1c)中所說明的規(guī)程由4-氨基-6-甲磺酰氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-鹽酸化物和乙磺酰氯在有TEA存在下在THF中得到。無色結(jié)晶物質(zhì)，熔點97-100℃實施例1074-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-6-甲磺酰基氧基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-甲磺酰氧基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點137-139℃實施例1084-(N-甲磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程通過4-N-甲磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃和乙基碘得到。無色結(jié)晶，熔點119-121℃。由2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟(熔點162-163℃)氫化來制備4-氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物(熔點＞270℃)。由上述已知方法由相應(yīng)的2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃-4-酮產(chǎn)生肟。4-氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃與如實施例1(變體1)所描述的相應(yīng)的烷基磺酰氯的轉(zhuǎn)化分別產(chǎn)生甲磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃(無色油狀物)和乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃(無色油狀物)。實施例1094-(N-甲磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-甲磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶，熔點105-107℃實施例1104-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃用類似實施例2所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃和己基碘得到。無色油狀物。實施例1114-(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃用類似實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃和乙基碘得到。無色結(jié)晶，熔點93-95℃。實施例1124-(N-乙磺酰-N-丁基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃和丁基碘得到。無色結(jié)晶，熔點81-83℃。實施例1134-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6，7-四甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色結(jié)晶，熔點132-134℃。實施例1144-(N-乙磺酰-N-丁基)氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和丁基碘得到。無色油狀物。通過7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟(熔點124-126℃)的氫化來制備4-氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的鹽酸化物(熔點239-241℃)。用已知的方法由相應(yīng)的7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮產(chǎn)生肟。4-氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃與如實施例1(變體1)所述的相應(yīng)的烷基磺酰氯的轉(zhuǎn)化分別產(chǎn)生甲磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃(無色油狀物)和乙磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃(熔點111-113℃)。實施例1154-(N-乙磺酰-N-乙基)氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和乙基碘得到。無色油狀物。實施例1164-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-7-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。無色油狀物。實施例1174-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。在正己烷/二異丙醚的混合物中得到無色結(jié)晶化合物。熔點68-72℃。用上述合成步驟由6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮(由2-乙酰氧基氫醌和丙酮得到，熔點147-149℃)開始通過6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮(由6-羥基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和4，4，4-三氟丁基碘得到，熔點53-55℃)和6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟(由6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮和鹽酸胲得到，熔點94-97℃)和4-氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃(由6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟和用阮內(nèi)鎳催化氫化得到，熔點47-49℃)，接著由4-氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和乙磺酰氯反應(yīng)來得到4-N-乙磺酰氨基-6-(4，4，4-三氟丁基)氧基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃(熔點84-90℃)。實施例1186-(4-溴苯基)-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由6-(4-溴苯基)-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和甲基碘得到。熔點160-170℃。用上述合成步驟由3-乙?；?4’溴-4-羥基聯(lián)苯(由4’-溴-4-乙酰氧基聯(lián)苯和氯化鋁通過弗利斯重排得到，深棕色油狀物)起始通過6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮(由3-乙?；?4’溴-4-羥基聯(lián)苯和丙酮得到，粘滯的油狀物)和6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟(由6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮得到，粘滯的油狀物)，和6-(4-溴苯基)-4-氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物(由6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮肟和用阮內(nèi)鎳催化氫化并用HCl的二乙醚溶液處理得到，熔點166-170℃)，接著在三乙胺存在的條件下4-氨基-6-(4-溴苯基)-2，2-二甲基苯并二氫吡喃鹽酸化物和乙磺酰氯反應(yīng)，從而得到6-(4-溴苯基)-4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃(熔點122-135℃)。實施例1194-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-6-甲氧基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2-二甲基-6-甲氧基苯并二氫吡喃和丁基碘得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點78-80℃。實施例120(+)-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和(-)-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的對映異構(gòu)體〔[α]＝-24.5°〕通過手性色譜法(CSPChiralPakAD250*4，6，洗脫劑正-己烷+乙醇40+1)由4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的外消旋混合物得到。實施例121(+)-4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃和(-)-4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的對映異構(gòu)體([α]＝-53.5°)通過手性色譜法(CSPChiralPakAD250*4，6，洗脫劑正-己烷+乙醇80+1)由4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃的外消旋混合物得到。實施例1224-(N-甲磺酰-N-異丙基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-甲磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃和異丙基碘得到。無色結(jié)晶產(chǎn)物，熔點140℃。實施例1234-〔N-甲磺酰-N-(3-甲基丁基)〕氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-甲磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃和3-甲基丁基碘得到。粘滯的油狀物。實施例1244-〔N-乙磺酰-N-(3-乙氧基丙基)〕氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃用類似在實施例2中所說明的規(guī)程由4-N-乙磺酰氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃和3-乙氧基丙基碘。粘滯的油狀物。藥理學(xué)研究來自人，大鼠或豚鼠的Isk通道在非洲蟾蜍屬卵母細胞被表達出來。為此首先將卵母細胞從有爪蟾蜍分離出來并去掉濾泡。然后將在試管中合成的Isk編碼的RNA注射到卵母細胞。在2-8天Isk蛋白質(zhì)表達后用兩個微電極電壓-箝位技術(shù)測量Isk電流。在此Isk通道通常用15秒時間的電壓突然變化在-10mV激活和水浴是用以下列成分(mM)組成的對比溶液徹底沖洗NaCl96，KCl2，CaCl21.8，MgCl21，HEPES5(用NaOH滴定至pH7.5)。這個實驗是在室溫下進行的。為了數(shù)據(jù)的調(diào)查和分析所應(yīng)用的程序設(shè)備是GeneclampVerstrker(AxonInstruments，F(xiàn)osterCity，USA)和MacLabD/AUmwandler和Software(ADInstruments，Castle，Hill，Australia)。苯并二氫吡喃醇被測試如下，其中是將它加入到不同濃度的對比溶液中，苯并二氫吡喃醇的效果是以Isk控制電流的抑制作用百分數(shù)來計算。然后數(shù)據(jù)用Hill-方程式外推來確定對于每一種物質(zhì)的IC50。數(shù)據(jù)是以平均數(shù)和標準差(S.E.M.)表示。n表示所進行的實驗數(shù)。統(tǒng)計學(xué)顯著性是通過成對的學(xué)生T-測驗來確定。介紹BuschAE，KoppH-G，WaldeggerS，SamarzijaI，suβbrichH，RaberG，KunzelmannK，RuppersbergJP和LangF(1995)二硝酸異山梨糖醇對于在非洲蟾蜍屬卵母細胞中外源表達的Isk和內(nèi)源的K+通道的抑制作用。J.Physiol.491735-741TakumiT.OhkuboH和Nakanishi(1989)膜蛋白克隆化導(dǎo)致的緩慢的電壓-門控制的鉀流。Science2421042-1045VarnumMD，BuschAE，BondCT，MaylieJ和AdelmanJP(1993)微小的K通道作為心臟鉀流的基礎(chǔ)和傳遞對于蛋白激酶的物種的特有反應(yīng)[CProc.NatlAcadSciUSA9011528-115321]。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="878">化合物實施例號IskIC50[μM/l]6-氰基-4-[N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)]氨基-330.42</table></tables>*)E.Lohrmann，l.Burhoff，R.B.Nitschke，H.J.Lang，D.Mania，H.C.Englert，M.Hropot，R.Warth，W.Rohm，M.Bleich，R.Greger，Pflügers-Arch-Eur.J.Physiol(1995)429517-530.對胃酸分泌的抑制作用，抗?jié)冏饔梅椒ù笫笪傅母邏汗嗔魇前凑誃erglindhObrink(1)所說明的方法和應(yīng)用一些改進的方法，如他們在其它部位所報告的(2)，進行的。家兔(雄性和雌性，2-3kg)在麻醉下無痛地通過頸脫位處死和將胃如在文獻中所說明的準備好(1)。胃底部粘膜用刮刀取下并用剪刀剪碎。這樣得到的粘膜碎片用1mg/ml膠原蛋白酶在一個由100mMNaCl，5mMKCl，0.5mMNaH2PO4，1mMNaH2PO4，1mMCaCl2，1.5mMMgCl2，20mMNaHCO3，20mMHEPES，2mg/ml葡萄糖和1ml/ml兔白蛋白組成的介質(zhì)中在37℃處理30-45分鐘，在此混合物的pH用Tris-緩沖劑調(diào)至7.4。將腺管(胃腺)通過尼龍網(wǎng)過濾去掉粗的碎片和用孵育介質(zhì)沖洗3次。然后將腺管以2-4mg干重/ml的濃度懸浮在介質(zhì)中。作為測量胃腺管形成酸能力的尺度測定了14C-氨基比林(14C-AP)的積蓄(3)。為此將1ml腺管懸浮液的試樣與14C-AP(1μM，200000cpm)和欲測試的化合物一起孵育和在37℃在一個振動的水浴中處理20-30分鐘。隨后加入組胺(100μM)，dbcAMP(0.3或1mM)或氯化氨甲酰膽堿(100μM)，接著第二次孵育時間為30-45分鐘。孵育完畢后將試樣離心半分鐘。去掉浮在上面的液體，得到的小團在1mlNaOH中溶解。小團和浮在上面的液體的試樣在閃爍計數(shù)器中被測量。腺內(nèi)和腺外放射性的AP-比例按照Sack和Spenney(4)計算。所有測定均進行三次。結(jié)果6-氰基-4-(n-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-3-苯并二氫吡喃醇引起依賴于濃度的對于受刺激所致賴的AP-積蓄的抑制作用，在組胺-和dbcAMP-刺激后IC50-值為20μM，以及用氯化氨甲酰膽堿刺激后為5μM。提供文獻l.Berghlind，T.，Obrink，K.J.由家兔胃粘膜制備游離的胃腺的方法，ActaPhysiol，Scan.96，150-159(1976)2.Herling，A.W.，Becht，M.，Kelker，W.，Ljungstrom，M.，Bickel，M.，H2-受體拮抗劑HOE760(TZU-0460)對于14C-氨基比林在家兔的游離胃腺積蓄的抑制作用。3.Berghlind，T.，Helander，H.F.，Obrink，K.J.，促分泌素在游離的胃腺中對于氧消耗，氨基比林積蓄和形狀的影響。ActaPhysiol.Scand.97401-414(1976)4.Sack，J.，Spenney，J.G.，安基比林在哺乳動物胃腺的積蓄技術(shù)分析。Am.J.Physiol.243G313-G319(1982)。權(quán)利要求1.式I的苯并二氫吡喃及其生理上可以耐受的鹽其中R(1)和R(2)相互獨立的是氫，CpF2p+1，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰，甲磺酰氨基和甲磺?；M成的組中選出的1或2個取代基取代；p是1，2或3；或R(1)和R(2)同是一個具有2，3，4，5，6，7，8，9或10個C-原子的亞烷基鏈；R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氫或具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基；n是零，1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；m是零或1；R(11)是氫或具有1，2，3，4，5或6個C原子的烷基；或R(11)與R(9)同是一個具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基；在此CnH2n基團的一個CH2-基團可以通過-O-，-SOq或-NR(10)置換；q是零，1或2；R(10)是氫，甲基或乙基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氫，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-嗎啉代，N-甲基哌嗪代，CpF2p+1，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，苯基不被取代或者是被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰，甲磺酰和甲磺酰氨基中選出的1或2個取代基取代；r是1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20；其中CrH2r基團的一個CH2-基團可以通過-O-，-C＝C-，-C≡C-，-CO-，-CO-O-，-SOq-或-NR(10)-置換；q是零，1或2；R(10)是氫，甲基或乙基；R(5)，R(6)，R(7)和R(8)是相互獨立的氫，F(xiàn)，CI，Br，I，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，-CN，-CF3，-C2F5，-C3F7，-N3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中選出的1或2個取代基取代；R(13)和R(14)相互獨立的是氫或具有1，2或3個C-原子的烷基；R(15)是氫，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)R(14)；u是2或3；R(16)是氫，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，-COOR(15)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-嗎啉代，N-甲基哌嗪代，CtF2t+1或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺?；蚣谆酋Ｖ械?或2個取代基取代；s是零，1，2，3，4，5或6；t是1，2或3；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；可是，其中R(6)不可以是-OCF3或-OC2F5；2.按權(quán)利要求1的式I苯并二氫吡喃，其特征為，式中R(1)和R(2)是相互獨立的氫，CF3，具有1，2或3個C-原子的烷基，同是具有4或5個C-原子的一個亞烷基鏈或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中選出的1或2個取代基取代；R(3)是R(9)-CnH2n[NR(11)]m-；R(9)是氫；n是零，1，2，3，4，5或6；m是零或1；R(11)是氫或具有1，2，3或4個C-原子的烷基R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氫，具有5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，CF3，吡啶基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，CF3，氨磺?；蚣谆酋Ｖ羞x出的1或2個取代基取代；r是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；其中CrH2r基團的一個CH2基團可以通過-O-，-CO-，-CO-O-或-SOq-置換；q是零，1或2；R(5)，R(6)，R(7)和R(8)相互獨立的是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1或2個C-原子的烷基，-CN，-CF3，-NO2，-CONR(13)R(14)，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl和CF3中選出的1個取代基取代；R(13)和R(14)相互獨立的是氫或具有1，2或3個C-原子的烷基；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)(R14)；u是2或3；R(16)是氫，具有5或6個C-原子的環(huán)烷基，CtF2t+1或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，CF3，甲基，甲氧基，氨磺?；蚣谆酋Ｖ羞x出的1個取代基取代；t是1，2或3；s是零，1，2，3或4；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；q是零，1或2；R(10)是氫或甲基；可是，其中(6)不可以是-OCF3或-OC2F5；3.按權(quán)利要求1或2的式I苯并二氫吡喃，其特征為，式中R(1)和R(2)是相互獨立的CF3，甲基或苯基，苯基不被取代或者被由F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，氨磺酰和甲磺酰中選出的1或2個取代基取代；R(3)是具有1，2，3或4個C-原子的烷基，二甲氨基或二乙氨基；R(4)是R(12)-CrH2r；R(12)是氫，具有5或6個C-原子的環(huán)烷基或CF3；r是1，2，3，4，5，6，7或8；其中CrH2r基團的一個CH2基團可以通過-O-，-CO-，-CO-O-或-SOq-置換；q是零，1或2；R(5)，R(6)，R(7)和R(8)相互獨立的是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1或2個C-原子的烷基，-CN，-NO2，-COOR(15)，R(16)-CsH2s-Y-或苯基，苯基不被取代或者被由F或Cl中選出的1個取代基取代；R(15)是甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(13)(R14)；u是2或3；R(13)和R(14)是相互獨立的氫或具有1，2或3個C-原子的烷基，R(16)是氫，CF3或苯基，s是零，1，2，3或4；Y是SOq，-CO-，-SO2-NR(10)-，-O-，-NR(10)-或-CO-NR(10)；q是零，1或2；R(10)是氫或甲基；可是，其中R(6)不可以是-OCF3；4.按權(quán)利要求1-3的式I苯并二氫吡喃，其特征為，它們選自4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，6-氰基-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-甲氧羰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，6-氰基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氰基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2，6-三甲基苯并二氫吡喃，7-氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，6，7-二氯-4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-丁基-N-乙磺酰)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-乙磺酰-N-甲基)氨基-6-氟-2，2-四亞甲基苯并二氫吡喃，4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，4-(N-乙磺酰-N-己基)氨基-6-氟-2，2-二甲基苯并二氫吡喃，6-乙基-4-〔N-乙磺酰-N-(4，4，4-三氟丁基)〕氨基-2，2-二甲基苯并二氫吡喃。5.按權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其特征為，a)將式II的化合物與式III的磺酰胺或它的鹽反應(yīng)，其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)具有所說明的意義而L是一個常用于烷基化作用的離核的離去基團，特別是Cl，Br，I，MeSO2-O-，對甲苯磺酰氧基，其中R(3)和R(4)具有所說明的意義，和M是氫或優(yōu)選是一個金屬原子，特別優(yōu)選的是鋰，鈉或鉀；或b)將式IV化合物與式V的磺酸衍生物反應(yīng)其中R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(6)，R(7)和R(8)具有所說明的意義，R(3)-SO2-W式V其中R(3)具有所說明的意義而W是一個離核的離去基團，如氟，溴，1-咪唑基，但特別是氯；或c)將式VI化合物其中R(1)，R(2)，R(5)，R(6)，R(7)，R(8)和M具有所說明的意義，與式VII的烷化劑以烷基化反應(yīng)的意義進行反應(yīng)，R(4)-L式VII其中R(4)(除了氫之外)和L具有所說明的意義；或d)在式I的化合物中其中R(1)至R(4)具有所說明的意義，在R(5)至R(8)至少一個位置進行親電子的取代反應(yīng)，條件是這個位置是氫的話而其余的取代基R(5)至R(8)具有所說明的意義。6.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種關(guān)閉K+-通道的藥物，這個通道是通過環(huán)腺苷酸(cAMP)打開的。7.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種抑制胃酸分泌的藥物。8.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種治療胃和腸區(qū)潰瘍的藥物，特別是十二指腸潰瘍。9.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種治療回流性食管炎的藥物。10.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種治療腹瀉疾病的藥物。11.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種治療和防止所有類型的心律不齊包括心室性的和心室上的心律不齊的藥物。12.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種控制折返一心律不齊和用于防止由于心室纖顫引起的突然心性死亡的藥物。13.藥物，含有有效劑量的按權(quán)利要求1至4中之一項的式I化合物。14.式Ia化合物<其中R(A)是氫，OH，具有1，2，3或4個C-原子的-O(CO)-烷基或具有1，2，3或4個C-原子的-O-SO2-烷基；R(B)是氫；或R(A)和R(B)共同是一個鍵；R(1)至R(4)如在權(quán)利要求1中所說明的；R(C)是CN，具有1，2，3，4，5或6個C-原子的?；?，F(xiàn)，Cl，Br，I，NO2或具有1，2，3，4，5或6個C-原子的烷基。該化合物用來制備一種關(guān)閉K+-通道的藥物，這個通道是通過環(huán)腺苷酸(cAMP)打開的。15.按權(quán)利要求6的式Ia化合物用于制備一種抑制胃酸分泌的藥物。16.按權(quán)利要求6的式Ia化合物用于制備一種治療胃和腸區(qū)潰瘍的藥物，特別是十二指腸潰瘍。17.按權(quán)利要求6的式Ia化合物用于制備一種治療回流性食管炎的藥物。18.按權(quán)利要求6的式Ia化合物用于制備一種治療和防止所有類型的心律不齊包括心室性和心室上的心律不齊的藥物。19.按權(quán)利要求6的式Ia化合物用于制備一種控制折返-心律不齊和防止由于心室纖顫引起的突然心性死亡的藥物。20.作為按權(quán)利要求6的式Ia化合物的6-氰基-4-(n-乙磺酰-N-甲基)氨基-2，2-二甲基-3-苯并二氫吡喃醇應(yīng)用于制備-種抑制胃酸分泌的藥物。全文摘要式Ⅰ和式Ia的苯并二氫吡喃具有在說明書中所說明的關(guān)于R(A),R(B),R(C)和R(1)至R(8)的意義,是特別適合用于制備一種關(guān)閉K文檔編號A61P9/06GK1169429SQ97111540公開日1998年1月7日申請日期1997年5月13日優(yōu)先權(quán)日1996年5月15日發(fā)明者H·J·朗,U·杰拉克,J·布倫德爾,H·C·恩格勒特,H·格吉雷恩,M·洛珀特,H·博恩,A·赫林,A·布希,R·格雷杰申請人:赫徹斯特股份公司