專利名稱：抑制β－內(nèi)酰胺酶的抗菌素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌素組合物，特別是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他佐巴坦(Tazobactam Sodium)與青霉素類或頭孢菌素類配伍組成的復(fù)方制劑。
青霉素類和頭孢菌素類抗生素是目前臨床上應(yīng)用較廣泛的抗感染藥物，由于長期大量使用，導(dǎo)致多種細菌的耐藥性。據(jù)統(tǒng)計，約80％～90％的金黃色葡萄球菌醫(yī)院菌株耐青霉素，30％～40％的大腸桿菌耐氨芐青霉素，細菌對青霉素類及頭孢類等β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥性的重要原因之一是細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶水解破壞青霉素或頭孢菌素的活性中心β-內(nèi)酰胺環(huán)，使藥物失去活性，降低藥物的臨床療效。
解決這些菌株的耐藥性，使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是比較成功的方法，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，可起到保護抗生素，發(fā)揮協(xié)同作用的目的。抑制β-內(nèi)酰胺酶的研究由來已久，目前已成功地開發(fā)出多個品種如克拉維酸、阿莫西林、替芐西林、舒巴坦與氨芐青霉素、頭孢哌酮、他佐巴坦與氧哌嗪青霉素等，其中他佐巴坦生物學(xué)性質(zhì)最優(yōu)越，與β-內(nèi)酰胺類抗生素協(xié)同抗菌尤為突出，l0ug/ml的他佐巴坦能使哌拉西林、頭孢氨芐抗臨床分離的corifornbacilli的MIC急劇下降。他佐巴坦的穩(wěn)定性也較克拉維酸為強，且不會產(chǎn)生誘導(dǎo)酶，對多種質(zhì)粒和染色體控制的革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的抑制效果比克拉維酸和舒巴坦強。比較他佐巴坦聯(lián)用各種β-內(nèi)酰胺類抗生素抗?jié)摲?內(nèi)酰胺酶的細菌，結(jié)果表明協(xié)同作用與克拉維酸相似，一般比舒巴坦好。對潛伏染色體編碼誘導(dǎo)的頭孢菌素酶的菌種，他佐巴坦或舒巴坦與各種β-內(nèi)酰胺類抗生素之間沒有拮抗作用，而克拉維酸有。如頭孢噻肟聯(lián)用克拉維酸有顯著拮抗作用，而與舒巴坦或他佐巴坦聯(lián)用沒有拮抗作用，值得指出的是，他佐巴坦對耐頭孢他啶或產(chǎn)生可分解第三代頭孢菌素的β-內(nèi)酰胺酶均具有強的抑制活性。
他佐巴坦與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用，能擴大后者的抗菌譜，降低其MIC。但目前在臨床上使用的只有他佐巴坦與氧哌嗪青霉素聯(lián)用的制劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種他佐巴坦與青霉素類或頭孢菌素抗生素的復(fù)方制劑，既可保護抗生素免遭細菌產(chǎn)生的水解酶水解滅活，還可增強其抗菌活性和抗菌譜，擴大臨床用藥范圍。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的它由一種青霉素類或頭孢菌素類抗生素與他佐巴坦所組成。青霉素類抗生素包括臨床上常用青霉素類的注射給藥的抗生素，優(yōu)選的抗生素是羥氨芐青霉素、氨芐青霉素；頭孢類抗生素是臨床上常用的頭孢菌素類的注射給藥的抗生素，優(yōu)選的抗生素是頭孢哌酮、頭孢氨噻肟和頭孢三嗪。青霉素類或頭孢類抗生素與他佐巴坦的重量比，一般為20∶1～1∶1，較好的是4∶1～8∶1。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳述。
實施例1復(fù)方氨芐青霉素制劑由氨芐青霉素0.5克與他佐巴坦0.125克混合制成復(fù)方制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進行即可。
實施例2復(fù)方羥氨芐青霉素制劑由羥氨芐青霉素1克與他佐巴坦0.25克混合制成復(fù)方制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進行即可。
實施例3復(fù)方頭孢氨噻肟制劑由頭孢氨噻肟1克，與他佐巴坦0.25克混合制成復(fù)方制劑，按粉針劑或凍干粉針劑工藝操作進行即可。
實施例4復(fù)方頭孢氨噻肟制劑由頭孢氨噻肟1克與他佐巴坦0.5克混合制成復(fù)方制劑，按粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作進行即可。
實施例5復(fù)方頭孢哌酮制劑由頭孢哌酮1克與他佐巴坦0.25克混合制成復(fù)方制劑，按粉針劑或凍干粉針劑工藝程序操作進行即可。
實施例6復(fù)方頭孢三嗪制劑由頭孢三嗪1克與他佐巴坦0.25克混合制成復(fù)方制劑，按粉針劑或凍干粉針劑工藝操作程序進行即可。
本發(fā)明不限于上述所述的實施例。
從下文所述試驗來看，相對于這兩種組合的單獨作用而言，按照本發(fā)明的組合，其抗菌作用及抗菌譜將大為加強。
表1.氨芐青霉素與氨芐青霉素/他佐巴坦的抗菌作用(MIC mg/ml)細菌株數(shù)氨芐青霉素氨芐青霉素/他佐巴坦(2∶1)大腸桿菌 12 8 0.5/0.25大腸桿菌*81284/2宋內(nèi)志賀菌151282/1肺炎克雷伯氏菌 6 161/0.5肺炎克雷伯氏菌*42564/2枸櫞酸桿菌1025632/16產(chǎn)氣桿菌 9 128 16/8沙雷氏菌 716～128 4/2沙門氏菌 3 1288/4*高度耐藥菌表2.羥氨芐青霉素與羥氨芐青霉素/他佐巴坦的抗菌作用(MIC/ug/ml)細菌 株數(shù)羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素/他佐巴坦(1∶1)大腸桿菌 40＞128 16宋內(nèi)志賀菌12＞128 16肺炎克雷伯氏菌*15＞128 8肺炎克雷伯氏菌20 320.5枸櫞酸桿菌 8 64 8產(chǎn)氣桿菌 10 128 32沙門氏菌 17 128 64金葡菌甲氧西林敏感菌22 320.5甲氧西林耐藥菌28 128 16脆弱擬桿菌13 16 0.25*高度耐藥菌表3.頭孢氨噻肟與頭孢氨噻肟/他佐巴坦的抗菌作用(MIC ug/ml)細菌株數(shù)頭孢氨噻肟頭孢氨噻肟/他佐巴坦(1∶1)金葡菌 23 80.25耐甲氧西林金葡菌 17 128 4大腸桿菌 2540.125肺炎桿菌 2710.125枸櫞酸桿菌 1681枸櫞酸桿菌*12 648陰溝腸桿菌*10 64 32變形桿菌 14 0.5 0.125變形桿菌*11 4 0.125沙門氏菌4 0.25 0.03*高度耐藥菌表4.頭孢三嗪與頭孢三嗪/他佐巴坦的抗菌作用(MIC mg/ml)細菌 株數(shù)頭孢三嗪頭孢三嗪/他佐巴坦1∶1金葡菌 46164耐甲氧西林金葡菌 15128 32肺炎克雷伯氏菌 21 1 0.125陰溝腸桿菌 12 8 2嗜肺軍團菌 20 2 0.3大腸桿菌 19 2 0.125大腸桿菌 13 64 8變形桿菌9 64 32沙門氏菌4 0.125 0.03表5.頭孢哌酮與頭孢哌酮/他佐巴坦的抗菌作用(MIC mg/ml)細菌 株數(shù)頭孢哌酮頭孢哌酮/他佐巴坦1∶1大腸桿菌24 2 1大腸桿菌*2116 1肺炎克雷白氏菌14 2 0.25陰溝腸桿菌*17 8 0.5陰溝腸桿菌1364 4枸櫞酸桿菌1032 2宋內(nèi)志賀菌190.125 0.03沙門氏菌 2132 32奇異變形桿菌 27324綠膿桿菌 2564 16綠膿桿菌*8＞25664金葡菌1264 32耐甲氧西林金葡菌 1064 32*高度耐藥菌在本發(fā)明組合物中，抗生素和他佐巴坦以可提供有效劑量的適當?shù)牧看嬖?，所述的有效劑量取決于用于任何給定治療的活性化合物和制劑的藥物性質(zhì)。例如，對于含氨芐青霉素的組合物，合適的日劑量是2～12克，對于含有羥氨芐青霉素的組合物，合適的日劑量是0.75～4克，對于含有頭孢氨噻肟的組合物，合適的日劑量是2～12克。對于含有頭孢哌酮的組合物，合適的日劑量是2～12克。對于含有頭孢三嗪的組合物，合適的日劑量是1～4克。
按照本發(fā)明的抗菌藥物組合物有下列優(yōu)點；1.他佐巴坦與青霉素類或頭孢類抗生素具有協(xié)同抗菌作用，可明顯增強抗生素的抗菌活性。
2.他佐巴坦青霉素類或頭孢類抗生素合用能顯著地增強兩者的抗菌譜，擴展臨床應(yīng)用范圍。
3.他佐巴坦與青霉素類或頭孢類抗生素合用，可有效地解決細菌耐藥問題，增強臨床療效。
4.本發(fā)明取代目前使用的青霉素類或頭孢類抗生素單獨用藥，臨床療效進一步加強，應(yīng)用更為廣泛。
5.適于工業(yè)化生產(chǎn)。
6.可用于人體治療及動物治療。
權(quán)利要求
1.一種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌素組合物，其特征在于它由一種青霉素類或頭孢菌素類抗生素與他佐巴坦所組成，青霉素類抗生素包括臨床上常用青霉素類的注射給藥的抗生素，優(yōu)選的抗生素是羥氨芐青霉素、氨芐青霉素；頭孢類抗生素是臨床上常用的頭孢菌素類的注射給藥的抗生素，優(yōu)選的抗生素是頭孢哌酮、頭孢氨噻肟和頭孢三嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的種抑制β-內(nèi)酰胺酶的抗菌素組合物，其特征在于青霉素類或頭孢類抗生素與他佐巴坦的重量比，一般為20∶1～1∶1，較好的是4∶1～8∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制β－內(nèi)酰胺酶的抗菌素組合物。它由一種青霉素類或頭孢菌素類抗生素與他佐巴坦所組成,青霉素類或頭孢類抗生素與他佐巴坦的重量比為20∶1～1∶1。該組合物既可保護抗生素免遭細菌產(chǎn)生的水解酶水解滅活,還可增強其抗菌活性和抗菌譜,擴大臨床用藥范圍,且適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/429GK1183959SQ9711430
公開日1998年6月10日 申請日期1997年11月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月28日
發(fā)明者呂華沖 申請人:廣州威爾曼藥業(yè)有限公司