專利名稱：：取代的2,3－二氫亞茚基乙酰基胍、其制備方法、其作為藥物的應(yīng)用或其作為包含它們?cè)\...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2，3-二氫亞茚基乙?；?Indanylidineacetylguanidines)或其與無毒有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽、其制備方法、其作為藥物的應(yīng)用、其作為包含它們的診斷劑和藥物的應(yīng)用。本發(fā)明2，3-二氫亞茚基乙?；揖哂惺絀結(jié)構(gòu)其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，鹵素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，OH；O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷基芳基，O-取代的芳基，O-低級(jí)烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；R11為C1-C4烷基，C1-C4鏈炔基，芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；X為O，S或NH；R7、R8、R9和R10各自或共同為H，烷基，環(huán)烷基，芳基或烷基芳基；或者R8、R9一起構(gòu)成5-，6-或7-元雜環(huán)部分。無毒可藥用酸A的實(shí)例為鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，乙酸，乳酸，水楊酸，苯甲酸，煙酸，鄰苯二甲酸，硬脂酸，油酸和草酸。在整個(gè)說明書中，除非另外說明，所述術(shù)語具有下列含義“烷基”指飽和的脂族烴，它們可以是直鏈的或支鏈的。優(yōu)選的烷基碳原子數(shù)不超過12并且可以為甲基，乙基和具有結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體的丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基。“低級(jí)烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的上述烷基。低級(jí)烷基的實(shí)例為甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基和新戊基?！碍h(huán)烷基”指脂族單環(huán)飽和碳環(huán)基。優(yōu)選的基團(tuán)具有大約3-6個(gè)碳原子，并且其實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基?！版溝┗敝覆伙柡椭鍩N。優(yōu)選的基團(tuán)碳原子數(shù)不超過12。其實(shí)例包括具有結(jié)構(gòu)和幾何異構(gòu)體的乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一碳烯基和十二碳烯基或丁二烯基，戊二烯基等。“低級(jí)鏈烯基”指具有大約2-6個(gè)碳原子的鏈烯基。優(yōu)選的基團(tuán)包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，異丁烯基，及其所有的結(jié)構(gòu)和幾何異構(gòu)體?！版溔不敝敛伙柡椭鍩N。優(yōu)選的基團(tuán)碳原子數(shù)不超過12并且包含一個(gè)或多個(gè)三鍵，所述基團(tuán)包括具有任何結(jié)構(gòu)或異構(gòu)體的乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基，十一碳炔基，十二碳炔基等。“低級(jí)鏈炔基”指具有大約2-6個(gè)碳原子的鏈炔基。優(yōu)選的基團(tuán)包括具有結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體的丙炔基，丁炔基和戊炔基?！胺蓟敝副交腿〈谋交??！叭〈谋交敝副交?，其中一個(gè)或多個(gè)氫已被相同或不同的取代基取代，所述取代基包括鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，鹵代-低級(jí)烷基，辛基，氨基，酰氨基，羥基，羧基，低級(jí)烷氧基，芳基低級(jí)烷氧基，酰氧基低級(jí)鏈烷?；?，氰基，酰氨基，低級(jí)烷基-氨基，低級(jí)烷氧基-氨基，芳烷基-氨基，或低級(jí)烷基，-磺?；?。“芳烷基”指烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫已被芳基取代。優(yōu)選的基團(tuán)為苯烷基和取代的苯烷基?！氨酵榛敝赣杀交〈耐榛！叭〈谋酵榛敝副酵榛?，其中一個(gè)或多個(gè)苯基氫已被取代，如上關(guān)于取代的苯基所述?！叭〈谋交溝┗敝副交溝┗渲斜交蝗〈?，如上關(guān)于取代的苯基所述。“雜環(huán)”指具有1-3個(gè)雜原子的3、5、6或7元環(huán)，所述雜原子可以為氮，氧或硫，所述雜環(huán)包括吡咯，吡咯烷，吡啶酮，環(huán)庚烷亞氨基(heptamethyleneiminyl)，吡唑，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，咪唑基，異噁唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，哌啶基，嗎啉基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，哌嗪基，噻嗎啉基，氮雜卓基(azepinyl)和哌嗪基(ethyleneiminyl)?！叭〈碾s環(huán)”指雜環(huán)，其中在碳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)氫已被取代基取代，如上關(guān)于取代的苯基所述。術(shù)語“鹵代”和“鹵素”包括四個(gè)鹵素中的每一個(gè)；即氟，氯，溴和碘。當(dāng)鹵代烷基，鹵代苯基和鹵代吡啶基含有一個(gè)以上鹵素取代基時(shí)，所述取代基可以是相同的或不同的，如三氟甲基，1-氯-2-溴-乙基，氯苯基，和4-氯吡啶基?！磅；敝傅图?jí)鏈烷酸的有機(jī)羰基。優(yōu)選的酰基為低級(jí)鏈烷?；缫阴；捅；?。“芳?；敝阜妓峄绫郊柞；?，甲苯?；！暗图?jí)鏈烷?；敝傅图?jí)鏈烷酸的?；缫阴；?，丙酰基，丁?；?，戊?；?，硬脂?；取！巴檠趸敝赴u基烷基的烷氧基。優(yōu)選的低級(jí)烷氧基為甲氧基，乙氧基，正丙氧基和異丙基，異丁氧基，正丁氧基和叔丁氧基。優(yōu)選的本發(fā)明化合物為式II化合物及其可藥用鹽。其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，鹵素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，OH，O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷基芳基，O-取代的芳基，O-低級(jí)烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；R11為C1-C4烷基，C1-C4鏈炔基，芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；X為O，S或NH但優(yōu)選X為氧。本發(fā)明化合物包含幾何異構(gòu)體，本發(fā)明涉及E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可包含不對(duì)稱中心，本發(fā)明涉及S和R構(gòu)型的化合物?；衔锟梢怨鈱W(xué)異構(gòu)體，外消旋物或其混合物的形式存在。本發(fā)明也提供制備式I化合物的方法，它包括將式V化合物其中R1、R2、R3、R4、R5或R6如上定義并且Y為選自O(shè)-(C1-C4)-烷基，鹵素或咪唑基的離去基團(tuán)，與式VI胍反應(yīng)其中R7、R8、R9和R10如上定義，并且如果需要，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。本發(fā)明代表實(shí)例列表于表1中。其中R5和R6為H；并且X為氧；A為CH3SO3H。表1式I化合物為取代的?；?。有代表性的?；覟檫拎貉苌陌甭冗岭?，它在治療中，用作鈣補(bǔ)償型利尿劑。在文獻(xiàn)中描述了大量其它氨氯吡脒類化合物，如二甲基氨氯吡脒，乙基異丙基氨氯吡脒。此外，已公開氨氯吡脒抗心律失常性的研究〔Circulation79，1257-1263(1989)〕。然而，由于抗心律失常作用是輕微的并且同時(shí)伴隨抗高血壓和促尿食鹽排泄作用并且該副作用在治療心律失常中是不需要的，因此妨礙作為抗心律失常藥的廣泛應(yīng)用。也可以從離體動(dòng)物心臟試驗(yàn)中獲得氨氯吡脒抗心律失常性的適應(yīng)癥〔Eur.HeartJ.9{supplement1}167(1988)(bookofabstract)〕。因此已在鼠心臟中發(fā)現(xiàn)，可用氨氯吡脒完全抑制人工誘導(dǎo)的心室纖維性顫動(dòng)。在該模型中，上述氨氯吡脒衍生的乙基異丙基氨氯吡脒比氨氯吡脒更有效。在歐洲Offenlegungsschrift416499中描述了具有抗心律失常性的苯甲?；?。美國專利3780027也描述了?；?，它與本文所述的本發(fā)明式I化合物的根本不同在于它們是三取代的苯甲酰胍，它們是通過將商業(yè)上購得的利尿劑如丁苯氧酸和速尿進(jìn)行取代衍生的并且具有氨基，該氨基在羰基胍基的2或3位置時(shí)，所述?；揖哂兄匾睦?salidiuretic)作用。據(jù)報(bào)道這些化合物具有有效的的利尿性。意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物沒有不需要的和不良的利尿性，但具有良好的抗心律失常性，因此，它們可用于治療某些疾病如氧缺乏癥。作為其藥理特性的結(jié)果，化合物特別適用于作為具有心保護(hù)組分的抗心律失常藥，用于預(yù)防梗塞和治療梗塞并用于治療心絞痛，其中，在局部缺血引起損傷的進(jìn)展中，它們可預(yù)防性抑制或大大降低其病理生理過程，特別是在局部缺血引起心律失常的開始。由于它們對(duì)病理性缺氧和局部缺血部位的保護(hù)作用，作為抑制細(xì)胞Na+/K+交換機(jī)理的結(jié)果，本發(fā)明式I化合物可用作治療所有由局部缺血引起的急、慢性損傷或由此引起的原發(fā)性或繼發(fā)性疾病的藥物。這使得它們適用于作為外科手術(shù)，例如器官移植中所使用的藥物，其中，化合物可用于在摘除前和摘除過程中保護(hù)供體器官，用于保護(hù)已摘除的器官，例如在用其治療或?qū)⑵湓谏碓∫褐斜４娴倪^程中，以及在向受體轉(zhuǎn)移的過程中?；衔镆彩怯蓛r(jià)值的藥物，它在進(jìn)行血管成形術(shù)，例如在心臟以及外周血管成形術(shù)過程中具有保護(hù)作用。由于具有對(duì)局部缺血病引起損傷的保護(hù)作用，化合物也適用于作為治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是CNS局部缺血的藥物，其中，例如，它們適用于治療中風(fēng)或腦水腫。此外，本發(fā)明化合物頁適用于治療各種類型的休克，例如過敏性，心原性，血容量減少性和細(xì)菌性休克。此外，本發(fā)明式I化合物以有效地抑制細(xì)胞增殖，例如抑制成纖維細(xì)胞增殖和平滑肌細(xì)胞增殖著稱。因此，式I化合物可有效地治療以細(xì)胞增殖為主要或次要原因的疾病，并因此它們可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化藥和用作治療下列疾病的藥物，如遲發(fā)性(delayted)糖尿病并發(fā)癥，癌癥，纖維化疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，和器官肥大和增生，特別是前列腺增生或前列腺肥大。本發(fā)明的化合物是有效的細(xì)胞鈉/質(zhì)子反向運(yùn)轉(zhuǎn)(Na+/H+交換器)的抑制劑，在多種疾病中(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等等)，那些易于測(cè)量的細(xì)胞(例如紅血球、血小板或白血球)中，Na+/H+交換增加。所以，本發(fā)明的化合物適于用作杰出的和簡單的科學(xué)工具，例如用作診斷劑來測(cè)定和區(qū)分一定形式的高血壓，也可用于動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、增殖疾病等等。式I化合物進(jìn)一步適用于預(yù)防性治療高血壓的發(fā)生，如原發(fā)性高血壓。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對(duì)血清脂蛋白具有有益的作用。通常會(huì)意識(shí)到過高的血脂值，稱作高脂蛋白血癥是形成動(dòng)脈硬化血管改變，特別是冠心病的特別危險(xiǎn)的因素。所以，為了預(yù)防和恢復(fù)動(dòng)脈硬化的改變，降低升高的血清脂蛋白是特別重要的。除了降低總血清膽甾醇外，降低特定致動(dòng)脈粥樣化的類脂部分與總膽甾醇的比例，特別是低密度脂蛋白(LDL)和非常低密度的脂蛋白(VLDL)的比例是特別重要的，因?yàn)檫@些部分的類脂是致動(dòng)脈粥樣化的危險(xiǎn)因素。相反地，高密度脂蛋白具有預(yù)防冠心病的功能。因此，低脂血癥不僅具有較低的總膽固醇，而且具有特別低的VLDL和LDL血清膽固醇部分。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物在影響血清脂類濃度方面具有有價(jià)值的治療特性。當(dāng)進(jìn)行觀察，例如觀察增加富含膽固醇和類脂飲食攝入的結(jié)果或在病理性代謝改變的情況下(例如與高脂血癥有關(guān)的)觀察，它們明顯降低升高的LDL和VLDL的血清水平。所以，它們因其消除危險(xiǎn)因素而被用于預(yù)防和恢復(fù)動(dòng)脈粥樣化改變。這些不僅包括原發(fā)性血脂過高，也包括某些繼發(fā)的血脂過高，如在糖尿病中發(fā)生的。而且，式I化合物明顯降低由代謝異常誘導(dǎo)的梗死，特別是明顯降低誘導(dǎo)的梗死面及其嚴(yán)重程度。另外，式I化合物對(duì)因代謝異常誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷具有有效的保護(hù)作用。由于對(duì)抗內(nèi)皮機(jī)能障礙綜合癥而保護(hù)血管，式I化合物是預(yù)防和治療冠狀血管痙攣、致動(dòng)脈粥樣化和動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥大和膨脹的心肌病以及血栓形成疾病的有價(jià)值的藥物。所以，所述化合物有利地用于生產(chǎn)治療血膽固醇過高的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防致動(dòng)脈粥樣化的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由升高的膽固醇濃度誘導(dǎo)的疾病的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療由內(nèi)皮機(jī)能障礙誘導(dǎo)的疾病的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化誘導(dǎo)的高血壓的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣化誘導(dǎo)的血栓形成的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療血膽固醇過高和內(nèi)皮機(jī)能障礙誘導(dǎo)的局部缺血損傷和局部缺血后再灌注引起的損傷的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療血膽固醇過高和內(nèi)皮機(jī)能障礙誘導(dǎo)的心肥大和心肌病的藥物；用于生產(chǎn)預(yù)防和治療血膽固醇過高和內(nèi)皮機(jī)能障礙誘導(dǎo)的冠狀血管痙攣和心肌梗死的藥物；用于生產(chǎn)與降壓藥物，優(yōu)選與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(AEC)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑組合來治療所述疾病的藥物，生產(chǎn)式I的NEC抑制劑和血脂濃度降低活性化合物，優(yōu)選HMG-CoA還原酶抑制劑(如lovastatin或pravastatin)的組合物，后者具有降低血脂的作用并因此增加式I的NHE抑制劑的降低血脂的特性，證明是具有增加活性并減少使用的活性化合物的有利的組合物。本發(fā)明也涉及制備式I化合物的方法。通過制備本發(fā)明實(shí)例化合物來說明但不限制本發(fā)明化合物的制備。通過式III中間體來完成式I化合物的合成，其中R1、R2、R3、R4、R5或R6如上定義。通過已知的方法來制備式III化合物。一種方法是利用多磷酸將3-苯丙酸環(huán)化。通過在200-250℃下，用Wittig試劑(ph)3P+＝CHCOOEt.Br處理10-12小時(shí)并隨后進(jìn)行整理，將式III化合物轉(zhuǎn)化為式IV酸，其中R1、R2、R3、R4、R5或R6如上定義。可由酰氯(式V；Y＝Cl)來制備式V活性酸衍生物，其中Y為烷氧基，優(yōu)選甲氧基，活性苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基或氮雜環(huán)，如咪唑基，反之，當(dāng)用亞硫酰氯處理時(shí)，可由式IV酸來制備所述酰氯?？梢允褂闷渌罨サ姆椒?，所述方法在肽的研究領(lǐng)域中是已知的，用于在偶聯(lián)反應(yīng)中將酸活化。也可以通過用1，1′-碳酰二咪唑處理式IV化合物，由式IV化合物來制備式V咪唑化物，Y＝咪唑化物〔C.Staab，Angew.Chem.Int.EngEdn.351-367(1962)〕。當(dāng)在Schotten-Baumann條件下，用式VI處理式V化合物上，也可以得到式I化合物。也可以在惰性溶劑中，在三乙胺或任何其它堿存在下，用ClCOOEt，甲苯磺酰氯，三乙基磷酰氯制備其它與式V有關(guān)的混合酐。也可以用DCC來激活式IV化合物中的COOH基。其它制備式V活性羧酸衍生物的方法也可以在原始文獻(xiàn)J.March，AdvancedOrganicChwmistry，3rdEdition(JohnWiley&amp;Son，1985)p.350中獲得。可用各種方法，在質(zhì)子傳遞或非質(zhì)子傳遞極性溶劑中進(jìn)行式V和VI化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)，但優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。在該方面，已證明甲醇，THF，DMF，N-甲基吡咯烷酮，HMPA等在室溫至這些溶劑的沸點(diǎn)溫度下適用于式V(Y＝OMe)與胍的反應(yīng)。優(yōu)選在非質(zhì)子傳遞溶劑如THF，二甲氧基乙烷，DMF或二噁烷中進(jìn)行式V化合物與鹽游離胍的反應(yīng)。當(dāng)用直接碳酰二咪唑處理式IV化合物來將羧基活化時(shí)，使用質(zhì)子傳遞極性溶劑如DMF，二甲氧基乙烷，然后加入式VI化合物?？蓪⑹絀化合物轉(zhuǎn)化為其可藥用酸加成鹽，在本公開的開始部分描述了這些鹽的實(shí)例?？赏ㄟ^口服，非腸道，靜脈內(nèi)，直腸或通過吸入來給予本發(fā)明活性化合物，有效的給藥方式依賴于疾病的特異性臨床需要。在該方面，式I化合物可以單獨(dú)或與藥用佐劑一起使用，并且可作為獸醫(yī)和人用藥物。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，適用于所需藥物制劑的佐劑是熟悉的。除了溶劑外，可使用凝膠形成劑，栓劑基質(zhì)，片劑佐劑和其它活性化合物載體，抗氧劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，矯味劑，防腐劑，助溶劑或著色劑。就口服應(yīng)用形式而言，將活性化合物與適宜的添加劑如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并通過常規(guī)方法制備成適宜的給藥形式，如片劑，包衣的片劑，硬明膠膠囊，水、醇或油溶液。例如，可使用的惰性載體為阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或淀粉，特別是玉米淀粉。在此情況下，可通過干粉制粒和溫法制粒來制備。例如，使用的油狀賦形劑或溶劑為植物或動(dòng)物油，如葵花油或鱈魚肝油。就皮下或靜脈給藥而言，將活性化合物與常規(guī)使用的物質(zhì)如穩(wěn)定劑，乳化劑或其它佐劑一起制備成溶液劑，懸浮液或乳劑。例如可使用的乳劑為水，生理鹽水溶液或醇，例如，乙醇，丙醇，甘油，另外也可以使用糖溶液，如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或者上述各種溶劑的混合物。例如，適用于以氣霧劑形式給藥的藥物制劑為式I活性化合物在可藥用溶劑，如乙醇或水，或溶劑混合物中的溶液劑，懸浮液或乳劑。如果需要，制劑中也可以包含其它藥物佐劑如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑，并且也可以包含氣體推動(dòng)劑。該制劑所包含的活性化合物的濃度通常大約為重量的0.1-10，特別大約為0.3-3％。所給予式I活性化合物的劑量和給藥次數(shù)依賴于所使用化合物的效力和作用時(shí)間；另外也依賴于待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性并且依賴于待治療哺乳動(dòng)物的性別，年齡體重和個(gè)體反應(yīng)性。一般說來，體重大約為75kg的病人，每日所需要的式I化合物的劑量至少為0.001mg，優(yōu)選0.01mg，最多為10mg，優(yōu)選最多1.0mg。在疾病急性發(fā)作時(shí)，例如在患心梗后，也可能必須給予更高、超過上述所有劑量、和給藥次數(shù)更頻繁的劑量，例如每天可能必須達(dá)到單劑量的4倍。特別是當(dāng)靜脈注射使用時(shí)，例如，在監(jiān)護(hù)室梗塞的病人，每天可能必須達(dá)到100mg。試驗(yàn)部分有代表性的實(shí)施例，4-甲基-2，3-二氫亞茚基乙?；?甲磺酸(表1中式I化合物No.4)的合成。A、表1中No.4化合物的合成a、合成式III化合物將3-(2-甲基苯基)-丙-1酸(14g，0.085moles)與多磷酸(PPA，140g)混合并在機(jī)械攪拌下，將化合物在80-85℃下加熱。1.0小時(shí)后，反應(yīng)混合物變成微紅色，然后通過將其傾入冷水中來終止反應(yīng)。將淡黃色的沉淀過濾并用過量的水洗滌，干燥并通過柱層析純化來分離所需要的產(chǎn)物，mp.91℃。IR(KBr)，cm-12910，1700，1600，1450，1370，1260，1040and790.NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H，CH3)；2.80(m，2H，CH2)；3.25(m，2H，CH2)；7-7.5(m，3H，Ar-H).b、合成式IV化合物在圓底燒瓶中，將4-甲基-2，3-二氫-1-茚酮(4.5g，0.03moles)與Ethyltriphenylphosphenoacetate(Wittig試劑，10.4g，0.04moles)混合，然后將該混合物在190-200℃的鹽浴中加熱5-6小時(shí)。終止反應(yīng)并通過柱層析來純化粗品。然后將色譜層析的產(chǎn)物在甲醇化的NaOH(2當(dāng)量)中水解，得到4-甲基-1-(2，3-二氫亞茚基)乙酸，mp.80℃。IR(KBr)，cm-13100-2900，1700，1450，1330，1225and950.NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H，CH3)；3.30(m，2H，CH2)；3.65(m，2H，CH2)；6.50(s，1H，＝CH)；7.00-7.40(m，3H，Ar-H).c、合成式I化合物將4-甲基-1-(2，3-二氫亞茚基)乙酸(1.0g，0.0053moles)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯(用SOCl2)。在室溫?cái)嚢柘拢瑢⒃赥HF(無水，20ml)中的酰氯滴加到在THF(無水，20ml)中的游離胍(0.9g，0.015moles)懸浮液中。加完后，將反應(yīng)混合物攪拌1/2小時(shí)，然后通過加入冰水(50ml)終止反應(yīng)(在TLC上確定反應(yīng)完成后)。將產(chǎn)物用EtOAc(3×100ml)提取。將EtOAc層干燥并濃縮得到粗品，將該粗品通過柱層析純化。通過將游離堿溶解在無水EtOAc中并加熱1.0當(dāng)量的甲磺酸得到4-甲基-1-(2，3-二氫亞茚基)乙?；壹谆撬帷Ｍㄟ^在冰浴中冷卻，將鹽沉淀出來。mp.225℃。IR(KBr)，cm-13350，3150，1710，1620，1490，1380，1170，1050and850.NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H，CH3)；2.40(s，3H，CH3SO3H)；3.00(m，2H，CH2)；3.30(m，2H，CH2)；6.60(s，1H，＝CH)；7.00-7.40(m，3H，Ar-H)；8.30(bs，2H，NH2，exchangeablewithD2O)；11.30(bs，NH，exchangeablewithD2O).分析C14H19N3O4SC％H％N％S％計(jì)算值51.695.8412.929.84實(shí)測(cè)值51.365.7612.209.45評(píng)估抗心律失常性和心肌保護(hù)作用的藥理學(xué)方法在兔紅細(xì)胞中，鈉質(zhì)子交換的抑制作用新西蘭白化兔，在采血測(cè)定紅細(xì)胞中Na+/H+交換器活性前，用2％膽甾醇食物飼喂6周。據(jù)報(bào)道，血膽固醇過多增加兔紅細(xì)胞的交換活性(Scholz等人＜1990；Arteriosklerose-NeueAspekteausZellbiologieundMolekulargenetik，EpidemiologieundKlinik；Assmann，G.等人Eds，Braunschweig，Wiesbaden，Vieweg，296-302)。從耳靜脈采血樣并測(cè)定血細(xì)胞比容。在試驗(yàn)化合物存在和不存在下，將大約200ul血和含0.1mmolesOuabain的高滲蔗糖緩沖液一起在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)。培養(yǎng)后，通過加熱5ml含0.1mmolesOuabain的冰冷MgCL2溶液來終止反應(yīng)。將紅細(xì)胞用5ml分量的MgCL2溶液洗滌3次。通過加熱4ml蒸餾水將紅細(xì)胞溶血并通過火焰光譜法測(cè)定溶血物中鈉含量。通過試驗(yàn)化合物減少紅細(xì)胞中鈉含量的能力來測(cè)定其活性并且該活性可由IC50，即將紅細(xì)胞中鈉含量減少到50％時(shí)所需要的試驗(yàn)化合物的濃度來表示。表2</tables>權(quán)利要求1.式I2，3-二氫亞茚基乙?；覄澠淇伤幱名}其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，鹵素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，OH；O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷基芳基，O-取代的芳基，O-低級(jí)烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；R11為C1-C4烷基，C1-C4鏈炔基，芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；X為O，S或NH；R7、R8、R9和R10各自或共同為H，烷基，環(huán)烷基，芳基或烷基芳基；或者R8、R9一起構(gòu)成5-，6-或7-元雜環(huán)部分。2.權(quán)利要求1中式I化合物其中，R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，鹵素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，OH；O-低級(jí)基，O-芳基，O-低級(jí)烷基芳基，O-取代的芳基，O-低級(jí)烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；R11為C1-C4烷基，C1-C4鏈炔基，芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4烷基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；R7、R8、R9和R10為H；X為O，S或NH。3.權(quán)利要求1或2中式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5或R6各自或共同代表H，C1-C10烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷基，O-C1-C6-烷基，具有1-6個(gè)碳原子的鹵代烷氧基，鹵素如F，Cl，Br，I，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，OH；O-低級(jí)烷基，O-芳基，O-低級(jí)烷基芳基，O-取代的芳基，O-低級(jí)烷基-取代的芳基，O-C(＝O)-C1-C4烷基-芳基，O-C(＝O)-NH-C1-C4烷基，O-C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，NO2，CN，CF3，NH2，NH-C(＝O)-C1-C4烷基，NH-C(＝O)-NH2，COOH，C(＝O)-O-C1-C4烷基，C(＝O)-NH2，C(＝O)-NH-C1-C4烷基，C(＝O)-N-(C1-C4烷基)2，C1-C4-COOH，C1-C4烷基-C(＝O)-O-C1-C4烷基；SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2，SO2-N(烷基)(烷基芳基)，C(＝O)-R11，C1-C10-烷基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈烯基-C(＝O)-R11，C2-C10-鏈炔基-C(＝O)-R11，NH-C(＝O)-C1-C10-烷基-C(＝O)-R11或O-C1-C11-烷基-C(＝O)-R11；R11為C1-C4基，C1-C4鏈炔基芳基取代的芳基，NH2，NH-C1-C4基，N-(C1-C4烷基)2，SO3H；SO2-烷基，SO2-烷基芳基，SO2-N-(烷基)2或SO2-N(烷基)(烷基芳基)；R7、R8、R9和R10為H；X為O。4.制備權(quán)利要求1中式I化合物的方法，它包括，將式V化合物其中R1、R2、R3、R4、R5或R6如權(quán)利要求1中的定義并且Y為選自O(shè)-(C1-C4)-烷基，鹵素或咪唑基的離去基團(tuán)，與式VI胍反應(yīng)其中，R7、R8、R9和R10如權(quán)利要求1中的定義，并且如果需要，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。5.權(quán)利要求1中式I化合物用來生產(chǎn)用于治療心律失常的藥物的用途。6.權(quán)利要求1中式I化合物用來生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心梗的藥物的用途。7.權(quán)利要求1中式I化合物用來生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心絞痛的藥物的用途。8.權(quán)利要求1中式I化合物用來生產(chǎn)用于治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物的用途。9.權(quán)利要求1中式I化合物用來生產(chǎn)用于治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物的用途。10.權(quán)利要求1中式I化合物用來生產(chǎn)用于治療或預(yù)防外周器官末端局部缺血狀態(tài)的藥物的用途。11.權(quán)利要求1中式I化合物用來制備用于治療休克狀態(tài)的藥物的用途。12.權(quán)利要求1中式I化合物用來制備在外科手術(shù)和器官移植中使用的藥物的用途。13.權(quán)利要求1中式I化合物用來制備外科移植物防腐和貯存的藥物的用途。14.權(quán)利要求1中式I化合物用來制備用于治療某些以細(xì)胞增殖為主要和次要原因疾病的藥物的用途，所述藥物因此可用作抗動(dòng)脈粥樣硬化藥或用作治療下列疾病的藥物遲發(fā)的糖尿病并發(fā)癥，癌癥，纖維化疾病如肺纖維化，肝纖維化，腎纖維化，和前列腺增生。15.權(quán)利要求1中式I化合物用來制備一種用于抑制Na+/K+交換并用于診斷高血壓和增生性疾病科學(xué)工具的用途。16.權(quán)利要求1中式I化合物用來生產(chǎn)用于治療或預(yù)防脂代謝疾病的藥物用途。17.包含有效量權(quán)利要求1中式I化合物的藥物。全文摘要式Ⅰ2,3－二氫亞茚基乙酰基胍或其可藥用鹽其中,R文檔編號(hào)A61P9/00GK1172104SQ9711477公開日1998年2月4日申請(qǐng)日期1997年7月28日優(yōu)先權(quán)日1996年7月30日發(fā)明者N·V·S·拉馬克里什納,A·K·加因,B·拉爾,R·V·S·V·瓦德拉莫迪,A·V·蓋特,R·D·古普特,A·威徹特,J-R·施沃克申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司