專利名稱：含米爾塔扎平和一種或多種選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有米爾塔扎平和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的藥物組合物，涉及含有米爾塔扎平和一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的劑量單位的包裝，還涉及對抑郁癥患者的治療方法。
抑郁癥作為一種慢性疾病可以作用于任何年齡段的人群。雖然許多有效的抗抑郁藥物已被應(yīng)用，但治療用的現(xiàn)行醫(yī)療設(shè)備通常不能勝任，至使在全部的治療對象中有大約三分之一不能產(chǎn)生滿意的療效。目前使用的多種類型的抗抑郁劑中，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)是其中最有效的。SSRI對5-羥色胺再攝取的抑制作用相對于對去甲腎上腺素的再攝取抑制作用有著較高的比率。SSRI早在二十世紀(jì)八十年代已被應(yīng)用，SSRI苯吡烯胺是最早上市的藥物。其它的SSRI藥也相繼上市或正在開發(fā)之中，例如氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、西立氯胺(cericlamine)、非莫西汀、伊福西汀、氰化度硫平、去甲丙咪嗪、帕羅西汀、及利度西汀。雖然SSRI作為新的突破性的藥以其相對于經(jīng)典抗抑郁藥更好的面貌出現(xiàn)，但SSRI藥仍因其副作用而被認(rèn)為有許多麻煩之處，這就使在抑郁癥的治療中SSRI藥被排除在外。此外，一些研究者認(rèn)為，對于憂郁的抑郁患者亞群SSRI藥較其它抗抑郁藥物甚至更遜色。SSRI藥最顯著的副作用是頭痛、惡心、食欲抑制和性功能障礙，例如性快感缺失和性欲降低。這類性機(jī)能障礙的副作用容易與長期屈從而相互干擾。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)米爾塔扎平的應(yīng)用可以防止或至少顯著地降低服用SSRI產(chǎn)生的副作用，米爾塔扎平是一種最新的抗抑郁劑并在US 4,062,848，中公開。
米爾塔扎平與SSRI有著許多驚人的共同特征。正如SSRI，米爾塔扎平對毒草堿能受體、去甲腎上腺素再攝取載體、及α-1-腎上腺素能受體有著較低的親和力，此外，它們都能提高5-羥色胺的釋放。而與SSRI相反，米爾塔扎平不抑制神經(jīng)元的5-羥色胺攝取泵。米爾塔扎平在治療中的最重要的不良反應(yīng)就是嗜睡。本發(fā)明的一個附加的優(yōu)點就是SSRI與米爾塔扎平同時使用時SSRI可降低米爾塔扎平的副作用。因而本發(fā)明涉及了二種不同類型的抗抑郁藥的施用，每種藥物彼此減弱了另一種藥的副作用。也進(jìn)一步地發(fā)現(xiàn)兩種藥物都可以相互增強(qiáng)另一種作為抗抑郁藥的功效。因此，SSRI若與米爾塔扎平同時施用，可用于更多的患者，同時維持或增強(qiáng)治療。
因此本發(fā)明一方面提供了一種組合物，它包括了米爾塔扎平或其可藥用鹽與一種或多種SSRI或其可藥用鹽，優(yōu)選含有一種SSRI。最優(yōu)選的組合物包括米爾塔扎平和一種SSRI。上述這些組合物將在此后稱為本發(fā)明所述的組合物。
組合物中的化合物不論是在相同或相異的藥物制劑中既可以同時使用，也可分別地相繼使用。若是相繼使用，第二個(或附加的)活性成分的延遲給藥不應(yīng)導(dǎo)致活性成分組合的有效作用益處的損失。
適宜的鹽包括酸加成鹽，例如，鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸或丁二酸，上述酸只用以說明，但不局限于此。
米爾塔扎平，SSRI及它們的鹽可含一個或多個手性中心，可能的立體異構(gòu)體包括了非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。本發(fā)明在其范圍中包括了上述的立體異構(gòu)體，以及每個化合物及其鹽的單個(R)和(S)對映異構(gòu)體，還有這些對映體以任意比例的混合物。實際上，對映異構(gòu)單體可含有少于5％的另一種對映體，優(yōu)選少于2％，尤其優(yōu)選少于1％；對映體混合物可包括兩種對映體的基本等量混合的外消旋體。
本發(fā)明還提供了用于治療，尤其是用于治療成預(yù)防抑郁癥的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明還涉及了本發(fā)明所述組合物用于制備具有抗抑郁活性且副作用最小的藥物的用途。本發(fā)明也提供了用米爾塔扎平制備與一種或多種SSRI同時或相繼施用的治療抑郁癥的藥物的用途，理想地是用一種SSRI制備上述與米爾塔扎平同時或間隔施用的藥物。
本發(fā)明還涉及米爾塔扎平與一種SSRI用于制備具有抗抑郁活性且無頭痛、惡心、食欲抑制、或性功能障礙等副作用的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及一種治療患有抑郁癥的動物，例如，包括人類患者在內(nèi)的哺乳動物的方法，此方法包括施用有效量的本發(fā)明所述組合物。
本發(fā)明的方法適于所有的SSRI。例如，米爾塔扎平或其可藥用鹽與氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、西立氯胺、非莫西汀，去甲丙咪嗪、帕羅西灑、伊福西汀、氰化度硫平和利度西汀，或它們的藥用鹽。米爾塔扎平與氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、去甲丙咪嗪和帕羅西汀中的一種或多種的組合物是優(yōu)選的。優(yōu)選的組合物還有米爾塔扎平或其可藥用鹽與氟西汀或其可藥用鹽的組合物。最優(yōu)選的組合物是米爾塔扎平與氟西汀的組合物。
當(dāng)然，產(chǎn)生有效作用所需的米爾塔扎平(或其可藥用鹽)和SSRI(或其可藥用鹽)的組合物的量是可以變化的，并且最終取決于醫(yī)務(wù)工作者的判斷。需要考慮的影響因素包括給藥途徑，劑型、動物體重、年齡、綜合條件、及需治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
通常，米爾塔扎平或其可藥用鹽對人使用的適合劑量有一個范圍，即接受治療者每天每公斤體重0.01-30mg之間，優(yōu)選范圍是0.1-5mg每天每公斤體重，最優(yōu)選范圍是0.3-1.0mg每天每公斤體重。
一般情況下，SSRI或其可藥用鹽對人的適用劑量范圍在0.01-50mg每天每公斤接受治療者體重，優(yōu)選范圍是0.1-3mg每天每公斤體重。對于氟西汀，適宜的劑量范圍是0.01-10mg每天每公斤接受治療者體重，優(yōu)選范圍是0.1-1mg每天每公斤體重。
除非另外指明，所有活性組分的重量均按藥物本身計算。所需的劑量可在全天以適合的時間間隔中分次給藥，即可分2次，3次，4次，5次或更多的亞劑量。這些亞劑量可以以單位劑量形式給藥，例如，包括5-50mg米爾塔扎平，優(yōu)選值是10mg米爾塔扎平。SSRI也可以以單位劑量形式給藥，劑量范圍為10-100mg，優(yōu)選范圍是10-50mg。氟伏汀明常規(guī)給藥的劑量單位形式是50-100mg，帕羅西汀劑量單位是20mg，去甲丙咪嗪是50mg。氟西汀典型劑量單位是20mg。
稱之為活性成份的組合物組份可以常規(guī)方式給藥，用于治療動物，例如，哺乳動物，包括人在內(nèi)。
當(dāng)組合物的活性成分有可能以原料藥的形式給藥時，它們適宜制成一種藥物制劑。本發(fā)明所述的藥物制劑包括了活性成分(即米爾塔扎平或其可藥用鹽與一種或多種SSRI或其可藥用鹽的組合物)以及一種或多種可藥用載體或賦形劑，以及其它任意的治療劑。載體必須是適當(dāng)?shù)囊耘c制劑中的其它成分相適應(yīng)，并且對接受治療者無害。當(dāng)組合物的單獨組份分別給藥時，它們通?？煞謩e制成藥劑。
適宜的制劑包括那些適于經(jīng)口服、直腸、鼻、局部(包括透皮、口腔膜和舌下)、陰道內(nèi)或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)及經(jīng)皮)給藥的劑型。所有制劑可用任何藥劑學(xué)上公知的方法來制備。例如，采用Gennaro等人，著的“Remington’s PharmaceuticaI Science”(第18版，Mack出版公司，1990年，參見第8部分藥物制備及其生產(chǎn))中所述的方法，這種方法包括將活性成分與載體結(jié)合的步驟，其中載體由一種或多種輔料組成。這些輔料包括了該領(lǐng)域的常規(guī)成分，例如，填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑和潤滑劑。
適用于口服的制劑可制成獨立單元，例如，丸劑、片劑、或膠囊，其中每個單元中含有預(yù)定量的活性成分；如粉末或顆粒；溶液或懸浮液?；钚猿煞忠部芍瞥纱笸杌蚋酄?，或包于脂質(zhì)體中。
直腸給藥的制劑可制成栓劑或灌腸劑。
腸胃外給藥的適宜制劑包括水性和非水無菌注射劑。制劑可裝入單位劑量或多劑量容器中，例如密封小瓶或安瓿，并貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，且在使用前只允許添加無菌液相載體，例如水。
適于鼻腔吸入的制劑包括微粉或霧劑，它們可以通過定量劑量的壓力氣霧器、噴霧器或吹入器給出。
本發(fā)明還涉及了藥物制劑的制備工藝，它包括了將組合物與一種或多種可藥用載體結(jié)合在一起，其中組合物為米爾塔扎平(或其可藥用鹽)和一種或多種SSRI(或其可藥用鹽)的組合物。
在一個具體實施例中，米爾塔扎平與一種或多種SSRI的混合物可制成單位劑量形式的藥物制劑，例如，以片劑，丸或膠囊等形式給藥。這些劑型是本領(lǐng)域公知的，如，標(biāo)準(zhǔn)參考書；Gennaro等人著的《Remington’sPharmacentioal Science》(第18版，Marck出版公司，1990年，重點參見第八部分藥物制備及生產(chǎn))中所述的，可以將化合物壓制成固體劑量單位，如丸劑、片劑，或制成膠囊劑或栓劑。若為適當(dāng)?shù)乃幬镆后w，也可以將化合物制成注射劑，其形式可是溶液、懸浮液、乳液、或噴霧劑，如鼻噴劑。
為了制備劑型單元，如片劑，可以使用常規(guī)添加劑，例如填充劑、著色劑、聚合物粘合劑等。通常任何不干擾活性化合物功能的可藥用添加材料都可以使用。活性成分的適當(dāng)量是，例如，一片中含5-50mg的米爾塔扎平和通常5-100mgSSRI劑。具體地例如，一片中含15mg米爾塔扎平和20mg氟西汀。當(dāng)使用本身活性低的SSRI時，SSRI的量可以高于100mg。
適宜與組合物一起給藥的載體包括乳糖、淀粉和纖維素衍生物等，或它們的混合物。使用時需適當(dāng)?shù)牧俊?br> 現(xiàn)今更通常給患者處方的藥物制劑稱為“患者藥包”，其單個藥包中裝有整個療程的用藥，常見的是發(fā)泡包裝?；颊咚幇鄬τ趥鹘y(tǒng)的處方有其優(yōu)越性，它在于藥劑師可從大包裝中分出一位患者的藥物用量，病人總可以在藥包中得到插入的包裝，這對于傳統(tǒng)處方是不可能的。插入式包裝的優(yōu)點還在于它提高了病人對醫(yī)囑的依從性。
另一實施例涉及含獨立劑量單位的包裝，一個或多個劑量單位含有米爾塔扎平或其可藥用鹽，并且一個或多個劑量單位含SSRI或其可藥用鹽。含有米爾塔扎平(或其可藥用鹽)的劑量單位具有適當(dāng)量的活性組分，例如，5-50mg米爾塔扎平，以及例如10-30mgSSRI。一個包裝含有足夠量的片劑或膠囊等，用來完成一名病人預(yù)定療程的治療，例如2周、1個月或3個月。
當(dāng)然，患者也可使用獨立劑量單位治療，每個獨立劑量單位只含有米爾塔扎平或一種SSRI。這種獨立劑量單位包括在此處所述的包裝之內(nèi)。
本發(fā)明還包括患者藥包，其中含有米爾塔扎平和SSRI，以及包括了有關(guān)活性成分結(jié)合使用說明的信息插入物。
米爾塔扎平的制備采用美國專利US4,062,843所述的方法，它在此也作為參考文獻(xiàn)。
SSRI可用任何已知的方法制備。例如，氟西汀和其可藥用酸加成鹽可采用本領(lǐng)域公知的制備結(jié)構(gòu)相似化合物的方法來制備。通?；衔锼玫闹苽浞椒枋鲇诿绹鴮＠鸘S 4,314,081。含氟西汀的藥物組合物描述于US 4,194,009中。美國專利US 4,314,081和4,194,009的內(nèi)容在此作為參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明通過下述實施例進(jìn)一步闡明。
實施例1氟西汀導(dǎo)致的大鼠性功能障礙將雄性大鼠分別置于小的籠中。連續(xù)地進(jìn)行觀察。用氟西汀處理大鼠，它們突發(fā)性地自發(fā)勃起，平均值為2.1±0.3。此結(jié)果與Berendsen和Broekkamp在European J Pharmacol 135279-287(1987)中所發(fā)表的工作一致。
當(dāng)用氟西汀和米爾塔扎平同時處理大鼠時，對陰莖勃起現(xiàn)象的降低作用顯著且令人滿意。0.1mg/kg劑量的米爾塔扎平就足以拮抗氟西汀對性功能的這種異常作用。
實驗結(jié)果為得自11只大鼠的平均值。
氟西汀，22mg/kgf，皮下注射(SC)2.1±0.3勃起，氟西汀，22mg/kg，皮下注射，十米爾塔扎平，0.1 mg/kg，sc0.2±0.1勃起氟西汀，22mg/kg，sc十米爾塔扎平0.22mg/kgf，sc0.4±0.2勃起。
實施例2氟西汀所致食欲抑制作用的降低將大鼠放入盛有其喜食的食物的籠中30分鐘。它們食去14.5±1.8g的食物(7只大鼠的平均值)。食物由活的食用蟲組成。
用30mg/kg氟西汀皮下注射過的大鼠只食用了3±0.4g，食量降低了80％。在對比實驗中，同時皮下注射2mg/kg的米爾塔扎平，食量只降低40％，因此，米爾塔扎平對氟西汀造成的食欲抑制作用的拮抗作用是明顯的，但是只有部分作用。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括米爾塔扎平或其可藥用鹽和一種或多種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑選自苯吡烯胺、氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、西立氯胺、非莫西汀、伊福西汀、氰化度硫平、去甲丙咪嗪，帕羅西汀和利度西汀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其中含有米爾塔扎平和氟西汀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的組合物，用于治療抑郁癥。
5.一種包含權(quán)利要求1至3中任一組合物的藥物制劑，其中的組合物與一種或多種可藥用載體結(jié)合。
6.一種動物抑郁癥的治療方法，包括將有效量的權(quán)利要求1至3中任一項所述的組合物或權(quán)利要求5中所述的制劑治療所述動物。
7.米爾塔扎平和一種或多種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在制備具抗抑郁活性且副作用最小的藥物中的應(yīng)用。
8.一種或多種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在制備與米爾塔扎平同時或相繼給藥、用于治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
9.米爾塔扎平在制備與一種或多種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑同時或相繼給藥、用于治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
10.一種含有獨立劑量單位的包裝，其中一個或多個劑量單位含米爾塔扎平，并且一個或多個其他的劑量單位含選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物,其中含有米爾塔扎平,一種選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(SSRI),和可藥用輔劑。尤其是SSRI選自氟西汀、氟伏沙明、西酞普蘭、西立氯胺、非莫西汀、去甲丙咪嗪、帕羅西汀、伊福西汀、氰代度硫平和利度西汀。該組合物可用于治療抑郁癥病人其產(chǎn)生的副作用少于單獨使用米爾塔扎平或選擇性5－羥色胺西攝取抑制劑的治療。
文檔編號A61P25/18GK1173330SQ97115549
公開日1998年2月18日 申請日期1997年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月19日
發(fā)明者V·J·尼克爾森 申請人:阿克佐諾貝爾公司