專利名稱：用于核苷衍生物合成的中間體的制作方法
本申請(qǐng)是1994年11月15日提交的、申請(qǐng)?zhí)枮?4119934.7的中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本申請(qǐng)涉及用于大規(guī)模生產(chǎn)抗HIV劑2’，3’-二脫氫-3’-脫氧胸苷(d4T)的方法的中間體。其中，所述的方法使用5-甲基尿苷作為原料。
化合物d4T(2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷)已被批準(zhǔn)用于治療AIDS病。該藥已被USAN命名為stavudine并作為ZERITTM銷售。到目前為止，d4T由昂貴的原料，胸苷，制造。為了尋求可進(jìn)行大規(guī)模制備商業(yè)藥品所需的d4T的更經(jīng)濟(jì)及成本更低的方法，生產(chǎn)這種抗病毒劑的替代方法已被研究。在這點(diǎn)上，不僅要考慮原料和試劑的費(fèi)用，而且要考慮反應(yīng)步驟，反應(yīng)時(shí)間，物質(zhì)的處理，而且生態(tài)學(xué)影響和健康及安全因素也必須給予考慮。
以前已有四種主要方法，用于以降低核苷，5-甲基尿苷，(5-MU)轉(zhuǎn)變?yōu)閐4T的費(fèi)用。
(1)5-MU的環(huán)狀硫羰基碳酸酯衍生物與三烷基亞磷酸酯的Corey-Winter熱分解。見L.Dudycz，Nucleosides andNucleotides，8(1)，35-41(1989)；(2)5-MU環(huán)狀原酸酯裂解成相應(yīng)的d4T衍生物的Eastwood反應(yīng)。見H.Shiragamai等人，J.Org.Chem.，1988，53，5170-5173；(3)使用三丁基氫化錫進(jìn)行5-MU2′，3′-雙黃原酸酯衍生物的還原性消去反應(yīng)。見C.K.Chu等人J.Org.Chem.，1989，54，2217-2225；及(4)順式-2′-鹵-3′-羧酸酯的鋅還原性消去反應(yīng)產(chǎn)生2′，3′-烯屬核苷。見M.Mansuri等人，J.Org.Chem.1989，54，4780-4785。
這些方法有一定的不足。(2)和(4)的主要問題是核鍵的有效裂解導(dǎo)致產(chǎn)生很難除去的副產(chǎn)物胸腺嘧啶。另外的問題是，方法(1)和(3)都需要5′-OH的選擇性的預(yù)保護(hù)。
鄰溴甲苯磺酸酯的鋅還原成烯是由Cristol & Rademacher公開于J.Am.Chem.Soc.1959，81，1600-1602。
2′-溴-3′-甲磺酰酯的鋅還原已經(jīng)用于制備2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫尿苷衍生物。見Ishida等人，KoKaiNo JP05097847-A，5。
Furukawa等人，在Chem.Pharm.Bull.18，554(1970)上公開了由pd氫化2′-溴-2′-脫氧-3′-甲磺?；蜍昭苌镏苽?2′，3′-二脫氧尿苷的方法。但是，該方法未分離得到象d4T那樣具有2′，3′-雙鍵的產(chǎn)物。
Wilson在美國專利U.S.4,921,950公開的包括由D-木糖制備AZT的文獻(xiàn)意義不大。該方法中的原料，中間體，和產(chǎn)物都不相同。
簡言之，沒有在前的文獻(xiàn)教導(dǎo)或解釋過可大規(guī)模提供高效和低成本的d4T產(chǎn)品的本發(fā)明的d4T的經(jīng)濟(jì)的制法。
本發(fā)明提供一種用5-甲基尿苷代替較昂貴的原料，胸苷制備d4T的更經(jīng)濟(jì)的方法。該方法也實(shí)現(xiàn)了在反應(yīng)順序和操作的選擇，工藝及反應(yīng)物和產(chǎn)物的純化方面的各種改進(jìn)，使該方法特別適用于大規(guī)模生產(chǎn)。本方法的一個(gè)特別有用的中間體，胸苷的順-2′α-鹵-3′α-磺酸酯衍生物，也被公開。
在最廣泛的方面，本發(fā)明為可大規(guī)模生產(chǎn)d4T的經(jīng)濟(jì)的方法。該方法由5-甲基尿苷(5-MU)開始并經(jīng)過了具有通式(V)的新的5-MU順-2′α-鹵-2′-脫氧-3′α-磺酸酯衍生物。
式V中，R5可為氫或羥基保護(hù)基；R3可為C1-6烷基，C6-30芳基，C1-6烷氧基或C6-30芳氧基；而X可為Cl、Br或I?！傲u基保護(hù)基”表示可保護(hù)5′-氧不參與某些反應(yīng)，使其與所需要的反應(yīng)隔絕的部分，并且隨后氧連接的保護(hù)基部分可被方便地轉(zhuǎn)化成羥基。優(yōu)選的可使用的羥基保護(hù)基為三烷基甲硅烷基和烷氧羰基以及具有C1-6烷基或C6-30芳基的羧酸烷基或芳基酯。用于該方法中的(V)，苯甲?；鶠閮?yōu)選的R5部分，R3為甲基而X為溴。
在較窄的方面，本發(fā)明涉及經(jīng)可適應(yīng)d4T大規(guī)模生產(chǎn)的實(shí)用的，經(jīng)濟(jì)方法的d4T的制備。作為一個(gè)整體，該方法由5-MU(式X)開始并按流程1所示的反應(yīng)進(jìn)行。
如流程1所示，d4T方法包括下列化學(xué)反應(yīng)(a)由5-MU制備-2′，3′，5′-三-O-甲磺酰基-5-甲基尿苷(式IX)；該步驟的改進(jìn)包括使用極性溶劑，如丙酮，以及大約2到4當(dāng)量的強(qiáng)于吡啶弱于三乙胺的有機(jī)堿。有用的有機(jī)堿如甲基吡啶，二甲基吡啶，優(yōu)選N-甲基嗎啉；實(shí)際上，pK值在5.5和8.0之間的堿。反應(yīng)在溫?zé)岬臏囟热缡覝氐酱蠹s65℃下進(jìn)行，在大約0.5到2.0小時(shí)內(nèi)完成。
(b)用濃氫氧化物溶液如6N NaOH處理(IX)制備二-甲磺?；?，2′-脫水-5-甲基尿苷(VIII)。
(c)通過(VIII)在DMF中與苯甲酸鹽陰離子反應(yīng)取代5′-甲磺?；?，得到5′-苯甲酸酯中間體(VII)。苯甲酸鉀和苯甲酸鈉為優(yōu)選的反應(yīng)試劑。
(d)在甲醇中使用乙酰鹵或在乙酸中使氫鹵酸進(jìn)行鹵化，得到結(jié)構(gòu)通式(V)的中間體。特別地，用HBr/HOAc處理(VII)得到新的順-2′α-溴-3′α-甲磺酰基中間體(VI)(e)用金屬還原劑，優(yōu)選鋅或鋅-銅例如Zn-Cu，對(duì)(VI)進(jìn)行還原性消去反應(yīng)，得到d4T的5-苯甲酸酯(III)。這種特殊的還原性消去反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是它可以高產(chǎn)率徹底地完成，很少或沒有很難從產(chǎn)物中分離的胸腺嘧啶的裂解。
(f)在使用正-丁胺容易進(jìn)行的反應(yīng)中將5′-苯甲酸酯中間體(III)完全地脫保護(hù)。在乙酸丁酯中加入N-甲基吡咯烷酮(NMPO)可使d4T·NMPO溶劑化物(II)從的反應(yīng)混合物中分離。經(jīng)NMPO溶劑化物的分離有效地消去了很難從產(chǎn)物，特別是大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)物中污染物。
(g)通過在異丙醇中加熱，使溶劑化物(II)分解，以高產(chǎn)率和高純度得到d4T。
本發(fā)明不僅包括流程1所示的總的反應(yīng)程序，也包括由新的式(VI)中間體進(jìn)行的d4T的制備，并且包括作為本身可公開的和獨(dú)立的方法，經(jīng)過d4T·NMPO溶劑化物II的產(chǎn)物分離/純化。
對(duì)于商業(yè)上，從5-MU大規(guī)模產(chǎn)生d4T，其優(yōu)點(diǎn)在于具有可簡化到最少的反應(yīng)步驟和中間體分離和/或純化的反應(yīng)流程。就這點(diǎn)而言，流程1的基本反應(yīng)可安排在數(shù)個(gè)步驟以得到d4T，如流程2所示。本發(fā)明另一個(gè)方面是選擇合成程序即通過合并反應(yīng)以及簡化反應(yīng)步驟中的中間體的分離和/或純化而最大程度地提高大規(guī)模生產(chǎn)的效率。經(jīng)過研究和實(shí)驗(yàn)后，開發(fā)了下列新的方法，并概括在流程3中。
流程3的方法包括下列步驟(a)在有機(jī)堿如二甲基吡啶，甲基吡啶，或優(yōu)選N-甲基嗎啉的存在下，通過與甲磺酰氯反應(yīng)而使5-MU的2′，3′和5′羥基甲磺酰化，然后用氫氧化物水溶液處理得到2，2′-脫水胸苷衍生物(VIII)。
(b)苯甲酸根陰離子取代5′-甲磺酰基，隨后溴氫化得到5′-苯甲?；?2′α-溴-3′α-甲磺?；剀栈衔?VI)，接著通過用還原性金屬，優(yōu)選鋅或鋅銅偶使(VI)還原性消去，得到d4T的5-苯甲酸酯(III)。
(c)通過與丁胺反應(yīng)接著在乙酸丁酯中用N-甲基吡咯烷酮處理使(III)的5′-羥基脫保護(hù)，沉淀出d4T·N-甲基吡咯烷酮溶劑化物(II)，它可通過過濾從反應(yīng)混合物中分離。
(d)通在醇介質(zhì)，優(yōu)選異丙醇中溫?zé)崾筪4T·NMPO溶劑化物(II)脫溶劑而以高產(chǎn)率得到高純度的d4T(I)。
這個(gè)方法中，是用正-丁胺將5′-位的苯甲?；?或其它?；?除去的。由于所需的反應(yīng)條件通常較劇烈(特別是溫度和反應(yīng)時(shí)間)，這種胺與酯的反應(yīng)并不常用。由于副產(chǎn)物通常很難從產(chǎn)品中分離，該反應(yīng)的副-產(chǎn)物也是問題。
從d4T中除去5′-?；龅降牧硪粋€(gè)問題是d4T在水和醇中的高溶解度。水和醇或其混合物是5′-脫保護(hù)反應(yīng)使用的典型溶劑。已知技術(shù)中d4T的合成通常在甲醇中使甲醇鈉來實(shí)現(xiàn)5′-脫保護(hù)。由于水溶液萃取不能從水溶性產(chǎn)物中分離副產(chǎn)物鈉鹽，強(qiáng)酸性樹脂通常被用來除去脫保護(hù)反應(yīng)中產(chǎn)生的鈉鹽。接著除去甲醇并隨后從二氯甲烷混合物中分離d4T。
對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)，不考慮其它分離和純化方法的不利方面強(qiáng)酸性樹脂的使用以及用二氯甲烷置換甲醇介質(zhì)本身便是難以進(jìn)行的操作。
作為對(duì)照，本發(fā)明新的脫保護(hù)/分離/純化方法包括在約70℃的丁胺中將5′-酰基d4T攪拌6小時(shí)；· 加入NMPO和乙酸丁酯；· 真空除去過量丁胺(以及某些乙酸丁酯)；· 冷卻到約-10℃并過濾沉淀，將沉淀用冷卻的乙酸丁酯洗滌，如果需要，在約50℃真空干燥。
該方法不僅效率高，而且還免去了由難以除去的無機(jī)鹽污染水溶性d4T導(dǎo)致的問題。
這種更有效的由5-MU制備d4T的方法不僅產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度有提高。而且由于該方法步驟的改進(jìn)使用試劑和反應(yīng)條件使其更適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
簡言之，這種新的，低消耗的制備d4T的方法，由于其在方法步驟、試劑和反應(yīng)條件方面的選擇，以及可導(dǎo)致最大限度地減少煩人的不純物和產(chǎn)品的分解以及在即不產(chǎn)生有毒的或大量的廢物情況下提供高產(chǎn)率和高純度的有效方法中的分離/純化方面均適合于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的改進(jìn)方法通過下列實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明，這些實(shí)施例涉及上述方法步驟的優(yōu)選情況。這些實(shí)施例不應(yīng)以任何方式限制本發(fā)明范圍。某些例舉的化合物實(shí)際上未分離，但它仍可被繼續(xù)用于本發(fā)明的方法步驟中。下面的其它實(shí)施例說明以前所用方法，為的是與本發(fā)明所設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行比較。A.化合物IX實(shí)施例12′，3′，5′-三(甲磺?；?-5-甲基尿苷a.吡啶方法0℃下在攪拌著的5-甲基尿苷(12.8g，50mmol)的吡啶(75ml)混合物中加入甲磺酰氯(174ml，225mmol)。0℃下將此反應(yīng)混合物攪拌五小時(shí)，然后在攪拌下倒入冰水(500ml)中。三(甲磺?；?-5-甲基尿苷(IX)沉淀出來，將混合物攪拌5分鐘。過濾收集固體產(chǎn)物，用水(3×200ml)洗滌并干燥。產(chǎn)物21.6g，89％。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77(s，3H)，3.24(s，3H)，3.34(s，3H)，3.36(s，3H)，4.47-4.60(m，2H)，5.33(m，1H)，5.54(m，1H)，5.97(d，J＝4.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，11.56(s，1H).b.N-甲基嗎啉方法將N-甲基嗎啉(29.6ml，266mmoles)加到5-甲基尿苷半水合物(15.64g，58.5mmoles)的丙酮(68ml)漿狀物中，并將所得混合物冷卻至5℃。在45分鐘內(nèi)加入甲磺酰氯(20.1ml，255mmoles)的丙酮(30ml)溶液，使反應(yīng)溫度升至45-50℃。再攪拌1.4小時(shí)后濾出N-甲基嗎啉氧氯化物并用丙酮(2×30ml)洗滌濾餅。合并濾液和洗液，然后將其加入10-15℃的水(1L)中，攪拌1.1小時(shí)后，將白色沉淀濾出，用水(2×75ml)洗滌，真空干燥，產(chǎn)品27.95g(97％)，B.化合物VIII實(shí)施例23′，5′-二-O-甲磺?；?2，2′-脫水-5-甲基尿苷5℃攪拌下在5-甲基尿苷(200g，0.748mol)的丙酮(400ml)混合物中加入N-甲基嗎啉(NMM，380ml，3.46mol)。然后加入甲磺酰氯的(256ml，3.31mol)的丙酮(40ml)溶液，10分鐘后使反應(yīng)溫度升至65℃。在加入的大部分過程中，使反應(yīng)容器內(nèi)的溫度保持在60-65℃。然后將反應(yīng)混合物攪拌兩小時(shí)直到溫度逐漸降到25℃。濾出NMM-HCl鹽并用丙酮(3×350ml)洗滌濾餅。將濾液和丙酮洗液合并并加入水(400ml)。當(dāng)溫?zé)釡囟壬?0-55℃時(shí)使用自動(dòng)滴定計(jì)用6N NaOH將反應(yīng)混合物PH值調(diào)節(jié)至8.8-9.0。將PH9保持大約30分鐘后，將反應(yīng)容器在50℃攪拌一小時(shí)，然后將所得調(diào)漿狀物冷卻到2-5℃并過濾。用3×600ml水洗滌濾餅并干燥得到中間產(chǎn)物(VIII)266g(89.1％)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80(s，3H)，3.16(s，3H)，3.41(s，3H)，4.16(m，1H)，4.34(m，1H)，4.70(m，1H)，5.44(s，1 H)，5.62(d，J＝5.7 Hz，1H)，6.40(d，J＝5.7 Hz，1H)，7.80(s，1H).C.化合物VII實(shí)施例35′-苯甲?；?3′-甲磺酰基-2，2′-脫水-5-甲基尿苷115℃攪拌下在苯甲酸鈉(10g，69.3mmol)于乙酰胺(50g)的漿狀物中加入2′，3′，5′-三(甲磺?；?-5-甲基尿苷(IX，10g，20.3mol)。將反應(yīng)混合物在115℃攪拌65分鐘，然后倒入冰水(2L)中。將此混合物在0℃攪拌15分鐘。將白色固體濾出，用水(2×50ml)洗滌并干燥，得到化合物(VII)7.76g(90％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74(s，3H)，3.44(s，3H)，4.16-4.33(m，2H)，4.78(m，1H)，5.63(s，1H)，5.68(d，J＝5.7Hz，1H)，6.45(d，J＝5.7 Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.47-7.89(m，5H).D.化合物VI實(shí)施例45-苯甲酸基-3′α-甲磺?；?2′α-溴胸苷a.由5′-苯甲?；?3′-甲磺酰基-2，2′-脫水-5-甲基尿苷(VIII)制備攪拌下將乙酰溴(5ml，67.7mmol)加入5′-苯甲?；?3′-甲磺?；?2，2′-脫水-5-甲基尿苷(VIII)(4.0g，9.5mmol)的乙酸乙酯(100ml)和甲醇(10ml)的混合物中。將反應(yīng)混合物回流一小時(shí)后冷卻。將的反應(yīng)混合物移至分液漏斗。加入乙酸乙酯(150ml)。將此溶液用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌，然后用鹽水(100ml)洗滌。將有機(jī)層分離并用MgSO4干燥。除去溶劑得到固體產(chǎn)物(VI)。產(chǎn)量4.86g，100％。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，3.37(s，3H)，4.50-4.55(m，1H)，4.60-4.64(m，2H)，5.09(t，J＝6.0Hz，1H)，5.47(m，1H)，6.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.50-8.04(m，5H)，11.56(s，1H).b.由2′，3′，5′-三(甲磺?；?-5-甲基尿苷(IX)制備90℃下，將三(甲磺?；?-5-甲基尿苷(IX，5.0g，10.2mmol)加粉末狀苯甲酸鈉(3.5g，24.3mmol)的DMAc(25ml)的漿狀物中。90℃下將的反應(yīng)物攪拌5.5小時(shí)。加入HBr/HOAc(30-32％，5ml，25.1mmol)并將反應(yīng)物攪拌一小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用500ml乙酸乙酯和100ml水稀釋。分相并將有機(jī)相用100ml水，50ml鹽水洗滌并用MgSO4干燥，除去溶劑得到化合物(VIa)，5.01g(98％)。E.化合物III實(shí)施例55′-苯甲?；?2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷(5′-苯甲酰基-d4T)a.由5′-苯甲?；?3′α-甲磺?；?2′α-溴-胸苷(VI)制備將5′-苯甲?；?3′-甲磺酰基-2′-溴-5-甲基尿苷(VI，6.0g，11.9mmoles)縣浮到乙酸乙酯(112.5ml)和甲醇(37.5mmoles)的混合物中。18℃的溫度下在此漿狀物中加入乙酸(0.68ml)和鋅粉(1.36g)。3.5小時(shí)后濾除過量鋅并用乙酸乙酯/甲醇3∶1混合物(2×30ml)洗滌濾餅。真空除去溶劑并再加3∶1乙酸乙酯/甲醇(20ml)。然后在此漿狀物中加入水(225ml)。過濾所得漿狀物并將產(chǎn)物用水洗滌及干燥。得到3.8g(97％)中間體產(chǎn)物(III)1H-NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，3H)，4.41-4.48(m，2H)，5.10(m，1H)，6.04(d，J＝5.8Hz，1H)，6.53(d，J＝5.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.10(s，1H)，7.51-7.95(m，5H)，11.37(s，1H).b.用3′，5′-二(甲磺?；?-2，2′-脫水-5-甲基尿苷(VIII)制備在95-97℃攪拌下，一小時(shí)內(nèi)將粉末苯甲酰鈉(79.56g，0.552mol)分批加到3′，5′-二(甲磺?；?-2，2 ′-脫水-5-甲基尿苷(VIII，200g，0.505mol)的DMF(600ml)混合物中。將所得混合物于95-97℃再攪拌五小時(shí)。冷卻到80℃后，加入乙酰溴(3.8ml)，然后加入HBr/HOAc(30-32％，120ml，0.605mol)。將反應(yīng)物于90℃攪拌一到兩小時(shí)，然后冷卻到0-5℃。分批加入鋅粉(42.8g，0.655mol)并使反應(yīng)放熱至50-55℃。然后將反應(yīng)物于18-25℃攪拌一小時(shí)。加入溴乙酸(21.0g)并將此混合物攪拌二到三小時(shí)以消耗過量鋅金屬。在所得澄清溶液中加入水(1.5-2.0L)并將反應(yīng)容器冷卻于2℃。過濾漿狀物并用冰水(6×60ml)洗滌濾餅，然后冷卻IPA(-10℃，400ml)。將濾餅干燥至恒重，136.9g(87.9％)。c.由2′，3′，5′-三(甲磺?；?-5-甲基尿苷(IX)制備將三(甲磺酰基)-5-甲基尿苷(IX，5.0g，10.2mmol)于90℃加到粉末苯甲酸鈉(3.5g，24.3mmol)的DMF(25ml)漿狀物中。將此反應(yīng)物于90℃攪拌5.5小時(shí)。加入HBr/HOAc(30-32％，5ml，25.1mmol)并將反應(yīng)物攪拌一小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并加入鋅粉(2.0g，30.6mmol)。將此反應(yīng)物攪拌30分鐘。濾除過量鋅并用2×100ml甲醇洗滌。在濾液中加入100ml冰水。將所漿狀物在0℃攪拌30分鐘然后過濾，干燥得到5′-苯甲?；?d4T，2.34g(71％)。F.化合物II實(shí)施例62′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷-N-甲基吡咯烷酮溶劑化物在正-丁胺(133ml)中加入5′-苯甲?；?d4T(III，70.0g)。將反應(yīng)物在70℃加熱六小時(shí)。冷卻至20-25℃后，加入N-甲基吡咯烷酮(NMPO，41.3ml)和乙酸正-丁酯(350ml)，在50℃經(jīng)真空蒸餾除去過量正-丁胺(～112.4ml)與175ml乙酸正-丁酯。一小時(shí)內(nèi)將所得漿狀物冷卻至20-25℃并攪拌30分鐘。然后將此漿狀物冷卻于-10到-15℃并攪拌1.5小時(shí)。濾出濾餅用2×50ml冷(-10至-15℃)乙酸正-丁酯洗滌濾餅，干燥，得到d4T·NMPO溶劑化物(II)，59.0g(85.6％)。G.化合物I實(shí)施例72′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷(d4T)a.甲醇方法將甲醇鈉溶液(4.8ml，25％，21mmol)加到5′-苯甲酰基-d4T(III)(2.4g，7.31mmol)的甲醇(24ml)漿狀物中。將所得溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。用強(qiáng)酸性樹脂(Dowex50×8-200，用甲醇預(yù)洗)將反應(yīng)混合物中和至PH4。濾除樹脂并用甲醇(2×10ml)洗滌濾餅。除去甲醇得到濕固體，加入二氯甲烷(10ml)。將所得混合物攪拌30分鐘。然后過濾收集d4T產(chǎn)物(I)，用二氯甲烷(2×5ml)洗滌并干燥。得到產(chǎn)物1.29g，79％。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71(s，3H)，3.59(m，4.76(m，1H)，4.76(m，1H)，502(s，1H)，5.89(d，J＝5.7Hz，1H)，6.38(d，J＝5.7Hz，1H)，6.80(s，1H)，7.63(s，1H)，11.27(s，1H).b.d4T·NMPO溶劑化物方法在500ml異丙醇中加入50.0gd4T·NMPO(II)，5.0g Dicalite，5.0g DarcoKB。將此混合物加熱回流然后通過Dicalite床熱濾。用150ml熱異丙醇漂洗濾餅。將濾液和漂洗液合并，真空濃縮至最后體積為200ml。將濃縮混合物加熱回流成溶液，然后在50℃慢慢冷卻形成漿狀產(chǎn)物。然后將此漿狀物冷卻至0℃并保持30分鐘。過濾，用冷(0℃)異丙醇洗滌并干燥得到d4T(I)，30.5g(87.9％)。
流程1
流程2
流程3由5-甲基尿苷制備D4T的方法
權(quán)利要求
1.用于核苷衍生物合成的式V中間體，
其中，R5為氫或羥基保護(hù)基；R3為C1-6烷基和烷氧基或C6-30芳基和芳氧基；而X為氯、溴或碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的中間體，其中R5是苯甲?；琑3是甲基，而X是溴。
全文摘要
公開了用于從5－甲基尿苷大規(guī)模生產(chǎn)抗HIV劑2’,3’－二脫氫－3’－脫氧胸苷(d4T)的方法的下式V中間體。其中,各取代基定義同說明書中。
文檔編號(hào)A61K31/513GK1193021SQ9711778
公開日1998年9月16日 申請(qǐng)日期1997年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月15日
發(fā)明者B·C·陳, D·R·施塔克, S·R·貝克, S·L·秦蘭 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司