專利名稱：用于治療痤瘡的含維甲酸和氯林可霉素的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療痤瘡的組合物及其配制方法。本發(fā)明特別涉及通過局部外用治療痤瘡的含維甲酸與氯林可霉素的組合物。
痤瘡是一種常見的皮膚病，一些嚴(yán)重的患者可嚴(yán)重影響美觀。目前認(rèn)為痤瘡的病因及發(fā)病機(jī)理有四點(diǎn)1．皮脂腺分泌旺盛經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的痤瘡患者血中雄性激素前體明顯增加，導(dǎo)致皮脂腺功能亢進(jìn)，生成過多的皮脂。2．毛囊導(dǎo)管上皮增生，形成過量的角質(zhì)細(xì)胞，加上細(xì)胞間物質(zhì)的改變，使角質(zhì)細(xì)胞彼此牢固粘附，再與皮脂和細(xì)胞混合，堵塞在毛囊口，形成“粉刺”。3．微生物感染主要是痤瘡棒狀桿菌(亦稱痤瘡丙酸桿菌)，其次為卵圓形糠秕孢子菌、白色葡萄球菌。4．炎癥反應(yīng)痤瘡丙酸桿菌為厭氧菌，適于在堵塞的毛囊內(nèi)生長，引起機(jī)體在局部的免疫反應(yīng)，且該菌能將甘油三酯分解出游離脂肪酸，刺激毛囊周圍組織，引起非特異性炎癥反應(yīng)，形成紅色小丘疹、小膿皰，并可能進(jìn)一步發(fā)展為囊腫、炎癥結(jié)節(jié)、膿腫等。因此，治療痤瘡應(yīng)從以上方面入手，最好能對各方面都直接有效。
目前用于治療痤瘡的藥物較多，包括用抗生素進(jìn)行全身及局部治療，用有機(jī)過氧化物，特別是過氧化苯甲酰進(jìn)行局部治療。但總有其令人不十分滿意的方面。使用抗生素治療痤瘡的機(jī)理在于抗生素能有效抑制或殺滅痤瘡內(nèi)的致病菌，從而減少了游離脂肪酸的產(chǎn)生，抑制了炎癥反應(yīng)。游離脂肪酸是皮脂中的主要刺激性成分，與痤瘡的炎癥反應(yīng)有關(guān)。單純使用抗生素的療效并不太好，如外用氯林可霉素洗劑，其主要成分為氯林可霉素，只能對痤瘡形成的兩個(gè)方面有效，即抑制微生物感染，從而抑制炎癥反應(yīng)，雖然治療膿皰型痤瘡，炎癥丘疹型痤瘡療效尚可，但對于微小的“粉刺”，以及嚴(yán)重的囊腫性、結(jié)節(jié)性痤瘡，幾乎沒有療效。而且一般要在用藥3-4個(gè)周才開始生效。內(nèi)用抗生素，往往療程更長。這是因?yàn)閮?nèi)用的抗生素真正能到達(dá)痤瘡局部的量非常少。目前認(rèn)為內(nèi)用治療痤瘡有效的抗生素首推四環(huán)素族的美滿霉素，以及氯林可霉素和紅霉素，其它較有效的抗生素包括林可霉素、氯霉素、甲硝唑等，均有使用。體外抑菌實(shí)驗(yàn)表明，對于痤瘡丙酸桿菌，氯林可霉素的抑菌效果是最好的，但由于長期大劑量使用氯林可霉素會帶來較嚴(yán)重的副作用(如假膜性腸炎等)，故內(nèi)用時(shí)盡量不被選擇，而選擇副作用較小的美滿霉素。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，口服美滿霉素100mg/d，連續(xù)使用12-14周能達(dá)到較滿意的療效。然而長期大量口服美滿霉素的副作用仍不可忽視，可能會引起頭痛、消化道不適、蕁麻疹等。長期大量口服抗生素還會引起體內(nèi)菌群失調(diào)。長時(shí)間連續(xù)服藥，不僅經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，而且多數(shù)患者會嫌麻煩，不愿堅(jiān)持治療。
目前市面上流行的許多治療痤瘡的外用藥物，如“必麥森”等，主要成分是由紅霉素與過氧化苯甲酰配制而成的凝膠組合物，被認(rèn)為較單用紅霉素或過氧化苯甲酰更有效。但這種組合物中因使用了紅霉素，紅霉素的水溶液在常溫下易失效，故“必麥森”在使用前，紅霉素與過氧化苯甲酰凝膠是分裝的。在使用前，需由使用者將紅霉素干粉溶于酒精中，再與過氧化苯甲酰凝膠混勻，方能使用。在每次使用完后還需冷藏保存，以延長紅霉素的失效期。給患者的使用，尤其是旅行途中的使用帶來不便。由于紅霉素難溶于水，故制劑中不可避免地使用了酒精作為溶劑，而酒精會對皮膚產(chǎn)生一定的刺激性，長期使用會使皮膚變得粗糙，角化加劇，而易生成粉刺。
過氧化苯甲酰治療痤瘡的機(jī)理在于其本身的過氧化作用，可以非特性地抑制或殺滅致病菌，減少痤瘡內(nèi)丙酸桿菌的數(shù)量，減輕甘油三酯的分解，對異常角化過程如粉刺也有輕度抑制作用。副作用包括皮膚干燥、刺激和變應(yīng)性接觸性皮炎。另外，過氧化苯甲酰的氧化作用可能會使一些長期使用者的皮膚加速老化和粗糙。
由于過氧化苯甲酰是一級氧化劑，故在制備制劑時(shí)，不得不考慮其對組份中其它成分的氧化作用，而使制劑變得不穩(wěn)定。大多數(shù)作為乳膏、軟膏等含油、烴、酯等有機(jī)物的配方均不宜與氧化物配伍。包括許多表面活性劑，也不宜與氧化劑配伍。這使過氧化苯甲酰藥劑的配制帶來了局限性。人們想到了理、化性質(zhì)比較穩(wěn)定的水溶性凝膠，目前的多種過氧化苯甲酰制劑都是以凝膠的形式存在的。但是，根據(jù)臨床觀察以及經(jīng)驗(yàn)，乳膏劑較凝膠劑的療效更快、更好。另外，乳膏劑較凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)還在于其能更穩(wěn)定地將藥物釋放，而凝膠劑在敷用于皮膚表面后，隨著凝膠內(nèi)水分的蒸發(fā)，藥物的濃度也會相應(yīng)增大，增加了藥物的不良作用。
由于過氧化苯甲酰難溶于水，即使在氯仿、丙酮中的溶解度也不高，而通常在治療痤瘡的外用藥中，其常用濃度較高，故在凝膠劑中，常粉碎成微細(xì)的顆粒，因此，藥物比較難以穿透角質(zhì)層的屏障作用，滲透到痤瘡內(nèi)發(fā)生作用。盡管在美國專利(申請?zhí)?3101631.2)(用于治療痤瘡的含過氧化苯甲酰和氯林可霉素的組合物1中，申請人勞埃德.丁.巴魯?shù)弦髮⑦^氧化苯甲酰加工成更細(xì)膩的顆粒，使物理指標(biāo)(顏色、光澤度、懸浮穩(wěn)定性等)達(dá)到了更好的效果，但仍無法使過氧化苯甲酰顆粒更有效地滲透到痤瘡內(nèi)的組織，直接發(fā)揮作用，因此療效并沒有得到更有效的提高。勞埃德.丁.巴魯?shù)线€將配方中的紅霉素改為氯林可霉素，認(rèn)為使用氯林可霉素有許多優(yōu)點(diǎn)，尤其在制劑的穩(wěn)定性方面，配制好的成品可以不必冷藏保存。但由于過氧化苯甲酰的氧化作用，勞埃德.丁.巴魯?shù)先圆坏貌粚⑦^氧化苯甲酰與氯林可霉素各自配成凝膠懸浮液和水溶液分開存放，以避免過氧化苯甲酰對氯林可霉素的氧化作用。盡管勞埃德.丁.巴魯?shù)险J(rèn)為在PH＜7時(shí)，這種氧化作用是緩慢的。
另外，過氧化苯甲酰與氯林可霉素在治療痤瘡方面，其各自的作用并不能充分互補(bǔ)。前面已分述了過氧化苯甲酰與氯林可霉素在治療痤瘡方面其各自的作用。這種組合的缺點(diǎn)在于不能抑制分泌過于旺盛的皮脂腺的分泌功能，不能迅速改善皮膚角化過程，促使腺管組織結(jié)構(gòu)的正?；瑥亩种破ぶ倏捉撬ǖ男纬桑偈桂畀弮?nèi)容物的排出。
近來流行的維甲酸類產(chǎn)晶在治遼痤瘡方面取得了較大進(jìn)步，被認(rèn)為是目前單一治療痤瘡療效最好的藥物。尤其在治療囊腫型痤瘡等重癥型痤瘡方面取得了較明顯的進(jìn)步。已有的產(chǎn)品如0.025％的維甲酸乳膏和凝膠，0.3％的維胺酯乳膏等?？诜?3-順維甲酸、維胺脂，療效亦十分顯著。其作用機(jī)制在于調(diào)節(jié)痤瘡形成的多個(gè)方面1．抑制皮脂腺的分泌功能。這種抑制作用是可逆的。有資料認(rèn)為，口服13-順維甲酸1.0g/d 15-20周，皮脂分泌量可減少75％-90％。停藥半年后抑制程度仍可維持在治療前的40％-50％水平。2．改善皮膚角化過程，促使腺管組織結(jié)構(gòu)的正常化，從而抑制皮脂腺孔角栓的形成，促使痤瘡內(nèi)容物易于排出。3．通過改變痤瘡內(nèi)的微環(huán)境，間接抑制了微生物的生長。有資料認(rèn)為，連續(xù)用藥4個(gè)月，可使痤瘡內(nèi)的細(xì)菌數(shù)減少2-3個(gè)對數(shù)。4．通過抑制以上環(huán)節(jié)，最終抑制了炎癥反應(yīng)，使丘疹平復(fù)。維甲酸治療痤瘡的機(jī)制主要以前兩點(diǎn)為主，而后兩點(diǎn)的作用為間接作用，作用效果較弱，需使用較長時(shí)間才能表現(xiàn)出來。臨床上單純使用維甲酸類藥物治療痤瘡存在療程長，控制感染能力較弱，對于以感染為主的痤瘡療效較差的缺點(diǎn)。局部敷用維甲酸組合物，常能引起局部的刺激反應(yīng)，如皮膚干燥，脫屑，紅斑等，盡管可以通過改進(jìn)賦型劑的方法盡可能地減輕這些副作用，但縮短療程更受患者的歡迎，這不僅使患者的痛苦更小，而且患者并不喜歡長時(shí)間地堅(jiān)持治療，因此，縮短療程也使患者更容易堅(jiān)持徹底地治療。而口服維甲酸類藥物雖療效較好，尤其對嚴(yán)重的囊腫性、結(jié)節(jié)性痤瘡的治療有較顯著的療效，但療程也較長，且長期使用副作用較大(如頭痛、皮膚干燥、癢，甚至引起畸胎等)，尤其是患者僅有少量痤瘡的情況下，更沒有必要堅(jiān)持口服治療。
本產(chǎn)品提供了一種通過局部外用治療痤瘡的新型組合物，將維甲酸與氯林可霉素有機(jī)地結(jié)合起來，它充分利用了維甲酸能有效地抑制皮脂腺的分泌功能，改善皮膚角化過程，又利用了氯林可霉素對痤瘡棒狀桿菌(亦稱痤瘡丙酸桿菌)的高效殺滅作用，使治療痤瘡的療效增強(qiáng)，療程明顯縮短，且對各種類型的痤瘡均有較明顯的療效。對一些單純使用過維甲酸或氯林可霉素效果較差的患者依然有效。根據(jù)現(xiàn)有的臨床資料，只要嚴(yán)格按照規(guī)定使用，各型痤瘡患者使用后的有效率可接近100％。部分患者甚至在使用后兩天即可見到明顯療效。所有患者均未出現(xiàn)明顯的、嚴(yán)重的刺激反應(yīng)。部分患者在局部敷用部位的皮膚有輕度干燥、脫屑、紅斑，但并未因此影響治療。而維甲酸與氯林可霉素各自的作用在治療痤瘡方面能充分互補(bǔ)，可以強(qiáng)烈地抑制形成痤瘡的各方面因素，迅速治愈痤瘡。維甲酸的作用特點(diǎn)將在后面有更詳細(xì)的敘述。由于在本制劑中可以加入表皮促滲劑，能夠使維甲酸、氯林可霉素更輕易地透過表皮的屏障作用，深入到皮內(nèi)甚至痤瘡內(nèi)直接發(fā)揮作用。多數(shù)患者在使用后兩天即能見到明顯的療效。即使對于治療囊腫性痤瘡、皮膚深部的炎癥結(jié)節(jié)亦有明顯的療效。其治療的廣范性、迅速性以及方便性是一般藥物所不能相比的。其副作用也非常小。盡管部分患者在使用后，局部會出現(xiàn)輕度脫屑、紅斑，但并不影響治療，且停藥后數(shù)天內(nèi)即可恢復(fù)正常。由于這種脫屑作用并不像普通的角質(zhì)剝脫劑的簡單角質(zhì)剝脫作用，而是通過調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的角化作用達(dá)到的，因此，經(jīng)過脫屑的皮膚會變得光滑、細(xì)膩，短期內(nèi)一般不會再生痤瘡。所以，制得的制劑的療效至少不應(yīng)比使用過氧化苯甲酰與氯林可霉素的組合差。
本發(fā)明所述的組合物，主要成分為維甲酸系列衍生物，該組合物中含一種或多種對丙酸桿菌有高效的抗生素，含有穩(wěn)定、無刺激性且與人體皮膚PH值相近的載體。
本發(fā)明所述的組合物中，維甲酸系列衍生物常用的為全反式維甲酸、維胺酯，全反式維甲酸優(yōu)選的重量濃度為0.001％-0.1％，維胺酯的重量濃度為0.05-1.0％，對丙酸桿菌有效的抗生素為氯林可霉素，重量濃度為0.2％-4％。
因維甲酸為一種有機(jī)弱酸，故不宜與堿性物質(zhì)配伍。選擇氯林可霉素不僅因其對痤瘡棒狀桿菌、表皮葡萄球菌敏感，理化性質(zhì)較穩(wěn)定，而且更適宜于在偏酸性的載體中。通常氯林可霉素水溶液的PH值保持在3.0-5.0之間穩(wěn)定性最好，一般不超過6.0。故在適宜的條件下容易和維甲酸共存于同一載體中，具有紅霉素所不可替代的優(yōu)越性(紅霉素的水溶液在PH=5.5-8.5時(shí)，PH值每減少1，其抗菌作用降低一倍。)且通常人體皮膚汗液的PH值約為4.5-5.5，故本制劑選擇的PH值范圍為4.5-5.0之間。這樣，既可以減輕藥物對皮膚的刺激作用，又可以避免皮膚汗液對藥物的影響，盡管這種影響可能是微不足道的。
因維甲酸的分子中含有多不飽和烯鏈，故易被氧化，因此，在配制的載體中應(yīng)加入適宜的抗氧化劑，可選擇維生素E、BHT等，且要注意密閉保存、避光保存。
本組合物中使用了氮酮作為表皮促滲劑，大大促進(jìn)了藥物對表皮的穿透能力，提高了療效。氮酮一般使用濃度為0.1％-10％，常用濃度為0.5％-2％。除了氮酮以外，還有很多其它的表皮促滲劑可被選用，甚至幾種配合使用。
在一些常用劑型，如乳劑、乳膏、冷霜甚至凝膠、軟膏中都加入表面活性劑，最好是非離子型表面活性劑，如吐溫、司盤、乳化劑OP等，以促進(jìn)脂溶性物質(zhì)在水或凝膠中的分散與穩(wěn)定。
制劑中須加入一種防腐劑。應(yīng)選用兼有抑制霉菌作用的，并且適合于在酸性介質(zhì)中存在的，如山梨酸、尼泊金等。
制劑中加入一種保濕劑，可以更充分地保持制劑中的水分，減輕因敷用維甲酸期間皮膚的干燥感，使用藥期間皮膚的感覺會更好一些。保濕劑常選用丙三醇、丙二醇等。
在配制乳膏、冷霜、軟膏等劑型時(shí)，還需用到各種油脂類、烴類、類脂類以及醚、醇等的有機(jī)物，如單油酸甘油酯、十四酸異丙酯石蠟、液體石蠟、蜂蠟、羊毛脂及十六醇、十八醇等。
本組合物中的水應(yīng)選用純凈水。因普通水中含有大量的電解質(zhì)，影響制劑的穩(wěn)定性。
本組合物中需選用一種堿，最好是有機(jī)胺，如三乙醇胺，以便調(diào)節(jié)組合物的PH值，達(dá)到所需的理想狀態(tài)。
組合物中還可以加入適量的香料，如肉桂醇等，以改善其氣味。
本組合物可采用乳劑、凝膠、乳膏、冷霜、軟膏、涂膜劑等多種劑型。
本發(fā)明的目的之一是提供一類治療痤瘡的外用新制劑。
本發(fā)明的目的之二是提供一類治療痤瘡的高效外用制劑，將維甲酸系列衍生物與有效的抗生素有機(jī)地結(jié)合起來，加強(qiáng)了療效。
本發(fā)明的目的之三是提供一類適合載有維甲酸、氯林可霉素的外用載體，其穩(wěn)定性較高，能夠延緩維甲酸和氯林可霉素的氧化分解，能盡可能地減輕維甲酸的局部刺激作用，并能增強(qiáng)主藥的藥效。
本發(fā)明的目的之四是提供的外用制劑副作用小、療效高、穩(wěn)定、使用方便。
經(jīng)臨床觀察證明，本實(shí)驗(yàn)組合物為一種高效、穩(wěn)定、低刺激性且使用方便的組合物。
下述應(yīng)用實(shí)例，用以進(jìn)一步說明本發(fā)明，可供參考，但并不由此限制本發(fā)明的范圍。(以下均按重量百分濃度)成份乳膏鹽酸氯林可霉素 1.2維甲酸 0.025氮酮1.0維生素E 0.3山梨酸 0.2丙三醇 10.0硬脂酸 6.0司盤-60 1.6十八醇 6.0液體石蠟12.0石蠟2.0吐溫-80 4.4三乙醇胺調(diào)PH=4.5-5.0純凈水 加至100可以用很多方法制備這些制劑，如(1)將維甲酸溶于氮酮中，加入維生素E混勻。適當(dāng)加熱有助于維甲酸的溶解。
(2)將硬脂酸、司盤-60、液體石蠟、石蠟、十八醇共同在攝氏80度的水浴中加熱熔化。加入(1)。
(3)將山梨酸、吐溫-80、甘油、三乙醇胺溶于熱純水中，加熱至同溫后，加入氯林可霉素混勻。(三乙醇胺的用量可先做少量實(shí)驗(yàn)確定)。
(4)將(2)緩慢加入(3)中，邊加邊攪拌均勻，攪拌至冷凝。
注維甲酸在高溫下易發(fā)生氧化，故在油相中加入維甲酸混勻后，應(yīng)盡快加入水相，盡快均勻降溫至冷凝。
權(quán)利要求
1．一種用于局部治療的組合物，它包括(1)維甲酸系列衍生物；(2)該組合物中含一種或多種對丙酸桿菌有效的抗生素；(3)穩(wěn)定、無刺激性、能增強(qiáng)主藥藥效、且與人體表皮PH值相近的的載體。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述維甲酸系列衍生物為全反式維甲酸，全反式維甲酸的重量濃度為0.001％-0.1％。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中所述全反式維甲酸的重量濃度為0.025％。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述抗生素為氯林可霉素，重量濃度為0.2％-4％。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中所述氯林可霉素重量濃度為1.2％。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，載體中應(yīng)含有表皮促滲劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的制劑，表皮促滲劑為氮酮，重量濃度為0.1-10％。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，氮酮的重量濃度為1.0％。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，應(yīng)含有中和劑，以維持制劑的PH值保持在4.5-5.0之間。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的制劑，其中所述中和劑為三乙醇胺。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，它進(jìn)一步包括抗氧化劑、防腐劑、表面活性劑、致濕劑等。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中所述載體可為凝膠、乳膏、冷霜、軟膏、涂膜劑等多種劑型，配方亦可有所不同。
13．一種治療痤瘡的配方，它包括(a)維甲酸系列衍生物，全反式維甲酸的重量濃度為0.001％-0.1％。(b)該組合物中含一種或多種對丙酸桿菌有效的抗生素，氯林可霉素的重量濃度為0.2-0.4％。(c)PH約為4.5-5.5，穩(wěn)定、無刺激性，且含表皮促滲劑的藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療痤瘡的局部用藥組合物及其配制方法。它主要包括維甲酸與氯林可霉素,使用了氮酮作為表皮促滲劑,并含有凝膠劑、中和劑、抗氧化劑、防腐劑等。該制劑可以制成凝膠、乳膏等多種劑型,具有穩(wěn)定性好、療效高、療程短、治療范圍廣、副作用低、使用方便的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K31/70GK1217913SQ9712095
公開日1999年6月2日 申請日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月21日
發(fā)明者劉華杰 申請人:劉華杰