專利名稱：組合物的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?4193793.3、申請日為1994年8月25日、發(fā)明名稱為“調(diào)節(jié)物質(zhì)的方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)細(xì)粒物質(zhì)或物質(zhì)混合物的方法，此物質(zhì)或物質(zhì)混合物在保持吸入其所需的氣體動(dòng)力學(xué)特性的同時(shí)，可被生產(chǎn)、貯存和使用，并且改善了干燥狀態(tài)下的理化特性，這樣便于技術(shù)操作并顯著增加所述物質(zhì)或其混合物的醫(yī)療價(jià)值。
現(xiàn)在有幾種可購得的用于治療患有哮喘或其它呼吸疾病的有效藥物。已認(rèn)識到，這些藥物應(yīng)當(dāng)盡可能通過吸入途徑給藥。吸入藥物的理想釋放系統(tǒng)將是對使用者和環(huán)境有益的多劑量吸入劑，它給予準(zhǔn)確劑量的具有良好氣體動(dòng)力學(xué)行為的顆粒的穩(wěn)定制劑。
在過去幾年中，事實(shí)已屢次表明選擇最合適的晶型可顯著影響所給化學(xué)物質(zhì)的臨床結(jié)果。特定劑型中固體的化學(xué)和物理穩(wěn)定性可因合適晶型的物質(zhì)的存在得以改善。劑型中物質(zhì) 的固態(tài)相轉(zhuǎn)變顯著改變制劑的藥學(xué)特性。所給物質(zhì)的固態(tài)相可影響如生物利用度和理化穩(wěn)定性(具體的表面積、顆粒徑等)的重要因素。固體狀態(tài)的化學(xué)穩(wěn)定性和吸濕性常與結(jié)晶性密切相關(guān)。
固態(tài)相變可在機(jī)械過程中(微粉化)發(fā)生。在微粉化過程中，晶體結(jié)構(gòu)的破裂或活化常因形成缺陷或非晶型區(qū)而改變無序度。此類區(qū)域常常對外界影響(如濕度)敏感。需要建立可將不同形式的物質(zhì)轉(zhuǎn)變成單一穩(wěn)定形式的條件，因而消除固體狀態(tài)特性的差異和隨后的不同理化特性和藥學(xué)特性。
在藥物工業(yè)中，細(xì)粉的增產(chǎn)和使用已集中在對評價(jià)其理化特性和技術(shù)操作的可靠方法的需求上。粘合粉末的混合會(huì)受到同種顆粒之間和不同種顆粒之間的顆粒之間作用力的影響。因?yàn)榧?xì)粉附聚，混合物常常是不均勻的，尤其是小組分會(huì)出現(xiàn)傾斜的分布。一個(gè)原因可能是，附聚的小組分未完全分散在其組分顆粒中；詳見Chem.Eng.(1973)，12-19。粘合粉末因此而很難以一種準(zhǔn)確的方法混合成均勻的混合物，特別是當(dāng)一種組分僅存在小部分時(shí)。
當(dāng)噴霧干燥、冷凍干燥、快速溶劑聚冷或采用控制沉淀時(shí)，常會(huì)獲得非晶型狀態(tài)的和/或亞穩(wěn)態(tài)結(jié)晶型的物質(zhì)。非晶型或亞穩(wěn)態(tài)結(jié)晶型的使用常因其熱動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性而受到限制。因此，需要將非晶型或亞穩(wěn)態(tài)結(jié)晶型轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的結(jié)晶狀態(tài)。對于結(jié)晶物質(zhì)來說，破碎操作步驟會(huì)產(chǎn)生使顆粒對濕度和化學(xué)降解更敏感的顆粒的非晶型區(qū)。本發(fā)明涉及這種物理變化，或者更重要地如何能夠利用它們并可通過這些固體狀態(tài)現(xiàn)象的方式來控制。
在歐洲專利申請EP 508969中描述了使用類似于乙醇、丙酮等溶劑來重排或調(diào)節(jié)水溶性物質(zhì)(非晶型的或部分非晶型的)，其中處理了單一的化合物。然而，這種方法不能用在含結(jié)晶水的某些物質(zhì)中，因?yàn)橛袡C(jī)溶劑會(huì)消除含結(jié)晶水而顯著改變物質(zhì)的特性。據(jù)了解，水溶性物質(zhì)不能在保持細(xì)粒物質(zhì)顆粒分布完整的同時(shí)用水來調(diào)節(jié)。
參考文獻(xiàn)Amorphous-to-Crystalline Transformation of Sucrose，Phar. Res.，7(12)，1278(1990)by J.T. Carstensen和K.Van Scoik.Effect of Surface Characteristics of TheophyllineAnhydrate Powder on Hygroscopic Stability，J. Pharm.Pharmacol. 42，606(1990)by M. Otsuka等。Process for conditioning of Water-soluble substances，歐洲專利申請508969 by J. Trofast等。The molecular basis of moisture effect on the physicaland chemical stability of drugs in the solid state，Int. J. Pharm. 62(1990)，87-95 by C. Ahlneck和G.Zografi.
本發(fā)明的目的是提供一種細(xì)粒物質(zhì)或物質(zhì)混合物，此物質(zhì)或物質(zhì)混合物在保持吸入其所需氣體動(dòng)力學(xué)特性的同時(shí)，可被生產(chǎn)、貯存和使用，其中以控制方法來調(diào)節(jié)該物質(zhì)或混合物，這樣便于技術(shù)操作并顯著增加所使用物質(zhì)或混合物的醫(yī)療價(jià)值。
本發(fā)明的目的是提供一種以穩(wěn)定晶型獲得細(xì)粒物質(zhì)或物質(zhì)混合物的可靠方法，此物質(zhì)或物質(zhì)混合物在保持吸入其所需的氣體動(dòng)力學(xué)特性的同時(shí)，可被生產(chǎn)、貯存和使用。本發(fā)明的方法包括下列步驟a)在使用物質(zhì)混合物的情況下，制備該物質(zhì)的均勻混合物；b)通過任何常規(guī)方法，使物質(zhì)或物質(zhì)混合物微粉化、直接沉淀或減小為吸入所需的粒徑，該粒徑小于10μm；c)當(dāng)各物質(zhì)由步驟b)制成單獨(dú)的細(xì)顆粒時(shí)，可以制成或不制成所需物質(zhì)的均勻混合物；d)通過用含水的汽相以控制方式處理來調(diào)節(jié)所述物質(zhì)或物質(zhì)混合物；和e)干燥。
通過用含水的汽相處理來進(jìn)行調(diào)節(jié)步驟。所述含水的汽相是存在或不存在有任何有機(jī)溶劑蒸汽的水蒸汽相。
調(diào)節(jié)步驟在溫度/相對濕度相結(jié)合的條件下進(jìn)行，它抑制包括低于該方法溫度的物質(zhì)的玻璃化溫度。玻璃化溫度(Tg)是流動(dòng)性非晶型材料由不流動(dòng)玻璃態(tài)變?yōu)榱鲃?dòng)的橡膠態(tài)(相轉(zhuǎn)變)時(shí)的溫度。
通常在0到100℃的溫度下進(jìn)行調(diào)節(jié)，優(yōu)選10到50℃。由于實(shí)際原因，調(diào)節(jié)常在室溫下進(jìn)行。選擇調(diào)節(jié)時(shí)的相對濕度(RH)，以便產(chǎn)生相轉(zhuǎn)變，通常在35％RH以上，優(yōu)選在50％RH以上，最優(yōu)選在75％RH以上。采用的時(shí)間受批量、相對濕度和包裝等的顯著影響，可以是幾分鐘到數(shù)天。
制劑可包含如，強(qiáng)化藥理活性藥物在肺中吸收的物質(zhì)。所使用的強(qiáng)化劑可以是任何種類的化合物，其作用是強(qiáng)化通過排列在肺泡上的上皮細(xì)胞層并進(jìn)入鄰近的肺脈管系統(tǒng)的吸收作用。在已知具有強(qiáng)化吸收作用特性的物質(zhì)中有表面活性劑，如脂肪酸在堿金屬鹽、?；?二氫梭鏈孢酸鈉(Sodium tauro-dihydrofusidate)、卵磷脂、甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、辛基吡喃葡萄糖苷等。
其它添加劑可以是載體、稀釋劑、抗氧化劑、緩沖鹽等，所有這些物質(zhì)都可按本發(fā)明的方法來處理。
當(dāng)使用吸入裝置中的很小劑量時(shí)，劑量的準(zhǔn)確性和可重現(xiàn)性常常是不足的。所以，高效藥物可用載體來稀釋，以便獲得足以得到可靠且可再現(xiàn)劑量的粉末。此載體可以是碳水化合物如乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麥芽糖、棉子糖、maltitol、松三糖、淀粉、木糖醇、甘露糖醇、肌醇等及其水合物，優(yōu)選乳糖和甘露糖醇，和氨基酸如丙氨酸及甜菜堿等。
大小在10μm以上的較粗顆粒也可采用本發(fā)明的方法來調(diào)節(jié)。
例如，本發(fā)明可用于下列藥理活性物質(zhì)福莫特羅(如富馬酸鹽)和沙美特羅(如xinafoate)是具有支氣管痙攣緩解(bronchospasmolytic)作用的高選擇性長效β2-腎上腺素能激動(dòng)劑且可有效的治療各種可逆的引起阻塞的肺遺傳病(特別是哮喘病)。舒喘靈(如硫酸鹽)、班布特羅(如，鹽酸鹽)、間羥舒喘寧(如，硫酸鹽)、非諾特羅(如，氫溴酸鹽)、克侖特羅(如，鹽酸鹽)、丙卡特羅(如，鹽酸鹽)、比托特羅(如，甲磺酸鹽)和溴噁特羅是高選擇性β2-腎上腺素能激動(dòng)劑，溴化異丙托品是抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥。消炎劑糖皮質(zhì)激素的例子為布地奈德，(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲基二氧基-4-孕烯-3，20-二酮，氟替卡松(如，丙酸酯形式)，氧地米松(如，二丙酸酯)，替潑尼旦、莫米松(momethasone)等。某些化合物可以是藥用可接受的酯、鹽、溶劑化物(如，水合物)或該類酯或鹽的溶劑化物(若有的話)形式。
應(yīng)用于本發(fā)明的優(yōu)選的物質(zhì)是硫酸間羥舒喘寧、硫酸舒喘靈、氫溴酸非諾特羅、溴化異丙托品、鹽酸班布特羅、富馬酸福莫特羅和沙莫特羅xinafoate及其溶劑化物，特別是其水合物。
應(yīng)用于本發(fā)明的最優(yōu)選的物質(zhì)混合物是福莫特羅(如福莫特羅富馬酸鹽二水合物)/乳糖(一水合物)，相同的原則也可用于下述結(jié)合如舒喘靈(如硫酸舒喘靈)/乳糖，間羥舒喘寧(如硫酸間羥舒喘寧)/乳糖，溴化異丙托品/乳糖，布地奈德/乳糖，(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲基二氧基-4-孕烯-3，20-二酮/甘露醇，(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲基二氧基-4-孕烯-3，20-二酮/肌醇和(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲基二氧基-4-孕烯-3，20-二酮/乳糖。在調(diào)節(jié)步驟中，當(dāng)一種成分不溶于水時(shí)，可使用有機(jī)溶劑作為一種化合物的調(diào)節(jié)劑并用水蒸汽作為其他化合物的調(diào)節(jié)劑。在這種情況下，調(diào)節(jié)可分兩步過程來進(jìn)行，其中第一步用有機(jī)溶劑來調(diào)節(jié)，然后在第二步中用水蒸汽來調(diào)節(jié)；或者反過來也是這樣。
非晶型或部分非晶型的物質(zhì)或物質(zhì)混合物的重排或調(diào)節(jié)包括用含水的汽相以控制方式處理物質(zhì)。該調(diào)節(jié)步驟是在具有控制和可調(diào)節(jié)濕度的特定環(huán)境中如在柱中用含有所需量水蒸汽的惰性氣體和/或有機(jī)溶劑蒸汽來進(jìn)行的。物質(zhì)或物質(zhì)混合物的裝填影響所需時(shí)間及調(diào)節(jié)結(jié)果。塊結(jié)的趨向影響顆粒的數(shù)量和大小。在使用物質(zhì)混合物的情況下，在微粉化步驟之前混合物質(zhì)通常是有利的，以便在使用低比例的藥物與添加物時(shí)，確?；旌衔锞鶆?。
在本發(fā)明中，采用同一方法調(diào)節(jié)兩種或多種物質(zhì)同時(shí)保持顆粒的分布是可能的，而且從技術(shù)的觀點(diǎn)來看，這是極為有利。
物質(zhì)混合物中物質(zhì)間的配比在1∶1到1∶1000之間，優(yōu)選在1∶1到1∶500之間，且最優(yōu)選是在1∶1到1∶200之間，在這種情況下，一種物質(zhì)是藥理活性物質(zhì)而另一種為添加劑。
在調(diào)節(jié)步驟前后，使用不同儀器如Malvern Master Sizer，Coulter Counter或顯微鏡測得細(xì)粒物質(zhì)的粒徑應(yīng)是相同的。
獲得的顆粒易于確定大小和分布以及從小批量到批量變化也是特別重要的，以便獲得在使用吸入劑時(shí)會(huì)完全崩解為最初顆粒的附聚物。
本發(fā)明的目的是提供一種可靠的方法，它可方便地且可重現(xiàn)地制備單一藥物或藥物/添加劑結(jié)合(優(yōu)選福莫特羅富馬酸二水合物/乳糖)的藥物制劑。
對于某些材料如福莫特羅/乳糖來說，藥物和添加劑之間的Tg(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，它是流動(dòng)性非晶型物質(zhì)從不流動(dòng)的玻璃狀態(tài)變?yōu)榱鲃?dòng)的橡膠態(tài)時(shí)的溫度)或水敏感性是十分不同的，可在兩個(gè)連續(xù)的步驟中進(jìn)行該過程，即，在一種溫度/RH結(jié)合下調(diào)節(jié)一種物質(zhì)，再在較高溫度/RH下調(diào)節(jié)第二種物質(zhì)。
混合步驟優(yōu)選在微粉化步驟前進(jìn)行，以便確保成分均勻，或采用I.Krycer和J.A.Hersey在Int.J.Pharm.6，119-129(1980)中報(bào)告的使用振動(dòng)球磨機(jī)在一個(gè)步驟中進(jìn)行。也可在微粉化后或各物質(zhì)被調(diào)節(jié)后再混合物質(zhì)。
在某些實(shí)例中，可使用紅外光譜以便研究非晶型或部分非結(jié)晶型向穩(wěn)態(tài)結(jié)晶型的轉(zhuǎn)化。其它可采用的方法包括BET氣體吸附、X-射線粉末衍射、等溫微量熱法和差示掃描量熱法(DSC)。我們發(fā)現(xiàn)BET氣體吸附和等溫微量熱法是區(qū)分試驗(yàn)化合物不同形式的最好方法。
當(dāng)物質(zhì)或物質(zhì)混合物附聚并就此使用時(shí)，暴露在高濕度下發(fā)現(xiàn)的可呼吸顆粒滴為約70-80％。驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)附聚前調(diào)節(jié)物質(zhì)或物質(zhì)混合物(50％RH，福莫特羅富馬酸二水合物/乳糖混合物)并暴露在高濕度下時(shí)可呼吸顆粒滴僅為約25-30％。在75％RH下進(jìn)一步調(diào)節(jié)后，會(huì)產(chǎn)生僅5-10％的可呼吸顆粒滴。在75％RH下調(diào)節(jié)前后用Malvern儀器測量，其顆粒分布沒有差別。假如用附聚產(chǎn)物進(jìn)行調(diào)節(jié)，顆粒分布變得很糟，吸入裝置中的制劑是無用的。實(shí)驗(yàn)過程1.按一定比例混合藥物或添加劑或其混合物。
2.微粉化混合物。
3.在溫度/相對濕度結(jié)合條件下調(diào)節(jié)，該調(diào)節(jié)抑制包括低于該方法溫度的物質(zhì)的玻璃化溫度。玻璃化溫度(Tg)是流動(dòng)的非晶型材料從不流動(dòng)的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱鲃?dòng)的橡膠態(tài)時(shí)的溫度。
4.用干燥的氮或空氣干燥，或真空干燥。
實(shí)施例通過按實(shí)驗(yàn)過程描述的方法進(jìn)行的下列實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明但不對本發(fā)明構(gòu)成限制。測量了數(shù)批各物質(zhì)或物質(zhì)混合物。數(shù)據(jù)表示非調(diào)節(jié)的和含水的汽相調(diào)節(jié)的物質(zhì)所釋放出的熱(T/g)的比較。使用Thermal Activety Monitor 2277(Thermomertrics AB，Sweden)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例1硫酸舒喘靈(25％)/乳糖(75％)調(diào)節(jié)時(shí)的相對濕度(RH)50-60％ RH
非調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) 5-8調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) ＜0.5實(shí)施例2溴化異丙托品(6％)/乳糖(94％)調(diào)節(jié)時(shí)的相對濕度(RH) 50-60％RH非調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) 6-8調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) ＜0.5實(shí)施例3福莫特羅富馬酸二水合物調(diào)節(jié)時(shí)的相對濕度(RH) 75％RH非調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) 6調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) ＜0.5實(shí)施例4乳糖(見

圖1)調(diào)節(jié)時(shí)的相對濕度(RH) 50％RH非調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) 10-14調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) ＜0.5實(shí)施例5松三糖調(diào)節(jié)時(shí)的相對濕度(RH) 50％RH非調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) 12調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g)＜0.5實(shí)施例6福莫特羅富馬酸二水合物(2％)/乳糖(98％)
調(diào)節(jié)時(shí)的相對濕度(RH) 50％RH非調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) 10-14調(diào)節(jié)物質(zhì)(J/g) ＜0.5重結(jié)晶期間，放出大量的熱，通過檢測量熱信號(CalometricalSignal)，檢查樣品中的任何非晶型成分。圖1顯示調(diào)節(jié)前(I)和后(II)微粉化的乳糖。如此，在本發(fā)明調(diào)節(jié)期間，獲得了完全的晶體。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它含有微粉化的溴化異丙托品或福莫特羅富馬酸鹽二水合物，其中之一可與乳糖混合，當(dāng)用含水的汽相處理時(shí)，該物質(zhì)或物質(zhì)混合物的釋放熱低于0.5J/g。
2.權(quán)利要求1的組合物，它含有福莫特羅富馬酸鹽二水合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，它含有福莫特羅富馬酸鹽二水合物和乳糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)細(xì)粒物質(zhì)或物質(zhì)混合物的穩(wěn)定晶型的方法,此物質(zhì)或物質(zhì)混合物它在保持吸入其所需氣體動(dòng)力學(xué)特性的同時(shí),可被生產(chǎn)、貯存和使用,該方法是a)在使用物質(zhì)混合物的情況下,制備物質(zhì)的均勻混合物;b)通過任何常規(guī)方法,使物質(zhì)或物質(zhì)混合物微粉化、直接沉淀或減小為吸入所需的顆粒大小,顆粒尺寸小于10μm;c)當(dāng)各物質(zhì)由步驟b)制成單獨(dú)的細(xì)顆粒時(shí),可以制成或不制成所需物質(zhì)的均勻混合物;d)通過用含水的汽相以控制方式處理來調(diào)節(jié)所述物質(zhì)或物質(zhì)混合物;和e)干燥。
文檔編號A61K31/137GK1195523SQ97123049
公開日1998年10月14日 申請日期1997年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月27日
發(fā)明者E·A·－C·特羅發(fā)斯特, L·－E·布里納 申請人:阿斯特拉公司