專利名稱：吡唑并吡啶化合物的用途的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?2103372．9、申請(qǐng)日為1992年4月9日、發(fā)明名稱為“吡唑并吡啶化合物及其制備方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及新的吡唑并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
更具體地說，本發(fā)明涉及的新的吡唑并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽是腺苷拮抗劑，并具有多種醫(yī)藥作用，例如認(rèn)識(shí)增強(qiáng)作用、止痛作用、運(yùn)動(dòng)作用、抗抑郁癥作用、腦血管舒張作用、利尿作用、強(qiáng)心作用、血管舒張作用、增強(qiáng)腎臟血液流動(dòng)的作用、腎病預(yù)防的效果、改善腎功能的效果、增強(qiáng)脂解作用、抑制過敏反應(yīng)性支氣管收縮的作用、促進(jìn)釋放胰島素的作用或諸如此類的作用。因此它們被用作精神興奮劑、止痛劑、抗抑郁癥藥、腦循環(huán)改善劑、心力衰竭藥、強(qiáng)心劑、抗高血壓藥、腎功能不全(腎衰竭)藥、腎中毒藥、腎病預(yù)防藥、腎功能改善劑、利尿劑、水腫藥、減肥藥、抗氣喘藥、支氣管擴(kuò)張藥、窒息藥、痛風(fēng)藥、高尿酸血藥、嬰兒猝死綜合癥藥、腺苷引起的免疫萎縮改善劑、抗糖尿病藥或諸如此類的藥物。它們還是血小板凝聚的抑制劑，因此被用作血栓形成藥、心肌梗塞藥、治療梗阻藥、動(dòng)脈硬化閉塞藥、血栓性靜脈炎藥、腦梗塞藥、一過性局部缺血發(fā)作藥、心絞痛藥或諸如此類的藥物。本發(fā)明還涉及吡唑并吡啶化合物制備方法、包含上述化合物的藥用組合物、以及采用上述化合物對(duì)人類和動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，該化合物用于預(yù)防和／或治療憂郁癥、心力衰竭、高血壓(例如原發(fā)性高血壓、腎原性高血壓等)、腎功能不全(腎衰竭)(例如急性腎衰竭等)、腎中毒[由下列藥物引起的腎中毒，例如順鉑(Cisplatin)、艮他霉素、FR-900506(在EP-0184162中公開)、環(huán)胞霉素(例如環(huán)胞霉素A)或諸如此類藥物、甘油等]、腎變病、腎炎、水腫(例如心水腫、腎病水腫、肝水腫、白發(fā)性水腫、藥物性水腫、急性血管神經(jīng)病水腫、遺傳性血管神經(jīng)病水腫、癌癥腹水、妊娠水腫等)、肥胖、支氣管性氣喘、痛風(fēng)、高尿酸血、嬰兒猝死綜合癥、免疫萎縮、糖尿病、心肌梗塞、血栓形成(例如動(dòng)脈血栓形成、腦血栓形成等)、梗阻癥、動(dòng)脈硬化閉塞、血檢性靜脈炎、腦梗塞、一過性局部缺血發(fā)作、心絞痛或諸如此類的疾病。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有上述作用的新的吡唑并吡啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備這種新的吡唑并吡啶化合物或其鹽的方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供包含作為有效成分所述吡唑并吡啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥用組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供把所述吡唑并吡啶化合物用作上述治療用途的方法，其中包括把所述吡唑并吡啶化合物施用于人類或動(dòng)物。
本發(fā)明的新吡唑并吡啶化合物可用下面式(I)表示。
其中R1是芳基R2是?；?低級(jí))烷基，及A是低級(jí)亞鏈烯基本發(fā)明的目的化合物(I)或其鹽可以通過下列反應(yīng)方法制備。方法1
方法3
或其鹽或其鹽方法4
或在羧基上或其鹽反應(yīng)衍生物或其鹽其中R1、R2和A分別定義如上，
R2a是被保護(hù)羧基(低級(jí))烷基，R2b是羧基(低級(jí))烷基R2c是甲酰(低級(jí))烷基或羧基(低級(jí))烷基R2d是酰胺化了的羧基(低級(jí))烷基，及R3是羥基(低級(jí))烷基。
應(yīng)當(dāng)注意目的化合物(I)可以包括由于雙鍵而產(chǎn)生的幾何異構(gòu)體和／或由于不對(duì)稱碳原子而產(chǎn)生的立體異構(gòu)體。關(guān)于這一點(diǎn)，根據(jù)本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的常規(guī)方法一種異構(gòu)體可以被轉(zhuǎn)換成另一種異構(gòu)體。
目的化合物(I)的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽是常用鹽，包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽，有機(jī)堿鹽(例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽，甲基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽、N、N′-二芐基亞乙二胺鹽等)，有機(jī)酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)，無機(jī)酸鹽(例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽等)，氨基酸鹽(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)和類似的鹽。
在本說明書上面和以下的說明中，本發(fā)明在其范圍內(nèi)所包含的各種限定的適當(dāng)?shù)膶?shí)施例和說明將在下面進(jìn)行詳細(xì)解釋。
除非另外的方式加以說明，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”的意思是表示1至6個(gè)碳原子。
適當(dāng)?shù)摹胺蓟笨梢园ū交?、萘基、茚基、蒽基和類似的基，其中?yōu)選的是苯基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基”可以包括直鏈的或支鏈的，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或類似的基，其中優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是甲基和乙基。
在術(shù)語(yǔ)“?；?低級(jí))烷基”中的適當(dāng)“?；笨梢园ǖ图?jí)鏈烷?；?例如甲?；⒁阴；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、新戊?；?、己酰基等)、羧基、被保護(hù)羧基和類似的基。
適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo(hù)羧基”可以是酯化了的羧基、酰胺化了的羧基或類似的羧基，其中酯化了的羧基的具體例子可以是例如低級(jí)烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基等)，它們可以有適當(dāng)?shù)娜〈?，例如低?jí)鏈烷酰氧基(低級(jí))烷氧羰基(例如乙酰氧甲氧羰基、丙酰氧甲氧羰基、丁酰氧甲氧羰基、戊酰氧甲氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、1-乙酰氧乙氧羰基、1-丙酰氧乙氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、2-丙酰氧乙氧羰基、己酰氧甲氧羰基等)，低級(jí)鏈烷磺酰(低級(jí))烷氧羰基(例如2-甲磺?；已豸驶?，一(或二或三)鹵(低級(jí))烷氧羰基(例如2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等)；低級(jí)鏈烯氧羰基(例如乙烯氧羰基、烯丙氧羰基等)，低級(jí)炔氧羰基(例如乙炔氧羰基、丙炔氧羰基等)，芳基(低級(jí))烷氧羰基并進(jìn)一步可以合適取代基(例如芐氧羰基、4-甲氧芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、苯乙氧羰基、三苯甲氧羰基、二苯甲氧羰基、雙(甲氧苯基)甲氧羰基、3，4-二甲氧芐氧羰基、4-羥基-3，5-雙-叔丁基芐氧羰基等)，芳基氧羰基可以有適當(dāng)?shù)娜〈?例如苯氧羰基、4-氯苯氧羰基、甲苯氧羰基、4-叔丁基苯氧羰基、二甲苯氧羰基、苯氧羰基、異丙苯氧羰基等)或類似的基；
其中優(yōu)選的可以是低級(jí)烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)，更優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷氧羰基，最優(yōu)選的可以是甲氧羰基；酰胺化了的羧基的具體例子可以是例如氨基甲?；-(低級(jí))烷基氨基甲?；?例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲?；?、N-己基氨基甲?；?；N-(高級(jí))烷基氨基甲?；?例如N-庚基氨基甲?；?、N-(2-甲基庚基)氨基甲?；-壬基氨基甲?；-癸基氨基甲?；?、N-三環(huán)[3．3．1．13．7]癸基氨基甲?；-十一烷基氨基甲?；-(二環(huán)[4．3．2]-十一烷基)氨基甲?；?、N-十二烷基氨基甲?；?、N-十三烷基氨基甲?；?、N-十四烷基氨基甲?；-十五烷基氨基甲?；?、N-十六烷基氨基甲?；?、N-十七烷基氨基甲?；-十八烷基氨基甲?；-十九烷基氨基甲?；?、N-二十烷基氨基甲酰基等)；N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?例如N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二(叔丁基)氨基甲?；?、N-戊基-N-己基氨基甲?；?；N-低級(jí)烷基-N-芳基(低級(jí))烷基氨基甲酰基(例如N-甲基-N-芐基氨基甲?；?；或類似的基；其中優(yōu)選的可以是氨基甲酰基、N-(低級(jí))烷基氨基甲?；蚇，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?，更優(yōu)選的可以是氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；蚇，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，最優(yōu)選的可以是氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?。
在“?；?低級(jí))烷基”中優(yōu)選的可以是低級(jí)鏈烷酰(低級(jí))烷基(例如甲酰甲基、1-甲酰乙基、2-乙酰乙基、2-甲酰丙基、3-丙酰丙基、4-甲酰丁基、2-丁酰丁基、1-(甲酰甲基)乙基、3-甲酰戊基、1-異丁酰戊基、4-新戊酰戊基、2-甲酰己基、6-己酰己基等)，羧基(低級(jí))烷基(例如羧甲基、1-羧乙基、2-羧丙基、1-(羧甲基)乙基、4-羧丁基、3-羧戊基、2-羧己基等)或被保護(hù)羧基(低級(jí))烷基，其中較優(yōu)選的“低級(jí)鏈烷酰(低級(jí))烷基”可以是(C1-C4)鏈烷酰(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是甲酰甲基；優(yōu)選的“羧基(低級(jí))烷基”可以是羧基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是羧甲基；優(yōu)選的“被保護(hù)羧基(低級(jí))烷基”可以是脂化了的羧基(低級(jí))烷基和酰胺化了的羧基(低級(jí))烷基，更優(yōu)選的可以是低級(jí)烷氧羰基(低級(jí))烷基(例如甲氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-丙氧羰基丙基、1-(甲氧羰基甲基)乙基、4-叔丁氧羰基丁基、3-戊氧羰基戊基、2-己氧羰基己基等)，氨基甲?；?低級(jí))烷基(例如氨基甲酰甲基、1-氨基甲酰乙基、2-氨基甲酰乙基、2-氨基甲酰丙基、1-(氨基甲酰甲基)乙基、4-氨基甲酰丁基、3-氨基甲酰戊基、2-氨基甲酰己基等)，N-(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷基(例如N-甲基氨基甲酰甲基、N-乙基氨基甲酰甲基、1-(N-乙基氨基甲?；?乙基、2-(N-乙基氨基甲?；?乙基、2-(N-異丙基氨基甲?；?丙基、1-[(N-乙基氨基甲?；?-甲基]乙基、4-(N-丁基氨基甲?；?丁基、3-(N-戊基氨基甲?；?戊基、2-(N-己基氨基甲酰基)己基等)，N，N-二(低級(jí))烷基氨基甲?；?低級(jí))烷基(例如N，N-二甲基氨基甲?；谆?、N，N-二乙基氨基甲酰甲基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基甲?；?丙基、2-(N，N-二丙基氨基甲酰基)丙基、1-[(N，N-二乙基氨基甲?；?甲基]乙基、4-(N，N-二丁基氨基甲?；?丁基、3-(N，N-二戊基氨基甲?；?戊基、2-(N-戊基-N-己基氨基甲?；?己基等)；更進(jìn)一步優(yōu)選的可以是(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基、氨基甲?；?C1-C4)烷基、N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基和，N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是甲氧羰基甲基、氨基甲酰甲基、N-乙基氨基甲酰甲基和N，N-二乙基氨基甲酰甲基。
適當(dāng)?shù)摹傲u基(低級(jí))烷基”可以是具有2至7個(gè)碳原子并在末端碳原子上具有羥基，例如2-羥乙基、1-(羥甲基)乙基、2-(羥甲基)丙基、1-(2-羥乙基)乙基、5-羥戊基、3-(羥甲基)戊基、2-(羧甲基)己基或類似的基，其中優(yōu)選的可以是羥基(C2-C5)烷基，最優(yōu)選的可以是2-羥乙基。
適當(dāng)?shù)摹凹柞！?低級(jí))烷基”可以包括甲酰甲基、1-甲酰乙基、2-甲酰丙基、4-甲酰丁基、3-甲酰戊基、1-(甲酰甲基)乙基、2-甲酰己基和類似的基，其中優(yōu)選的可以是甲酰(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的可以是甲酰甲基。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)亞鏈烯基”可以包括1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、2-亞丁烯基、3-甲基-1-亞丙烯基、3-亞戊烯基、1-亞己烯基和類似的烯基，其中優(yōu)選的可以是(C2-C4)亞鏈烯基，最優(yōu)選的可以是1，2-亞乙烯基。
制備本發(fā)明的目的化合物(I)的方法將在下面詳細(xì)說明。
方法1
通過把化合物(II)或在羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽與化合物(III)或在氨基上的反應(yīng)衍生物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)可以制備目的化合物(I)或其鹽。
化合物(II)和(III)的適當(dāng)鹽類可以參見為化合物(I)所例舉的鹽類。
化合物(II)在羧基上的適當(dāng)反應(yīng)衍生物可以包括?；u、酸酐、活性酰胺、活性酯等等。反應(yīng)衍生物的適當(dāng)例子可以是?；?、酰基疊氮化物、酸和酸酐的混合，例如取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、鹵代磷酸等)、二烷基磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(例如甲磺酸等)、脂族羧酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳香羧酸(例苯甲酸等)；對(duì)稱的酸酐；具有咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑、1-羥基-1H-苯并三唑的活性酰胺；或活性酯[例如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亞氨甲基
酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對(duì)硝苯基酯、2，4-二硝苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰苯基酯、苯偶氮苯基酯、戊基硫代酯、對(duì)硝苯基硫代酯、對(duì)-羥甲苯基硫酯、羧甲基硫代酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代脂等]或有N-羥基化合物的酯[例如N，-N二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯并三唑等]和類似的反應(yīng)衍生物。根據(jù)要被采用的化合物(If)的種類可以任意地從中選擇這些反應(yīng)衍生物。
在化合物(III)的氨基上的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)衍生物可以包括席夫堿類亞氨基或通過把化合物(III)與羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)而形成的互變烯胺類異構(gòu)體，羰基化合物例如醛、酮等等；通過把化合物(III)與甲硅烷基化合物進(jìn)行反應(yīng)而形成的甲硅烷基衍生物，甲硅烷基化合物例如雙(三甲硅烷基)乙酰胺、單(三甲硅烷基)乙酰胺、雙(三甲硅烷基)尿素等；通過把化合物(III)與三氯化磷或碳酰氯進(jìn)行反應(yīng)而形成的衍生物，以及類似的反應(yīng)衍生物。
反應(yīng)通常是在常規(guī)的溶劑中進(jìn)行的，例如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、四氫呋喃、乙酸乙脂、N，-N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它的對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑也可以與水混和使用。
在該反應(yīng)中，當(dāng)化合物(II)以游離酸形式或其鹽形式使用時(shí)，該反應(yīng)最好在有例如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺等常用縮合劑的情況下進(jìn)行。
該反應(yīng)也可以在有無機(jī)堿或有機(jī)堿的情況下進(jìn)行，例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三(低級(jí))烷基胺(例如三乙胺等)、吡啶、N-(低級(jí))烷基嗎啉、N，N-二(低級(jí))烷基芐胺等等。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常反應(yīng)是在冷卻到溫?zé)岬那闆r下進(jìn)行。
方法2通常把化合物(Ia)或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基的消去反應(yīng)可以制備目的化合物(Ib)或其鹽。
化合物(Ia)的適當(dāng)?shù)柠}可以參見化合物(I)例舉的酸加成鹽類。
化合物(Ib)的適當(dāng)?shù)柠}可以參見化合物(I)例舉的鹽類。
按照例如水解等常規(guī)方法進(jìn)行上述反應(yīng)。
水解最好在有堿或酸的情況下進(jìn)行反應(yīng)，酸包括路易斯酸。適當(dāng)?shù)膲A可以包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，例如堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鎂、鈣等)、氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮雙雜環(huán)[4．3．0]壬-5-烯、1，4-二氮雙雜環(huán)[2．2．2]辛烷、1，8-二氮雙雜環(huán)[5．4．0]十一-7-烯等等。
適當(dāng)?shù)乃峥梢园ㄓ袡C(jī)酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)和無機(jī)酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等)。采用路易斯酸例如三鹵乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸等)和類似的酸的消去反應(yīng)最好在有陽(yáng)離子捕集劑(例如苯甲醚、苯酚等)的情況下進(jìn)行。
該反應(yīng)通常在一種溶劑中進(jìn)行，例如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、其混合物或任何其它的對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的溶劑。液態(tài)堿或酸也可以用作溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常反應(yīng)是在冷卻到加熱的情況下進(jìn)行。
方法3通過把化合物(IV)或其鹽進(jìn)行氧化反應(yīng)可以制備目的化合物(Ic)或其鹽。
通過把化合物(IV)或其鹽與常用的氧化劑可以進(jìn)行上述氧化反應(yīng)，常用的氧化劑在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中用于羥基的氧化。
所述氧化劑的適當(dāng)例子可以是鉻酸、瓊斯試劑、二氧化錳、被二環(huán)己基碳二亞胺活化的二甲亞砜、酸酐(例如乙酐等)或?；u(例如乙酰氯、草酰二氯等)，或類似的氧化劑。
該反應(yīng)通常在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，例如丙酮、氯仿、二氯甲烷、吡啶或任何其它的對(duì)反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生不利影響的溶劑。根據(jù)要被采用的反應(yīng)條件選擇溶劑。
反應(yīng)溫度不嚴(yán)格，通常反應(yīng)可以在冷卻、室溫或溫?zé)岬那闆r下進(jìn)行。
方法4通過把化合物(Ib)或其在羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽進(jìn)行酰胺化反應(yīng)可以制備目的化合物(Id)或其鹽。
通過把化合物(Ib)或在羧基上的反應(yīng)衍生物或其鹽與被引入的胺化合物或在氨基上的反應(yīng)衍生物或其鹽可以進(jìn)行上述的酰胺化反應(yīng)。
所述胺化合物的適當(dāng)例子可以是具有如下式的化合物RN-H[其中RN是氨基、N-低級(jí)烷基胺、N-高級(jí)烷基胺、N，N-二(低級(jí))烷基胺或N-低級(jí)烷基-N-芳基(低級(jí))烷基胺，或類似的烷基胺。]該方法的反應(yīng)條件(例如鹽類、反應(yīng)衍生物、溶劑、反應(yīng)溫度等)可以參見上述說明的方法1的反應(yīng)條件。
本發(fā)明的目的化合物(I)是腺苷拮抗劑，并且具有如上所述的各種不同的醫(yī)藥作用。
為了說明本發(fā)明化合物(I)的這種效能，本發(fā)明代表性化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果在下面列出。試驗(yàn)1、利尿活性[I]試驗(yàn)方法采用雄性JCLSD種鼠進(jìn)行試驗(yàn)，其年齡為9個(gè)星期，重量為170至220克，并在使其絕食達(dá)18個(gè)小時(shí)以后進(jìn)行試驗(yàn)。在讓動(dòng)物口服懸浮在0．5％甲基纖維素(0．5％MC)試驗(yàn)藥物的劑量之后，馬上讓它們口服20毫升／公斤的生理鹽水。三支鼠被關(guān)在一個(gè)代謝籠中。收集6小時(shí)的尿液。尿量用量筒測(cè)量。[II]試驗(yàn)化合物(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)[III]試驗(yàn)結(jié)果尿的排泄量(對(duì)照組等于100)
本發(fā)明的藥用組合物可以以藥用制劑的形式使用，例如以固體、半固體或液體的形式，在與有機(jī)或無機(jī)的載體或賦形劑的混合制劑中，該藥用制劑包括吡唑并吡啶化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，以便適用于直腸的、肺的(鼻的或頰的吸入劑)、鼻的、眼的、外用的(局部的)、口服的或腸胃外的(包括皮下的、靜脈內(nèi)的和肌內(nèi)的)投藥或吹入劑。該有效成分可以是化合物例如，與通用的無毒藥學(xué)上可接受的載體混合，以便制成片劑、丸劑、錠劑、膠囊、栓劑、乳膏、軟膏、氣霧劑、用作吹入劑的粉劑、溶液、乳劑、懸液以及任何其它適用的形式。并且如果有必要還可以另加輔助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑和香料。吡唑并吡啶化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽和／或包括在藥物組合物中，其含量足以對(duì)疾病的病變或情況產(chǎn)生上述所期望的藥用效果。
為了把該組合物施加給人類或動(dòng)物，最好采用靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、肺內(nèi)的或口服的投藥，或者吹入劑的方式給藥。而吡唑并吡啶化合物(I)的治療有效量的劑量要隨著年齡并且也根據(jù)要被治療的每個(gè)單個(gè)病人的情況而變化。為了預(yù)防和／或治療上述疾病一般以下列劑量給藥在靜脈內(nèi)投藥的情況下每天劑量用于人或動(dòng)物體重每公斤0．01-100毫克吡唑并吡啶化合物(I)；在肌內(nèi)投藥的情況下每天劑量用于人或動(dòng)物體重每公斤0．1-100毫克吡唑并吡啶化合物(I)；在口服投藥的情況下每天劑量用于人或動(dòng)物體重每公斤0．5-100毫克吡唑并吡啶化合物(I)。
為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明目的，下面將給出多個(gè)實(shí)施例。
實(shí)施例1亞硫酰氯(145毫克)以滴狀加到冰冷的的情況下被攪拌的3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酸(反式異構(gòu)體)(270毫克)與N，N-二甲基甲酰胺(1滴)在二氯甲烷(1．5毫升)的混合物中。在室溫下被攪拌2小時(shí)50分鐘以后，在真空中蒸發(fā)該溶劑，以便得到酰基氯衍生物。上述?；妊苌锓峙丶拥?10℃被攪拌的(R)-2-(甲氧羰基甲基)-哌啶鹽酸化物(237毫克)與三乙胺(340微升)在二氯甲烷(1．5毫升)的混合物中。
在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物一夜，然后把它倒入冰水中(10毫升)。該混合物用二氯甲烷(20毫升×2)進(jìn)行提取。合并的提出物用0．1NHCl(10毫升)、10％K2CO3水溶液(10毫升)和鹽水洗，在硫酸鈉上干燥，然后在真空中蒸發(fā)，得粗物質(zhì)，該粗物質(zhì)在硅膠(10克)上用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶10)的混合物作為洗脫劑通過柱色譜法提純，得油狀的(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲氧羰基甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(330毫克)。[a]19D=+65．11°(C=1．8，甲醇)IR(Film)1730，1635，1590，1515cm-1NMR (CDCI3，δ)1．33-1．77(7H，m)，2．61(1H，dd，J=14．7 and 7．1Hz)，2．76(1H，brd s)，3．66(3H，s)，4．76(1H，brd s)，6．90(1H，td，J=6．90 and1．2HZ)，7．35(1H，t，J=7．4Hz)，7．43-7．55(3H，m)，7．72(1H，dd，J=7．7 and 1．7Hz)，7．95(1H，d，J=15．5Hz)，8．53(1H，d，J=6．9Hz)MSm／e 403(M+)實(shí)施例2按照與實(shí)施例1同樣的方法得到(2RS)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲氧羰基甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)。
IR(Film)1730，1635，1590，1510cm-1核磁共振(NMR)譜與實(shí)施例1中的化合物相同。實(shí)施例3把(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲氧羰基甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(210毫克)與1N氫氧化鈉溶液(0．573毫升)在甲醇(2．0毫升)中的混合物回流加熱2小時(shí)。在真空中把甲醇蒸發(fā)，并把水(20毫升)加到殘余物上。該溶該用1N氫氯酸進(jìn)行酸化，并用二氯甲烷(10毫升×2)進(jìn)行提取。合并的提出物用鹽水(10毫升)洗，在硫酸鈉上干燥，然后在真空中蒸發(fā)。粗晶體從乙酸乙酯與二乙醚的混合物再結(jié)晶，得(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧基甲)哌啶(反式異構(gòu)體)的無色晶體(152．7毫克)。mp165-166℃[α]18D=+72．75°(C=1．09，甲醇)IR(NujoI)1715，1625，1570，1510cm-1NMR(CDCI3，δ)1．36-1．82(7H，m)，2．57(1H，dd，J=15．1 and 6．4Hz)，2．67-3，25(2H，m)，4．69(1H，brd s)，6．40-7．34(2H，m)，7．37-7．51(4H，m)，7．65-7．77(3H，m)，7．89(1H，d，J=15．5Hz)，8．44(1H，brd s)，10．40(1H，brd s)對(duì)于C23H23N3O3的分析計(jì)算值C 70．93，H 5．95，N 10．79實(shí)驗(yàn)值C 70．81，H 5．97，N 10．66實(shí)施例4按照與實(shí)施例3同樣的方法得(2RS)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)。
mp132-134℃IR(Nujol)1705，1625，1560，1505cm-1核磁共振波譜與實(shí)施例3中的化合物相同。實(shí)施例5在-78℃以5分鐘以上的時(shí)間，把二甲亞砜(202毫克)在二氯甲烷(1．0毫升)中的溶液滴狀地加到草酰二氯(247毫克)在二氯甲烷(10毫升)的溶液中。10分鐘以后在-78℃以10分鐘以上的時(shí)間，把(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(2-羥乙基)哌啶(反式異構(gòu)體)(364毫升的二氯甲烷(3．4毫克)中的溶液滴狀地加進(jìn)去。該溶液在-78℃攪拌20分鐘，然后在-45℃攪拌1小時(shí)。把三乙胺(986微升)加到溶液中，該混合物在-20℃至0℃攪拌20分鐘。把飽和的氯化銨溶液(20毫升)加到反應(yīng)混合物中，該混合物用二氯甲烷(10毫升×2)進(jìn)行提取。合并的提出物用鹽水(10毫升)洗，在硫酸鎂上干燥，然后在真空中蒸發(fā)。該粗物質(zhì)在硅膠(10克)上用二氯甲烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合物作為洗脫劑通過柱色譜法提純，得到油狀的(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(139．0毫克)。[α]17D=+35．41°，(c=1．44甲醇)IR(Film)1720，1640，1590，1520 cm-1NMR(CDCI3，δ)1．05-2．10(8H，m)，2．22-3．12(3H，m)，6．50-6．93(2H，m)，7．05-7．54(4H，m)，
7．67-7．81(3H，m)，7．93(1H，d，J=15．4Hz)，8．45-8．53(1H，m)，9．68-9．75(1H，m)實(shí)施例6在0℃把亞硫酰氯(0．2毫升)滴狀地加到二氯甲烷(干的，40毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(0．2毫升)的溶液中，攪拌30分鐘。把(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(1．0克)加到該冷卻的溶液中，并把該混合物攪拌1．5小時(shí)。把28％氨水溶液(20毫升)的溶液加到上述溶液中，并繼續(xù)再攪拌2小時(shí)。水相和有機(jī)相被分開，有機(jī)層被蒸發(fā)。把油狀殘余物用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行柱色譜法處理(硅膠，60目)。溶劑的蒸發(fā)得(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(氨基甲酰甲基)的哌啶(反式異構(gòu)體)(405毫克)白色粒狀固體。mp195-197℃IR(Nujol)3440，3160，1675，1645 cm-1NMR(CDCI3，δ)1．6-1．7(7H，m)，2．47(1H，dd，J=5．1 and J=15．9Hz)，2．7(1H，brd d)，3．15(0．25H，brd t)，3．75(0．3H，brd s)，5．31(1H，brd d)，6．69(0．5H，d J=15．43Hz)，6．92(1H，t，J=5．63Hz)，7．5(5H，m)，7．68(2H，dd，J=1．87 andJ=7．6Hz，7．94(1H，d，J=15．43Hz)，8．53(1H，d，J=6．9HzMSm／e388(M+)，329，247，219，218，217，141
對(duì)C23H24N4O2388．468的分析計(jì)算值C 71．1，H 6．2， N 14．4實(shí)驗(yàn)值C 70．6，H 6．4， N 14．3按照與實(shí)施例6同樣的方法可以得到下列化合物(實(shí)施例7和8)。實(shí)施例7(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(N-乙基氨基甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp142-143℃IR(NujoI)3500，3450，3300，1655，1640 cm-1NMR (CDCI3，δ)1．09(3H，t，J=7．27Hz)，1．5(1H，brd s)，1．64(1H，s)，1．7(6H，m)，2．45(1H，dd，J=5．0 and J=15．17Hz)，2．75(0．6H，brd s )，3．25(2H，m)，4．76(0．25H，brd d)，5．15(0．25H，brdd)，6．66(0．3H，d，J=15．3Hz)，6．91(1H，t，J=6．25Hz)，7．28-7．68 (8H，m)，7．8(1H，d，J=15．30Hz)，8．52(1H，d，J=6．91Hz)MSm／e 416(m+)，329，245，219，169對(duì)于C25H28N4O21／2H2O的分析計(jì)算值C 70．56，H 6．87，N 13．16實(shí)驗(yàn)值C 70．23 H 6．99，N 13．03實(shí)施例8(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(N，N二乙基氨基甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)IR(CHCI3)3700，3500，1643，1600 cm-1NMR (CDCI3，δ)1．08(3H，t，J=7．1Hz)，1．18(1H，t，J=7．1Hz)，1．72(7H，m)，2．6(2H，m)，3．33(4H，m)，5．10(1H，brd s)，6．90(1H，t，J=5．58Hz)，7．46(4H，m)，7．69(2H，dd，J=6．23 and 7．7Hz)，7．91(1H，d，J=15．3Hz)，8．2(0．25H，brd s)，8．52(1H，d，J=6．92Hz)MSm／e 444(m+)，325，247，219，197實(shí)施例9把(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)(5．73克)在甲醇(287毫升)中的溶液用陽(yáng)光照射32小時(shí)。通過過濾把黃色晶體分離出來，用甲醇洗，然后在真空中干燥，得其順式異構(gòu)體4．97克。該順式異構(gòu)體(4．88克)在甲醇(350毫升)中的懸液被回流加熱，并冷卻到室溫。通過過濾收集沉淀物，用甲醇洗，然后在真空中干燥，得黃色棱晶狀的((2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(順式異構(gòu)體)(4．20克)。mp195-196℃IR (NujoI)1715，1625，1570，1525 cm-1NMR (DMSO-d6，δ)0．40-1．60(6H，m)，2．07(0．5H，dd，J=15．1 and J=5．1Hz)，2．90(0．5H，t，J=12．5Hz)，3．34(1H，brd s)，3．74(0．5H，brd d，
J=13．3Hz)，4．23(0．5H，brd d，J=13．3Hz)，4．42-4．59(0．5H，m)，4．70-4．90(0．5H，m)，6．20(0．5H，d，J=12．0Hz)，6．22(0．5H，d，J=12．0Hz)，6．75(0．5Hz，d，J=12．0Hz)，6．81(0．5H，d，J=12．0Hz)，6．97(1H，t，J=6．6Hz)，7．31(1H，t，J=7．9Hz)，7．41-7．55(4H，m)，7．76-7．79(2H，m)，8．74(1H，d，J=6．9Hz)，12．29(1H，brd s)對(duì)于C23H23N3O3的分析計(jì)算值C 70．93，H 5．95，N 10．79實(shí)驗(yàn)值C 70．74 H 6．05，N 10．76按照與實(shí)施例1同樣的方法可以得到下列化合物(實(shí)施例10至16)。實(shí)施例10(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp165-166℃[α]18D=+72．75°(C=1．09，MeOH)IR(NujoI)1715，1625，1570，1510 cm-1實(shí)施例11(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp132-134℃IR(NujoI)1705，1625，1560，1505 cm-1實(shí)施例12(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)[α]17d=+35．41°(C=1．44，MeOH)IR(FiIm)1720，1640，1590，1520 cm-1實(shí)施例13(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(氨基甲酰基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp195-197℃IR(NujoI)3440，3160，1675，1645 cm-1實(shí)施例14(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(N-乙基氨基甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)mp142-143℃IR(NujoI)3500，3450，3300，1655，1640 cm-1實(shí)施例15(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(N，N-二乙基氨基甲酰甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)IR(CHCI3)，3700，3500，1643，1600 cm-1實(shí)施例16(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(順式異構(gòu)體)mp195-196℃IR (NujoI)1715，1625，1570，1525 cm-權(quán)利要求
1.具有如下化學(xué)式的吡唑并吡啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在生產(chǎn)藥物方面的用途，
其中R1是芳基，R2是酰基低級(jí)烷基，和A是低級(jí)亞鏈烯基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物用于治療憂郁癥、心力衰竭、高血壓、腎功能不全、腎中毒、腎變病、腎炎、水腫、肥胖、支氣管性氣喘、痛風(fēng)、高尿酸血、嬰兒猝死綜合癥、免疫萎縮、糖尿病、心肌梗塞、血栓形成、梗阻、動(dòng)脈硬化閉塞、血栓性靜脈炎、腦梗塞、一過性局部缺血發(fā)作或心絞痛。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述吡唑并吡啶化合物是下述化合物，其中R1是苯基，和R2是低級(jí)鏈烷酰低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、或被保護(hù)羧基低級(jí)烷基。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述吡唑并吡啶化合物是下述化合物，其中R2是低級(jí)鏈烷酰低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、酯化了的羧基低級(jí)烷基、或酰胺化了的羧基低級(jí)烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述吡唑并吡啶化合物是下述化合物，其中R2是低級(jí)鏈烷酰低級(jí)烷基、羧基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基、氨基甲?；图?jí)烷基、N-低級(jí)烷基氨基甲?；图?jí)烷基、或N，N-二低級(jí)烷基氨基甲酰基低級(jí)烷基。
6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述吡唑并吡啶化合物是下述化合物，其中R2是羧基低級(jí)烷基。
7．根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述吡唑并吡啶化合物是1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中所述吡唑并吡啶化合物是(2R)-1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰]-2-(羧甲基)哌啶(反式異構(gòu)體)。
全文摘要
公開了下式吡唑并吡啶化合物及其制備方法,其中各基團(tuán)的定義如說明書所示。所述化合物可用于預(yù)防和/或治療憂郁癥、心力衰竭、高血壓、腎功能不全等疾病。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1205205SQ97125378
公開日1999年1月20日 申請(qǐng)日期1992年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月10日
發(fā)明者鹽川洋一, 赤羽厚, 片山博仁, 光長(zhǎng)孝文 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社