專利名稱：新的取代的四氫吡啶化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的四氫吡啶化合物、其制備方法及其藥物組合物。
據(jù)文獻(xiàn)記載，有多項(xiàng)研究論述了衍生自山梗菜堿的化合物的合成，作為生物堿類，它們能夠與煙堿性受體發(fā)生相互作用。尤其可以提到的是，Hootelé提出了sedinone和sedacrine的合成(HooteléC.，Driessens F.，《加拿大化學(xué)雜志》1991，69(2)，pp.211-17)，Natsume提出了西迪寧的合成(Natsume M.，OgawaM.，《雜環(huán)》1985，23(4)，pp.831-4)。
本發(fā)明的化合物是新的，從它們與煙堿性受體發(fā)生特異性相互作用這一藥理學(xué)觀點(diǎn)來看，也是尤為有利的，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了它們在與大腦衰老有關(guān)的疾病治療中的應(yīng)用。
預(yù)期壽命的提高使人口老化，后者同時(shí)引起與老化有關(guān)的神經(jīng)變性疾病發(fā)生率大幅上升，特別是阿爾茨海默氏病。大腦衰老、特別是神經(jīng)變性疾病的主要臨床表現(xiàn)是記憶(mnestic)與認(rèn)知功能的缺陷，這些缺陷可導(dǎo)致癡呆。在不同的神經(jīng)遞質(zhì)中均已被廣泛證實(shí)了乙酰膽堿在記憶功能中占主導(dǎo)地位，以及在某些神經(jīng)變性疾病中或在大腦衰老過程中有活化作用缺陷的情況下，膽堿能神經(jīng)元通路明顯被破壞了。因此，很多治療方法針對防止經(jīng)由乙酰膽堿酯酶的神經(jīng)介質(zhì)被破壞，或者尋求有缺陷的神經(jīng)介質(zhì)的替代物。在后者情況下，人們提出了毒蕈堿類型的膽堿能激動(dòng)劑，其對M1突觸后受體是具有特異性的。
最近顯示，與阿爾茨海默氏病有關(guān)的膽堿能損傷對帶有煙堿性受體(N)的神經(jīng)元的影響實(shí)際上超過了對帶有毒蕈堿受體的影響(Schroder等著《阿爾茨海默氏病治療策略》，Birkhauser Boston編，1994,181-185)。而且，大量研究顯示，煙堿具有記憶促進(jìn)性質(zhì)(Warburton《神經(jīng)精神藥理學(xué)進(jìn)展》1992,16,181-191)，這些性質(zhì)對記憶功能所發(fā)揮的影響(Levin和Torry《精神藥理學(xué)》1996,123,88-97)和對注意力與警覺力所發(fā)揮的影響(Turchi等《精神藥理學(xué)》1995,118,195-205)是一樣的。而且，煙堿對諸如谷氨酸鹽等興奮毒性劑具有神經(jīng)保護(hù)作用(Akaike等《大腦研究》1994,644,181-187)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙人群中的阿爾茨海默氏病或帕金森氏病的發(fā)生率較低，而上述所有這些數(shù)據(jù)極有可能與之聯(lián)系在一起。
盡管對煙堿性受體尚未進(jìn)行完整的分類，目前也已充分證實(shí)，這些受體在本質(zhì)上是不同的，并且共同具有非常多樣化的電生理學(xué)性質(zhì)(綜述Williams等《藥物新聞透視》1994,7,205-223)。因此，煙堿既具有有益的促記憶(promnestic)性質(zhì)，這一點(diǎn)已在阿爾茨海默氏病患者身上得到了證實(shí)(Wilson等，1995,51,509-514)，也具有有害的成癮性質(zhì)，這是通過激活具有可變的失活動(dòng)力學(xué)的受體而產(chǎn)生的。
獨(dú)立于煙堿本身之外，還描述了其他煙堿激動(dòng)劑，包括具有有效的促記憶性質(zhì)的山梗菜堿(Decker等《藥理學(xué)生物化學(xué)與行為》45,571-576)，但是與煙堿相反，山梗菜堿優(yōu)先與某些快速脫敏受體亞型結(jié)合，后者被稱為α7(Marks等《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》1986,30,427-436)。因此，山梗菜堿可能沒有上癮的可能性。
由此合成本發(fā)明化合物作為煙堿配體，具有治療記憶缺損的促記憶性質(zhì)，該記憶缺損與大腦衰老和神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科爾薩科夫氏精神病和額與皮質(zhì)下癡呆有關(guān)。
更具體來說，本發(fā)明涉及式(I)化合物
(I)
其中-X代表氫原子，-Y代表羥基，或者X與Y共同構(gòu)成氧代基團(tuán)，-R代表直鏈或支鏈C1-C6烷基或苯基，該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6多鹵代烷基或羥基取代，-R1代表氫原子或式(II)基團(tuán)
(II)其中X’代表氫原子，Y’代表羥基，或者X’與Y’同時(shí)代表直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，或者X’與Y’共同構(gòu)成氧代基團(tuán)或直鏈或支鏈C1-C4亞烷二氧基，R3代表直鏈或支鏈C1-C6烷氧基或苯基，該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6多鹵代烷基或羥基取代，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基，該烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的任選取代的芳基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基或羥基取代，應(yīng)理解的是，當(dāng)R與R2同時(shí)代表甲基，X代表氫原子，Y代表羥基，R1代表式(II)基團(tuán)、其中X’代表氫原子和Y’代表羥基時(shí)，R3不能代表苯基，它們的異構(gòu)體以及它們與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
任選取代的芳基應(yīng)理解為指的是苯基或萘基，每種這些基團(tuán)均任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6多鹵代烷基或羥基取代。
在藥學(xué)上可接受的酸當(dāng)中，不附加限制地可以提到有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸，抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等等。
在藥學(xué)上可接受的堿當(dāng)中，不附加限制地可以提到的有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等等。
本發(fā)明優(yōu)選涉及的式(I)化合物中，X代表氫原子，Y代表羥基，尤其優(yōu)選涉及的式(I)化合物中，X代表氫原子，Y代表羥基，R1代表氫原子或式(II)基團(tuán)
(II)其中X’、Y’和R3是如上定義的。
本發(fā)明也延及式(I)化合物的制備方法，其中使用式(III)化合物作為原料
(III)其中R4代表直鏈或支鏈C1-C6烷基或任選取代的芳基，在氫氧化鈉的存在下，使式(III)化合物與硼氫化鈉反應(yīng)，得到式(IV)化合物
(Ⅳ)其中R4是如上定義的，用Reformatsky試劑BrZnCH2COOEt處理式(IV)化合物，生成式(V)化合物
(V)
其中R4具有如上相同定義，依次用二甲基1，1，2-三甲基丙基氯硅烷(dimethylthexylchlorosilane)和氫化鋁鋰處理式(V)化合物，生成式(VI)化合物
(VI)其中R4是如上定義的，Thex代表1，1，2-三甲基丙基，使式(VI)化合物進(jìn)行Swern氧化反應(yīng)，生成式(VII)化合物
(VII)其中R4和Thex是如上定義的，用一種鎂化合物RMgBr處理式(VII)化合物，其中R是如式(I)所定義的，生成式(VIII)化合物
(VIII)其中R、R4和Thex是如上定義的，適當(dāng)?shù)脑捰靡环N氧化劑處理式(VIII)化合物，生成式(IX)化合物
(IX)其中R、R4和Thex具有如上相同定義，化合物(VIII)和(IX)構(gòu)成式(X)化合物
(X)
其中R、R4、X、Y和Thex是如上定義的，在一種酸介質(zhì)中水解式(X)化合物，生成式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/a)其中R、X、Y和R4是如上定義的，式(I/a)化合物-若X代表氫原子，Y代表羥基，則在鈀/炭的存在下用氫處理，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/b)其中R是如上定義的，-或者用式(XI)的二苯基烷基四氟硼酸锍處理
(XI)其中R5代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，得到式(XII)化合物
(XII)其中R、R4、R5、X和Y是如上定義的，該式(XII)化合物用叔丁醇鉀的叔丁醇溶液處理，生成式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/c)
其中R、X、Y和R5是如上定義的，在X代表氫原子、Y代表羥基的情況下，將式(I/c)化合物用間氯過苯甲酸處理，得到式(XIII)化合物
(XIII)其中R和R5具有如上相同定義，用三氟乙酸酐處理式(XIII)化合物，生成式(XIV)化合物
(XIV)其中R和R5是如上定義的，用Reformatsky試劑BrZnCH2COOR6處理式(XIV)化合物，其中R6代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/d)其中R、R5和R6具有如上相同定義，式(I/d)化合物依次用Weinreb試劑
和一種鋰化合物R7-Li處理，其中R7代表苯基，該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6多鹵代烷基或羥基取代，生成式(I/e)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/e)
其中R、R5和R7是如上定義的，將式(I/e)化合物-用一種氧化劑處理，生成式(I/f)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/f)其中R、R5和R7具有如上相同定義，-或者用一種還原劑處理，生成式(I/g)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/g)其中R、R5和R7是如上定義的，-或者在一種酸介質(zhì)中通過一種醇的作用，以縮醛的方式保護(hù)起來，得到式(I/h)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/h)其中R、R5和R7是如上定義的，X”與Y”同時(shí)代表直鏈或支鏈C1-C6烷氧基或者共同構(gòu)成一個(gè)直鏈或支鏈C1-C4亞烷二氧基，化合物(I/a)至(I/h)構(gòu)成了本發(fā)明化合物的集合，適當(dāng)?shù)脑挵凑找环N標(biāo)準(zhǔn)純化工藝進(jìn)行純化，并且如果需要的話，分離為不同的旋光異構(gòu)體，或者與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿成鹽。
本發(fā)明也涉及上述方法中所述的式(V)、(XII)和(XIII)的合成中間體。
根據(jù)文獻(xiàn)中熟知的方法，用于上述方法中的吡啶鎓鹽原料是可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員得到，例如Y.Génisson，C.Marazano，M.Mehmandoust，D.Gnecco和B.C.Das在《合成快報(bào)(Synlett)》1992，p.431中所述。
式(I)化合物具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)。
通過它們的記憶促進(jìn)性質(zhì)，以及由于它們對α7煙堿性受體具有優(yōu)先的親和性，本發(fā)明化合物由此可用于治療記憶缺損，該記憶缺損與大腦衰老和神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科爾薩科夫氏精神病和額與皮質(zhì)下癡呆有關(guān)。
本發(fā)明的主題也是藥物組合物，該組合物含有式(I)產(chǎn)物、它們的旋光異構(gòu)體或一種它們與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽，這些有效成分單獨(dú)使用或與一種或多種惰性、無毒的賦型劑或栽體結(jié)合使用。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可以提到的是那些適用于口服、胃腸外、經(jīng)鼻、直腸、經(jīng)舌(perlingual)、經(jīng)眼或呼吸給藥的組合物，特別是簡單或糖包衣片劑、舌下片劑、藥囊、藥包、硬明膠膠囊、舌下溶解的制劑、錠劑、栓劑、乳油、軟膏、皮膚凝膠、注射或口服制劑、氣霧劑和滴眼劑或滴鼻劑。
適用劑量因患者年齡與體重、給藥途徑和所治療適應(yīng)征的性質(zhì)以及任何可能相關(guān)療法的性質(zhì)而異，劑量范圍在每天1與500mg之間，分一次或幾次給藥。
下列實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，但決不是用來限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(1S，1’S，2”S)-2-[1-(2-羥基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-1-苯乙醇
步驟A(3S，8aS)-3-苯基-2，3，8，8a-四氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶在室溫下，向132mmol硼氫化鈉在5N氫氧化鈉(100ml)與乙醚(400ml)的兩相系統(tǒng)中的溶液中緩慢加入溶于水中的42.5mmol(1’S)-1-(2-羥基-1-苯乙基)氯化吡啶鎓。劇烈地磁力攪拌一小時(shí)后，在發(fā)生沉降后分離有機(jī)相，并通過一短的氧化鋁(60g)柱快速過濾。減壓蒸發(fā)溶劑后，得到噁唑烷。
橙紅色油步驟B(1’S，2”S)-1-(2-羥基-1-苯乙基)-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶在磁力攪拌下，向置于0℃、氬氣下的Reformatsky試劑BrZnCH2COOEt(474ml，474mmol)中滴加溶于無水乙醚(180ml)中的118.61mmol(3S，8aS)-3-苯基-2，3，8，8a-四氫-5H-噁唑并[3，2-a]吡啶。加入完成后，使溫度升至25℃，然后在該溫度下保持?jǐn)嚢柽^夜。在0℃下將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中，然后通過布氏漏斗過濾，以除去不可溶的沉淀。有機(jī)相用乙醚萃取，然后用乙酸乙酯萃取，最后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，分別以60∶40的比例得到四氫吡啶混合物(粗反應(yīng)產(chǎn)物乙?；笸ㄟ^氣相色譜法測定)。用硅膠色譜法分離這兩種非對映異構(gòu)體，用400ml乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫(0∶100至50∶50，增量為5％)。
橙黃色油HR(CI)(甲烷)C17H24NO3計(jì)算值290.1756實(shí)測值290.1769步驟C(1’S，2”S)-1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶將30.65mmol(1’S，2”S)-1-(2-羥基-1-苯乙基)-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶稀釋在無水二氯甲烷(70ml)中，然后置于0℃、氬氣下。加入二甲基1，1，2-三甲基丙基氯硅烷(1.5當(dāng)量，9.0ml，45.98mmol)，然后加入三乙胺(2.5當(dāng)量，10.8ml，76.64mmol)以及催化量的二甲氨基吡啶。使溫度升至25℃，并在該溫度下保持?jǐn)嚢柽^夜。在0℃下將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中。有機(jī)相用二氯甲烷萃取，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，粗反應(yīng)產(chǎn)物通過一短的氧化鋁(140g)柱過濾，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫(0∶100至30∶70，增量為5％)。于是分離得到甲硅烷基化的單烷基化合物。
黃色油[α]D+24(c＝1.7，CHCl3)步驟D(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)乙醇將27.45mmol(1’S，2”S)-1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-2-(乙氧基羰基甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶稀釋在無水THF(90ml)中，并在磁力攪拌下置于0℃下。緩慢加入氫化鋁鋰(1.5當(dāng)量，2.56g，41.17mmol)。使溫度升至25℃，混合物攪拌過夜。反應(yīng)完全時(shí)，加入乙酸乙酯，然后加入幾滴水，以破壞過量的氫化物。所得溶液通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯清洗，然后用甲醇清洗。濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過一短的氧化鋁(110g)柱過濾進(jìn)行純化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫(0∶100至20∶80，增量為5％)。于是分離得到還原的甲硅烷基化單烷基化合物。
淡黃色油HR(CI)(甲烷)C23H40NO2Si計(jì)算值390.2828實(shí)測值390.2803[α]D-11(c＝0.65，CHCl3)步驟E(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)乙醛將草酰氯(4當(dāng)量，8.40ml，97.56mmol)在無水二氯甲烷(180ml)中的溶液冷卻至-78℃。在攪拌、氬氣下加入用無水二氯甲烷(180ml)稀釋的二甲基亞砜(6當(dāng)量，10.40ml，146.34mmol)。10分鐘后，滴加稀釋在無水二氯甲烷(30ml)中的24.39mmol(1’S，2”，S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)乙醇。在-78℃下保持磁力攪拌15分鐘。然后加入三乙胺(8當(dāng)量，27.5ml，195.12mmol)，然后使反應(yīng)混合物溫度恢復(fù)至室溫。加入水后，有機(jī)相用二氯甲烷萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)。鑒于它的不穩(wěn)定性，所得的醛直接進(jìn)行反應(yīng)。
步驟F(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇在氬氣下，將苯基溴化鎂(1.5當(dāng)量，61ml，36.59mmol)傾入三頸燒瓶，并在0℃下進(jìn)行磁力攪拌。借助滴液漏斗滴加稀釋在無水乙醚(80ml)中的Swern反應(yīng)粗產(chǎn)物(9.44g，24.39mmol)。加入完成時(shí)，使溫度升至25℃，并在該溫度下保持?jǐn)嚢柽^夜。然后在0℃下將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中。有機(jī)相用乙醚萃取，然后用二氯甲烷萃取，最后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，分別以60∶40的比例得到醇混合物(在NMR中通過質(zhì)子的積分測定)。用氧化鋁(360g)色譜法分離這兩種非對映異構(gòu)體，用400ml乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫(0∶100至5∶95，增量為1％，然后為5∶95至20∶80，增量為5％)。分離得到主要的非對映異構(gòu)體。
棕色糊HR(CI)(甲烷)C29H44NO2Si計(jì)算值466.3141實(shí)測值466.3152[α]D-18(c＝0.22，CHCl3)步驟G(1S，1’S，2”S)-2-[1-(2-羥基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-1-苯乙醇將9.81mmol(1’S，2”S)-2-(1-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)硅烷氧基]-1-苯乙基}-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇稀釋在三者比例為3∶1∶1的鹽酸/水/四氫呋喃混合物中。所得混合物在室溫下磁力攪拌過夜。然后在碳酸鉀的存在下，先用乙醚、再用二氯甲烷萃取反應(yīng)介質(zhì)。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)。粗反應(yīng)產(chǎn)物然后通過一短的氧化鋁(95g)柱過濾，先用乙酸乙酯/庚烷梯度(0∶100至100∶0，增量為10％)、再用甲醇/二氯甲烷梯度(0∶100至5∶95，增量為1％)洗脫。于是分離得到二醇。
黃色油HR(CI)(甲烷)C21H26NO2計(jì)算值324.1964實(shí)測值324.1965[α]D-49(c＝1.1，CHCl3)實(shí)施例2(1R，1’S，2”S)-2-[1-(2-羥基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-1-苯乙醇使用與實(shí)施例1相同的過程，在步驟F中選擇次要的非對映異構(gòu)體。
黃色油HR(CI)(甲烷)C21H26NO2計(jì)算值324.1963實(shí)測值324.1941[α]D+52(c＝2.4，CHCl3)使用與實(shí)施例1相同的過程，在步驟F中選擇適當(dāng)?shù)逆V化合物，得到實(shí)施例3至6。
實(shí)施例3(1R，1’S，2”S)-1-[1-(2-羥基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-2-丙醇實(shí)施例4(1R，1’S，2”S)-1-[1-(2-羥基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-4-甲基-2-戊醇實(shí)施例5(1S，1’S，2”S)-2-[1-(2-羥基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-1-(4-甲基苯基)乙醇實(shí)施例6(1S，1’S，2”S)-2-[1-(2-羥基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-1-(3-三氟甲基苯基)乙醇實(shí)施例7(1S，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇步驟A(1S，2”S)-2-[1-甲基-1-(2-羥基-1-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶鎓基(pyridiniumyl)]-1-苯乙醇四氟硼酸鹽將15.3mmol實(shí)施例1化合物溶于蒸餾乙腈(160ml)。在磁力攪拌下加入二苯基甲基四氟硼酸锍(1.1當(dāng)量，6.67g，21.09mmol)，并使混合物回流48小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，粗反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行氧化鋁(195g)色譜分離，用200ml乙酸乙酯/庚烷梯度(0∶100至50∶50，增量為10％)洗脫，以除去二苯硫和未反應(yīng)的產(chǎn)物，然后用100ml甲醇/二氯甲烷梯度(0∶100至5∶95，增量為0.5％，然后為5∶95至50∶50，增量為5％)洗脫。于是分離得到甲基化產(chǎn)物。
步驟B(1S，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇將3.56mmol步驟A中得到的鹽溶于蒸餾叔丁醇(40ml)。加入預(yù)先升華(145℃，P＝0.6mmHg)的叔丁醇鉀(1.5當(dāng)量，600mg，5.34mmol)。使混合物回流2小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中，用二氯甲烷萃取，并經(jīng)硫酸鎂干燥。以這種方式重復(fù)操作3次。減壓蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物在氧化鋁(70g)上進(jìn)行色譜分離，先用乙酸乙酯/庚烷梯度(0∶100至50∶50，增量為10％)、再用甲醇/二氯甲烷梯度(0∶100至6∶94，增量為0.5％)洗脫。
橙黃色油HR(EI)C14H19NO計(jì)算值217.1467實(shí)測值217.1464實(shí)施例8(1R，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇從實(shí)施例2化合物開始制備，程序如實(shí)施例7。
橙黃色油HR(EI)C14H19NO計(jì)算值217.1467實(shí)測值217.1466實(shí)施例9(2”S)-2-苯甲酰甲基-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶從實(shí)施例7或8化合物開始制備，程序如實(shí)施例1的步驟E。
實(shí)施例10(1R，2”S)-1-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-2-丙醇從實(shí)施例3化合物開始制備，程序如實(shí)施例7。
實(shí)施例11(1S，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-(4-甲基苯基)乙醇從實(shí)施例5化合物開始制備，程序如實(shí)施例7。
實(shí)施例12(2”S)-2-(4-甲基苯甲酰甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶從實(shí)施例11化合物開始制備，程序如實(shí)施例1的步驟E。
實(shí)施例13(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-乙氧基羰基甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇步驟A(1S，2”S)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇N-氧化物將1mmol實(shí)施例7化合物稀釋在無水二氯甲烷(10ml)中，并置于0℃、磁力攪拌下。加入間氯過苯甲酸(1.5當(dāng)量，371mg，1.5mmol)。15分鐘后，混合物通過一短的氧化鋁(60倍于理論重量)柱快速過濾，用甲醇/二氯甲烷梯度(0∶100至5∶95，增量為1％)洗脫。減壓蒸發(fā)溶劑后，分離得到N-氧化物，立即用在下一步反應(yīng)中。
步驟B(1S，2”S)-2-(1-甲基-2，3-二氫-2-吡啶鎓基)-1-苯乙烷三氟乙酸鹽將1mmol步驟A中得到的N-氧化物溶于無水二氯甲烷(10ml)，并將該介質(zhì)置于0℃下。緩慢加入三氟乙酸酐(2.5當(dāng)量，0.35ml，2.5mmol)。在0℃下反應(yīng)20至30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑和過量試劑，生成二氫吡啶鎓鹽。鑒于它的不穩(wěn)定性，該化合物直接被烷基化。
步驟C(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-乙氧基羰基甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇將步驟B中得到的二氫吡啶鎓鹽用無水二氯甲烷(10ml)稀釋，在磁力攪拌下，滴加至置于0℃、氬氣下的Reformatsky試劑(5當(dāng)量，5ml，5mmol)的1M溶液中。加入完成時(shí)，使溫度升至25℃，并在該溫度下保持?jǐn)嚢柽^夜。在0℃下，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中。有機(jī)相用二氯甲烷萃取，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，粗反應(yīng)產(chǎn)物通過一非常短的氧化鋁柱過濾，用乙酸乙酯/庚烷混合物(50∶50)洗脫。然后以60∶40的比例(在NMR中通過質(zhì)子的積分測定)得到非對映異構(gòu)體的不可分離的混合物(182mg，0.60mmol)。
黃色油MS(CI)(異丁烷)m/z360([M＋57]+，7)，304([M＋H]+，100)，216([M-CH2COOCH2CH3]+，8)實(shí)施例14(1R，2”S)-1-(1-甲基-6-乙氧基羰基甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-2-丙醇從實(shí)施例10化合物開始制備，程序如實(shí)施例13。
實(shí)施例15(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇步驟A(1S，2”S)-2-[6-(2-羥基-2-苯乙基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺將用無水甲苯(1.8ml)稀釋的鹽酸N，O-二甲基羥基胺(3當(dāng)量，88mg，0.90mmol)置于0-5℃、氬氣下，并攪拌。滴加三甲基鋁在甲苯中的2M商業(yè)溶液(1.15當(dāng)量，0.52ml，1.04mmol)。加入完成時(shí)，除去冰冷的水浴，混合物攪拌2小時(shí)。在氬氣下，向用無水甲苯(3ml)稀釋的實(shí)施例l3化合物(91mg，0.30mmol)中滴加如此制得的Weinreb試劑。仍然在氬氣下，使混合物升至80℃并保持2小時(shí)45分鐘。在0℃下將粗反應(yīng)產(chǎn)物小心傾入鹽酸溶液(0.12N)中?；旌衔飻嚢枰恢羶煞昼?，然后立即在0℃下回傾入碳酸氫鈉溶液中，直至反應(yīng)介質(zhì)為中性。有機(jī)相然后用乙醚萃取，再用二氯甲烷萃取五次，最后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，所得羥基酰胺(90mg，0.28mmol)直接用在下一步的反應(yīng)中。
MS(CI)(異丁烷)m/z
319([M＋H]+，l00)，216([M-CH2CON(Me)OMe]+，10)步驟B(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇在氬氣、磁力攪拌下，將0.28mmol步驟A中得到的羥基酰胺置于冷卻至-78℃的無水四氫呋喃(3ml)中。滴加苯基鋰在環(huán)己烷/乙醚混合物中的1.6M商業(yè)溶液(5當(dāng)量，0.88ml，1.41mmol)。加入完成時(shí)，使溫度升至25℃，然后在該溫度下保持?jǐn)嚢柽^夜。在0℃下將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中。有機(jī)相先用乙醚萃取一次，然后用二氯甲烷萃取，最后經(jīng)硫酸鎂干燥。用甲醇氯化氫處理，將粗脫氫山梗菜堿產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽?；旌衔镎舭l(fā)，溶于最少量甲醇，并用庚烷洗滌三次。然后將該鹽通過二氧化硅快速過濾，用甲醇/二氯甲烷(0、0.5、1和2％)洗脫。于是分離得到鹽酸脫氫山梗菜堿，無需任何進(jìn)一步的純化方法。在一種堿性介質(zhì)中處理該鹽酸鹽，以85∶15的比例生成不可分離的非對映異構(gòu)體混合物(在NMR中通過質(zhì)子的積分測定)。
MS(EI)m/z335(M+，10)，230([M+-COPh]，21)，216([M+-CH2COPh]，100)，105(PhCO+，57)，94(PhOH+，99)實(shí)施例16(2”S)-2，6-雙(苯甲酰甲基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶從實(shí)施例15化合物開始制備，程序如實(shí)施例1的步驟E。
實(shí)施例17(1R，2”S)-1-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-丙醇從實(shí)施例14化合物開始制備，步驟如實(shí)施例15。
實(shí)施例18(2”S)-2-乙?；谆?6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氫吡啶從實(shí)施例17化合物開始制備，程序如實(shí)施例1的步驟E。
實(shí)施例19(1S，2”S，6”R)-2-[1-甲基-6-(1，1-亞乙二氧基-2-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-1-苯乙醇將苯(5ml)、大大過量的乙二醇(1ml)和對甲苯磺酸(1.2當(dāng)量，27mg，0.143mmol)置于一小的圓底燒瓶中?；旌衔镌诘习?斯塔克設(shè)備中回流大約10分鐘，以除去所有痕量的水。然后加入稀釋在幾毫升苯中的堿形式的實(shí)施例15化合物(40mg，0.119mmol)。在迪安-斯塔克設(shè)備中回流4小時(shí)后，將冷卻的反應(yīng)介質(zhì)傾入碳酸氫鈉溶液中。有機(jī)相先用乙醚萃取一次，然后用二氯甲烷萃取，最后經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，將縮醛通過氧化鋁快速過濾，用二氯甲烷洗脫，并分離。
黃色油MS(EI)m/z379(M+，10)，258([M+-CH2CH(OH)Ph]，61)，216([M+-CH2C(OCH2)2Ph]，100)，149(PhC(OCH2)2+，99)，實(shí)施例20(2”S，6”R)-2-苯甲酰甲基-1-甲基-6-(1，1-亞乙二氧基-2-苯乙基)-1，2，3，6-四氫吡啶從實(shí)施例19化合物開始制備，程序如實(shí)施例1的步驟E。藥理學(xué)研究實(shí)施例A本發(fā)明化合物與煙堿性受體結(jié)合能力的研究第一個(gè)目標(biāo)是研究本發(fā)明化合物與煙堿性受體的結(jié)合能力，使用的是Marks等人的方法(《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》1986，30，427-436)。使用[125I]-α-銀環(huán)蛇毒素作為放射配體，化合物顯示出有利的α7受體親和性。該活性在注入了對α7受體具有特異性的mRNA的非洲爪蟾屬卵母細(xì)胞工藝中也得到了證實(shí)。
實(shí)施例B大鼠的被動(dòng)回避試驗(yàn)利用因膽堿能阻滯而處于實(shí)驗(yàn)性記憶缺失的大鼠的被動(dòng)回避試驗(yàn)，進(jìn)行了記憶促進(jìn)性質(zhì)的研究。
使用一個(gè)具有兩個(gè)小室的箱子進(jìn)行該試驗(yàn)，一個(gè)是沒有照明的黑色小室，另一個(gè)是用25W燈泡充分照明的白色小室。兩個(gè)小室被一扇下拉門分隔開，黑色小室的底部能夠釋放電擊(0.5mA，3秒鐘)。在學(xué)習(xí)階段，將動(dòng)物置于白色小室中，60秒鐘后打開分隔門。動(dòng)物進(jìn)入黑暗的小室后，把門關(guān)上，使動(dòng)物接受一次電擊。在24小時(shí)后的再記憶(rememorization)階段，將動(dòng)物再次置于白色小室中。在這些條件下，正常大鼠不再回到黑暗區(qū)域，因?yàn)樗涀×肆钏械絽拹旱碾姄?。進(jìn)入潛伏期測量的最大時(shí)間固定在300秒。在由于膽堿能阻滯所導(dǎo)致的記憶缺失期間，動(dòng)物再次進(jìn)入受懲罰的小室。
在用山梗菜堿或本發(fā)明化合物治療的過程中，大鼠被保護(hù)起來，不發(fā)生實(shí)驗(yàn)性記憶缺失，因此沒有回到受懲罰的小室，也就證明了最近事實(shí)記憶功能的完整性。
實(shí)施例C藥物組合物1000片制劑配方，每片含有10mg劑量的實(shí)施例15化合物(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇……………………………………………10g小麥淀粉……………………………………………15g玉米淀粉……………………………………………15g乳糖…………………………………………………65g硬脂酸鎂……………………………………………2g二氧化硅……………………………………………1g羥丙基纖維素………………………………………2g
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物
(I)其中-X代表氫原子，-Y代表羥基，或者X與Y共同構(gòu)成氧代基團(tuán)，-R代表直鏈或支鏈C1-C6烷基或苯基，該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6多鹵代烷基或羥基取代，-R1代表氫原子或式(II)基團(tuán)
(II)其中X’代表氫原子，Y’代表羥基，或者X’與Y’同時(shí)代表直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，或者X’與Y’共同構(gòu)成橋氧代基團(tuán)或直鏈或支鏈C1-C4亞烷二氧基，R3代表直鏈或支鏈C1-C6烷氧基或苯基，該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6多鹵代烷基或羥基取代，-R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-C6烷基，該烷基任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的任選取代的芳基、直鏈或支鏈C1-C6烷氧基或羥基取代，應(yīng)理解的是，當(dāng)R與R2同時(shí)代表甲基，X代表氫原子，Y代表羥基，R1代表式(II)基團(tuán)、其中X’代表氫原子和Y’代表羥基時(shí)，R3不能代表苯基，其異構(gòu)體以及其與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
2. 一種如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物，其中X代表氫原子，Y代表羥基。
3. 一種如權(quán)利要求2所要求的式(I)化合物，其中R1代表式(II)基團(tuán)
(II)
4. 如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物，該化合物是(1S，2”S)-2-(1-甲基-6-苯甲酰甲基-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基)-1-苯乙醇。
5. 如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物，該化合物是(1S，2”S，6”R)-2-[1-甲基-6-(1，1-亞乙二氧基-2-苯乙基)-1，2，3，6-四氫-2-吡啶基]-1-苯乙醇。
6. 一種如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物的制備方法，其中使用式(III)化合物作為原料
(III)其中R4代表直鏈或支鏈C1-C6烷基或任選取代的芳基，在氫氧化鈉的存在下，使式(III)化合物與硼氫化鈉反應(yīng)，得到式(IV)化合物
(IV)其中R4是如上定義的，用BrZnCH2COOEt處理式(IV)化合物，生成式(V)化合物
(V)其中R4具有如上相同定義，依次用二甲基1，1，2-三甲基丙基氯硅烷和氫化鋁鋰處理式(V)化合物，生成式(VI)化合物
(VI)其中R4是如上定義的，Thex代表1，1，2-三甲基丙基，使式(VI)化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，生成式(VII)化合物
(VII)其中R4和Thex是如上定義的，用一種鎂化合物RMgBr處理式(VII)化合物，其中R是如式(I)所定義的，生成式(VIII)化合物
(VIII)其中R、R4和Thex是如上定義的，適當(dāng)?shù)脑捰靡环N氧化劑處理式(VIII)化合物，生成式(IX)化合物
(IX)其中R、R4和Thex具有如上相同定義，化合物(VIII)和(IX)構(gòu)成式(X)化合物
(X)其中R、R4、X、Y和Thex是如式(I)定義的且R4具有如上相同定義，在一種酸介質(zhì)中水解式(X)化合物，生成式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/a)其中R、X、Y和R4是如上定義的，式(I/a)化合物-若X代表氫原子，Y代表羥基，則在鈀/炭的存在下用氫處理，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/b)其中R是如上定義的，-或者用式(XI)的二苯基烷基四氟硼酸锍處理
(XI)其中R5代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，得到式(XII)化合物
(XII)其中R、R4、R5、X和Y是如上定義的，該式(XII)化合物用叔丁醇鉀的叔丁醇溶液處理，生成式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/c)其中R、X、Y和R5是如上定義的，在X代表氫原子、Y代表羥基的情況下，將式(I/c)化合物用間氯過苯甲酸處理，得到式(XIII)化合物
(XIII)其中R和R5具有如上相同定義，用三氟乙酸酐處理式(XIII)化合物，生成式(XIV)化合物
(XIV)其中R和R5是如上定義的，用BrZnCH2COOR6處理式(IV)化合物，其中R6代表直鏈或支鏈C1-C6烷基，得到式(I/d)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/d)其中R、R5和R6具有如上相同定義，式(I/d)化合物依次用Weinreb試劑
和一種鋰化合物R7-Li處理，其中R7代表苯基，該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、直鏈或支鏈C1-C6多鹵代烷基或羥基取代，生成式(I/e)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/e)其中R、R5和R7是如上定義的，將式(I/e)化合物-用一種氧化劑處理，生成式(I/f)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/f)其中R、R5和R7具有如上相同定義，-或者用一種還原劑處理，生成式(I/g)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/g)其中R、R5和R7是如上定義的，-或者在一種酸介質(zhì)中通過一種醇的作用，以縮醛的方式保護(hù)起來，得到式(I/h)化合物，它是式(I)化合物的一個(gè)特例
(I/h)其中R、R5和R7是如上定義的，X”與Y”同時(shí)代表直鏈或支鏈C1-C6烷氧基或者共同構(gòu)成直鏈或支鏈C1-C4亞烷二氧基，化合物(I/a)至(I/h)構(gòu)成了本發(fā)明化合物的集合，適當(dāng)?shù)脑挵凑找环N標(biāo)準(zhǔn)純化工藝進(jìn)行純化，并且如果需要的話，分離為不同的旋光異構(gòu)體，或者與一種藥學(xué)上可接受的酸或堿成鹽。
7. 一種如權(quán)利要求6所要求的式(V)、(XII)或(XIII)化合物，該化合物可用作如權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物的合成中間體。
8. 一種藥物組合物，該組合物含有至少一種如權(quán)利要求1至5所要求的式(I)化合物或一種它們與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽，并與一種或多種藥學(xué)上可接受的惰性、無毒的賦型劑或載體結(jié)合。
9. 如權(quán)利要求8所要求的藥物組合物，該組合物含有至少一種如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)所要求的活性成分，該組合物可用于治療記憶缺損，該記憶缺損與大腦衰老和神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、皮克氏病、科爾薩科夫氏精神病和額與皮質(zhì)下癡呆有關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物，其中R、R
文檔編號(hào)A61P25/16GK1239951SQ9718031
公開日1999年12月29日 申請日期1997年12月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月5日
發(fā)明者C·瑪拉扎諾, D·康柏勒, B·C·達(dá)斯, J·利帕格諾 申請人:阿迪爾公司