專(zhuān)利名稱(chēng)：新的紅霉素衍生物,其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的紅霉素衍生物，其制備方法及其作為藥物的用途。本發(fā)明的主題是式(I)化合物以及它們與酸形成的加成鹽
其中，R代表直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，鏈烯基或羥基，至多含有18個(gè)碳原子，任意被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代鹵原子，直鏈、支鏈或環(huán)狀O-烷基，O-烯基或O-羥基，S-烷基，S-烯基或S-炔基，至多含有12個(gè)碳原子，NO2，C≡N，以下基團(tuán)
其中，Ra和Rb相同或不同，代表氫原子，含有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以下基團(tuán)
其中，Rc，Rd和Rf相同或不同，代表含有至多4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，任意被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，或者，R代表(CH2)nAr，其中n是0-6的整數(shù)且Ar代表芳基或雜芳基，任意被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代，Z代表氫原子或者至多含有12個(gè)碳原子的?；鶜埢?。
芳基可以是苯基或萘基。
芳基也可以是被取代或未被取代的雜環(huán)基，如噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，噻二唑基，吡唑基或異吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基或吡嗪基，苯并噻唑基，或吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基或喹啉基。
這些芳基可以含有一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)羥基，鹵原子，NH2，NO2，C≡N，烷基，烯基或炔基，O-烷基，O-烯基或O-炔基，S-烷基，S-烯基或S-炔基，以及N-烷基，N-烯基或N-炔基，至多含有12個(gè)碳原子，任意被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，以下基團(tuán)
其中，Ra和Rb相同或不同，代表氫原子，含有至多12個(gè)碳原子的烷基，以下基團(tuán)
其中，R3代表含有至多12個(gè)碳原子的烷基，或任意取代的芳基，雜芳基，羧基芳基，O-芳基或S-芳基，含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的5或6員雜芳基，O-芳基或S-芳基，任意被一個(gè)或多個(gè)下述取代基取代。
優(yōu)選的雜環(huán)選自下列基團(tuán)
以及歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)487411，596802，676409和680967中所述雜環(huán)。這些優(yōu)選雜環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代。
Hal優(yōu)選氟、氯或溴原子。
與酸形成的加成鹽可以是與下列酸形成的鹽乙酸，丙酸，三氟乙酸，蘋(píng)果酸，酒石酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，特別是硬脂酸，乙基琥珀酸或月桂基磺酸。
本發(fā)明更具體的主題是其中Z代表氫原子且R代表(CH2)nAr的式(I)化合物，其中n是1-4整數(shù)，Ar代表任意取代的芳基或雜芳基，更具體地，其中Ar是任意取代的苯基，以及R代表任意取代的下列基團(tuán)
或
本發(fā)明相當(dāng)具體的主題是在下面實(shí)驗(yàn)部分制備的化合物，特別是實(shí)施例2和3的產(chǎn)物。
通式(I)產(chǎn)物對(duì)革蘭氏菌，如葡萄球菌，鏈球菌或肺炎球菌，具有很好的抗菌活性。
因此，本發(fā)明化合物可用作治療由易感染革蘭氏菌引起的感染的藥物，尤其是葡萄球菌感染，如葡萄球菌敗血病，面部或皮膚的惡性葡萄球菌感染，膿皮炎(pyodermatitis)，膿毒性或化膿性創(chuàng)傷，癤，炭疽，蜂窩織炎，丹毒和痤瘡，葡萄球菌感染如急性初次或流感后咽峽炎，支氣管肺炎，肺部化膿，鏈球菌感染(streptococcia)如急性咽峽炎，耳炎，竇炎，猩紅熱，肺炎球菌感染如肺炎，支氣管炎，普魯斯病，白喉，淋菌感染。
本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)革蘭氏菌如流感嗜血桿菌，立克次體屬，肺炎支原體屬，衣菌屬，軍團(tuán)菌屬，尿素原體，弓形體屬，或分直桿菌屬引起的感染也具有活性。
本發(fā)明另一個(gè)主題是上述式(I)產(chǎn)物及其與可藥用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的加成鹽被用作藥物，尤其是作為抗生素藥物。
因此，本發(fā)明一個(gè)更具體的主題是實(shí)施例2或3的產(chǎn)物及其與可藥用鹽被用作藥物，尤其是作為抗生素藥物。
本發(fā)明還有一個(gè)主題是至少含有一種上述藥物作為活性成分的藥物組合物。
這些組合物以頰、直腸、胃腸外途徑給藥，或者通過(guò)局部給藥用于皮膚和粘膜表面，但優(yōu)選的給藥途徑是通過(guò)頰給藥。
這些組合物可以是固體或液體以及當(dāng)前用作人類(lèi)藥物的藥用形式，例如，裸的或糖衣片劑，囊劑，粒劑，栓劑，注射劑，軟膏，乳膏，凝膠?？捎贸Ｒ?guī)方法制備這些藥物制劑。可將活性成分與常用于這些藥物組合物的賦形劑摻合使用，所說(shuō)賦形劑有滑石，阿拉伯膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，椰子油，水或非水性載體，動(dòng)物或植物源脂，石蠟衍生物，甘油，各種潤(rùn)濕劑，分散劑或乳化劑，防腐劑。
這些組合物也可以是能夠當(dāng)時(shí)溶解在適當(dāng)載體如不致熱的無(wú)菌水中的粉末形式。
給藥劑量將根據(jù)所要治療的疾病，患者的病情，給藥途徑和所用藥物變化。例如，如果口服給藥，給成年人服用實(shí)施例2產(chǎn)物，則劑量為每天50-300mg。
本發(fā)明還有一個(gè)主題是制備式(I)化合物的方法，其特征是式(II)化合物
其中，Z’代表有至多12個(gè)碳原子的羧酸的殘基，與烯醇醚或烯醇酯的3位的酮官能團(tuán)的阻斷劑反應(yīng)，得到式(III)化合物，
其中，E代表烯醇醚或烯醇酯的殘基，Z’定義如上，將其與式(IV)化合物反應(yīng)，Hal-CH2OR (IV)其中，Hal代表鹵原子，得到相應(yīng)的式(V)化合物，
然后，如果需要，與在3位釋放酮官能團(tuán)的反應(yīng)劑反應(yīng)，和/或與在2’位釋放羥基的反應(yīng)劑反應(yīng)，得到式(I)化合物，
其中，R和Z定義如上。
用作起始原料的式(II)產(chǎn)物是已知產(chǎn)物，它可以根據(jù)EP 487411或WO 9321199所述方法制備。
作為烯醇醚形式的3位的酮官能團(tuán)阻斷劑，可以使用鹵代甲醚，特別是氯甲醚，例如，MEM氯化物或2-甲氧基乙氧基甲基氯化物，或者是SEM氯化物或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物。作為烯醇酯形式的酮官能團(tuán)阻斷劑，可以使用芐氧基甲醚(BOM)，-Hal優(yōu)選代表氯原子，-Z’優(yōu)選代表乙酰基，-在3位釋放酮官能團(tuán)的反應(yīng)劑，或-在2’位釋放羥基的反應(yīng)劑進(jìn)行甲醇解反應(yīng)。
制備過(guò)程中所用的式(III)和(V)化合物是新的，而且本身即為本發(fā)明的主題。
下列實(shí)施例將用來(lái)說(shuō)明而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例111.12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[(2-甲氧基乙氧基)甲基]亞氨基]]紅霉素步驟A2，3-二脫氫-11，12-二脫氧3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-11，12-(亞氨基羰基氧基)-3-O-[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]紅霉素2’-乙酸酯將含有6mL DMF，0.654g 11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧3-C-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-11，12-(亞氨基羰基氧基)紅霉素2’-乙酸酯和0.057g氫化鈉的50％油的溶液攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至40℃。冷卻到-5℃后滴加0.177μL ClSEM的5mL DMF。在5ml DMF中稀釋并調(diào)節(jié)到pH7。加3滴水，令其恢復(fù)至室溫，蒸發(fā)去DMF。溶解于15ml乙酸乙酯，用氨水洗滌，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.785g產(chǎn)物。將其溶解于異丙醚。首先進(jìn)行結(jié)晶，然后分離，洗滌和在70℃干燥，得到目的產(chǎn)物，m.p.100℃。
NMR CDCl3ppm可能的結(jié)構(gòu)0.07(s)Si(Me)3；0.87(t)CH3-CH2；～1.03CH2-Si；1.10(d)-1.12(d)-1.14(d)-1.24(d)CH3；1.24(s)-1.43(s)6 and12 CH3；1.95(s)2-Me；2.08(s)OAc；2.27(s)N(Me)2；2.47(m)H8；2.68(m)H′3；2.82(s)6-OMe；3.04(q)H10；3.31(dq)H4；3.48(m)H′5；3.73 (d，J＝2.5)；H5；3.80-3.92OCH2；3.89(s)H11；4.69(d)H1；4.78(dd)H2；4.99(d)-5.04(d)OCH2O；5.29(dd)H13.
步驟B11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-0-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-11，12-[氧基羰基[[(甲氧基甲基)]亞氨基]]紅霉素將含有0.150g步驟A產(chǎn)物的0.150g混合物溶解于1.5mL DMF。將反應(yīng)混合物冷卻到10℃，然后加入14mg氫化鈉的50％油。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入于0.5mL DMF有26μL MEM氯化物的溶液。在0℃攪拌25分鐘，將混合物倒在冰上，濃縮，溶解于乙酸乙酯，用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，干燥，過(guò)濾并濃縮。得到的產(chǎn)物用4mL甲醇稀釋。將溶液回流2小時(shí)，然后回到室溫。加入1mL 6.5M鹽酸的甲醇溶液。蒸發(fā)甲醇，剩余物溶解于乙酸乙酯，用氫氧化銨洗滌，稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿。稍?，過(guò)濾并濃縮，得到0.11g產(chǎn)物。將其結(jié)晶，純化后得到所要的粗產(chǎn)物，m.p.238-240℃。
NMR CDCl3ppm0.88(t)CH3-CH2；1.03(d)10-Me；1.16(d)8Me；1.25(d)5′Me；1.32(d)4Me；1.38(d)2Me；1.34和1.51O和12Me；～1.57和1.38 CH2在14位；～1.60和1.84CH2在7位；～1.67和1.25CH2在4’位；2.27(s)N(Me)2；2.44(m)H′3；2.62(m)H8；2.67(s)6-OMe；3.09(ql)H10；3.12(m)H4；3.18(dd)H′2；3.36(s)OMe；～3.47OH；3.86(q)H2；3.87(s)H11；4.24(d)H′1；4.93(d)-5.27(d)NCH2O；5.05(dd)H13.
實(shí)施例211，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙氧基]甲基]亞氨基]]紅霉素步驟A2，3-二脫氫-11，12-二脫氧-3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-12，11-[氧基羰基[[(2-溴乙氧基)甲基]亞氨基]]-3-O-[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-紅霉素2’-乙酸酯將0.278g氫化鈉的50％油在2mL THF中攪拌。將混合物冷卻到0℃，然后加入510mg實(shí)施例1步驟A產(chǎn)物的8mL THF溶液。讓反應(yīng)混合物返回到室溫，加入100μL ClCH2OCH2CH2Br的4mL THF溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，倒在冰上，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.709g所要產(chǎn)物。
步驟B2.3-二脫氫-11，12-二脫氧-3-O-脫[(2，6-二脫氧3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-12，11-[氧基羰基[[[2[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙氧基]甲基]亞氨基]]-3-O-[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-紅霉素2’-乙酸酯將0.377g的4-(3-吡啶基)-1H-咪唑的3mL DMF溶液加到0.162g氫化鈉的50％油的2mL DMF溶液中。攪拌一刻鐘后加入0.709g實(shí)施例2步驟A產(chǎn)物的8mL THF溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)及在60℃攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取，先后用鹽水和水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.644g產(chǎn)物。
步驟C11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙氧基]甲基]亞氨基]]-紅霉素將0.644g步驟B產(chǎn)物的8mL甲醇溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，得到0.565g產(chǎn)物用5mL乙酸乙酯稀釋。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃并加入2.5mL 2.1N鹽酸的甲醇溶液，然后恢復(fù)到室溫。保持在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，用水稀釋?zhuān)乖谔妓徕c飽和水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.508g油。將其進(jìn)行色譜分離，先用CH2Cl2/MeOH(93/7)，然后用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(93/7/0.5)洗脫。將均勻的餾分用TLC濃縮，然后溶解于乙酸乙酯，用氫氧化銨洗滌，稀釋?zhuān)宜嵋阴ポ腿。盟礈?，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到66mg所要產(chǎn)物。
NMR CDCl3ppm0.85(t)CH3-CH2；1.00(d)-1.15(d)-1.25(d)1.31(d)-1.40(d)CH3-CH；1.34和1.516和12Me；2.26(s)N(Me)2；2.44(m)H′4；2.60(m)H8；2.68(s)6-OMe；3.03(m)H4和H10；3.18(dd)H′2；3.55(m)H′5；3.76(s)-3.92(m)-4.38(m)OCH2CH2N；3.87(s)H11；3.83(q)H2；4.24(d)H5；4.31(d)H′1；4.96(dd)H13； 4.99(d)-5.37(d)NCH2O.7.36(d)-7.54(d)H咪唑；7.30(ddd)H5；8.08(dt)H4-8.45(dd)H6-8.95(ddd)吡啶.
實(shí)施例311，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[(2-苯基乙氧基)甲基]亞氨基]]紅霉素步驟A2，3-二脫氫-11，12-二脫氧-3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)-6-O-甲基-12，11-[氧基羰基[[(2-苯基乙氧基)甲基]亞氨基]]-3-O-[[2(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-紅霉素2’-乙酸酯在10℃將18mg氫化鈉的50％油加到203mg實(shí)施例1步驟A產(chǎn)物的2mL DMF溶液中。攪拌15分鐘后將混合物冷卻到-5℃，然后加入46μL氯甲基苯基的0.5mL DMF溶液。蒸發(fā)掉DMF，將剩余物溶解于乙酸乙酯，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.277g所要產(chǎn)物。
步驟B11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[(2-苯基乙氧基)甲基]亞氨基]]紅霉素將0.227g步驟A所得產(chǎn)物一次加到冷卻到5℃的0.33mL 0.19N鹽酸的乙酸乙酯溶液中。讓反應(yīng)混合物恢復(fù)到室溫并攪拌2小時(shí)。冷卻到O℃后加水，用濃氫氧化銨溶液將pH調(diào)至9-10。用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到0.201g產(chǎn)物。將其用2.5mL甲醇稀釋?zhuān)缓笳麄€(gè)回流2小時(shí)30分鐘。蒸發(fā)掉甲醇，得到0.188mg產(chǎn)物。經(jīng)硅膠色譜分離，二氯甲烷/異丙醇/氫氧化銨(95/5/0.5)洗脫。濃縮后將剩余物溶解于二氯甲烷，加入一滴濃氫氧化銨，然后攪拌，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到55mg產(chǎn)物。將其分離，在80℃干燥，得到36mg產(chǎn)物。m.p.210-212℃。
NMR CDCl3ppm0.88(t)CH3-CH2；1.02(d)-1.15(d)-1.25(d)-1.31(d)-1.39(d)CH3-CH；1.33-1.516和12 Me；2.27(s)N(Me)2；2.45(m)H′3；2.62(m)H8；2.70(s)6-OMe；2.91(m)CH2φ；3.08(q1)H10；～3.15(m)H4；3.18(dd)H′2；～3.58(m)H′5；～3.58和3.77OCH2；3.87(q)H2；3.91(s)H11；4.25(d)H5；4.32(d)H′1；5.00(d)-5.33(d)NCH2O；5.05(dd)H13；7.13至7.30苯基，醚(～0.3摩爾)。
根據(jù)上述操作步驟制備下列產(chǎn)物。
實(shí)施例411，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]亞氨基]]紅霉素
M.p.＝141-143℃；Rf＝0.38(AcOEt-TEA 95-5)藥物組合物實(shí)施例制備了含如下組分的組合物組分重量實(shí)施例2產(chǎn)物 150mg賦形劑 補(bǔ)充到1g賦形劑的具體內(nèi)容淀粉，滑石，硬脂酸鎂。
本發(fā)明產(chǎn)物的藥物學(xué)研究在液體培養(yǎng)基中稀釋的方法在一串試管中加入等量無(wú)菌營(yíng)養(yǎng)(培養(yǎng))液。在各試管中以遞增量加入所要研究的產(chǎn)物。然后在各試管中加入菌株。在37℃加熱箱中培養(yǎng)24小時(shí)后通過(guò)透照評(píng)價(jià)抑制生長(zhǎng)情況，以確定最小抑制濃度(M.I.C.)，用mg/cm3表示。
所得結(jié)果如下
另外，實(shí)施例1的產(chǎn)物對(duì)下列革蘭氏陰性菌株還表現(xiàn)出有用的活性流感嗜血桿菌351HT3，351CB12，351CA1和351GR6。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物以及它們與酸形成的加成鹽
其中，R代表直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，鏈烯基或炔基，至多含有18個(gè)碳原子，任意被一個(gè)或多個(gè)下列取代基取代鹵原子，直鏈、支鏈或環(huán)狀O-烷基，O-烯基或O-炔基，S-烷基，S-烯基或S-炔基，至多含有12個(gè)碳原子，NO2，C≡N，以下基團(tuán)
其中，Ra和Rb相同或不同，代表氫原子，含有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，以下基團(tuán)
其中，Rc，Rd和Rf相同或不同，代表含有至多4個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，任意被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代，或者，R代表(CH2)nAr，其中n是0-6的整數(shù)且Ar代表芳基或雜芳基，任意被一個(gè)或多個(gè)上述取代基取代，Z代表氫原子或至多含有12個(gè)碳原子的酰基殘基。
2.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物，其中Z代表氫原子。
3.權(quán)利要求1或2定義的式(I)化合物，其中R代表(CH2)nAr，其中n是1-4的整數(shù)且Ar代表任意取代的芳基或雜芳基。
4.權(quán)利要求3定義的式(I)化合物，其中Ar代表任意取代的苯基。
5.權(quán)利要求3定義的式(I)化合物，其中R代表任意取代的下列基團(tuán)
或
6.式(I)化合物，其名稱(chēng)如下-11，12-二脫氧-3脫[(2，6-二脫氧-3-C甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙氧基]甲基]亞氨基]]紅霉素，及-11，12-二脫氧3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基[[(2苯基乙氧基)甲基]亞氨基]]紅霉素。
7.權(quán)利要求1-6之一定義的式(I)化合物被用作藥物。
8.含有至少一種作為活性成分的權(quán)利要求7藥物的藥物組合物。
9.式(I)化合物的制備方法，其特征是式(II)化合物
其中，Z’代表有至多12個(gè)碳原子的羧酸的殘基，與烯醇醚或烯醇酯的3位的酮官能團(tuán)的阻斷劑反應(yīng)，得到式(III)化合物，
其中，E代表烯醇醚或烯醇酯的殘基，Z’定義如上，將其與式(IV)化合物反應(yīng)，Hal-CH2OR(IV)其中，Hal代表鹵原子，得到相應(yīng)的式(V)化合物，
然后，如果需要，與在3位釋放酮官能團(tuán)的反應(yīng)劑反應(yīng)，和/或與在2’位釋放羥基的反應(yīng)劑反應(yīng)，得到式(I)化合物，
其中，R和Z定義如上。
10.權(quán)利要求9的式(III)和(V)化合物作為新的化學(xué)產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中，R代表任意取代的烷基或(CH
文檔編號(hào)A61P31/04GK1239966SQ9718049
公開(kāi)日1999年12月29日 申請(qǐng)日期1997年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月12日
發(fā)明者J·M·奧格爾, C·阿古里達(dá)斯, J·F·尚托特, A·德尼 申請(qǐng)人:赫斯特·馬里恩·魯索公司