專利名稱：季戊四醇的新衍生物、其制備方法和用途以及用于合成它的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及季戊四醇的新衍生物、其制備方法和用途，以及用于合成它的中間體。
背景技術(shù)：
有機硝酸酯例如甘油三硝酸酯(GTN〔(Murrel，Lancet80，113，151(1879))、季戊四醇四硝酸酯(PETN)(Risemann等《循環(huán)》(Citculation)，第XVII期，22(1958)，US-PS-2370437)、異山梨醇-5-單硝酸酯(ISMN)(DE-OS-2221080、DE-OS-2751934、DE-OS-3028873、DE-PS-2903927、DE-OS-3102947、DE-OS-3124410、EP-A1-045076、EP-A1-057847、EP-A1-059664、EP-A1-064194、EP-A1-067964、EP-A1-143507、US-PS-3886186、US-PS-4065488、US-PS-4417065、US-PS-4431829)、異山梨醇二硝酸酯(ISDN)(L.Goldberg，ActaPhysiolog.Scand.15，173(1948))、丙帕硝酯(Medard，Mem.Poudres35113(1953))、三乙硝胺(FR-PS 984523)或尼可地爾(US-PS-4200640)和類似的化合物是血管擴張劑，幾十年以來，它們中的一些重點是被廣泛地用于治療心絞痛適應癥或缺血性心臟病(IHK)(Nitrangin、Pentalong、Monolong等)。同樣已知其它的季戊四醇硝酸酯和它們的制備方法(Simecek，Coll.Czech.Chem.Comm.27(1962)，363；Camp等，《美國化學協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.77)(1955)，751)。新類型的有機“硝酸酯”例如SPM3672(N-[3-硝酸基新戊酰]-L-半胱氨酸乙酯)(US-PS-5284872)和其衍生物或1，4-二氫吡啶衍生物(WO-A1-92/02503)在上述適應癥范圍中使用時具有可比的和改進的藥物活性。
除長期以來已知的用途外，亞硝化的活性物質(zhì)還可以用于治療和預防由體液中含硫氨基酸濃度的病理性提高引起的疾病。由氨基酸新陳代謝中的先天性或后天性缺陷引起的并且其特征是上述氨基酸的血液濃度和尿濃度升高的這些疾病狀態(tài)概括為術(shù)語高半胱氨酸血癥(WO-A1-92/18002)。
最近，還公開了上述活性物質(zhì)的其它用途，例如作為內(nèi)皮保護劑(DE-A1-4410997)、抗眼內(nèi)壓病理性提高的制劑(WO-A1-95/13812)、作為抗由于子宮收縮性降低引起的痛經(jīng)、機能障礙性子宮出血、早期宮縮和產(chǎn)后痛制劑(WO-A1-95/13802)，作為抗更年期病痛劑(WO-A1-95/13800)，或作為抗勃起機能障礙劑(Merfort，《慕尼黑醫(yī)學周刊》(Munch.Med.Wochenschr.)138(1996)，504-507；Gomaa等，《英國醫(yī)學雜志》(Br.Med.J.)312(1996)，1512-1515)。
一方面，迄今為止已知的有機硝酸酯存在許多治療上的缺陷。因此，例如，在高劑量下或者在施用長效硝酸酯時，需要觀察所謂的硝酸酯耐受性，即硝酸酯作用的衰退。同樣證明它們具有副作用如頭痛、眩暈、惡心、感覺遲鈍、紅斑以及反射性心搏過速的血壓嚴重下降的危險(Mutschler，《藥物活性》(Arzneimittelwirkungen)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1991)。另一方面，PETN作為活性成分具有許多突出的性能，特別是出現(xiàn)微弱的至不出現(xiàn)上述副作用，這是與其它有機硝酸酯相比優(yōu)選使用該化合物作為藥物的基礎(chǔ)(系列論文《季戊四醇四硝酸酯》(“Pentaerythrityltetranitrat”)，Dr.DietrichSteinkopff Verlag，Darmstadt，1994-1996)。
用于治療心絞痛或缺血性心臟病的有機硝酸酯藥物學制劑的蓋倫氏制劑加工工藝通常是已知的。該工藝根據(jù)藥物學領(lǐng)域的專業(yè)人員熟知的加工方法和規(guī)則進行，欲采用的工藝和欲使用的蓋倫氏制劑添加劑的選擇主要取決于欲加工的活性物質(zhì)。因此，化學-物理性能、所選擇的給藥方式、所希望的作用時間和避免藥物/添加劑不相容性這些問題是尤其重要的。用于治療心絞痛或缺血性疾病的藥物主要是以片劑、包衣片劑、膠囊、溶液、噴霧液或膏藥的形式通過口服、胃腸外、舌下或經(jīng)皮施用(DD-A5-293492，DE-AS-2623800，DE-OS-3325652，DE-OS-3328094，DE-PS-4007705，DE-OS-4038203，JP-A59/10513(1982))。
血小板活化因子，下式磷脂酰膽堿的1-烷基-2-乙?；?乙醚-類似物，H3C-CO-O-CH(CH2-O-(CH2)15-CH3)-CH2-O-PO2-O-CH2-N+(CH3)3，能夠在血液中于非常低的0.1N的濃度下致使血小板凝聚和造成其它危險(Stryer，《生物化學》(Biochemie)，Spektrum der Wissenschaften，Heidelberg，1990)。
長期以來，同樣已知有機硝酸酯可以作為爆炸劑使用(《Ullmanns工業(yè)化學百科全書》(Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie)，第16卷，第3版，Urban & Schwarzenberg，Munchen-Berlin，1965)。
發(fā)明描述本發(fā)明的目的是，特別地在盡可能保持季戊四醇四硝酸酯本身之性能及優(yōu)于其它硝酸酯性能的條件下，提供新的由季戊四醇衍生的并具有有利的藥物活性的化合物。
本發(fā)明的目的是通過通式I的化合物和其藥物學上可接受的鹽來解決的，

其中R1、R2、R3相同或相互獨立地是CH2-ONO2、CH2-OR4或R5，其中取代基R1至R3至少之一與R5相同，R4是H或C1-C6-鏈烷醇基，R5是COR6R6是OH、OR7、NH2、NHR7、NR72、N+R73X-、NR8、NR9R10、NR11R12或NH-NH2，R7是直鏈或支鏈C1-C6-烷基、直鏈或支鏈C1-C6-鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，R8是C1-C6-亞烷基，R9、R10相互獨立地是R7，R11、R12相同或相互獨立地是NR72、N+R73X-、NR8以及X 是鹵素或能夠形成陰離子的基團。
這里優(yōu)選式II至VII的化合物(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6， (II)(O2NOCH2)2C(COR6)2， (II)O2NOCH2C(COR6)3(IV)(O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR6， (V)(O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR6und(VI)(O2NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2， (VII)或者其中R4是H或C1-C6-鏈烷醇基，和R6是OH、OR7、NH2、NHR7、NR72或N+R73X-的化合物，即特別地是酯和混合酯、酰胺、半酰胺、酰胺酯以及銨鹽。
其它優(yōu)選的實施方案是攜帶一個、二個或三個親水基團的化合物。這特別地涉及金屬鹽和銨鹽、酯、酰胺和羧酸的酰肼。這里特別優(yōu)選式VIII至XIII的化合物，(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COOH， (VIII)(O2NOCH2)2C(COOH)2， (IX)(O2NOCH2C(COOH)3， (X)(O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH， (XI)(O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH und (XII)(O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2，(XIII)特別是3-硝酰氧-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸、2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸和2-羧基-2-硝酰氧基甲基-丙二酸。
使用易獲取的季戊四醇的硝酸酯作為原料，其中該酯的制備方法參見借助于肼使季戊四醇四硝酸酯部分脫硝的方法(Simecek，Coll.Czech.Chem.Comm.27(1962)，363和US-PS-3408383)。另一方法是將季戊四醇硝化為三硝酸酯，隨后通過肼解作用獲得季戊四醇二硝酸酯和單硝酸酯，以及隨后色譜分離所產(chǎn)生的混合物。所使用的其它起始化合物是2，2-雙(羥基甲基)丙二酸(Gault，Roesch，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1934)，615；Bull.Soc.Chim.Fr.，<4>4(1937)，1432)以及2-羧基-2-羥基甲基-丙二酸(Hueckel等，Lieb.Ann.Chem.528(1937)，68)?？梢越柚趯I(yè)人員熟知的反應或方法對個別的標題化合物進行進一步加工。所以，例如通過硝酰氧基甲基化的丙酸或丙二酸或其酰氯與醇類的酸催化反應或者其它專業(yè)人員熟知的酯化方法如酯基轉(zhuǎn)移作用獲得高產(chǎn)率的相應酯。對此特別適合的是直鏈或支鏈的伯、仲和叔C1-C6-鏈烷醇、C1-C6-鏈烯醇以及芳基醇、雜芳基醇、芳烷基醇、雜芳烷基醇。通過上述酰氯和酸酯與NH3、伯和仲胺或肼或1-取代的肼反應可以獲得同系酰胺、半酰胺或酰肼。對此適合的是伯和仲的脂族、芳族和雜芳族胺和肼和1-取代的肼。
本發(fā)明的另一實施方案是通式XIV的化合物，

其中R13是式XV的基團-O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r，和(XV)m至r 是整數(shù)，其中m＋n＋0＋p＝4，q＋r＝3，m和/或r≥1和o和/或p≥1。
這里特別優(yōu)選化合物3-硝酰氧-2，2-雙(硝酰氧基甲基)-丙酸-3-硝酰氧-2，2-雙(硝酰氧基甲基)-丙酯。
式XIV的化合物特別地是由式VIII至XIII的化合物例如3-硝酰氧-2，2-雙(硝酰氧基甲基)-丙酸(Tri-PS)、2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸(Bis-MS)或2-羧基-2-硝酰氧基甲基-丙二酸(CN-MS)通過與式XV.1的季戊四醇衍生物反應而獲得的，HO-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r(XV.1)。
同樣式VIII至XIII化合物的衍生物例如Tri-PS、Bis-MS、CN-MS或XV.1可以作為合成化合物XIV的起始化合物，其官能基團作為合適的離去基團能夠使專業(yè)人員通過酯化反應獲得標題化合物。因此，按照眾所周知的制備酯的方法進行該反應。
此外，式VIII至XIII化合物例如Tri-PS、Bis-MS、CN-MS以及其衍生物適合于作為酸組分以類似的方式制備酯、其醇組分是通過部分硝化的多元醇，特別是異山梨醇單硝酸酯、1-硝化甘油、2-硝化甘油、1，2-二硝化甘油、1，3-二硝化甘油或部分硝化的赤蘚醇形成的。這些酯同樣屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的又一實施方案是通式XVI的化合物及其治療上可接受的鹽，

其中R14、R15、R16相同或相互獨立地是H、OR19、ONO2、OR17或R18，R17是COR19或R23，R18是O(PO2H)OR20、O(PO2H)OR22、OSO2OR22或COOR19R19是H、直鏈或支鏈C1-C6-烷基，R20是直鏈或支鏈C1至C6-烷基-R21，R21是NR192、N+R193或N+R193X-，R22是R19、芳基或NR192，R23是在2、4和/或6位上被取代或不取代的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸的3-或5-羰基基團，1-取代的吡咯烷-2-羰基，取代的斯德酮亞胺的N-羰基，基團-CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO，基團-CO-CH(NH2)-CR192-S-NO或基團-NH-CH(COOR19)-CR192-S-NO和X是鹵素或能夠形成陰離子的基團，其中下列這些組合除外R14＝R15＝R16＝ONO2；R14＝OH，R15＝R16＝ONO2；R14＝R15＝OH，R16＝ONO2和R14＝R15＝R16＝OH。
這里優(yōu)選其中R14是OR19或R18，以及R15、R16是ONO2，和R18是COOR19的化合物。
特別是式XVII的化合物，(O2NOCH2)3C-CH2-COOR19(XVII)其中R19是H、甲基、乙基、Na或K，以及式XVIII的化合物(O2NOCH2)3C-CH2-OR19(XVIII)其中R19是甲基或乙基。
使用易獲得的一溴季戊四醇(Wawzonek等《有機合成》(Org.Syntheses Coll.)第IV期 681)和雙-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚(Friedrich等，B.63 2683)作為起始化合物?？梢越柚趯I(yè)人員熟知的反應或方法對個別的標題化合物進行進一步加工。所以，從一溴季戊四醇出發(fā)，通過2個多步驟的合成途徑可以制備4-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸。一方面，在親核取代反應中一溴季戊四醇反應生成3，3-雙(羥基甲基)-4-羥基丁腈，它被皂化成3，3-雙(羥基甲基)-4-羥基-丁酸(Govaert等，Mededeelingen van deKoninklijke Vlaamsche Academie voor Wetenschappen，letteren enSchoone Kunsten Van Belgie，Klasse der Wetenschappen 16 8.3-12號)，接著通過與硝酸的充分酯化反應獲得4-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸(U.S.-PS-3408383)。另一方面，也可以這樣獲得4-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸通過一溴季戊四醇與硝酸的酯化反應生成3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙基溴(D.E.Elrik等，Am.Soc.76 1374)，隨后進行格里納德反應并與二氧化碳反應。為了制備2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸二乙酯使用易獲得的2，2-雙(羥基甲基)丙二酸二乙酯(Gault，Roesch，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.，199 615)。根據(jù)WILLIAMSON的醚合成反應獲得甲基-2，2，2-三(硝酰氧基甲基)乙醚或者在催化劑量的三氟化硼存在下通過季戊四醇三硝酸酯與醚化的重氮甲烷溶液反應而獲得。
另一實施方案是這樣的化合物，其中在2、4和/或6位上被取代或不取代的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸的3-或5-羰基基團是通過不對稱酯基團形成的，1-取代的吡略烷-2-羰基是通過專業(yè)人員已知的基團形成的，取代的斯德酮亞胺的N-羰基是通過專業(yè)人員已知的基團形成的，所述的專業(yè)人員已知的基團屬于鈣拮抗劑、ACE-抑制劑或冠狀動脈擴張劑這類物質(zhì)。
本發(fā)明又一優(yōu)選的實施方案是通式XIX的化合物

其中R24是H、NO2、?；?、烷基或鏈烯基，R25是H或CH3和R26是H，其中優(yōu)選式XX的化合物，

特別優(yōu)選式XXI的化合物。
(O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2)--O-CH2-CH2-N+(CH3)3(XXI)本發(fā)明附加的實施方案是通式XXII的化合物

其中R27相互獨立地是NO2或者是分別具有上述含義的R17至R23，知n是0至10的整數(shù)，優(yōu)選是0至4。
其中優(yōu)選式XXIII的化合物，

式XXIV的化合物

和式XXV的化合物。(O2NO-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2(XXV)例如采用用肼使雙-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚部分脫硝的方法制備對稱的雙-(2，2-雙(硝酰氧基甲基)-2-羥基甲基)乙醚。
其中R1至R5具有上述含義并且附加地取代基R6至少之一是Cl或Br的式I化合物，特別是化合物3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰氯、2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酰二氯和2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基-丙二酰二氯，此外其中附加地取代基R13至少之一是Cl或Br的通式XIV化合物和其中R14至R16具有上述含義并且附加地取代基R18至少之一是COCl或COBr的通式XVI的化合物是上述標題化合物合成時有益的中間體。
此外，顯然對于專業(yè)人員，在制備本發(fā)明的化合物時可以或必須使用各種不同的衍生物，其中為了避免所不希望的二級反應和副產(chǎn)物，通過已知的保護基團使活性中心鈍化。在相應的反應完成之后或者在相應的最后步驟中再除去這些保護基團。攜帶保護基團的衍生物的使用同樣屬于本發(fā)明的范圍。
同樣可以使用所有上述化合物的藥物學上可接受的衍生物。所有常用的加成化合物、鹽或可酶催化或水解裂解的化合物如酯、酰胺和類似物均是可能的實施方案。
根據(jù)本發(fā)明的方法和原料，可以獲得游離酸或游離堿、堿性加成鹽或酸性加成鹽或甜菜堿形式的最終產(chǎn)物，所有這些均屬于本發(fā)明的范圍。因此，可以獲得酸性、堿性、中性或混合鹽和水合物。一方面可以以本身已知的方式，在使用相應試劑或通過離子交換將所述的鹽轉(zhuǎn)化為游離酸或游離堿。另一方面，所獲得的游離酸或游離堿可以與有機或無機堿或酸形成鹽。在制備堿性加成鹽時首先使用那些能形成合適的藥物學上可接受鹽的堿。這些堿例如是金屬和堿土金屬的氫氧化物或氫化物、氨、胺以及肼或胍。在制備酸性加成鹽時，同樣使用那些能形成合適的藥物學上可接受鹽的酸。這些酸例如是氫氯酸、磺酸、磷酸、硫酸和高氯酸，還例如是脂族、無環(huán)族、芳族、雜無環(huán)族羧酸或磺酸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、糖酸、萄糖醛酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、對氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、對羥基苯甲酸、水楊酸、乙酰水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、亞乙基二磺酸、鹵代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或?qū)Π被交撬嵋约鞍被崂绲鞍彼帷⑸彼?、賴氨酸或精氨酸。該新化合物本身和其鹽例如苦味酸鹽可以作為純化所獲得的游離酸或堿的試劑使用?？梢孕纬伤峄驂A的鹽并且從溶液中分離出，然后從新的鹽溶液中獲得純化的游離酸或堿。由于以其游離形式和其鹽形式存在的新化合物之間的關(guān)系，這些鹽也使用本發(fā)明的范圍。
根據(jù)所選擇的原料和方法，一些新化合物可以作為光學異構(gòu)體或外消旋物存在，或者當它包括至少二個不對稱中心時，它可以作為異構(gòu)體混合物(外消旋物混合物)存在。所獲得的異構(gòu)體混合物(外消旋物混合物)可以在色譜分離或分級結(jié)晶的幫助下分離為二種立體異構(gòu)(非對映)的純外消旋物。所獲得的外消旋物可以根據(jù)本身已知的方法拆分，例如通過在旋光溶劑中的再結(jié)晶，通過使用微生物，通過與旋光試劑反應形成可分離化合物，通過由于非對映體的溶解度不同而進行的分離。合適的旋光試劑是酒石酸、二-鄰-甲苯酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、萄糖酸、糖酸、葡糖醛酸、樟腦磺酸、奎寧酸或聯(lián)萘磷酸及旋光堿的L-和D-構(gòu)型。優(yōu)選二個對映體的活性較高的部分是分開的。原料是已知的，或者如果是新的，可以按照本身已知的方法制備。外消旋物混合物和旋光純異構(gòu)體以及與旋光試劑的鹽和加成化合物同樣屬于本發(fā)明的范圍。
可以將本發(fā)明化合物本身供給臨床使用，或者以這樣的方式供給臨床使用，即作為按配方配制成的制劑的一部分，作為唯一的活性組分，相互組合或與已知的心血管治療劑例如ACE-抑制劑、抗動脈粥樣硬化藥、抗高血壓藥、β-受體阻滯藥、降膽固醇藥、利尿藥、鈣拮抗藥冠狀動脈擴張藥、降脂類藥、血管末梢擴張藥、血小板集聚抑制藥或者其它同樣可以作為心臟/循環(huán)系統(tǒng)治療劑使用的物質(zhì)組合。因此按照藥物學領(lǐng)域?qū)I(yè)人員一般熟知的加工方法或加工規(guī)則調(diào)制按配方配制的制劑。其中所采用的工藝和所使用的蓋倫氏制劑的添加劑的選擇首先取決于欲加工的活性物質(zhì)。因此，化學-物理性能、所選擇的施用方式、所希望的藥效持續(xù)時間、作用部位以及藥物和添加劑不親和性的避免是非常重要的。因此本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員以本身已知的方式，根據(jù)已知的活性物質(zhì)和工藝參數(shù)負責選擇劑型、添加劑和制備工藝。因此，合適的劑型應該是這樣設(shè)計的，即為了獲得治療上的血漿水平，它所包括的活性物質(zhì)的含量在控制的釋放體系情況下應該能將日劑量分為1或2個單位劑量，或者在其它劑型的情況下分為最高達10個單位劑量。借助于長期輸注的連續(xù)施用方式同樣是適用的。為了獲得內(nèi)皮保護作用，通常爭取達到持續(xù)不斷治療的血中水平值。根據(jù)本發(fā)明，上述化合物首先經(jīng)口服、靜脈內(nèi)、腸胃外、舌下或經(jīng)皮施用。每種藥劑優(yōu)選以液體或固體的形式配制。對此溶液是適合的，特別是適合于配制靜脈滴液、注射劑、氣溶膠噴霧劑或粉末吸入劑以及懸浮液、乳液、糖漿、片劑、包衣片、糖衣藥丸、膠囊、丸劑、粉末、錠劑、植入物、栓劑、霜劑、凝膠、軟膏、膏藥或其它經(jīng)皮的體系。藥物學制劑通常包含蓋倫氏制劑可使用的、本身對每種活性物質(zhì)呈化學惰性的有機或無機賦性劑和添加劑。在賦性劑上涂覆時的化學衍生作用也包括在內(nèi)，這特別涉及與糖衍生物如交聯(lián)羧甲纖維索或環(huán)糊精形成加成物。合適的藥物學添加劑是水、鹽溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、高分散的二氧化硅、石蠟、脂肪酸一甘油酯、脂肪酸二甘油酯、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮等?？梢允乖撝苿┫?，如果需要，也可以加入添加劑如填充劑、粘合劑、潤滑劑、脫模劑、膏劑、爆炸劑、致濕劑、吸收劑、抗爆炸劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、助溶劑、影響滲透壓的鹽、緩沖溶液、色料、香料、調(diào)味香料或增甜劑。根據(jù)每種材料參數(shù)，藥物學專業(yè)人員可以作出適當?shù)倪x擇以避免藥物-添加劑的不相容性。
與許多已知的治療上使用的有機硝酸酯相比，許多上述化合物的突出之處在于令人驚奇的親水性，這主要使它們蓋倫氏制劑的加工成為可能，簡單化或者更可靠，因為在制備藥物學制劑時特別地可以不使用有機溶劑。因此，它們通常特別地適合于在噴霧劑和計量的氣溶膠中以及在溶液中使用。此外，所述的好至非常好的水溶性提高它們的吸收性，并最終導致生物利用度的提高。
同樣已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有所希望的性能。此外，目前它們的特征在于，例如通過其還原或氧化生物轉(zhuǎn)化的NO前體基團的含量不同或通過改善或提高多步NO釋放而具有的最佳NO釋放，以及根據(jù)使用目的提高的親油性或親水性，好的生物利用度，提高的cGMP聚集，以及藥效的初始負荷降低，減輕的內(nèi)皮在血漿中的增生，通過血小板活性基團明顯地抑制血小板聚集，以及具有內(nèi)皮保護作用。
因此，隨著本發(fā)明的說明，公開了改進和顯著擴大的治療上的可能性，例如用于治療病理學狀況如心臟和血管疾病，特別是冠狀心臟病，血管狹窄和動脈末梢的血流障礙，高血壓、糖尿病范圍內(nèi)的微血管病和大血管病，動脈粥樣硬化、血管和組織中的氧化應激狀態(tài)以及由此導致的繼發(fā)癥，此外，勃起機能障礙，升高的眼內(nèi)壓，痛經(jīng)、機能障礙性子宮出血、子宮收縮力的機能障礙如早期開始的宮縮、更年期病痛或失禁。
下面的實施例將更詳細地說明本發(fā)明的宗旨和實施方案，然而并不是對其范圍的限制。
實施例實施例1季戊四醇三硝酸酯在沸騰下，將158克(0.5摩爾)的季戊四醇四硝酸酯(PETN)溶解在300毫升二噁烷和300毫升乙醇的混合物中，在1小時內(nèi)一份一份地加入不同量的水合肼的水溶液(1.5至4摩爾)。然后，在回流下，用2.5小時將反應混合物加熱至沸騰。在1 5毫米汞柱下蒸發(fā)掉溶劑，如果需要，用100毫升一份的水多次振蕩萃取殘渣，直至在振蕩萃取時油層體積不再降低。收集含水萃取物(A)，并將殘留的油層溶解在二倍體積的乙醇中。在24小時之后過濾掉可能析出的白色PETN沉淀；Fp＝132℃，氮含量17.35％；Fp＝141℃(2X丙酮)，氮含量相同。
在15毫米汞柱下從濾液中蒸發(fā)出乙醇。粘性油狀殘渣由粗季戊四醇三硝酸酯(PETriN)組成；氯含量相同。
實施例2季戊四醇二硝酸酯和季戊四醇單硝酸酯將實施例1中聚集的含水萃取物A用乙醚振蕩萃取三次，從含水層B中分離出乙醚層，在經(jīng)無水Na2SO4干燥之后，從乙醚層中蒸發(fā)掉乙醚。非常粘的油狀蒸發(fā)殘渣由粗季戊四醇二硝酸酯(PEDN)組成。用2N H2SO4逐漸地使除季戊四醇單硝酸酯(PEMN)和季戊四醇脫硝產(chǎn)物外主要包括硝酸肼的含水部分B酸化直至停止產(chǎn)生氣體(N2、N2O、NO、N3H)，然后，在20毫米汞柱下濃縮直至固體產(chǎn)物開始析出。在乙醚蒸發(fā)之后殘留的Fp為62℃的晶體物是粗PEMN。然后用冷的氯仿洗滌，并再次從氯仿中結(jié)晶出。Fp＝79℃(HCCl3)，氮含量相同。
實施例3乙酸季戊四醇三硝酸酯和二乙酸季戊四醇二硝酸酯在冷卻和攪拌下在135.5克(0.5摩爾)的粗PETriN[或56.5克(0.25摩爾)PEDN]中一份一份地加入50毫升乙酸酐和20毫升乙酰氯的混合物。用50毫升乙醇拌和反應之后凝固的混合物二次并吸濾。在二種情況下均獲得無色晶體。
乙酸季戊四醇三硝酸酯(PETriNAc)Fp＝89℃(2X乙醇)；產(chǎn)率77％；氮含量相同。
二乙酸季戊四醇二硝酸酯(PEDNdAc)Fp＝47℃(2X乙醇)；產(chǎn)率72％；氮含量相同。
實施例4季戊四醇三硝酸酯和季戊四醇二硝酸酯將104.4克(0.3摩爾)PETriNAc或51.7克(0.15摩爾)PEDNdAc熱溶解在400毫升乙醇中。加入1.5克NaOH于50毫升乙醇中的溶液，并蒸餾乙醇-乙酸乙酯的共沸混合物(Kp760＝71.8℃)。在乙酸乙酯形成結(jié)束之后，再加入1.5克NaOH于50毫升乙醇中的溶液，并再次長時間分餾直至乙酸乙酯不再轉(zhuǎn)化。然后，在1 5毫米汞柱下蒸發(fā)乙醇，在PETriN的情況下用20毫升水振蕩萃取三次，在PEDN的情況下用100毫升的水拌和并用乙醚萃取三次。在真空中干燥或除去乙醚之后，獲得無色粘性液體狀純物質(zhì)PETriN或PEDN，在真空中經(jīng)P2O5干燥它們。
PETriN氮含量相同。
PEDN氮含量相同。
實施例5季戊四醇三硝酸酯1/3H2O用水洗滌實施例4中獲得的PETriN，隨后用100毫升水拌和，然后在不高于20℃的溫度下靜置到第二天。在吸濾和干燥之后，獲得在空氣下穩(wěn)定的無色晶體。
Fp＝32℃；含水量(費歇爾方法)相同(在60℃下真空干燥之后)。
實施例6季戊四醇三硝酸酯在脲的存在下，通過用HNO3(95％)硝化季戊四醇來制備PETriN。
實施例7季戊四醇二硝酸酯和季戊四醇單硝酸酯通過肼解作用(4摩爾NH2NH2(50％))和隨后柱色譜分離1∶1的混合物由PETriN制備PEDN和PEMN。
實施例83-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸在劇烈攪拌下將0.0074摩爾KMnO4一份一份地加入0.0037摩爾季戊四醇三硝酸酯(PETriN)、5.5毫升苯、9毫升水和0.15毫升Aliquat336的溶液中。在加入結(jié)束之后，使溫度在15℃下保持2小時。接著加入亞硫酸氫鹽水溶液，用H2SO4酸化，并分離苯層。在除去溶劑之后，獲得固體狀殘余物3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸(Tri-PS)，使其多次從二氯甲烷中結(jié)晶出。產(chǎn)率72％。
Rf＝0.32(己烷∶乙酸酯∶冰醋酸＝5∶5∶1)；Fp＝112℃(CH2Cl2)；溶解度在水、甲醇、丙酮中很好地溶解；在甲苯、二氯甲烷、氯仿中的溶解度差；在己烷中不溶解。
元素分析(C相同，H相同，N相同)；1H-NMR(300MHz，(CD3)2CO)相同；13C-NMR(75MHz，(CD3)2CO)相同；MS(70eV)m/z(％)相同。
實施例93-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸在25℃下，在6.5毫升70％的HNO3中滴加0.02摩爾PETriN。在25℃下放置18小時，隨后在70℃下加熱3小時。然后蒸發(fā)至干燥，從氯仿中再結(jié)晶出殘渣(Tri-PS)。
產(chǎn)率52％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例103-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸將陶瓷制容器懸掛在玻璃燒杯中作為隔膜。使用25％的HSO作為陰極電解液。陰極由鉛組成，作為陽極的鉛板浸沒在陽極電解液中，陽極電解液由0.0275 PETriN、500毫升60％的H2SO4和10克氧化鉻(VI)組成。在電解結(jié)束之后，用乙醚萃取反應混合物，在除去乙醚之后獲得灰暗的白色晶體，使其再從氯仿中結(jié)晶出。產(chǎn)率60％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例113-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸在攪拌下，在45至50℃下，在0.095摩爾PETriN和4.2克NaOH于150克10％的次氯酸鈉溶液的溶液中加入1克氯化鈷(II)。在5小時之后過濾，用乙醚萃取，并用濃硫酸酸化。用乙醚萃取酸性溶液，并蒸發(fā)乙醚。從水中再結(jié)晶出Tri-PS的粗晶體。產(chǎn)率70％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例123-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸在回流下，在30毫升含0.084摩爾二氧化硒的吡啶中加熱0.042摩爾PETriN 20小時。分離析出的硒，用水蒸汽蒸餾濾液。用乙醚萃取含水的殘渣并蒸發(fā)。從氯仿中再結(jié)晶出油狀Tri-PS殘渣。產(chǎn)率65％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例132，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸和2-羧基-2-硝酰氧基甲基丙二酸在攪拌和冰冷卻下，在冷卻至0℃的由2.5克95％的HNO3、一刮勺尖脲和10毫升水組成的混合物中加入1.0克(0.0061摩爾)2，2-雙(羥基甲基)丙二酸或0.004摩爾羧基-2-羥基甲基丙二酸。在10分鐘之后，在攪拌下，滴加2.5克94％的H2SO4，并在0℃下再攪拌1小時。分離有機層并蒸發(fā)。獲得粘性油狀殘渣2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸或2-羧基-2-硝酰氧基甲基丙二酸，柱色譜純化。產(chǎn)率45％或30％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例143-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸鈉和3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸鉀將1.0克(0.0032摩爾)Tri-PS溶解在30毫升水中。借助于pH-測量電極，用1％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液滴定該溶液至pH＝7。在水溶液蒸發(fā)之后留下白色的Tri-PS鈉鹽或鉀鹽，從少量水中再結(jié)晶出。產(chǎn)率分別是87％。
Tri-PS-鈉鹽元素分析(C相同，H相同，N相同)。
Tri-PS-鉀鹽元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例153-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸鈉將7毫摩爾Tri-PS溶解在10毫升水中。借助于1％的苛性堿水溶液調(diào)節(jié)該酸性溶液至pH＝7，并在室溫下蒸發(fā)幾天，其中晶體緩慢地生長。產(chǎn)率85％。
Fp＝310至311℃(H2O)；元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例163-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰氯在回流下，將1克(3.5毫摩爾)Tri-PS和5.3毫摩爾亞硫酰氯加熱1.5小時首先在水浴中，然后在真空中蒸發(fā)掉過剩的亞硫酰氯。將殘渣倒入二乙醚中，快速用少量的冰水洗滌。分離有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)生的油狀3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰氯(Tri-PSCl)對下一步反應來說是足夠純的。產(chǎn)率75％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例172，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰二氯和2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基-丙酰二氯類似于實施例10制備化合物2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸(雙-MS)和2-羧基-2-硝酰氧基甲基-丙二酸(CN-MS)的酰氯。為了制備2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰二氯(雙-MSDCl)和2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基-丙酰二氯(CN-MSTriCl)分別使用雙倍量的亞硫酰氯和三倍量的亞硫酰氯。產(chǎn)率70和45％。
雙-MSDCl元素分析(C相同，H相同，N相同)。
CN-MSTriCl元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例183-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯在7毫摩爾的Tri-PS中加入1毫升的亞硫酰氯和1滴干燥的DMF，在室溫下，在隔絕濕氣下攪拌20分鐘。接著，蒸餾過剩的亞硫酰氯，在冷卻至0℃的反應混合物中加入10毫升干燥的甲醇。在30分鐘之后，用30毫升的水稀釋，并用二乙醚萃取5次。柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)用溶劑稀釋之后獲得的粗產(chǎn)物，得到無色油狀3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯(Tri-PS-甲酯)。產(chǎn)率44％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例193-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸乙酯在1克(3.5毫摩爾)Tri-PS中加入10.5毫摩爾乙醇、20毫克甲苯磺酸和30毫升氯仿，在回流下，在脫水器中加熱12小時。用碳酸氫鹽水溶液和水洗滌氯仿相，在真空中蒸發(fā)溶劑，柱色譜純化殘渣。獲得無色油狀3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸乙酯(Tri-PS-乙酯)。產(chǎn)率85％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例203-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸丁酯將1毫升正丁醇溶解在5毫升吡啶中，在冰冷卻下加入0.5克(1.7毫摩爾)溶解在5毫升四氫呋喃中的Tri-PSCl(參見實施例10)。在水浴中加熱1小時。接著，傾倒在50毫升冰水中，小心地用鹽酸中和。將產(chǎn)生的油狀酯溶解在二乙醚中，用碳酸鈉的水溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥有機相，在真空中蒸發(fā)溶劑。柱色譜純化殘渣獲得無色油狀3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸丁酯(Tri-PS-丁酯)。產(chǎn)率69％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例212，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸二乙酯在-5℃下，在空氣流下，在90克脫氣的100％硝酸中緩慢地加入0.015摩爾2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸。在-5℃下進一步給反應混合物通氣120分鐘，隨后傾倒在冰水中。用乙醚萃取含水相二次，用10％的碳酸氫鹽水溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑。柱色譜分離殘渣。產(chǎn)率94％。
Rf=0.52(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；1H-NMR(300MHz，(CD3)2CO)相同；13C-NMR(75MHz，(CD3)2CO)相同。
實施例22類似于實施例18至21，通過相應地使所加的試劑加倍來制備羧酸CN-MS的酯。
實施例233-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰胺將1克(3.4毫摩爾)的Tri-PSCl溶解在25毫升二噁烷中，加入過量的濃氨溶液。在30分鐘之后，傾倒在100毫升冰水中，用稀釋的鹽酸弱酸化。柱色譜純化所產(chǎn)生的油狀3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰胺(Tri-PS-酰胺)。產(chǎn)率65％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例243-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰胺在7毫摩爾Tri-PS中加入1毫升的亞硫酰氯和1滴干燥的DMF，在室溫下，在隔絕濕氣下攪拌20分鐘。接著，在的反應混合物中加入3毫升冷的濃NH3溶液，然后使該溶液冷卻至室溫。用二乙醚萃取含水相5次，除去溶劑，獲得油狀粗產(chǎn)物，借助于柱色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)從該粗產(chǎn)物中分離出無色晶體狀3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰胺(Tri-PS-酰胺)。產(chǎn)率32％。
Rf＝0.52(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；Fp＝71-72℃(CHCl3)；元素分析(C相同，H相同，N相同)。
1H-NMR(300MHz，(CD3)2CO)相同；13C-NMR(75MHz，(CD3)2CO)相同。
實施例253-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸-N-苯酰胺將1克(3.5毫摩爾)3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯與3毫升苯胺和100毫克氯化銨在130℃下加熱3小時，冷卻，溶解在50毫升氯仿中，先后用水、稀釋的鹽酸、碳酸氫鹽水溶液洗滌，并再次用水洗滌。純化蒸發(fā)溶劑后獲得的粗產(chǎn)物。獲得無色油狀3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸-N-苯酰胺(Tri-PS-NBzl-酰胺)，產(chǎn)率73％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例263-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰肼將1克(3.5毫摩爾)2，2-雙(硝酰氧基甲基)-3-硝酰氧基-丙酸甲酯與過量的鹽酸肼水溶液在水浴中加熱5小時。傾倒在冰上，用鹽酸弱酸化。在柱色譜分離產(chǎn)生的油狀物之后，獲得無色油狀3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰肼(Tri-PS-酰肼)，產(chǎn)率63％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例27類似于實施例23和26，通過加倍和三倍的試劑制備羧酸雙-MA和CN-MA的酰胺和酰肼。
a)雙-MA二酰胺元素分析(C相同，H相同，N相同)。
b)雙-MA二酰肼元素分析(C相同，H相同，N相同)。
c)CN-MA三酰胺元素分析(C相同，H相同，N相同)。
d)CN-MA三酰胺元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例283-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸-3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)-丙酯在7毫摩爾Tri-PS中加入1毫升的亞硫酰氯和1滴干燥的DMF，在室溫下，在隔絕濕氣下攪拌20分鐘。接著，在反應混合物中加入7毫摩爾溶解在7毫摩爾吡啶中的PETriN，在70℃下攪拌3小時。將黃色溶液冷卻至0℃，小心地加入冰水。用二乙醚萃取含水相5次，除去溶劑，獲得黃色油狀物，借助于柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)從該油狀物中分離出3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸-3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)-丙酯(Tri-PS-PETriN酯)。產(chǎn)率24％。
Rf＝0.63(硅膠，已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；元素分析(C相同，H相同，N相同)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)相同；13C-NMR(75MHz，CDCl3)相同。
實施例292，2-雙(羥基甲基)-3-羥基丙基溴在回流下，加熱200克(1.47摩爾)季戊四醇(PE)、1.5升冰醋酸和17毫升48％HBr 1.5小時。在另外加入170毫升48％HBr之后，將該反應混合物加熱3小時至沸騰。在加入96毫升HBr的條件下重復該步驟。隨后，完全蒸餾掉冰醋酸和水，在粘性殘渣中加入750毫升98乙醇和50毫升48％Hbr。在緩慢蒸餾下除去約500毫升乙醇。然后，再添加750毫升乙醇，隨后完全蒸餾掉該乙醇。在加入500毫升甲苯之后，蒸餾溶劑，重復該步驟。在攪拌下將粘性殘渣和500毫升干燥的乙醚一起加熱幾個小時至沸騰并直到產(chǎn)生白色固體。吸濾該固體，用干燥的乙醚洗滌，干燥，并從氯仿∶乙酸乙酯3∶2中再結(jié)晶出。產(chǎn)率50％。
Fp＝75-76℃。
實施例303，3-雙(羥基甲基)-4-羥基丁腈在0.055摩爾2，2-雙(羥基甲基)-3-羥基丙基溴中加入0.07摩爾KCN，在攪拌和回流下加熱5小時。在溶液冷卻之后，吸濾固體并濃縮母液。將殘渣溶解在氯仿中，除去剩余的Kbr，在干燥之后蒸餾溶劑。從殘渣中柱色譜分離所希望的腈。
產(chǎn)率78％。
實施例313，3-雙(羥基甲基)-4-羥基丁酸在2.0克3，3-雙(羥基甲基)-4-羥基丁腈中加入25毫升Ba(OH)2(T＝0.62)，在回流下加熱30分鐘直至不再產(chǎn)生氨氣。接著，加入50毫升水，并完全蒸發(fā)掉水。從水/乙醇中再結(jié)晶出酸的鋇鹽，將0.005摩爾所述鹽溶解在少量水中，在攪拌下加入6.5毫升硫酸(0.9N)。離心分離析出的硫酸鋇，蒸除水，從乙醇中再結(jié)晶出殘渣。產(chǎn)率60％。
實施例323-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙基溴在30℃下，在37毫升95％的硝酸中加入0.4克脲，并在該混合物中通入空氣5分鐘。接著，將該溶液冷卻至0℃，在攪拌下加入85毫升二氯甲烷和20克2，2-雙(羥基甲基)-3-羥基丙基溴。這時緩慢地滴加55克94％的硫酸，將該溶液攪拌1小時。分離有機層，干燥，除去溶劑。使粗晶體從乙醇中再結(jié)晶出，獲得3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙基溴。產(chǎn)率62％。
Fp＝90℃。
實施例333-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙基溴在-5℃下，在空氣流中，在90克脫氣的100％硝酸中緩慢地加入0.015摩爾2，2-雙(羥基甲基)-3-羥基丙基溴。在-5℃下，在該反應混合物中通入空氣120分鐘，隨后傾倒在冰水中。過濾產(chǎn)生的產(chǎn)物，用水和5％的碳酸氫鈉溶液洗滌，隨后從乙醇中再結(jié)晶出。產(chǎn)率91％。
實施例344-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸在30℃下，在37毫升95％的硝酸中加入0.4克脲，并在該混合物中通入空氣5分鐘。接著，將該溶液冷卻至0℃，在攪拌下加入85毫升二氯甲烷和0.1摩爾3-雙(羥基甲基)-4-羥基丁酸。這時緩慢地滴加55克94％的硫酸，將該溶液攪拌1小時。分離有機層，用5％氫氧化鈉溶液萃取，用稀釋的鹽酸酸化含水溶液，用二氯甲烷萃取，干燥溶劑并蒸餾。在從乙醇中再結(jié)晶之后，獲得4-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸。產(chǎn)率65％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例354-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸通過在純氮氣下34克溶解在60毫升干燥二乙醚中的3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙基溴與2.5克鎂屑反應制備2，2，2-三(硝酰氧基甲基)乙基溴化鎂的醚溶液。通過經(jīng)玻璃棉墊過濾從溶液中除去剩余的鎂屑，并轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中。然后，在15分鐘內(nèi)，在150克細粉末狀二氧化碳于60毫升無水二乙醚的懸浮液中滴加格利雅溶液。在1小時之后，蒸發(fā)剩余的碳酸。然后，用40毫升冷的6N鹽酸酸化該混合物，用稀釋的含水氨從醚相中萃取4-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸(Tri-BS)。通過重新加入酸獲得產(chǎn)物。產(chǎn)率55％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例364-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸甲酯在2.0克Tri-BS中加入5倍過量的亞硫酰氯，在室溫下攪拌30分鐘。蒸除過剩的亞硫酰氯，并在回流下，將殘渣與10倍過量的甲醇一起攪拌30分鐘。在冷卻下，在反應混合物中加入水，并多次用二乙醚萃取。在干燥和除去溶劑之后，獲得包含達51％的4-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸甲酯的油狀殘渣。
實施例374-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸鈉和4-硝酰氧基-3，3-雙(硝酰氧基甲基)丁酸鉀將1.0克Tri-BS溶解在30毫升水中。借助于pH-測量電極，用1％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液滴定該溶液至pH＝7。在水溶液蒸發(fā)之后留下白色的Tri-BS鈉鹽或鉀鹽，從少量水中再結(jié)晶出。產(chǎn)率分別是90％。
Tri-BS-鈉鹽元素分析(C相同，H相同，N相同)。
Tri-BS-鉀鹽元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例38甲基-2，2，2-三(硝酰氧基甲基)乙醚使用0.025摩爾鈉和0.12摩爾無水甲醇制備甲醇金屬溶液。加入0.02摩爾3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙基溴，并在隔絕濕氣下加熱，在回流下攪拌5小時。在冷卻之后，將反應混合物加入5倍量的水中，分離乙醚(Me-PETriN-乙醚)，再次用水洗滌，干燥，柱色譜純化。產(chǎn)率75％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例39甲基-2，2，2-三(硝酰氧基甲基)乙醚在加入催化劑量的三氟化硼下，將0.02摩爾PETriN溶解在甲醇/水(10∶1)中，在室溫下，在攪拌下，加入大量的重氮甲烷的醚溶液，直至出現(xiàn)淺黃色或者直至不再產(chǎn)生N2。蒸除溶劑，用二乙醚溶解殘渣。接著用稀釋的苛性鈉溶液和水洗滌，干燥，在蒸除溶劑之后柱色譜純化粗產(chǎn)物(Me-PETriN-乙醚)。產(chǎn)率49％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例40雙-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚在攪拌下，在50℃水浴中，將7毫摩爾PETriN和7毫摩爾的亞硫酰氯和10倍過量的吡啶一起加熱30分鐘。將該溶液冷卻至0℃，分離黃色晶體，溶解在二乙醚中，通過多次用鹽酸水溶液除去以完全除去吡啶。在除去乙醚之后獲得粘性黃色油狀物，從溶解在氯仿中的油狀物中緩慢地沉淀出雙-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚(雙-TriN-乙醚)晶體。產(chǎn)率76％。
Fp＝78℃；元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例41雙-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚在良好的水冷卻和攪拌下，通過在比重為1.52的硝酸中緩慢地引入雙季戊四醇。在引入結(jié)束之后，加入液體體積2/3的的濃硫酸，析出部分反應硝酸鹽。在硝化作用結(jié)束之后，連續(xù)攪拌15分鐘。小心地將反應混合物傾倒在冰水中，完全沉淀。從乙醇中再結(jié)晶出之后，獲得純的產(chǎn)物雙-TriN-乙醚。
產(chǎn)率97％。Fp＝75℃。
實施例42雙-[2，2-雙(硝酰氧基甲基)-2-羥基甲基]乙醚在沸騰下，將0.0167摩爾雙-PETriN-乙醚溶解在10毫升二噁烷和10毫升乙醇的混合物中，在30分鐘內(nèi)，一份一份地加入4.2克25％的肼水溶液。在回流下，加入反應混合物2小時至沸騰。在反應之后，蒸除溶劑，將殘渣溶解在二乙醚中，干燥，除去乙醚。柱色譜分離油狀粗產(chǎn)物，獲得雙-[2，2-雙(硝酰氧基甲基)-2-羥基甲基]乙醚。產(chǎn)率52％。
元素分析(C相同，H相同，N相同)。
實施例43化合物的藥物活性試驗a)在已知可以作為用于描述NO供體的活性分布和耐受性分布特征的模型的培養(yǎng)細胞(RFL-6-成纖維細胞，LLC-PKl-上皮細胞)上進行該試驗(Bennett等，J.Pharmacol.Ther.250(1989)，316；Schroder等，J.Appl.Cardiol.2(1987)，301；JPharmacol.Exp.Ther.245(1988)，413；Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.342(1990)，616；J.Pharmacol.Exp.Ther.262(1992)，298；Adv.Drug Res.，28(1996)，253)。借助于放射免疫測定法測定cGMP的胞內(nèi)聚集作為硝酸鹽活性和生物活性參數(shù)。由所試驗的化合物導致的cGMP的胞內(nèi)聚集是GTN或ISMN的2至10倍。
b)通過Rehse等的方法測定該化合物的血小板聚集抑制活性和血栓形成抑制活性(Arch.Pharm.324，301-305(1991)；Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.329，83(1996)，191(1996)，511(1996))，其中該方法特別地是用于表征抗凝血和抗血栓形成性能的擴大的Bom試驗(Mackie等，J.Clin.Pathol.37(1984)，874；Sharp等，Thromb.Haem.64(2)(1990)，211)的模型。同樣可以借助于通過有機硝酸鹽和它們的生體內(nèi)轉(zhuǎn)化直接抑制血小板功能來測定(Weber等，Europ.J.Pharmacol.-Molecular Pharmacol.247(1993)，29；Weber等，Europ.J.Pharmacol.309(1996)，209。
c)通過DE-A1-4410997中描述的Noack和Koida方法測定該化合物的內(nèi)皮保護作用。
d)根據(jù)Merfort等(《慕尼黑醫(yī)學周刊》(Munch.Med.Wochenschrift)138(1996)，504)和Gomaa等(《英國醫(yī)學雜志》(Br.Med.J.)312(1996)，1512)的方法進行抗能勃起機能障礙作用的試驗。
實施例44典型片劑的組成活性成分 x毫克乳糖DAB10137毫克土豆淀粉DAB1080毫克明膠DAB103毫克滑DAB10 22毫克硬脂酸鎂DAB105毫克高分散的二氧化硅DAB106毫克活性成分 x毫克a)PETriNAc 20毫克b)PETriNAc 80毫克c)PETriNAc 160毫克d)PEDNdAc 20毫克e)PETriN.1/3H2O 20毫克f)PETriN.1/3H2O 300毫克g)Tri-PS 20毫克h)Tri-PS 50毫克i)Tri-PS 80毫克j)Tri-PS 160毫克k)Tri-PS 300毫克l)Tri-PS-鈉鹽 20毫克m)Tri-PS-鈉鹽 50毫克n)Tri-PS-鈉鹽 80毫克o)Tri-PS-鈉鹽 80毫克p)Tri-PS-鉀鹽 160毫克q)Tri-PS-鉀鹽 50毫克r)Tri-PS-鉀鹽 80毫克s)Tri-PS-酰胺 50毫克t)Tri-PS-NBzi-酰胺 20毫克u)Tri-PS-酰肼 20毫克v)雙-MS-二乙酯 80毫克w)CN-MS-三乙酯 80毫克x)Tri-PS-PETriN-酯 20毫克y)Tri-PS-PETriN-酯 50毫克z)Tri-PS-PETriN-酯 80毫克aa)Tri-PS-PETriN-酯160毫克bb)Tri-BS 50毫克cc)Tri-BS-鈉鹽 50毫克dd)Tri-BS-鉀鹽 50毫克ee)Tri-BS-甲酯 50毫克ff)Me-PETriN-乙醚 50毫克gg)雙-PETN-乙醚20毫克hh)雙-PEDN-乙醚20毫克實施例45泵式噴霧劑a)Tri-PS 0.05重量％的水溶液b)Tri-PS 0.3重量％的水溶液c)Tri-PS 5重量％的水溶液d)Tri-PS 10重量％的水溶液e)Tri-PS-鈉鹽0.3重量5的水溶液f)Tri-PS-鈉鹽5重量％的水溶液g)Tri-PS-鉀鹽0.3重量％的水溶液h)Tri-BS-鉀鹽5重量％的水溶液i)Tri-BS-鈉鹽0.3重量％的水溶液j)Tri-BS-鈉酯5重量％的水溶液k)Tri-BS-鉀鹽0.3重量％的水溶液l)Tri-BS-鉀鹽5重量％的水溶液實施例46通過已知的測定膨脹能、爆炸速度、沖擊壓力、對起爆的敏感性的方法來測定該化合物的爆炸性能(《Ullmanns工業(yè)化學百科全書》(Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie)第16卷，第3版，Urban & Schwarzenberg，Munchen＝Berlin，1965)。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物和其藥物學上可接受的鹽，
其中R1、R2、R3相同或相互獨立地是CH2-ONO2、CH2-OR4或R5，其中取代基R1至R3至少之一與R5相同，R4是H或C1-C6-鏈烷醇基，R5是COR6R6是OH、OR7、NH2、NHR7、NR72、N+R73X-、NR8、NR9R10、NR11R12或NH-NH2，R7是直鏈或支鏈C1-C6-烷基、直鏈或支鏈C1-C6-鏈烯基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，R8是C1-C6-亞烷基，R9、R10相互獨立地是R7，R11、R12相同或相互獨立地是NR72、N+R73X-、NR8以及X 是鹵素或能夠形成陰離子的基團。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式II至VII的化合物(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6(II)(O2NOCH2)2C(COR6)2(III)(O2NOCH2C(COR6)3(IV)(O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR6(V)(O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR6(VI)(O2NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2(VII)
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4是H或C1-C6-鏈烷醇基，和R6是OH、OR7、NH2、NHR7、NR72或N+R73X-
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其是3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯，3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸乙酯，3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸丙酯，3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸丁酯，3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸芐酯，3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰胺，3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸-N-芐酰胺，3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸酰肼，2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酸-二甲酯和2-甲氧基羰基-2-硝酰氧基甲基-丙二酸-二甲酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其是式VIII至XIII的化合物，(O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COOH(VIII)(O2NOCH2)2C(COOH)2(IX)(O2NOCH2C(COOH)3(X)(O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH (XI)(O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH (XII)(O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2(XIII)
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸鈉和3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酸鉀。
7.通式XIV的化合物，
其中R13是式XV的基團-O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r，和(XV)m至r 是整數(shù)，其中m＋n＋0＋p＝4，q＋r＝3，m和/或r≥1和o和/或p≥1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其是3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)-丙酸-3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)-丙酯。
9.通式XVI的化合物及其治療上可接受的鹽，
其中R14、R15、R16相同或相互獨立地是H、OR19、ONO2、OR17或R18，R17是COR19或R23，R18是O(PO2H)OR20、O(PO2H)OR22、OSO2OR22或COOR19R19是H、直鏈或支鏈C1-C6-烷基，R20是直鏈或支鏈C1-C6-烷基-R21，R21是NR192、N+R193或N+R193X-，R22是R19、芳基或NR192，R23是在2、4和/或6位上被取代或不取代的1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸的3-或5-羰基基團，1-取代的吡咯烷-2-羰基，取代的斯德酮亞胺的N-羰基，基團-CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO，基團-CO-CH(NH2)-CR192-S-NO或基團-NH-CH(COOR19)-CR192-S-NO和X是鹵素或能夠形成陰離子的基團，其中下列這些組合除外R14＝R15＝R16＝ONO2；R14＝OH，R15＝R16＝ONO2；R14＝R15＝OH，R16＝ONO2和R14＝R15＝R16＝OH。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R14、是OR19或R18，以及R15、是ONO2，和R16R18是COOR19。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其是式XVII的化合物，(O2NOCH2)3C-CH2-COOR19(XVII)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R19是H、甲基、乙基。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其是(O2NOCH2)3C-CH2-COONa和(O2NOCH2)3C-CH2-COOK。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其是式XVIII的化合物(O2NOCH2)3C-CH2-OR19(XVIII)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R19是甲基或乙基。
16.通式XIX的化合物
其中R24是H、NO2、酰基、烷基或鏈烯基，R25是H或CH3和R26是H。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其是式XX的化合物，
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其是式XXI的化合物。(O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2)--O-CH2-CH2-N+(CH3)3(XXI)。
19.通式XXII的化合物
其中R27相互獨立地是NO2或者是分別具有在權(quán)利要求9中所定義含義的R17至R23，和n 是0至10的整數(shù)，優(yōu)選是0至4。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其是式XXIII的化合物，
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其是式XXIV的化合物，
22.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其是式XXV的化合物，(O2NO-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2(XXV)。
23.通式I化合物，其中附加地取代基R6至少之一是Cl或Br。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其是3-硝酰氧基-2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙酰氯，2，2-雙(硝酰氧基甲基)丙二酰二氯和2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基-丙二酰二氯。
25.通式XIV化合物，其中附加地取代基R13至少之一是Cl或Br。
26.通式XVI的化合物，其中附加地取代基R18至少之一是COCl或COBr。
27.權(quán)利要求1至22的化合物，其作為藥物。
28.權(quán)利要求1至22的化合物，其作為血管擴張藥。
29.權(quán)利要求1至22的化合物，其作為內(nèi)皮保護藥。
30.權(quán)利要求1至22的化合物，其作為抗機體中氧化應激的藥物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其作為抗哺乳動物血管和組織中的氧化應激的藥物。
32.權(quán)利要求1至22的化合物，其作為血小板集聚抑制劑。
33.權(quán)利要求1至22的化合物，其作為抗勃起機能障礙藥物。
34.權(quán)利要求1至22的化合物的用途，其用于制備藥物學制劑。
35.含權(quán)利要求1至22化合物中的一種或多種的藥物學制劑。
36.權(quán)利要求35的藥物學制劑，其特征在于，該制劑包括權(quán)利要求1至22中的一種或多種化合物和其它用于治療心臟病/循環(huán)病的活性成分，特別是選自ACE-抑制劑、抗動脈粥樣硬化藥、抗高血壓藥、β-受體阻滯藥、降膽固醇藥、利尿藥、鈣拮抗藥、冠狀動脈擴張藥、降脂類藥、血管末梢擴張藥、血小板集聚抑制藥的適應癥組中的活性物質(zhì)。
37.權(quán)利要求35和36的藥物學制劑的用途，其用于治療心臟/循環(huán)系統(tǒng)疾病或者用于保護血管和組織。
38.使用權(quán)利要求1至22的化合物或權(quán)利要求35和36的藥物學制劑治療人體和動物體的方法。
39.權(quán)利要求1至26的化合物的用途，其用于化學合成中。
40.權(quán)利要求1至26化合物的衍生物的用途，其用于化學合成中。
41.權(quán)利要求1至26的化合物的用途，其作為爆炸劑。
42.含一種或多種權(quán)利要求1至26化合物的爆炸劑混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及由季戊四醇衍生的通式(Ⅰ)、(XⅣ)、(XⅥ)、(XⅨ)和(XXⅡ)的新化合物，其取代基具有說明書中定義的含義，其可以作為藥物學活性物質(zhì)，特別是用于治療心臟/循環(huán)系統(tǒng)疾病。
文檔編號A61K31/22GK1239944SQ97180509
公開日1999年12月29日 申請日期1997年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月10日
發(fā)明者U·赫斯, A·K·溫德克, H·布羅斯格 申請人:埃西斯藥品股份有限公司