專利名稱：作為抗腫瘤劑的雙(吖啶甲酰胺)和雙(吩嗪甲酰胺)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗腫瘤劑的化合物，涉及其生產(chǎn)及含有該化合物的藥用組合物。
已知通過嵌入逆向結(jié)合DNA的許多化合物主要通過其對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制作用具有細(xì)胞抗增生性質(zhì)及在體內(nèi)具有抗腫瘤作用。例如，吖啶衍生物amsacrine[Issell，Cancer Treat.Rev.1980，7，73]，asulacrine[Harvey等，Eur.J.Cancer，1991，27，1617]和吖啶甲酰胺[Finlay等，Eur.J.Cancer 1996，32A，708]為臨床抗腫瘤藥物或臨床試驗(yàn)抗腫瘤藥物，及已有報(bào)道相關(guān)的9-氮雜吖啶(吩嗪)在動(dòng)物模型中具有體內(nèi)抗腫瘤性質(zhì)[Rewcastle等，J.Med.Chem.，1987，30，843]。
已發(fā)現(xiàn)，雙(吖啶甲酰胺)和雙(9-吩嗪甲酰胺)衍生物系列具有抗腫瘤性質(zhì)。因而本發(fā)明提供式(I)雙(吖啶甲酰胺)或雙(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或其N-氧化物。所述式(I)如下
其中，每個(gè)X在已知分子式中可以相同或不同，為-CH＝或-N＝；每個(gè)R1-R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷基、OH、SH、NH2、C1-C4烷氧基、芳基、芳氧基、NHR、N(R)2、SR或SO2R，其中R是C1-C4烷基、CF3、NO2或鹵素，或R1和R2與其連接的碳原子一起形成亞甲基二氧基；每個(gè)R5和R6可以相同或不同，為H或C1-C4烷基；Z是(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n或(CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n、(CH2)nCONH(CH2)m或(CH2)nCONH(CH2)mNHCO(CH2)n，其中R7是H或C1-C4烷基及n和m可以相同或不同，分別為1-4的整數(shù)；下述情況除外，所述化合物中X是N、R1-R6中的每一個(gè)是H，甲酰胺部分連接于各個(gè)吩嗪環(huán)的位置1上及Z是(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)3NH(CH2)3、(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3、(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2或(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3。
在式(I)中的各個(gè)三環(huán)生色團(tuán)的環(huán)的編位根據(jù)X是-CH＝(吖啶衍生物)或-N＝(吩嗪衍生物)而不同。關(guān)于三環(huán)的部分，各種情況所用的數(shù)環(huán)法如下
(X是-CH＝)
(X是-N＝)式(I)中的取代基R1和R2，及R3和R4可以占據(jù)代表性三環(huán)生色團(tuán)的任一可能的環(huán)位置。這樣，當(dāng)在三環(huán)部分的X是-CH＝時(shí)，則R1和R2，或者如果可能，R3和R4可以連接于沒有由甲酰胺部分-C(O)-N(R5)-占據(jù)的任一可能的環(huán)位置1-8。所述甲酰胺部分反過來可連接于任一環(huán)位置1、2、3和4，優(yōu)選位置1或4。一般而言，當(dāng)在已給的三環(huán)部分生色團(tuán)的X是-CH＝時(shí)，則R1和R2，或者如果可能，R3和R4中之一是氫，其它基團(tuán)是氫或如上述式(I)定義的連接于任一環(huán)位置1-8的取代基，以及所述甲酰胺部分連接于位置1或4。
當(dāng)在三環(huán)部分的X是-N＝時(shí)，則R1和R2，或者如果可能，R3和R4可以各自連接于沒有由甲酰胺部分占據(jù)的任一可能的環(huán)位置1-4和6-9，尤其是位置6-9中的一個(gè)。所述甲酰胺部分反過來可連接于環(huán)位置1和2之一，優(yōu)選位置1。一般而言，當(dāng)在已給的三環(huán)部分生色團(tuán)的X是-H＝時(shí)，則R1和R2，或者如果可能，R3和R4中之一是氫，其它基團(tuán)是氫或如上述式(I)定義的連接于任一環(huán)位置1-4或6-9的取代基，尤其是位置6、7、8或9，以及所述甲酰胺部分連接于位置1或4。
當(dāng)式(I)中左側(cè)和右側(cè)三環(huán)生色團(tuán)是相同的時(shí)，所述化合物是結(jié)構(gòu)對(duì)稱的。當(dāng)該兩個(gè)生色團(tuán)因一個(gè)或多個(gè)取代基的限定不同時(shí)，所述化合物是結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的。在本發(fā)明優(yōu)選的方面，所述化合物是結(jié)構(gòu)對(duì)稱的。
C1-C4烷基可以是線性的或分支的，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。類似的，C1-C4烷氧基可以是線性的或分支的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。鹵素是例如，氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述化合物是式(Ia)的雙(吖啶甲酰胺)衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，為C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵素，各R2和R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵素以及R5和R6各自是H。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述化合物是式(Ib)的雙(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物
其中，R1和R3各自可以相同或不同，為C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵素，R2和R4各自可以相同或不同，為H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵素以及R5和R6各自是H。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)施例借助于其取代類型，在下述表1中描述。所述化合物均為對(duì)稱的，即其左側(cè)部分三環(huán)生色團(tuán)與其右側(cè)部分相同。這樣，式(I)中R1＝R3及R2＝R4。表1No. R1＝R3R2＝R4X Z11-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)321-Cl H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)332-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)342-Cl H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)353-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)365-Me H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)375-Et H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)385-ipr H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)395-ph H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)310 5-OMe H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3115-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3125-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3135-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3145-CF3H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3156-OMeH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3166-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3176-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3186-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3196-CF3H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3206-NMe2H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3217-Me H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3227-Et H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3237-iprH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3247-tBuH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3257-ph H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3267-OMeH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3277-F H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3287-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3297-Br H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3308-Me H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3318-Cl H-CH＝(CH2)3NMe(CH2)3325-Me 7-Me -CH＝(CH2)3NMe(CH2)333HH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)334HH-CH＝(CH2)2NH(CH2)235HH-CH＝(CH2)3NH(CH2)336HH-CH＝(CH2)3NpipN(CH2)337#HH-CH＝(CH2)3NMe(CH2)338HH-N＝ (CH2)3NMe(CH2)339#H H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3406-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3416-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3427-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3437-OMe -N＝(CH2)3NMe(CH2)3447-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3458-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3468-OMe H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3479-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3489-MeH -N＝(CH2)3NpipN(CH2)3499-MeH -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2509-OMe H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3519-OPh H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3529-F H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3539-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3549-NMe2H -N＝(CH2)3NMe(CH2)3555-NMe2H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3567-NMe2H -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3575-Me8-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3581-Me5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3598-Cl5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3601-Cl5-Me -CH＝ (CH2)3NMe(CH2)3613-MeH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3623-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3632-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3648-ClH -N＝(CH2)3NMe(CH2)3656-Me9-Me -N＝(CH2)3NMe(CH2)3666-Cl9-Me -N＝(CH2)3NMe(CH2)367 4-Me H -N＝(CH2)3NMe(CH2)368 9-Me H -N＝(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)369 6-Me 9-Me -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)270 9-Me H -N＝(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)371 5-Me H -CH＝ (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)272 H H -CH＝ (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)273 9-Me H -N＝(CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)274 6-Cl 9-Me -N＝(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)274a 9-Me H -N＝(CH2)2NMe(CH2)2NMe(CH2)2No.生色團(tuán) Z 生色團(tuán)75 吖啶-4-甲酰胺(CH2)3NMe(CH2)3吩嗪-1-甲酰胺76 5-甲基吖啶-4-甲 (CH2)3NMe(CH2)39-甲基吩嗪-1-甲酰胺酰胺77 吩嗪-1-甲酰胺(CH2)3NMe(CH2)39-甲基吩嗪-1-甲酰胺78 5-甲基吖啶-4-甲 (CH2)NH(CH2)2-NH 9-甲基吩嗪-1-甲酰胺酰胺 (CH2)279 吖啶-4-甲酰胺(CH2)2NH(CH2)2- 吩嗪-1-甲酰胺NH(CH2)2#表示在吖啶或吩嗪2-位的甲酰胺。在全部其它情況下甲酰胺在吖啶的4位(X是-CH＝)和吩嗪的1位(X是-N＝)。
式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以及其N-氧化物由下述方法來制備，該方法包括兩摩爾的式(II)吖啶甲酸或9-氮雜吖啶甲酸(吩嗪甲酸)衍生物與一摩爾的式(III)雙(胺)反應(yīng)，所述式(II)如下
其中R1、R2和X定義如上及A是OH、Cl或N-咪唑基，所述式(III)如下NHR5-Z-HNR6(III)其中，R5、R6和Z定義如上，及，如果需要，可轉(zhuǎn)變所得化合物成為其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或其N-氧化物。本偶合反應(yīng)一般在非-羥基溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選THF。該反應(yīng)可于溫度-10℃~50℃之間容易地進(jìn)行。
式(I)衍生物經(jīng)過常規(guī)方法，可轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，并且鹽可轉(zhuǎn)變成游離化合物。例如，所述酸加成鹽可通過用合適量的所需酸，以常規(guī)方法與所述游離堿接觸制得。合適的鹽包括有機(jī)和無機(jī)酸的鹽。合適的酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、甲磺酸等。根據(jù)結(jié)構(gòu)及其條件，所述化合物可生成多陽離子形式。
式(I)化合物任選轉(zhuǎn)變成其它式(I)化合物，可通過常規(guī)方法進(jìn)行。例如，在式中化合物的氟基團(tuán)可由氨基或巰基替代，分別得到胺或硫代醚；式(I)化合物中的苯酚基或硫醇基可以烷基化，分別得到醚或硫代醚；氨基可以?；玫絅-乙酸鹽；以及硝基可以還原得到胺。這些均為常規(guī)的有機(jī)化學(xué)中的轉(zhuǎn)變方法。
式(I)化合物可以通過常規(guī)技術(shù)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的N-氧化物，例如通過將其溶于CH2Cl2中，并用2-(苯基磺?；?-3-苯基氧雜吖啶，于0℃~60℃(優(yōu)選20℃)處理15分鐘-24小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))。
所述游離堿形式可以通過用堿處理所述鹽形式而生成。所述游離堿形式與其代表性鹽形式在某些物理性質(zhì)方面是不同的，但是對(duì)于本發(fā)明的目的，其等價(jià)于代表性游離堿形式。
通式(III)雙(胺)是已知化合物，可商業(yè)購得或由文獻(xiàn)所述方法制得。此種化合物的具體實(shí)例包括NH2(CH2)6NH2，NH2(CH2)3O(CH2)3NH2，NH2(CH2)3NH(CH2)3NH2，NH2(CH2)3NMe(CH2)3NH2，NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2和NH2(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3NH2。
式(II)取代吖啶酸(其中X是CH及A是OH)可通過在Atwell等，在J.Med.Chem.，1984，27，1481中所述的方法制備。這包括如下述圖式1描述的相應(yīng)的式IV吖啶酮-4-甲酸的Al/Hg還原，接著用FeCl3或其它溫和的氧化劑再氧化。
圖式1式IV吖啶酮-4-甲酸可依次通過各種已知方法制備，包括Denny等在J.Med.Chem.，1987，30，658中所述的取代鄰氨基苯甲酸和鹵代酸的Jourdan-Ullman偶合，Rewcastle和Denny在Synthesis，1985，217中所述的碘代間苯二酸與取代苯胺的Jourdan-Ullman偶合或Rewcastle和Denny在Synthesis，1985，220中所述的取代二苯基碘鎓甲酸鹽與取代苯胺的反應(yīng)，接著通過二苯基胺二酸和用PPA或PPE生成的二苯基胺單酯的環(huán)化，得到所述吖啶酮。式II吖啶-4-甲酸(其中A是OH)與1.1當(dāng)量的1，1’-羰基二咪唑，于10-40℃，在DMF中反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)，得到式II化合物的相應(yīng)imidazolide衍生物。這些可經(jīng)過濾分離，并與0.5當(dāng)量的式III雙胺反應(yīng)，得到所需式I化合物。
一些用作制備通式(I)化合物的有用中間體的式(II)取代吖啶-4-甲酸及其衍生物是新化合物。類似的，本發(fā)明進(jìn)一步提供式(IIa)化合物
其中X、R1和R2如式(I)所定義，及A是OH、Cl、N-咪唑基或OR，其中R是分支的或非分支的、飽和的或不飽和的C1-C6烷基、或芳基，下述化合物除外，其中(i) X是CH，A是OH，R1和R2之一是H，并且另一個(gè)是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三環(huán)生色團(tuán)的4-位；及(ii) X是N，A是OH，R1和R2之一是H，并且另一個(gè)是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三環(huán)生色團(tuán)的1-位。
這些式(IIa)新化合物可以通過下述圖式2所詳細(xì)描述的方法制備。類似的，本發(fā)明進(jìn)一步提供生成式(IIa)化合物的方法，該方法包括式(X)化合物的環(huán)合。所述式(X)化合物如下
其中R1和R2如上所定義。所述環(huán)化反應(yīng)一般在酸條件下進(jìn)行，例如用純?nèi)宜幔跍囟?0℃-60℃下進(jìn)行12小時(shí)。式(X)化合物如下述圖式2制備
在圖式2中，R1和R2如上述通式(I)所定義。所述取代二苯基胺的酸(VII)通過由取代鄰氨基苯甲酸(V)與2-鹵代苯甲酸甲酯(VI)，一般為碘代苯甲酸酯和銅催化劑，在極性溶劑，通常為丁-2，3-二醇中偶合形成。這可見Rewcastle和Denny在Synth.Comm.，1987，17，309中的介紹。取代二苯基胺的酸與1，1’-羰基二咪唑(CDI)在極性溶劑，通常在THF中反應(yīng)，得到式(VIII)imidazolide，該化合物直接經(jīng)過量的金屬還原劑(合適的硼氫化鈉)還原得到式(IX)醇。
所述醇在極性溶劑，一般為乙酸乙酯或丙酮中，用固體MnO2氧化，得到相應(yīng)的式(X)醛，該醛如上述環(huán)合，生成式(II)化合物的取代吖啶酯(其中A是OMe)。這些酯在酸性或堿性條件下水解，得到相應(yīng)式(II)化合物的酸(其中A是OH)。這些依次可用1，1’-羰基二咪唑在極性溶劑(優(yōu)選干燥的DMF)中的反應(yīng)來活化，得到相應(yīng)式(IIa)化合物的imidazolide衍生物(其中A是N-咪唑基)，或通過用亞硫酰氯，在惰性溶劑，一般為二氯甲烷中處理，得到相應(yīng)式(II)化合物的酰氯(其中A是Cl)。
所述后一中間體可用上述式(III)雙(胺)偶合，得到所需的通式(I)化合物。此外，所述式(II)取代吖啶酯(其中A＝OMe)可以直接用通式III雙(胺)，在極性溶劑，優(yōu)選乙醇或異丙醇中反應(yīng)，得到通式(I)化合物。
所述吩嗪酸，即式II化合物(其中X是N及A是OH)可由文獻(xiàn)報(bào)道的方法制得。實(shí)例包括J.Med.Chem.1987，30，843；Synth.Comm.1987，17，1171；EP-A-172，744及Chem.Abstr.1986，105，97496p。這些可由上述指出的方法，轉(zhuǎn)變成通式I化合物。
此外通式(I)化合物也可以由下述圖式3指出的通法制得。在本方法中，式(II)化合物(其中A是咪唑基)與式(XI)單保護(hù)胺反應(yīng)，得到式(XII)中間體。除去R8保護(hù)基，得到式(XIII)胺，該胺可與另一當(dāng)量式(II)化合物(其中A是imidazolide)偶合，得到式(I)化合物。在圖式3中，R1-R5、Z和R6定義如上述式(I)，除下述情況外，其中R7可以是BOC、三苯甲基、CO2CF3或其它適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)基，以及R8定義為BOC、三苯甲基、CO2CF3或其它適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)基。
圖式3已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)化合物及其鹽和N-氧化物在生物試驗(yàn)中具有抗腫瘤活性。所得結(jié)果見下述實(shí)施例78。所述化合物具有可忽略的毒性，因而可用作抗腫瘤劑。植入(harbouring)腫瘤的人或動(dòng)物受試者可以用包括給服式(I)化合物或其鹽或N-氧化物的方法治療。癌癥患者的病情可得到改善。可以用式(I)化合物治療的腫瘤的實(shí)例包括，肺和結(jié)腸腫瘤，黑色素瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤。
本發(fā)明化合物可以各種劑量形式給藥，例如以片劑、膠囊劑、糖衣或薄膜包衣片劑、液體溶液劑或懸浮劑口服給藥，或非腸道給藥例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)，或皮下給藥。因而本發(fā)明化合物可以通過注射或輸注給藥。
所用劑量取決于包括年齡、體重和患者的病情以及給藥途徑等因素。然而，當(dāng)本發(fā)明化合物單獨(dú)對(duì)成年人給藥時(shí)，各給藥途徑所采用的劑量一般是50mg/m2-5g/m2?？砂创藙┝坷缑咳?-5次大劑量(bolus)輸注給藥(例如每日3次輸注數(shù)小時(shí)，如3小時(shí))及/或重復(fù)給藥。
本發(fā)明式(I)化合物及其鹽和N-氧化物制成用作藥用或獸用的組合物。因而本發(fā)明進(jìn)一步提供包括藥用或獸用可接受的載體或稀釋劑及，作為活性成分的式(I)化合物或鹽或其N-氧化物的藥用或獸用組合物。所述組合物一般按照以下常規(guī)方法制備，并且以藥用或獸用合適的形式給藥。
例如，固體口服形式可以含有與活性化合物一起的稀釋劑如乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤滑劑如硅石粉、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙烯乙二醇；連接劑如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如淀粉、藻酸、藻酸鹽或甘油酸淀粉鈉(sodium starch glycolate)；泡騰混合物，染料；甜味劑；潤濕劑如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸酯。此種制劑可按已知方法例如通過混合、制粒、壓片、包糖衣或薄膜包衣來制備。
口服給藥的液體分散劑可以是糖漿劑、乳化劑及懸浮劑。所述糖漿劑可含有例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作為載體。特別是糖漿劑可以含有例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作為載體。特別是用于糖尿病患者的糖漿劑，可以僅含有例如山梨醇產(chǎn)品作為載體，所述山梨醇不代謝成葡萄糖或僅有很少量代謝成葡萄糖。所述懸浮劑和乳化劑可以含有例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載體。
用于肌內(nèi)注射劑的懸浮劑或溶液劑可以含有與所述活性成分一起的藥學(xué)上可接受的載體如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、甘油如丙烯甘油，以及如果需要，含有合適量的利多卡因鹽酸鹽。一般式(I)化合物制成鹽酸鹽或其它藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液制劑。用于靜脈注射或灌注的溶液劑可以含有載體例如，一般注射用水的無菌水。
下述實(shí)例通過參考圖將進(jìn)一步介紹本發(fā)明，其中

圖1是在下述實(shí)施例80中所述的在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中腫瘤體積(mm3)(y軸)對(duì)時(shí)間(結(jié)腸38腫瘤細(xì)胞的生長延長的天數(shù)時(shí)間)(x軸)的曲線。
實(shí)施例1通過圖式1的方法制備表I的化合物22。
將2-碘代間苯二酸(2.92g，10mmol)、4-乙基苯胺(1.82g，15mmol)、CuCl(1g)、2，3-丁二醇(12ml)和苯(10ml)的混合物加熱并攪拌，期間允許蒸除苯。當(dāng)反應(yīng)混合物的內(nèi)溫達(dá)100℃時(shí)，加入N-乙基嗎啉(6ml)，將該反應(yīng)混合物于120℃再攪拌4小時(shí)。然后用0.5M NH4OH(50ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用活性碳處理并用硅藻土過濾。用2M HCl酸化得到沉淀，該沉淀用EtOAc(2×100ml)提取，用硅藻土過濾并進(jìn)一步用0.5M NH3(100ml)提取。用濃HCl酸化并對(duì)分離的產(chǎn)物重結(jié)晶得到2-[(4-乙基)苯基氨基]間苯二酸(2.36g，83％)，mp(EtOAc/石油醚)194.0-195.4℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.15(t，J＝7.6，3H，CH3)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.92(d，J＝7.6Hz，2H，H-4和H-6)，9.65(br s，1H，NH)和12.90(br s，2H，2×COOH)。分析(C16H14NO4)C，H，N。
上述二酸(1.43g，5mmol)與多磷酸(38g)的反應(yīng)，通過在120℃加熱該混合物2小時(shí)來進(jìn)行。冷卻該混合物，倒進(jìn)沸水(250ml)中，得到黃色沉淀的懸浮液。濾出該沉淀并溶于加熱的MeOH(100ml)和1M NaOH(100ml)的混合物中，然后趁熱過濾。用冰乙酸酸化此混合物得到黃色固體，該固體重結(jié)晶得到7-乙基-9-氧雜吖啶-4-甲酸(1.14g，89％)，mp(H2O)301℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.26(t，J＝7.6Hz，3H，CH3)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H，CH2)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H，H-6)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，8.04(br s，1H，H-8)，8.42(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H，H-3)，8.52(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H，H-1)，11.98(s，1H，NH)和13.85(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
將上述吖啶酮酸(1.00g，3.75mmol)在50％EtOH水液中的懸浮液攪拌并加熱，然后加入足夠量的三乙胺得到亮黃色溶液。將部分鋁箔(0.83g)于EtOH中的HgCl2(3g)溶液中汞齊化，然后用30分鐘加入到上述激烈沸騰的溶液中。在通過tlc觀察該反應(yīng)完成后，過濾該反應(yīng)混合物，并將收集的固體用EtOH水液中的KOH溶液洗滌。濾液用濃HCl強(qiáng)烈酸化，并用FeCl3在回流下處理45分鐘。該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并加入足夠的乙酸鉀直至pH中性。冷卻時(shí)產(chǎn)生產(chǎn)物的結(jié)晶，并過濾及對(duì)所得棕色固體重結(jié)晶，得到7-乙基吖啶-4-甲酸(0.77g，82％)，mp(丙酮)210-211.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.35(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H，CH2)，7.83(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，7.97(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H，H-6)，8.09(br s，1H，H-8)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，H-1)，8.71(br d，J＝7.0Hz，1H，H-3)，9.43(s，1H，H-9)，17.09(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
于50℃，在干燥DMF(50ml)中，將上述的吖啶酸(0.30g，1.2mmol)用CDI(0.38g，2.39mmol)處理4小時(shí)。減壓除去DMF，將所得油狀物溶于石油醚和CH2Cl2(20ml，3∶1)的混合物中。冷卻，結(jié)晶出imidazolide，此粗品物質(zhì)可用于下述偶合反應(yīng)。通過將3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(0.09g)溶于THF(50ml)中，冷至0℃(冰/水)，分次加入粗品imidazolide進(jìn)行所述偶合。允許該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，除去THF，殘留物用CH2Cl2(100ml)稀釋，接著用1MNa2CO3(50ml)洗滌。該CH2Cl2層用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，所得棕色油經(jīng)氧化鋁色譜純化(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)，得到雙[(7-乙基吖啶-4-甲酰氨基)-丙基]甲胺(22)，為黃色油狀物(0.17g，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(t，J＝7.5Hz，6H，2×CH3)，2.03-2.11(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.70(q，J＝7.6Hz，4H，2×CH2CH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.46(br s，2H，H-8)，7.48(dd，J＝8.9，1.8Hz，2H，H-6)，7.56(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H，H-5)，7.98(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.51(s，2H，H-9)，8.86(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.80(br t，J＝5.0Hz，2H，CONH)。HRMS.(FAB+)m/z計(jì)算值C39H42N5O2612.3339，實(shí)測(cè)值612.3333。實(shí)施例2通過圖式1的方法制備表I的化合物1。
已知1-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(1-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(1)，為黃色油狀物(91％)。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.80(d，J＝0.7Hz，6H，2CH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.36(ddd，J＝8.2，6.7，0.9Hz，2H，H-6或H-7)，7.43(dd，J＝7.6，0.8Hz，2H，H-2)，7.66(ddd，J＝8.7，6.7，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H，H-5或H-8)，7.99(dd，J＝8.7，0.8Hz，2H，H-8或H-5)，8.78(s，2H，H-9)，8.80(d，J＝7.3Hz，2H，H-3)，和11.77(br t，J＝5.1Hz，2H，2NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實(shí)測(cè)值584.3041。分析(C37H37N5O2.0.5H2O)C，H，N。實(shí)施例3通過圖式1的方法制備表I的化合物2。
已知1-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(1-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲基-胺(2)(83％)，mp(CH2Cl2/正己烷)94-96℃。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.31(ddd，J＝8.2，6.7，0.8Hz，2H，H-6或H-7)，7.63(ddd，J＝8.7，6.7，1.3Hz，2H，H-7或H-6)，7.67(d，J＝7.9Hz，2H，H-2)，7.74(br d，J＝8.0Hz，2H，H-5或H-8)，7.91(br d，J＝8.7Hz，2H，H-8或H-5)，8.75(d，J＝8.0Hz，2H，H-3)，8.98(s，2H，H-9)，11.45(brt，J＝4.8Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實(shí)測(cè)值624.1935。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。實(shí)施例4通過圖式1的方法制備表I的化合物3。
已知2-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(2-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(3)，為黃色油狀物(90％)。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.08(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.60(s，3H，2×CH3)，2.73(t，J＝7.4 Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70-3.77(m，4H，2CH2NH)，7.38(br t，J＝7.8Hz，2H，H-6或H-7)，7.64(ddd，J＝8.6，6.9，1.5Hz，2H，H-7或H-6)，7.76(br s，2H，H-1)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H，H-5或H-8)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H，H-8或H-5)，8.55(s，2H，H-9)，8.76(d，J＝2.2Hz，2H，H-3)和11.79(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實(shí)測(cè)值584.3031。分析(C37H37N5O2)C，H，N。實(shí)施例5通過圖式1的方法制備表I的化合物4。
已知2-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(2-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲基胺(4)黃色固體(54％)。mp(CH2Cl2/正己烷)175.5-176.5℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(ddd，J＝8.3，6.6，0.9Hz，2H，H-6或H-7)，7.68(ddd，J＝8.7，6.6，1.3Hz，2H，H-7或H-6)，7.74(br d，J＝7.9Hz，2H，H-5或H-8)，7.93-7.96(m，4H，H-1和H-8或H-5)，8.49(s，2H，H-9)，8.74(d，J＝2.5Hz，2H，H-3)和11.52(br t，J＝5.0Hz，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實(shí)測(cè)值624.1900。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。實(shí)施例6通過圖式1的方法制備表I的化合物5。
已知3-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，經(jīng)過氧化鋁，接著經(jīng)硅膠色譜純化，得到雙[(3-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(5)，為淡黃色膠狀物(15％)。1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.84(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.18(s，3H，NCH3)，2.48(s，6H，2×CH3)，2.67(t，J＝6.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.56(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H，H-1或H-2)，7.33(ddd，J＝8.4，6.6，1.0Hz，2H，H-6或H-7)，7.39(br t，J＝5.3Hz，2H，2×NH)，7.58(ddd，J＝8.8，6.6，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.66(d，J＝8.7Hz，H-2或H-1)，7.70(br d，J＝7.9Hz，2H，H-5或H-8)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H，H-8或H-5)和8.37(s，2H，H-9)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實(shí)測(cè)值584.3016。實(shí)施例7通過圖式1的方法制備表I的化合物6。
已知5-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(6)，為黃色油狀物(53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61(s，6H，2×CH3)，1.97-2.00(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.58(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝6.5Hz，4H，2×CH2NH)，7.37(dd，J＝8.5，6.8Hz，2H，H-7)，7.57(br d，J＝6.7Hz，2H，H-8)，7.61(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.74(br d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.69(s，2H，H-9)，8.94(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.79(br t，J＝5.1Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實(shí)測(cè)值584.3044。實(shí)施例8通過圖式1的方法制備表I的化合物7。
類似于如上已知5-乙基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶酮-4-甲酸的還原反應(yīng)[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-乙基吖啶-4-甲酸(79％)。mp(丙酮)239-240.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.43(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，3.27-3.38(m，2H，CH2-由H2O屏蔽)，7.73(br t，J＝7.2Hz，1H，H-2)，7.87(br t，J＝7.8Hz，1H，H-7)，7.93(br d，J＝6.6Hz，1H，H-1)，8.19(br d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，8.57(br d，J＝8.2Hz，1H，H-8)，8.76(br d，J＝6.9Hz，1H，H-3)，9.54(s，1H，H-9)和17.44(br s，1，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
如上述活化和偶合，得到雙[(5-乙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]-甲胺(7)，為黃色油狀物(57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.5Hz，6H，2×CH3)，1.97-2.04(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.61(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.24(q，J＝7.5Hz，4H，2×CH2CH3)，3.69(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.40(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H，H-7)，7.53(dd，J＝6.7Hz，1.0，2H，H-6)，7.60(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H，H-2)，7.74(dd，J＝8.2，1.0Hz，2H，H-8)，8.02(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.69(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)和11.77(br t，J＝5.5Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C39H42N5O2612.3339(MH+)，實(shí)測(cè)值612.3343。實(shí)施例9通過圖式1的方法制備表I的化合物8。
類似于2-碘代間苯二酸和2-異丙基苯胺的反應(yīng)，得到2-[(2-異丙基)苯基氨基]-間苯二酸(38％)。mp(EtOAc/石油醚)217-219℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ1.25(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.22-3.29(m，1H，CH)，6.81(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H，H-3’或H-6’)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，6.92-7.02(m，2H，H-4’和H-5’)，7.26(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H，H-6’或H-3’)，7.90(d，J＝7.7Hz，2H，H-4和H-6)，9.69(s，1H，NH)，12.93(br s，2H，2×COOH)。分析(C17H17NO4)C，H，N。
如上述環(huán)化得到5-異丙基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸(91％)。mp(H2O)304℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.42(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.29-3.41(m，1H，CH)，7.31-7.40(m，2H，H-2和H-7)，7.74(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H，H-6)，8.15(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H，H-8)，8.47(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-3)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-1)，12.48(s，1H，NH)，14.07(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO3.0.25H2O).C，H，N。
如上還原得到5-異丙基吖啶-4-甲酸(70％)。mp(丙酮)238℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.45(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)，3.94-4.05(m，1H，CH)，7.75(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2或H-7)，7.86(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-7或H-2)，7.95(br d，J＝6.9Hz，1H，H-6)，8.18(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H，H-8)，8.55(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.75(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H，H-3)，9.52(s，1H，H-9)，17.39(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO2)C，H，N。
如上活化和環(huán)化，得到泡沫狀雙[(5-異丙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(8)(70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.47(d，J＝7.0Hz，12H，4×CH3)，1.96-2.03(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝7.1，6.3Hz，4H，2×CH2NH)，4.15-4.18(m，2H，2×CH)，7.53(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H，H-7)，7.63(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.67(br d，J＝6.6Hz，2H，H-6)，7.83(dd，J＝8.4，1.1Hz，2H，H-8)，8.07(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.80(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)，11.80(br t，J＝5.6Hz，2NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C41H46N5O2640.3652(MH+)，實(shí)測(cè)值640.3657。分析(C41H45N5O2)C，H，N。實(shí)施例10通過圖式1的方法制備表I的化合物9。
已知5-苯基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(5-苯基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(9)，為黃色油狀物(64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.26(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.04(s，3H，NCH3)，2.06-2.10(br t，J＝7.7Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.13(q，J＝7.0，6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.43-7.45(m，2H，H-4’)，7.49-7.53(m，4H，H-3’和H-5’)，7.59-7.67(m，8H，H-2，H-2’，H6’，H-7)，7.75(dd，J＝6.7，1.4Hz，2H，H-6)，7.99(dd，J＝8.5，1.3Hz，2H，H-8)，8.09(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.88(s，2H，H-9)，8.94(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.06(brt，J＝6.0Hz，2NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C47H42N5O2708.3339(MH+)，實(shí)測(cè)值708.3345。實(shí)施例11通過圖式1的方法制備表I的化合物10。
已知5-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(5-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(10)，為黃色油狀物(71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.65(q，J＝7.0，5.2Hz，4H，2×CH2NH)，3.87(s，6H，2×OCH3)，6.67(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H，H-6)，7.10-7.16(m，4H，H-7和H-8)，7.54(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.86(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H，H-1)，8.36(s，2H，H-9)，8.82(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，12.04(br t，J＝4.6Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H38N5O4616.2924(MH+)，實(shí)測(cè)值616.2943。實(shí)施例12通過圖式1的方法制備表I的化合物11。
已知如上5-氟-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的還原[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-氟代吖啶-4-甲酸(90％)。mp(MeOH/H2O)295-298℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.74-7.80(m，1H，ArH)，7.90-7.96(m，2H，ArH)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，8.61(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H，ArH)，8.81(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H，ArH)，9.65(s，1H，H-9)。分析(C14H8FNO2)C，H，N，F(xiàn)。
如上活化和偶合，得到雙[(5-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(11)(96％)，mp(HCl鹽)188℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，CH3)， 2.73(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.26(m，4H，ArH)，7.56(m，2H，ArH)，7.59(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H，H-2)，7.99(dd，J＝8.4 1.4Hz，2H，H-1)，8.64(d，J＝0.6Hz，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.61(t，J＝4.57Hz，2H CONH)。實(shí)施例13通過圖式1的方法制備表I的化合物12。
如上已知5-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(5-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(12)，為黃色油狀物(62％)。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.33(s，3H，NCH3)，2.64(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.33(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H，H-7)，7.58(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.74-7.77(m，4H，H-6和H-8)，7.96(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.64(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.74(brt，J＝5.3Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實(shí)測(cè)值624.1940。實(shí)施例14通過圖式1的方法制備表I的化合物13。
已知如上5-溴-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的還原[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-溴代吖啶-4-甲酸(70％)。mp(MeOH/H2O)327℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.71(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H，H-2)，7.94(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-7)，8.40(dd，J＝8.7，0.8Hz，1H，ArH)，8.50(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H，ArH)，8.64(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H，ArH)，8.85(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H，ArH)，9.66(s，1H，H-9)，16.77(br s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N，Br。
如上活化和偶合，得到雙[(5-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(13)(80％)，mp(HCl鹽)212-214℃。1H NMR(CDCl3)δ2.05(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.33(s，3H，CH3)，2.63(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.28(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.57(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H，H-7)，7.81(dd，J＝8.5，0.9Hz，2H，H-1)，7.91(m，4H，ArH)，8.64(s，2H，H-9)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.72(t，J＝5.6Hz，2H)。實(shí)施例15通過圖式1的方法制備表I的化合物15。
已知6-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(6-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(15)(24％)，mp(HCl鹽)204-206℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.20(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.85(d，J＝4.65Hz，3H，CH3)，3.59-3.69(m，8H，4×CH2)，3.95(s，6H，2×OCH3)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.57(br s，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H，H-5)，7.97(d，J＝8.35Hz，1H，ArH)，8.25(d，J＝8.35Hz，1H)，8.63(d，J＝6.55Hz，1H，ArH)，9.11(s，1H，H-9)，10.74(br s，1H，NH)，11.21(br s，2H，2×CONH)，14.43(brs，1H，NH)。實(shí)施例16通過圖式1的方法制備表I的化合物16。
已知如上6-氟-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的還原，得到6-氟代吖啶-4-甲酸(91％)。mp(MeOH/H2O)268-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.76(td，J＝8.9，2.5Hz，1H，H-7)，7.86(td，J＝8.9，2.5Hz，1H，H-2)，8.21(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H，H-6)，8.45(dd，J＝9.3，6.4Hz，1H，H-1)，8.58(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H，ArH)，8.77(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，9.60(s，1H，H-9)，16.67(brs，1H，COOH)。
如上活化和偶合，得到雙[(6-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(16)(57％)，mp(HCl鹽)165.5℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.1Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，CH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，6H，2×CH2NCH3)，3.45(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.28(ddd，J＝9.2，8.0，2.4Hz，2H，H-2)，7.62(dd，J＝8.35，7.2Hz，2H，H-7)，7.69(dd，J＝7.6，2.4Hz，2H，H-3)，7.89(dd，J＝9.2，6.1Hz，2H，H-8)，8.05(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.74(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-5)，11.57(t，J＝4.85Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H31F2N5O2.HCl.4H2O)C，H，N。實(shí)施例17通過圖式1的方法制備表I的化合物17。
已知6-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(6-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(17)(62％)，mp(HCl鹽)216-218℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.17(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.87(d，J＝4.7Hz，3H，CH3)，3.30(m，4H，2×CH2)，3.63(m，4H，2×CH2)，7.47(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H，ArH)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，8.28(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H，ArH)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H，H-5)，8.64(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H，ArH)，9.16(s，1H，H-9)，10.17(br s，1H，NH)，11.09(t，J＝5.7Hz，2H，2×NH)，11.44(br s，2H，2×CONH)。實(shí)施例18通過圖式1的方法制備表I的化合物21。
已知7-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(7-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(21)(73％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，6H，2×CH3)，2.39(s，3H，NCH3)，2.80(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.30(br s，2H，H-8)，7.35(dd，J＝8.8，1.9Hz，2H，H-6)，7.55(dd，J＝8.4，7.1Hz，2H，H-2)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-5)，7.92(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.36(s，2H，H-9)，8.84(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.74(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值 C37H38N5O2584.3026(MH+)，實(shí)測(cè)值584.3043。實(shí)施例19通過圖式1的方法制備表I的化合物23。
類似2-碘代間苯二酸與4-異丙基苯胺的反應(yīng)得2-[(4-異丙基)-苯基氨基]間苯二酸(62％)，mp(EtOAc/石油醚)208℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.16(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，2.78-2.82(m，1H，CH)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.92(d，J＝7.7Hz，2H，H-4和H-6)，9.66(br s，1H，NH)，12.89(br s，2H，2×COOH)。分析(C17H17NO4)C，H，N。
如上環(huán)化得到7-異丙基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸(95％)，mp(H2O/MeOH/TEA/AcOH)289-291℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.28(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，3.03-3.07(m，1H，CH)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.70(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H，H-6)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，8.07(d，J＝1.6Hz，H-8)，8.43(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H，H-3)，8.54(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，H-1)，11.93(s，1H，NH)，13.80(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO3.0.25H2O)C，H，N。
如上還原得到7-異丙基吖啶-4-甲酸(95％)，mp(丙酮)186-187℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.37(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH3)，3.15-3.25(m，1H，CH)，7.84(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，8.03(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H，H-6)，8.11(br s，1H，H-8)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H，H-1)，8.73(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H，H-3)，9.45(s，1H，H-9)，17.10(br s，1H，COOH)。分析(C17H15NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(7-異丙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(23)(73％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.33(d，J＝6.9Hz，12H，4×CH3)，2.04-2.08(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.03-3.06(m，2H，2×CH)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.58(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.60-7.66(m，4H，H-6和H-8)，8.01(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，8.03(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.66(s，2H，H-9)，8.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.85(br t，J＝5.1Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C41H46NsO2640.3652(MH+)，實(shí)測(cè)值640.3657。實(shí)施例20通過圖式1的方法制備表I的化合物24。
類似2-碘代間苯二酸與4-叔丁基苯胺的反應(yīng)，得到2-[(4-叔丁基)苯基氨基]間苯二酸(93％)，mp(EtOAc/石油醚)221-222℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.24(s，9H，3×CH3)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H，H-4和H-6)，9.65(br s，1H，NH)和12.99(br s，2H，2×COOH)。分析(C18H13NO2)C，H，N。
如上環(huán)化得到7-叔丁基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸(79％)，mp(H2O/MeOH)326-327.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.37(s，9H，3×CH3)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H，H-2)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H，H-5)，7.88(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H，H-6)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H，H-8)，8.43(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-3)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-1)，11.96(s，1H，NH)和13.85(br s，1H，COOH)。分析(C18H17NO3)C，H，N。
如上還原得到7-叔丁基吖啶-4-甲酸(62％)，mp(丙酮)253-253.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.46(s，9H，3×CH3)，7.83(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H，H-8)，8.22(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，H-6)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H，H-5)，8.52(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，H-1)，8.72(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H，H-3)，9.46(s，1H，H-9)和17.11(br s，1H，COOH)。分析(C18H17NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(7-叔丁基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(24)(82％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，18H，6×CH3)，2.04-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.8，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.59(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.81(d，J＝2.1Hz，2H，H-8)，7.88(dd，J＝9.2，2.1Hz，2H，H-6)，8.05(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H，H-1)，8.07(d，J＝9.3Hz，2H，H-5)，8.73(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.87(br t，J＝5.1Hz，2H，2×(CONH))。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C43H50N5O2668.3965(MH+)，實(shí)測(cè)值668.3963。實(shí)施例21通過圖式1的方法制備表I的化合物25。
已知7-苯基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的如上還原[Denny等，J.Med.Chem.1987，30，658]，得到7-苯基吖啶-4-甲酸(69％)，mp(丙酮)239-241℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.49(t，J＝7.3Hz，1H，H-4’)，7.60(t，J＝7.3Hz，2H，H-3’和H-5’)，7.86(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2)，7.96(d，J＝7.3Hz，2H，H-2’和H-6’)，8.43(br s，2H，H-6和H-8)，8.58(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H，H-1)，8.64(br s，1H，H-5)，8.74(br d，J＝7.1Hz，1H，H-3)，9.56(s，1H，H-9)，16.93(br s，1H，COOH)。分析(C20H13NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(7-苯基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(25)(90％)，mp(CH2Cl2/MeOH)162-163℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.14(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.42(s，3H，NCH3)，2.82(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.77(q，J＝6.5，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.40-7.52(m，4H，H-2和H-4’或H-3’和H-5’)，7.48-7.52(m，4H，H-3’和H-5’或H-2和H-4’)，7.63-7.65(m，4H，H-2’和H-6’)，7.82-7.84(m，4H，H-6和H-8)，7.87(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，7.97(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，8.54(s，2H，H-9)，8.80(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.69(br t，J＝5.2Hz，2H，2NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C47H42N5O2708.3339(MH+)，實(shí)測(cè)值708.3351。實(shí)施例22通過圖式1的方法制備表I的化合物26。
已知7-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(7-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(26)(93％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.7，5.6Hz，4H，2×CH2NH)，3.88(s，6H，OCH3)，6.89(d，J＝2.7Hz，2H，H-8)，7.32(dd，J＝9.3，2.7Hz，2H，H-6)，7.54(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.85(d，J＝9.3Hz，2H，H-5)，7.94(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.44(s，2H，H-9)，8.82(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.69(br t，J＝5.1Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H38N5O4616.2924(MH+)，實(shí)測(cè)值616.2927。實(shí)施例23通過圖式1的方法制備表I的化合物27。
已知7-氟-9-氧代-二氫化吖啶-4-甲酸的如上還原[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，658]，得到7-氟代吖啶-4-甲酸(95％)，mp(MeOH/H2O)267-268℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.4，7.0Hz，1H，H-2)，8.01(ddd，J＝9.5，8.5，2.3Hz，1H，H-6)，8.13(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H，H-8)，8.45(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，H-1)，8.73(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H，H-3)，9.47(s，1H，H-9)，16.53(br s，1H，COOH)。分析(C14H8FNO2)C，H，N，F(xiàn)。
如上活化和偶合，得到雙[(7-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(27)(57％)，mp(HCl鹽)173.5℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.07Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.73(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.32(dd，J＝8.6，2.7Hz，2H，H-8)，7.42(ddd，J＝9.4，8.1，2.7Hz，4H，H-6)，7.63(dd，J＝7.7，7.2Hz，2H，H-2)，7.96(dd，J＝9.1，4.9Hz，2H，H-5)，7.99(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H，H-1)，8.56(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-3)，11.50(t，J＝4.95Hz，2H，2×CONH)。實(shí)施例24通過圖式1的方法制備表I的化合物28。
已知7-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(7-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(28)(75％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.45(dd，J＝9.2，2.3Hz，2H，H-6)，7.63-7.67(m，4H，H-2和H-8)，7.84(d，J＝9.2Hz，2H，H-5)，7.99(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.48(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.42(br t，J＝5.0Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實(shí)測(cè)值624.1923。實(shí)施例25通過圖式1的方法制備表I的化合物29。
如上還原7-溴-9-氧代-二氫化吖啶-4-甲酸，得到7-溴代吖啶-4-甲酸(59％)，mp(MeOH/H2O)304℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H，H-2)，8.13(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H，H-6)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H，H-5)，8.56(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，H-1)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H，H-8)，8.74(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H，H-3)，9.48(s，1H，H-9)，16.49(s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N，Br。
如上活化和偶合，得到雙[(7-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(29)(25％)，mp(HCl鹽)138-142℃。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，CH3)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.55(dd，J＝9.1，2.1Hz，2H，H-6)，7.66(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.76(d，J＝9.2Hz，2H，H-5)，7.83(d，J＝2.1Hz，2H，H-8)，7.99(dd，J＝8.2，1.4Hz，2H，H-1)，8.46(s，2H，H-9)，8.94(dd，7.0，1.5Hz，2H，H-3)，11.41(t，J＝4.9Hz，2H，2×CONH)。實(shí)施例26通過圖式1的方法制備表I的化合物30。
已知8-甲基-9-氧代-9，10-二氫化吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到雙[(8-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(30)(61％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.66(s，6H，2×CH3)，2.79(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.09(d，J＝6.9Hz，2H，H-5或H-7)，7.49(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H，H-6)，7.62(dd，J＝8.4，7.1Hz，2H，H-2)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H，H-7或H-5)，8.04(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.74(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)和11.78(br t，J＝4.8Hz，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H38N5O2584.3026(MH+)，實(shí)測(cè)值584.3033。分析(C37H37N5O2.0.5H2O)C，H，N。實(shí)施例27通過圖式1的方法制備表I的化合物31。
已知氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合，得到雙[(8-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(31)(88％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.10(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.84(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.74(q，J＝6.1Hz，4H，2CH2NH)，7.10(dd，J＝7.3，0.8Hz，2H，H-5或H-7)，7.33(dd，J＝8.8，7.3Hz，2H，H-2或H-6)，7.65(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-6或H-2)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H，H-7或H-5)，8.06(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H，H-1)，8.86(s，2H，H-9)，8.90(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.36(brt，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H3235Cl2N5O2624.1933(MH+)，實(shí)測(cè)值624.1939。分析(C35H31Cl2N5O2)C，H，N。實(shí)施例28通過圖式1的方法制備表I的化合物37。
已知吖啶-2-甲酸的活化和偶合，得到雙[(吖啶-2-甲酰氨基)丙基]甲胺(37)(60％)，mp(CH2Cl2/石油醚)199-200℃。1H NMR(CDCl3)δ1.85-1.91(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.65(dd，J＝6.3，5.9Hz，4H，2×CH2NH)，7.41(ddd，J＝8.4，6.6，1.0Hz，2H，H-6或H-7)，7.64(br t，J＝5.3Hz，2H，2×NH)，7.70(ddd，J＝8.9，6.6，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H，H-5或H-8)，8.06(dd，J＝9.1，1.9Hz，2H，H-3)，8.13(dd，J＝8.9，0.8Hz，2H，H-8或H-5)，8.20(d，J＝9.1Hz，2H，H-4)，8.36(d，J＝1.9Hz，2H，H-1)和8.52(s，2H，H-9)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H34N5O2556.2713(MH+)，實(shí)測(cè)值556.2694。分析(C35H33N5O2)C，H，N。實(shí)施例29通過圖式2的方法制備表I的化合物33。
將在干燥THF(200ml)中的2-[N-(2-羧基苯基)氨基]苯甲酸甲酯溶液[Rewcastle和Denny，Synth.Comm.，1987，17，309](10g，36.9mmol)用CDI(8.97g，55.4mmol)處理。允許該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后，imidazolide中間產(chǎn)物不經(jīng)分離，慢慢加入在H2O(200ml)中的NaBH4(7.00g)懸浮液中。當(dāng)觀察到反應(yīng)結(jié)束時(shí)(tlc；約30分鐘)，用濃HCl淬滅該混合物，并在CH2Cl2(200ml)和NaHCO3(200ml)中分配，有機(jī)層用Na2SO4干燥。除去溶劑及將殘留餾分通過在石油醚/EtOAc(4∶1)柱塞中的閃式硅膠過濾，得到2-[N-(2-羥甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(7.85g，83％)，mp(CH2Cl2/石油醚)69.0-71.0℃。1H NMR(CDCl3)δ1.93(br s，1H，OH)，3.91(s，3H，COOCH3)，4.72(s，2H，CH2OH)，6.74(ddd，J＝8.0，7.0，1.1Hz，1H，H-5)，7.08-7.44(m，6H，H-3，3’4，4’，5’，6’)，7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-6)，9.59(brs，1H，NH)。分析(C15H14NO3)C，H，N。
攪拌的上述醇(7.74g，30mmol)在丙酮(200ml)中的溶液于室溫用MnO2(10g)的懸浮液處理3天，至全部原料消耗掉(tlc)。濾除MnO2(硅藻土)，減壓除去丙酮得到2-[N-(2-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯，為淺黃色固體(7.70g，100％)。樣品由EtOAc/石油醚中重結(jié)晶，mp 110.0-112.0℃。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H，COOCH3)，6.95-7.03(m，2H，H-4’，5)，7.41-7.45(m，2H，H-5’，6) ，7.50(br d，J＝8.5Hz，1H，H-3或H-6’)，7.61(br d，J＝8.2Hz，1H，H-6’或H-3)，7.65(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H，H-3’)，8.01(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H，H-6)，10.00(s，1H，CHO)，11.26(br s，1H，NH)。分析(C15H13NO3)C，H，N。
將上述醛(210mg，0.8mmol)置于兩口瓶中，通入N2，加入三氟乙酸(10ml)，在N2下該溶液于室溫?cái)嚢?5分鐘。減壓除去三氟乙酸，向含有所得粗品吖啶-4-甲酸甲酯的燒瓶中通入氮?dú)狻?然后加入脫氣的2 M在醇水(1∶1)(35ml)中的NaOH溶液，在氮?dú)庀略摶旌衔镉?0℃攪拌3小時(shí)，直至得到清亮溶液，然后用冰AcOH中和，并用EtOAc(3×50ml)提取。蒸發(fā)有機(jī)層，殘留物經(jīng)硅膠層析用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脫，得到吖啶-4-甲酸(160mg，87％)mp(Me2CO)196-197℃[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664的報(bào)道m(xù)p202-204℃]。
#此時(shí)的殘留物用CH2Cl2稀釋，并將溶液用Et3N小心中和，接著減壓除去溶劑，殘留物過濾，并以EtOAc/石油醚(1∶3)經(jīng)閃式硅膠的短柱過濾，得到吖啶-4-甲酸甲酯，為橙色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ4.12(s，3H，COOCH3)，7.53-7.58(m，2H，H-2和H-6或H-7)，7.79(ddd，J＝8.8，6.6，1.4Hz，1H，H-7或H-6)，8.00(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H，H-1)，8.12-8.14(m，2H，H-5，8)，8.30(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H，H-3)，8.80(s，1H，H-9)。
將在DMF(25ml)中的吖啶-4-甲酸(4.00g，17.9mmol)的懸浮液，用CDI(3.49g，21.5mmol)處理，并于30℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，該混合物用CH2Cl2(25ml)處理，接著用石油醚(75ml)處理得到產(chǎn)物的沉淀，收集，并用石油醚/CH2Cl2(4∶1)洗滌，并干燥，得易吸濕的imidazolide(3.81g，78％)。該物質(zhì)與N，N-雙(3-氨基丙基)甲胺反應(yīng)，并經(jīng)上述過程。所得產(chǎn)物經(jīng)氧化鋁-90層析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫純化，得到雙[(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(33)(83％)泡沫狀物。1HNMR[(CD3)2SO]δ9.06(s，2H，H-9)，8.65(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.00(t，J＝9.5Hz，4H，ArH)，7.8-7.6(m，4H，ArH)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.58(q，J＝6.2Hz，4H，2×NHCH2)，2.65(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.29(s，3H，CH3)，1.91(五重峰，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中結(jié)晶得到三鹽酸鹽，mp 168-170℃。分析(C35H33N5O2.3HCl)C，C，N，Cl。實(shí)施例30通過圖式2的方法制備表I的化合物34。
吖啶-4-甲酸imidazolide與N，N-雙(2-氨基乙基)胺如上反應(yīng)，接著該粗產(chǎn)物經(jīng)MeOH/H2O結(jié)晶，得到雙[2-(吖啶-4-甲酰氨基)乙基]胺(34)(84％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.57(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)，8.80(s，2H，H-9)，8.46(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.55(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，3.73(q，J＝5.5Hz，4H，2×NHCH2)，3.11(t，J＝5.6Hz，4H，CH2NHCH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中結(jié)晶得到三鹽酸鹽，mp 182-184℃。分析(C32H27N5O2.3HCl)C，H，N，Cl。實(shí)施例31通過圖式2的方法制備表I的化合物35。
類似的吖啶-4-甲酸imidazolide與N，N-雙(3-氨基丙基)胺如上反應(yīng)，接著所得產(chǎn)物經(jīng)氧化鋁-90層析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫純化，得到雙[3-(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]胺(35)(80％)油狀物。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.40(t，J＝5.4Hz，2H，2×CONH)，9.19(s，2H，H-9)，8.71(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.32(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.18-8.00(m，4H，ArH)，7.83-7.62(m，4H，ArH)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.64(q，J＝6.0Hz，4H，2×CONHCH2)，2.86(t，J＝6.7Hz，4H，CH2NHCH2)，1.92(五重峰，J＝6.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中結(jié)晶得到三鹽酸鹽，mp 171-173℃。分析(C34H31N5O2.2HCl.2H2O)C，H，N，Cl。實(shí)施例32通過圖式2的方法制備表I的化合物36。
類似的吖啶-4-甲酸imidazolide與1，4-雙(3-氨基丙基)哌嗪如上反應(yīng)，及所得粗產(chǎn)物經(jīng)CH2Cl2/EtOAc/iPro2O結(jié)晶，得到N1，N4-雙[(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]哌嗪(36)(91％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ11.39(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)，9.33(s，2H，H-9)，8.73(d，J＝7.0Hz，2H，H-3)，8.38(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.32-8.20(m，4H，ArH)，7.97(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.82-7.63(m，4H，ArH)，3.57(q，J＝6.0Hz，4H，2×NHCH2)，2.6-2.3(m，12H，H-哌嗪，2×CH2CH2CH2N)，1.85(五重峰，J＝6.7Hz，4H，CH2CH2CH2)。在MeOH/EtOAc/HCl中結(jié)晶得到四鹽酸鹽，mp248-253℃。分析(C38H38N6O2.4HCl)O，H，N，Cl。實(shí)施例33通過圖式2的方法制備表I的化合物18。
2-碘代苯甲酸甲酯與4-溴代鄰氨基苯甲酸經(jīng)[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]報(bào)道的方法反應(yīng)，得到4-溴代-2-[(2-甲氧基羰基-苯基)氨基]苯甲酸(70％)，mp(MeOH/H2O)218-219.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.85(s，3H，COOCH3)，7.08-7.12(m，2H，2×ArH)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H，H-3)，7.57(d，J＝3.8Hz，3H，2×ArH)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，10.80(s，1H，NH)，13.33(br s，1H，COOH)。分析(C15H12BrNO4)C，H，N。
imidazolide的生成及其如上還原，得到2-[N-(5-溴-2’-羥甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(81％)。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.91(s，3H，COOCH3)，4.68(d，J＝4.8Hz，2H，CH2)，6.79-6.84(m，1H，ArH)，7.17-7.21(m，2H，2×ArH)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.40-7.43(m，2H，ArH)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H，H-6’)，9.66(s，1H，NH)。如上氧化得到2-[N-(5’-溴-2’-甲?；?苯氨基]苯甲酸甲酯(兩步得率67％)，mp(MeOH/H2O)122-123℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.95(s，3H，CO2CH3)，7.05-7.11(m，2H，ArH)，7.41-7.52(m，2H，2×ArH)，7.58-7.62(m，2H，2×ArH)，8.03(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，ArH)，9.93(s，1H，O)，11.33(br s，1H，NH)。分析(C15H12BrNO3)C，H，N。
如上環(huán)化得到粗品6-溴代吖啶-4-甲酸甲酯，該酯立刻如上水解，得到6-溴代吖啶-4-甲酸(兩步得率100％)，mp(MeOH/H2O)283-285℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.87(dd，J＝8.3，7.15Hz，1H，H-2)，7.99(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H，H-7)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H，H-8)，8.56(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.70(s，1H，H-5)，8.73(dd，J＝7.06，1.4Hz，H-4)，9.57(s，1H，H-9)，16.44(br s，1H，COOH)。分析(C14H8BrNO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(6-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(18)(91％)，mp(HCl鹽)218-221℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.41(s，3H，CH3)，2.76(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(dd，J＝8.95，1.8Hz，2H，ArH)，7.65(m，4H，ArH)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，ArH)，8.25(d，J＝0.9Hz，H-5)，8.67(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.15，1.5Hz，2H，ArH)，11.45(t，J＝5.0Hz，2H，CONH)。實(shí)施例34通過圖式2的方法制備表I的化合物14。
2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸與2-碘代苯甲酸甲酯經(jīng)與[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]報(bào)道的方法類似的反應(yīng)，得到3-三氟甲基2-[(2-甲氧基羰基)苯基氨基]苯甲酸(51％)，mp(MeOH/H2O)113-115℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.89(s，3H，CO2CH3)，6.35(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，6.78(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.30(ddd，J＝7.8，7.8，1.6Hz，1H，ArH，7.59(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，ArH)，8.03(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，8.07(d，J＝8.07Hz，1H，ArH)，9.49(s，1H，NH)，13.15(br s，1H，COOH)。分析(C16H12F3NO2)C，H，N，F(xiàn)。
相應(yīng)的imidazolide的生成，及其立即如上還原，得到粗品2-[N-(2-羥甲基-6-三氟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(100％)，為油狀物。1HNMR[(CD3)2SO]δ3.94(s，3H，CO2CH3)，4.50(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.72(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，6.18(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H，ArH)，6.72(ddd，J＝7.7，7.5，1.0Hz，1H，ArH)，7.23(ddd，J＝8.5，7.1，1.5Hz，1H，ArH)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.98(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，9.25(s，1H，NH)。
上述粗品酯的溶液如上氧化，得到2-[N-(6-三氟甲基-2-甲?；?苯氨基]苯甲酸甲酯(100％)，mp(MeOH/H2O)122-123℃。1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H，CO2CH3)，6.49(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H，ArH)，6.79(td，J＝7.5，1.0Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝8.3，6.5，1.6Hz，1H，ArH)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.9-8.01(m，2H，2×ArH)，8.14(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH)，9.71(br s，1H，CHO)，10.09(s，1H，NH)。分析(C16H12F3NO3)C，H，N。
環(huán)化，接著如上水解得，到5-三氟甲基吖啶-4-甲酸(76％)，mp(MeOH/H2O)287-288℃。1H NMRδ7.89-7.98(m，2H，2×ArH)，8.55(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，8.65(td，J＝8.7，1.3Hz，2H，2×ArH)，8.86(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H，ArH)，9.74(S，1H，H-9)，16.13(brs，1H，COOH)。分析(C18H8F3NO4)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(5-三氟甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(14)(52％)，mp(EtOAc/MeOH)231-233℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.81(quin，J＝7.1Hz，4H，CH2CH2CH2)，2.42(s，3H，NCH3)，2.44(t，J＝7.1Hz，4H，CH2NH3)，3.51(q，J＝6.8Hz，4H，NHCH2CH2)，7.73(q，J＝7.4Hz，4H，4×ArH)，8.24-8.29(m，4H，4×ArH)，8.42(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，8.78(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，ArH)，9.30(s，2H，H-9)，10.97(t，J＝5.8Hz，2H，CONH)。分析(C37H31F6N5O2.3HCl.2H2O)C，H，N。實(shí)施例35通過圖式2的方法制備表I的化合物19。
4-三氟甲基鄰氨基苯甲酸與2-碘代苯甲酸甲酯經(jīng)與[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]報(bào)道的方法反應(yīng)，得到4-三氟甲基-2-(2-甲氧基羰基苯氨基)苯甲酸(43％)，mp(MeOH/H2O)206-207℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.87(s，3H，CO2CH3)，7.12(ddd，J＝8.0，6.1，2.1Hz，1H，H-5’)，7.23(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H，ArH)，7.55-7.62(m，3H，3×ArH)，7.95(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H，ArH)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)。相應(yīng)的imidazolide的生成及其立即如上還原，得到2-[N-(5’-三氟甲基-2’-羥甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(86％)，mp(己烷)86-87℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，3.92(s，3H，CO2CH3)，4.78(d，J＝5.3Hz，2H，CH2)，6.84(td，J＝7.6，1.1Hz，1H，ArH)，7.15(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H，ArH)，7.31-7.39(m，2H，2×ArH)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.70(s，1H，H-6’)，8.76(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，9.72(s，1H，NH)。
如上氧化得到2-[N-(5’-三氟甲基-2’-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(85％)，mp(MeOH/H2O)79.5-80.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ3.86(s，3H，CO2CH3)，7.20(ddd，J＝8.0，6.2，2.0Hz，1H，ArH)，7.34(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H，ArH)，7.60-7.66(m，3H，3×ArH)，7.98(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H，ArH)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，10.09(s，1H，NH)，11.16(s，1H，CHO)。
如上環(huán)化，接著立即水解粗品6-三氟甲基吖啶-4-甲酸甲酯，得到6-三氟甲基吖啶-4-甲酸(81％)，mp(MeOH/H2O)244-246℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.93(t，J＝7.9Hz，1H，H-3)，7.98(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H，ArH)，8.56(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.60(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.79(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H，ArH)，8.86(s，1H，H-5)，9.66(s，1H，H-9)。
如上活化和偶合，得到雙[(6-三氟甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(19)(60％)，mp(己烷)169-171℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.89(quin，J＝6.6Hz，4H，CH2CH2CH2)，2.28(s，3H，NCH3)，2.66(t，J＝6.8Hz，4H，CH2CH3)，3.56(q，J＝6.1Hz，4H，NHCH2CH2)，7.60(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H，H-7)，7.68(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H，H-8)，8.23(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，ArH)，8.38(s，2H，H-5)，8.55(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，ArH)，9.13(s，2H，H-9)，10.78(t，J＝5.5Hz，2H，CONH)。分析(C37H31F6N5O2.0.5H2O)C，H，N。實(shí)施例36通過圖式2的方法制備表I的化合物32。
2-氨基-3，5-二甲基苯甲酸與碘代苯甲酸甲酯如(Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309)報(bào)道的反應(yīng)，產(chǎn)物在硅膠上用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脫純化，得到3，5-二甲基-2-[(2-甲氧基羰基)苯氨基]苯甲酸(73％)，mp(EtOAc/石油醚)210-211.5℃。1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，3.97(s，3H，COOCH3)，6.40(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H，H-6’)，6.90-6.94(m，1H，H-4’)，7.28-7.32(m，2H，H-5’和H-4或H-6)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H，H-6或H-4)，8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-3’)，9.45(br s，1H，NH)。
經(jīng)imidazolide如上還原，得到2-[N-(4，6-二甲基-2-羥甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(86％)，mp(EtOAc/石油醚)105-106℃。1H NMR(CDCl3)δ1.83(br s，1H，OH)，2.13(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，COOCH3)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H，CH2OH)，4.63(d，J＝12.8Hz，1H，CH2OH)，6.22(d，J＝8.3Hz，1H，H-3)，6.65(brt，J＝7.6Hz，1H，H-5)，7.07(br s，1H，H-3’或H-5’)，7.16(brs，1H，H-5’或H-3’)，7.16-7.22(m，1H，H-4)，7.95(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H，H-6)，9.01(br s，1H，NH)。
如上氧化得到2-[N-(4，6-二甲基-2-甲?；?苯氨基]苯甲酸甲酯(95％)，mp(EtOAc/石油醚)103-104℃。1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，COOCH3)，6.31(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H，H-3)，6.69-6.73(m，1H，H-5)，7.20-7.24(m，1H，H-4)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H，H-3’或H-5’)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H，H-5’或H-3’)，7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-6)，9.42(br s，1H，NH)，10.14(s，1H，CHO)。
如上環(huán)化得到5，7-二甲基吖啶-4-甲酸甲酯(99％)。1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H，CH3)，2.88(s，3H，CH3)，4.12(s，3H，COOCH3)，7.49(brs，1H，H-6或H-8)，7.52(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H，H-2)，7.57(brs，1H，H-8或H-6)，8.03(dd，J＝6.8，1.4Hz，1H，H-1或H-3)，8.05(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H，H-3或H-1)，8.61(s，1H，H-9)。如上水解得到5，7-二甲基吖啶-4-甲酸(73％)，mp(MeOH/TEA/AcOH)312-315℃。1H NMR[(CD3)2SO/NaOD]d 2.49(s，部分由DMSO掩蓋，3H，CH3)，7.39-7.45(m，2H，H-1或H-2)，7.49(br s，1H，H-6或H-8)，7.67(br s，1H，H-8或H-6)，7.85(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H，H-3)和8.76(s，1H，H-9)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
如上活化和偶合，得到雙[(5，7-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(32)橙色油(56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.94-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.45(s，6H，2×CH3)，2.58(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.70(s，6H，2×CH3)，3.68(dd，J＝7.2，5.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.32(br s，2H，H-6或H-8)，7.41(br s，2H，H-8或H-6)，7.57(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.96(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，8.49(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.75(br t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C39H42N5O2612.3339(MH+)，實(shí)測(cè)值612.3330。分析(C39H41N5O2.0.5H2O)C，H，N。實(shí)施例37制備表I的化合物20。
將雙(6-氟代)物的三鹽酸鹽(16)(0.52g，0.7mmol)與40％二甲胺水液(10ml)置于MeOH(10ml)中，在高壓儲(chǔ)罐中于100℃加熱一星期。減壓蒸發(fā)除去溶劑和過量的試劑，加入氨水，該混合物用CH2Cl2提取。蒸發(fā)并將殘留物在氧化鋁上層析，用MeOH-CH2Cl2梯度洗脫，得到雙[(6-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(20)(84％)，mp(由MeOH/EtOAc中得到的HCl鹽)100℃(分解)。1H NMR(在CDCl3中的游離堿)δ2.03(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.82(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.85(s，12H，2×N(CH3)2)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，6.54(d，J＝2.2Hz，2H，H-5)，6.67(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，H-7)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H，H-8)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H，H-2)，7.86(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H，H-1)，8.21(s，2H，H-9)，8.81(dd，J＝7.2，1.6Hz，2H，H-3)，12.15(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。實(shí)施例38制備表I的化合物38。
在DMF(8ml)中的吩嗪-1-甲酸懸浮液[Rewcastle和Denny，Synth.Comm.，1987，17，1171](1.30g，5.8mmol)，用1，1’-羰基二咪唑(1.13g，7.0mmol)處理，并將該混合物于45℃攪拌30分鐘。冷卻后，該混合物用CH2Cl2/石油醚(1∶1)稀釋至粗品imidazolide完全生成。將該粗品imidazolide(1.33g，4.85mmol)加至冰冷卻的，在THF(15ml)中的N，N-雙(3-氨基丙基)甲胺(0.35g，2.41mmol)溶液中。減壓除去揮發(fā)物，并于20°攪拌該混合物4小時(shí)。將殘留物在CH2Cl2和Na2CO3水液中分配。將該有機(jī)物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)，及將該殘留物經(jīng)氧化鋁-90層析，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，接著由EtOAc/iPr2O中結(jié)晶，得到雙[(吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(38)(1.02g，由酸計(jì)得率63％)，mp 153-154℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ1.87(quin，J＝6.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.27(s，3H，CH3)，2.62(t，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.53(q，J＝5.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.5-7.8(m，4H，ArH)，7.8-8.1(m，6H，ArH)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，8.47(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，10.14(t，J＝5.0Hz，2H，2×NH)。用MeOH/EtOAc/HCl(1當(dāng)量)處理得到單鹽酸鹽，mp(MeOH/EtOAc)233-235℃。分析(C33H31N7O2.HCl.0.5H2O)C，H，N，Cl。實(shí)施例39制備表I的化合物39。
如上活化和偶合吩嗪-2-甲酸，得到雙[(吩嗪-2-甲酰氨基)丙基]甲胺(39)黃色固體(88％)，mp 196-197.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.96(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.64(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，7.66(ddd，J＝8.6，6.6，1.5Hz，2H，H-7或H-8)，7.72(ddd，J＝8.7，6.6，1.5Hz，2H，H-8或H-7)，7.99(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，H-6或H-9)，8.12(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H，H-9或H-6)，8.16(m，4H，H-4和NH)，8.21(dd，J＝9.1，1.9Hz，2H，H-3)和8.44(d，J＝1.6Hz，2H，H-1)。分析(C33H31N7O2)C，H，N，HRMS(FAB+)M/z計(jì)算值C33H32N7O2558.2617(MH+)，實(shí)測(cè)值558.2599。實(shí)施例40制備表I化合物40已知6-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(6-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(40)(47％)，mp(HCl鹽)228-230℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.79(s，6H，2×ArCH3)，2.81(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H，H-8)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArH)，7.87(dd，J＝8.5，7.1Hz，4H，H-3，2×ArH)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.93(br s，2H，2×CONH)。實(shí)施例41制備表I化合物41已知6-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Reweastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(6-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(41)(56％)，mp(CH2Cl2/MeOH)198-200℃。1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.06(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.72(q，J＝6.2Hz，2H，2×CH2NH)，7.62(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-8)，7.74(dd，J＝7.2，1.2Hz，2H，H-7或H-9)，7.91(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H，H-9或H-7)，7.93(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H，H-3)，8.39(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-2)，10.59(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，實(shí)測(cè)值618.1840。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N，Cl。實(shí)施例42制備表I化合物42已知7-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(7-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(42)(63％)，mp(HCl鹽)213-215℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.06(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.44(s，6H，2×ArCH3)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.75(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH2NH)，7.40(dd，J＝8.9，1.6Hz，2H，H-8)，7.62(br s，2H，H-6)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-9)，7.86(dd，J＝8.5，7.1Hz，2H，H-3)，8.22(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-4)，8.86(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.85(t，J＝4.9Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O2.HCl)C，H，N，Cl。實(shí)施例43制備表I化合物43已知7-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(7-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(43)(60％)，mp(HCl鹽)225-229℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.03(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，3.93(s，6H，2×ArOCH3)，7.10(d，J＝2.7Hz，2H，H-6)，7.28(dd，J＝9.1，3.1Hz，2H，2×ArH)，7.78(d，J＝9.5Hz，2H，H-9)，7.83(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-8)，8.17(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，2×ArH)，8.81(J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.77(t，J＝4.6Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O4.2HCl.3H2O)C，H，N。實(shí)施例44制備表I化合物44已知7-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(7-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(44)(71％)，mp(CH2Cl2/MeOH)173-175℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(m，4H，CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.5，5.8Hz，2H，CH2NH)，7.54(dd，J＝9.3，2.4Hz，2H，H-8)，7.84(d，J＝9.3Hz，2H，H-9)，7.90(d，J＝2.5Hz，2H，H-6)，7.92(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H，H-3)，8.20(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，10.54(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，實(shí)測(cè)值618.1844。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N，Cl。實(shí)施例45制備表I化合物45已知8-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth.Comm.，1987，17 1171]，得到雙[(8-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(45)(76％)，mp(HCl鹽)215℃(分解)(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ2.16(quin，J＝6.6Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.52(s，9H，NCH3，2×ArCH3)，2.93(m，4H，2×CH2NCH3)，3.76(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，7.77(br s，2H，H-9)，7.86(dd，J＝8.5，7.1Hz，4H，H-3，7)，8.26(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-4)，8.87(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H，H-2)，11.00(br s，2H，2×CONH)。實(shí)施例46制備表I化合物46已知8甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth.Comm.，1987，17 1171]，得到雙[(8-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(46)(99％)，mp 182-186℃(分解)(MeOH/EtOAc)。1HNMR(CDCl3)δ1.92(m，4H，2×CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.71(m，4H，2×CH2)，3.60(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，3.85(s，6H，2×ArOCH3)，7.06(s，2H，H-9)，7.19(dd，J＝9.4，2.4Hz，2H，H-7)，7.69(d，J＝9.4Hz，2H，H-6)，7.80(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.11(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，H-4)，8.48(J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，10.39(t，J＝5.4Hz，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O4)C，H，N。實(shí)施例47制備表I化合物47已知9-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(47)(82％)，mp(HCl鹽)262-264℃(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ1.99(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，2.79(s，6H，2×ArCH3)，3.75(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.56(d，J＝6.73Hz，2H，H-8)，7.65(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.93(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br s，2H，2×CONH)。分析(C35H35N7O2HCl)C，H，N，Cl。實(shí)施例48制備表I化合物48如上活化和偶合9-甲基吩嗪-1-甲酸，接著與1，4-雙(氨基丙基)哌嗪偶合，得到粗品產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶于MeOH/AcOH，用活性炭/硅藻土處理并過了過濾，然后用Et3N堿化，得到雙[(9-甲基吩嗪-1-甲酰胺)丙基]-1，4-哌嗪(48)(45％)游離堿，mp(MeOH)252-253℃。1H NMR(在D2O中的鹽酸鹽)δ2.07(quin，J＝7.5Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.89(s，6H，2×CH3)，3.10(t，J＝7.0Hz，6H，3×CH2)，3.29(br s，6H，3×CH2)，3.64(t，J＝6.7Hz，6H，3×CH2)，7.92-7.98(m，4H，4×ArH)，8.11(dd，J＝9.6，7.2Hz，2H，2×ArH)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H，2×ArH)，8.45(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，2×ArH)，8.69(dd，J＝7.1，1.3Hz，2H，H-2)。分析(C38H40N8O2.0.5H2O)C，H，N。實(shí)施例49制備表I化合物49如上活化和偶合9-甲基吩嗪-1-甲酸，接著與乙三胺(ethylenetriamine)偶合，得到粗品產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶于MeOH/AcOH，用活性炭/硅藻土處理并過濾，然后用Et3N堿化，得到雙[(9-甲基吩嗪-1-甲酰胺)乙基]-1，4-乙二胺(49)(33％)，mp(得自MeOH/EtOAc的HCl鹽)281℃(分解)。1H NMR(在D2O中的鹽酸鹽)δ2.89(s，6H，2×CH3)，3.38(m，8H，4×CH2)，3.90(q，J＝6.9Hz，4H，2×CH2)，7.90(m，4H，4×ArH)，8.07(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.13(d，J＝8.2Hz，2H，2×ArH)，8.44(dd，J＝8.7，1.4Hz，2H，2×ArH)，8.71(dd，J＝7.1，1.4Hz，2H，H-2)。分析HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值 C34H34N8O22586.61(MH+)，實(shí)測(cè)值587.29。實(shí)施例50制備表I化合物50已知9-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(9-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(50)(86％)，mp(CH2Cl2/MeOH)220-222℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.05(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.66(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，3.90(s，6H，OCH3)，6.60(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H，H-6或H-8)，7.32-7.38(m，4H，H-7和H-8或H-6)，7.84(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.11(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.83(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，11.12(br t，J＝4.7Hz，2H，NH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H35N7O4618.2829(MH+)，實(shí)測(cè)值618.2847。分析(C35H35N7O4)C，H，N。實(shí)施例51制備表I化合物51已知9-苯氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Atwell等.，Eur.Pat.Appl.EP 172，744，1986年2月；Chem.Abstr.1986，105，97496p]，得到雙[(9-苯氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(51)，為橙色油狀物(51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.73(m， 4H，2×CH2CH2CH2)，1.97(s，3H，NCH3)，2.31(t，J＝7.3Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.43(q，J＝6.4Hz，2H，2×CH2NH)，7.11-7.14(m，6H，H-2’，H-6’和H-6或H-8)，7.18(t，J＝7.5Hz，2H，H-4’)，7.39(t，J＝7.5Hz，4H，H-3’和H-5’)，7.69(dd，J＝8.7，7.6Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H，H-3，H-8或H-6)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)和10.98(brt，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C45H40N7O4742.3142(MH+)，實(shí)測(cè)值742.3147。實(shí)施例52制備表I化合物52已知9-氟代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth，Comm.，1987，17，1171]，得到雙[(9-氟代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(52)(87％)，mp(CH2Cl2/MeOH)186-187℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.04(m，4H，CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H，CH2NCH3)，3.73(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NH)，7.30-7.35(m，2H，H-7或H-8)，7.54-7.60(m，2H，H-8或H-7)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H，H-6)，7.94(dd，J＝8.7，7.0Hz，2H，H-3)，8.25(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.95(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C33H29F2N7O4594.2429(MH+)，實(shí)測(cè)值594.2403。分析(C33H29F2N7O2.0.5H2O)C，H，N。實(shí)施例53制備表I化合物53已知9-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(9-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(53)(86％)，mp(CH2Cl2/MeOH)169-171.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.03(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.62(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.70(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NH)，7.64(dd，J＝8.8，7.4Hz，2H，H-7)，7.80(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H，H-6或H-8)，7.95(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.01(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H，H-8或H-6)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.99(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C33H29Cl2N7O4626.1838(MH+)，實(shí)測(cè)值618.1848。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N。實(shí)施例54制備表I化合物54將于Me2NH(40％水溶液，20ml)中的9-氟代吩嗪-1-甲酸溶液[Rewcastle等.，J.Synth，Comm.，1987，17，1171]于100℃，在耐壓容器中加熱3小時(shí)。所得深紫色溶液用水稀釋，然后用AcOH中和。接著用CHCl3(3×50ml)提取該水溶液，直至將有色物提取凈。有機(jī)層進(jìn)一步用水洗(1×150ml)，接著用Na2SO4干燥，并減壓除去溶劑。將所的紫色固體溶于極少量CH2Cl2中，加入石油醚直至產(chǎn)生沉淀，得到9-(二甲基氨基)吩嗪-1-甲酸，為暗紫色針晶(210g，95％)，mp 186-187.5℃。1H NMR(CDCl3)δ3.16[s，6H，N(CH3)2]，7.26(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H，H-6或H-8)，7.81-7.88(m，2H，H-7和H-8或H-6)，8.01(dd，J＝8.7，7.0Hz，1H，H-3)，8.48(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H，H-4)和8.91(dd，J＝7.0，1.3Hz，1H，H-2)。分析(C15H13N3O2)C，H，N。此物質(zhì)如上活化和偶合，得到雙[(9-二甲基氨基)吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(54)紅紫色油(78％)。1H NMR(CDCl3)δ1.91-2.00(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.29(s，3H，NCH3)，2.57(t，J＝7.3Hz，4H，CH2NCH3)，3.05(s，12H，2×N(CH3)2)，3.68(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NH)，7.07(dd，J＝7.2，1.3Hz，2H，H-6或H-8)，7.65(dd，J＝8.7，7.3Hz，2H，H-7)，7.70(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，H-8或H-6)，7.90(dd，J＝8.6，7.1Hz，2H，H-3)，8.27(dd，J＝8.6，1.4Hz，2H，H-4)，8.87(dd，J＝7.1，1.4Hz，2H，H-2)和10.99(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H42N9O2644.3461(MH+)，實(shí)測(cè)值644.3485。實(shí)施例55制備表I化合物55于100℃，將在過量的40％二甲胺/MeOH水溶液中的雙(5-氟代)類似物(11)在加壓容器中加熱8周，然后蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物在氧化鋁上層析，得到雙[3-(5-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(55)(60％)，為泡沫狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.97(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.30(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.3Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.01(s，12H，2×N(CH3)2)，3.68(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.12(dd，J＝7.2，0.9Hz，2H，H-6)，7.39(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H，H-7)，7.51(dd，J＝8.2，0.8Hz，2H，H-8)，7.62(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.04(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，8.70(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.94(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H43N7O2.H2O)C，H。實(shí)施例56制備表I化合物56于100℃，將在過量的40％二甲胺/MeOH水溶液中的雙(7-氟代)類似物(27)在加壓容器中加熱6周，然后蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物在氧化鋁上層析，得到雙[3-(7-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(56)(89％)，為泡沫狀物。1H NMR(CDCl3)δ2.08(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.40(s，3H，NCH3)，2.86(t，J＝7.6Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.99(s，12H，2×N(CH3)2)，3.75(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2NH)，6.30(d，J＝2.8Hz，2H，H-8)，7.18(dd，J＝9.5，2.8Hz，2H，H-6)，7.44(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.67(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，7.82(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，H-1)，8.13(s，2H，H-9)，8.69(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.84(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。分析(C39H43N7O2.H2O)C，H，N。實(shí)施例57通過圖式1的方法制備表I化合物57在實(shí)施例1所述的條件下，使2，5-二甲基苯胺與2-碘代間苯二酸反應(yīng)，得到N-(2，5-二甲基苯基)間苯二酸。該酸直接與PPA環(huán)化，得到5，8-二甲基吖啶酮-4-甲酸(總得率46％)mp(MeOH/H2O)343-346℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.87(s，6H，2×CH3)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H，H-6)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，8.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-1)，8.46(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，H-3)，12.00(br s，1H，NH)，13.93(br s，1H，COOH)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
5，8-二甲基吖啶酮-4-甲酸如上還原，得到5，8-二甲基吖啶-4-甲酸(82％)mp(MeOH/H2O)239-241℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.78(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3)，7.50(d，J＝6.7Hz，1H，H-6)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.88(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，8.62(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.76(dd，J＝7.0，1.4Hz，1H，H-3)，8.61(s，1H，H-9)，17.48(s，1H，COOH)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
5，8-二甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到雙-[3-(5.8-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(57)(79％)，mp(CH2Cl2/己烷)119-124℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.70(s，6H，2×CH3)，2.73(s，6H，2×CH3)，3.70(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.16(d，J＝7.1Hz，2H，H-6)，7.40(d，J＝6.8Hz，2H，H-7)，7.61(dd，J＝8.1，7.3Hz，2H，H-2)，8.06(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H，H-1)，8.81(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.81(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H41N5O2)C，H，N。實(shí)施例58通過圖式1的方法制備表I化合物58在實(shí)施例1所述的條件下，使3-甲基鄰氨基苯甲酸與2-溴代-4-甲基苯甲酸反應(yīng)，得到粗品N-(2-甲基-6-甲酸基苯基)-4-甲基鄰氨基苯甲酸。該酸直接與PPA如上環(huán)化，得到1，5-二甲基吖啶酮-4-甲酸(總得率49％)，mp(MeOH)317-318℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.51(s，3H，CH3)，2.91(s，3H，CH3)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H，H-2)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H，H-3)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H，H-8)，12.45(br s，1H，CO2H)。分析(C16H13NO3)C，H，N。
1，5-二甲基吖啶酮-4-甲酸如上還原，得到1，5-二甲基吖啶-4-甲酸(98％)mp(MeOH)267℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.83(s，3H，CH3)，2.93(s，3H，CH3)，7.70(dd，J＝8.1，7.2Hz，2H，H-2，7)，7.95(d，J＝6.7Hz，1H，H-6)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H，H-8)，8.67(d，J＝7.3Hz，1H，H-3)，9.63(s，1H，H-9)，17.55(s，1H，CO2H)。分析(C16H13NO2)C，H，N。
1，5-二甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到雙-[3-(1，5-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(58)(82％)，mp(CH2Cl2/己烷)110-116℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.01(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.64(br t，4H，CH2N(CH3)NCH2)，2.77(s，12H，4×CH3)，3.69(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.36(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H，H-7)，7.42(dd，J＝7.2，0.8Hz，2H，H-6)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H，H-8)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H，H-2)，8.80(s，2H，H-9)，8.8(d，J＝8.6Hz，2H，H-3)，11.80(br s，2H，2×CONH)。分析(C39H41N5O2.2H2O)C，H，N。實(shí)施例59通過圖式1的方法制備表I化合物59在實(shí)施例1所述的條件下，使2-甲基-5-氯代苯胺與2-碘代間苯二酸反應(yīng)，得到N-(2-甲基-5-氯代苯基)間苯二酸。該酸直接與PPA如上環(huán)化，得到8-氯代-5-甲基吖啶酮-4-甲酸(總得率51％)，mp(MeOH)325-330℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.50(s，3H，CH3；由DMSO峰屏蔽)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H，H-2)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H，H-7)，8.43-8.48(m，2H，H-1，3)，12.18(brs，1H，NH)，14.10(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO3)C，H，N。
8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上還原，得到8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸(84％)mp(MeOH)259-260℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.81(s，3H，CH3)，7.86-7.95(m，3H，H-1，2，3)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，8.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，9.70(s，1H，H-9)，16.83(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO2)C，H，N。
8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到雙-[3-(8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(59)(81％)，mp(CH2Cl2/己烷)212-215℃；1H NMR(CDCl3)δ1.98(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.02(s，3H，NCH3)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.67(s，6H，2×CH3)，3.70(q，4H，2×CH2NH)，7.28(dd，J＝7.7，0.9Hz，2H，H-7)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H，H-6)，7.65(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.07(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-1)，8.96(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，9.01(s，2H，H-9)，11.41(t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。分析(C37H35Cl2N2O5.0.5H2O)C，H，N，Cl。實(shí)施例60通過圖式2的方法制備表I化合物60將在2，3-二丁醇(20ml)中的3-甲基鄰氨基苯甲酸(7.6g，50mmol)、4-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(19.2g，65mmol)、Cu和CuI(催化量)混合物與苯(30ml)油浴加熱。蒸餾去掉苯后，加入N-乙基嗎啉(50ml)，并于110℃，將該攪拌的混合物加熱18小時(shí)，然后用稀HCl稀釋，提取進(jìn)入EtOAc中，過濾除去Cu鹽。分離有機(jī)層，并提取進(jìn)入稀NH4OH中，然后沉淀出產(chǎn)物的銨鹽。收集該鹽并在稀HCl中攪拌，該混合物過濾并用水洗，得到2-[[(5-氯代-2-甲氧基羰基)苯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(6.6g，41％)mp(MeOH)187-188.5℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.10(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，6.12(d，J＝2.0Hz，1H，H-6’)，6.79(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H，H-4’)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H，H-5)，7.52(d，J＝7.4Hz，1H，H-4)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H，H-6)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H，H-3’)，9.90(br s，1H，NH)。分析(C16H14ClNO4)C，H，N，Cl。
于20℃，在干燥THF中的2-[[(5-氯代-2-甲氧基羰基)苯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(6.0g，18.8mmol)，用CDI(6.0g，37.6mmol)處理18小時(shí)，然后將該溶液滴加至在H2O(50ml)中的NaBH4(0.69g，5當(dāng)量)懸浮液中。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束后(30分鐘，由TLC監(jiān)測(cè))，將該混合物用稀HCl淬滅，并用CH2Cl2提取。CH2Cl2層過濾后干燥，得到粗品產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠上層析，用在CH2Cl2中的1％ MeOH梯度洗脫，得到4-氯代-2-[N-(2-羥甲基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(1.0g，17％)，mp(CH2Cl2/己烷)114-115℃。1H NMR(CDCl3)δ1.78(br s，1H，OH)，2.18(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，CO2CH3)，4.54(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H，CHOH)，4.67(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H，CHOH)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H，H-3)，6.63(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H，H-5)，7.24-7.29(m，2H，2ArH)，7.35-7.39(m，1H，ArH)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H，H-6)，9.22(s，1H，NH)。分析(C16H16ClNO3)C，H，N。
在回流下，將在EtOAc(100ml)中的4-氯代-2-[N-(2-羥甲基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(0.72g，2.35mmol)溶液與MnO2(1g)一起加熱7小時(shí)。該混合物通過硅藻土過濾，除去Mn殘留物，蒸掉溶劑，將殘留物通過在CH2Cl2中的硅膠柱過濾，得到4-氯代-2-[N-(2-甲酰基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(0.7g，98％)mp(MeOH/H2O)81-82℃。1H NMR(CDCl3)δ2.23(s，3H，CH3)，3.95(s，1H，CO2CH3)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H，H-3)，6.70(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，H-5)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H，H-4’)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H，H-5’)，7.81(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H，H-3’)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H，H-6)，9.68(br s，1H，NH)，10.15(s，1H，CHO)。對(duì)4-氯代-2-[N-(2-甲酰基-6-甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯分析。分析(C16H14ClNO3)C，H，N。
于40℃，在氮?dú)庀聦⒃谌宜?8ml)中的4-氯代-2-[N-(2-甲?；?6-甲基)苯氨基]苯甲酸酯(0.65g，2.1mmol)溶液攪拌4小時(shí)。于40℃除去過量的試劑，將殘留物懸浮于2N NaOH(25ml)和EtOH(18ml)中，加熱1小時(shí)，直至得到澄清溶液。用AcOH中和冷卻的反應(yīng)混合物，收集得到的沉淀，用水洗滌并干燥，得到1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸(0.56g，96％)，mp(MeOH/H2O)260℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ2.93(s，3H，CH3)，7.64(dd，J＝8.4，7.9Hz，1H，H-7)，7.83-7.86(m，2H，H-2 & H-6或H-8)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H，H-8或H-6)，8.84(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，9.4(s，1H，H-9)，17.26(s，1H，CO2H)。分析(C15H10ClNO2)C，H，N。
1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到雙[3-(1-1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(60)(84％)，mp(CH2Cl2/己烷)156-158.5℃)。1H NMR(CDCl3)δ1.85(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.60(t，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.74(s，6H，2×CH3)，3.68(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.38(dd，J＝8.3，6.8Hz，2H，H-7)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H，H-6)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H，H-2)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H，H-8)，8.80(d，J＝8.0Hz，2H，H-3)，9.04(s，2H，H-9)，11.50(br s，2H，2×CONH)。對(duì)雙[3-(1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(60)分析。分析(C37H35Cl2N5O2)C，H，N，Cl。實(shí)施例61制備表I化合物61已知3-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[2-(3-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(61)，為黃色固體(84％)，mp 75-78℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.03(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，NCH3)，2.67(d，J＝0.9Hz，6H，2×CH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.73(q，J＝6.3Hz，2H，2×CH2NH)，7.62-7.70(m，4H，H-7和H-8)，7.98-8.03(m，6H，H-6，H-9和H-2或H-4)，8.73(d，J＝2.1Hz，2H，H-2)和10.88(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H36N7O2586.2930(MH+)，實(shí)測(cè)值586.2931。分析(C35H35N7O2.H2O)C，H，N。實(shí)施例62制備表I化合物62已知3-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(3-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(62)，為黃色固體(76％)，mp 169-170℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.02(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝7.3Hz，4H，2×CH2NCH3)，3.71(q，J＝6.3Hz，2H，2×CH2NH)，7.69-7.76(m，4H，H-7和H-8)，7.94-8.00(m，4H，H-6和H-9)，8.20(d，J＝2.5Hz，2H，H-4)，8.74(d，J＝2.5Hz，2H，H-2)和10.65(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C33H2935Cl2N7O2626.1838(MH+)，實(shí)測(cè)值626.1824。分析(C33H29Cl2N7O2.H2O)C，H，N。實(shí)施例63制備表I化合物63已知2-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[3-(2-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(63)，為黃色固體(45％)，mp 206-207℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(quin，J＝6.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.17(s，3H，NCH3)，2.72(t，J＝6.1Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.67(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH2NH)，7.03(br t，J＝5.9Hz，2H，2×CONH)，7.47(d，J＝9.4Hz，2H，H-3或H-4)，7.60-7.68(m，4H，H-7和H-8)，7.89(d，J＝9.3Hz，2H，H-4或H-3)，7.91-7.97(m，4H，H-6和H-9)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C33H2935Cl2N7O2626.1838(MH+)，實(shí)測(cè)值626.1854。分析(C33H29Cl2N7O2)C，H，N。實(shí)施例64制備表I化合物64已知8-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[3-(8-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(64)淡黃色固體(85％)，mp 210-212℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.39(s，3H，NCH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，3.74(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.56(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，H-7)，7.92(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.98(d，J＝9.2，2H，H-6)，8.03(d，J＝2.2Hz，2H，H-9)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.92(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)和10.64(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C33H3035Cl2N7O2626.1838(MH+)，實(shí)測(cè)值626.1860。分析(C33H30Cl2N7O2)C，H，N，Cl。實(shí)施例65制備表I化合物652-溴代-3-硝基苯甲酸與2，5-二甲代苯胺反應(yīng)，得到2-(2，5-二甲基苯氨基)-3-硝基苯甲酸(65％)mp 215-217℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.10(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3)，6.53(s，1H，H-6’)，6.79(d，J＝7.4Hz，1H，H-4’)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H，H-3’)，8.03(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，H-6)，8.22(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H，H-4)，9.84(br s，1H，NH)，13.8(br s，1H，CO2H)。分析(C15H14N2O4)C，H，N。
上述酸用NaOC2H5/NaBH4還原環(huán)合，得到6，9-二甲基吩嗪-1-甲酸(64％)，mp 246-247℃(MeOH)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.78(s，3H，CH3)，2.83(s，3H，CH3)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-7或H-8)，7.84(s，d，J＝7.0Hz，1H，H-7或H-8)，8.12(dd，J＝8.5，7.2Hz，1H，H-3)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H，H-4)，8.66(d，J＝7.0Hz，1H，H-2)，15.24(br s，1H，CO2H)。分析(C15H12N2O2)C，H，N。
上述酸活化和偶合，得到雙[3-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(65)，為亮黃色固體(53％)，mp 97-101℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.02(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.34(s，3H，NCH3)，2.60-2.68(br m，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.68(s，6H，2×ArCH3)，2.78(s，6H，2×ArCH3)，3.70(q，J＝6.6Hz，4H，2×CH2NH)，7.32-7.40(m，4H，H-7和H-8)，7.86(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.28(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)和11.00(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C37H40N7O2614.3243(MH+)，實(shí)測(cè)值614.3237。分析(C37H40N7O2.0.5H2O)C，H.N。實(shí)施例66制備表I化合物66
于70℃，將在丁-2，3-二醇(25ml)和N-乙基嗎啉(15ml)中的5-氯代-2-甲基苯胺(8.63g，61.0mmol)、2-溴代-3-硝基苯甲酸(10.0g，41.0mmol)、CuCl(0.5g)、銅粉(0.1g)混合物攪拌并加熱18小時(shí)。將該混合物用0.5M NH4OH(500ml)稀釋，然后通過硅藻土過濾。然后將該有機(jī)過濾物慢慢加至攪拌的2N HCl溶液中，過濾收集所得黃色沉淀，干燥并重結(jié)晶，得到2-[(5-氯代-2-甲基)苯氨基]-3-苯甲酸，為亮黃色結(jié)晶固體(70％)，mp 228-230℃(EtOAc/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H，CH3)，6.79(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，6.96-7.00(m，2H，H-4’和H-5’)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H，H-3’)，8.07(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H，H-4或H-6)，8.24(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H，H-6或H-4)9.51(s，1H，COOH)。分析(C14H11ClN2O4)C，H，N。
將在2M NaOH中的2-[(5-氯代-2-甲基)苯氨基]-3-苯甲酸(3.59g，11.7mmol)和NaBH4(2.62g，68.8mmol)的溶液加熱回流8小時(shí)。然后冷卻該反應(yīng)混合物，用AcOH酸化至沉淀出粗品吩嗪酸。收集該固體并重結(jié)晶，得到6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸，為芥末色(mustard)-黃色針晶(45％)，mp 255-257℃(丙酮)。1H NMR[(CD3)2SO]δ2.86(s，3H，CH3)，7.90(dd，J＝7.4，1.1Hz，2H，ArH)，8.11-8.18(m，2H，ArH)，8.57-8.61(m，2H，ArH)和14.52(br s，1H，COOH)。分析(C14H9ClN2O2)C，H，N，Cl。
將上述6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合，得到雙[(6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(66)，為綠-黃色固體(84％)，mp 200-202℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.97(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH2CH2CH2)，2.31(s，3H，NCH3)，2.59(t，J＝7.1Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.76(s，6H，2×ArCH3)，3.69(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH2NH)，7.50(dd，J＝7.6，1.0Hz，2H，H-8)，7.78(d，J＝7.5Hz，2H，H-7)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.41(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-2)，8.94(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-4)和10.72(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H3435Cl2N7O2654.2151(MH+)，實(shí)測(cè)值654.2159。分析(C35H34Cl2N7O2.0.5H2O)C，H，N。實(shí)施例67制備表I化合物67已知4-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到雙[(4-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(67)亮黃色固體(78％)，mp 218-220℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，2H，2×CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.75(t，J＝7.3Hz，4H，CH2N(CH3)CH2)，2.90(s，6H，2×CH3)，3.71(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH2NH)，7.58(ddd，J＝8.6，6.7，1.3Hz，2H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.6，6.6，1.4Hz，2H，ArH)，7.70(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H，ArH)，7.94(dd，J＝8.6，0.9Hz，2H，ArH)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，8.77(d，J＝7.3Hz，2H，ArH)和10.88(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H36N7O2586.2930(MH+)，實(shí)測(cè)值586.2922。分析(C35H36N7O2.2.5H2O)C，H，N。實(shí)施例68制備表I化合物68將9-甲基吩嗪-1-甲酸活化并與N，N’-雙(3-氨基丙基)乙二胺偶合，得到雙[3-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]-1，2-乙二胺(68)膠體物，該膠體物轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽(10％)，mp(MeOH)276℃。1H NMR(D2O)δ2.07(quin，J＝6.7Hz，4H，2×CH2)，2.82(s，6H，2×ArCH3)，3.17(m，4H，2×CH2)，3.31(br s，4H，2×CH2)，3.65(t，J＝6.6Hz，4H，2×CH2)，7.87(m，4H，4×ArH)，7.96-8.00(m，4H，4×ArH)，8.27-8.30(m，2H，2×ArH)，8.60(d，J＝7.2Hz，2H，2×ArH)。HRMS(FAB+)C36H38N8O2計(jì)算值615.3196，實(shí)測(cè)值615.3196。實(shí)施例69制備表I化合物69將6，9-二甲基吩嗪-1-甲酸活化，并與三亞乙基四胺偶合，得到雙[2-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(69)(99％)(由MeOH得到的二鹽酸鹽)，mp 299℃(分解)。1H NMR(CF3CO2D)δ3.06(s，6H，2×CH3)，3.09(s，6H，2×CH3)，3.87(br s，4H，2×CH2)，3.91(br s，4H，2×CH2)，4.27(br s，4H，2×CH2)，8.20(d，J＝7.3Hz，2H，H-7或H-8)，8.24(d，J＝7.3Hz，2H，H-7或H-8)，8.43(t，J＝8.1Hz，2H，H-3)，8.96(d，J＝8.8Hz，2H，H-4)，9.02(d，J＝7.3Hz，2H，H-2)。分析(C36H40Cl2N8O2)C，H，N。實(shí)施例70制備表I化合物70將9-甲基吩嗪-1-甲酸活化，并與N，N’-雙(3-氨基丙基)丁二胺偶合，得到雙[2-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]-1，4-丁二胺(70)(73％)，mp(CH2Cl2/己烷)86-90.5℃。1H NMR(CDCl3)δ1.53(quin，J＝3.2Hz，4H，2×CH2)，1.97(quin，J＝7.0Hz，4H，CH2)，2.62(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，2.79(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH2)，2.88(s，6H，2×CH3)，3.74(q，J＝6.6Hz，4H，2×CH2)，7.71-7.78(m，4H，ArH)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.08(d，J＝7.9，0.8Hz，2H，ArH)，8.34(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.96(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，11.05(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。分析(C38H42N8O2.1.5H2O)C，H，N。實(shí)施例71制備表I化合物71將5-甲基吖啶-4-甲酸活化并與三亞乙基四胺偶合，得到雙[3-(5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(71)(76％)，mp(CH2Cl2/己烷)167-170℃。1H NMR(CDCl3)δ2.08(s，6H，2×CH3)，2.85(s，4H，2×CH2)，2.99(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，3.74(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH2)，7.39(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H，H-2)，7.57-7.61(m，4H，H-6 & H-7)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H，H-8)，8.02(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.68(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.81(t，J＝5.5Hz，2H，2×CONH)。分析(C36H36N6O2)C，H，N。實(shí)施例72制備表I化合物72
將吖啶-4-甲酸活化并與三亞乙基四胺偶合，得到雙[3-(吖啶-4-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(72)(72％)，mp(CH2Cl2/己烷)170-171℃。1H NMR(CDCl3)δ2.91(s，8H，4×CH2)，3.53(q，J＝5.4Hz，4H，2×CH2)，7.53(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.68(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H，ArH)，7.81-7.85(m，2H，ArH)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，8.22(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，ArH)，8.64(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)，9.87(s，2H，H-9)，11.56(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。分析(C34H32N6O2.2H2O)C，H，N。實(shí)施例73制備表I化合物73將已知9-甲基吩嗪-1-甲酸活化[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，并接著與N，N’-雙(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺偶合，得到雙[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，3-丙二胺(73)，為黃色固體(68％)，mp 194-195℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(quin，J＝6.9Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.79(t，J＝6.9Hz，4H，2×CH2)，2.88(s，6H，2×ArCH3)，2.97(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH2)，3.75(q，J＝6.0Hz，4H，2×CH2)，7.64-7.69(m，2H，ArH)，7.72(dd，J＝8.6，6.8Hz，2H，ArH)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，ArH)，8.04(dd，J＝8.7，0.9Hz，2H，ArH)，8.33(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，ArH)，8.96(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，ArH)和11.06(br t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C35H37N8O2601.3039(MH+)，實(shí)測(cè)值601.3043。分析(C35H36N8O2.0.5H2O)C，H，N。實(shí)施例74制備表I化合物746-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化，并接著與三亞乙基四胺偶合，得到雙[2-(6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(74)黃色固體(6％)，mp 301℃(分解)(HCl鹽)(MeOH/EtOAc)。1H NMR(CF3CO2D)δ3.87(br s，4H，2×CH2NH)，4.04(br s，4H，2×CH2NH)，4.09(s，6H，2×CH3)，4.29(br s，4H，2×CONHCH2)，8.25(br d，J＝7.9Hz，2H，ArH)，8.44(br d，J＝7.7Hz，2H，ArH)，8.53(br s，2H，ArH)，9.03(br d，J＝8.7Hz，2H，ArH)和9.09(br s，2H，ArH)。HRMS(FAB+)m/z計(jì)算值C34H3335Cl2N8O2655.2104(MH+)，實(shí)測(cè)值655.2075。實(shí)施例74a制備表I化合物74a根據(jù)[Alcock等，J.Chem Soc.Dalton Trans.1987，2643]報(bào)道的方法，合成N，N’-二甲基-N，N’-雙(氰基甲基)乙二胺。然后，于20℃將該化合物(5.0g，100mmol)用在由無水氨飽和的無水EtOH中的Raney鎳氫化5天(如果需要，加入更多的Raney鎳)。通過硅藻土墊濾除催化劑，蒸掉溶劑得到基本上純的N，N’-二甲基-N，N’-雙(2-氨基乙基)乙二胺(4.6g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ2.24(s，6H，2×CH3)，2.43(br s，4H，2×CH2)，2.49(s，2H，2×CH2)，2.73(br s，2H，2×CH2)，可直接使用。
于50-60℃，將在DMF(10ml)中的9-甲基吩嗪-1-甲酸(1.0g，4.2mmol)和CDI(1.36g，8.4mmol)攪拌1小時(shí)，然后冷至20℃。加入干燥苯(20ml)和Sephadex LH-20(2g)，于20℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后，通過硅藻土墊濾除Sephadex。該過濾物經(jīng)減壓蒸發(fā)至干，殘留物溶于干燥THF(15ml)中，在冰/鹽中冷卻。加入N，N’-二甲基-N，N’-雙(2-氨基乙基)乙二胺(0.36g，2.1mmol)，攪拌該混合物并允許溫?zé)嶂?0℃。加入水(50ml)，減壓蒸除THF。所的沉淀過濾，并用Na2CO3水溶液(3×50ml)和水洗滌，然后溶于CH2Cl2(100ml)，并干燥(Na2SO4)。蒸除溶劑得到粗品，該粗品經(jīng)硅膠層析，用在CH2Cl2中的1-6％MeOH梯度洗脫，得到74a，為油狀物(1.1g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，6H，2×NCH3)，2.63(br s，4H，CH3NCH2CH2NCH3)，2.74(t，J＝6.5Hz，4H，CONHCH2CH2)，2.83(s，6H，2×ArCH3)，3.73(q，J＝6.2Hz，4H，2×CONHCH2)，7.61(d，J＝6.7Hz，2H，H-8)，7.68(dd，J＝8.7，6.8Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H，H-6)，8.26(dd，J＝8.，1.5Hz，2H，H-4)，8.89(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.85(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。實(shí)施例75制備表I化合物75如[Huang，T.L.，Dredar，S.A.，Manneh，V.A.，Blankenship，J.W.，F(xiàn)ries，D.S.，J.Med.Chem.，1992，35，2414-2418]報(bào)道的方法，制備N-(叔-丁氧羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺。用1.5小時(shí)，將在THF(15ml)中的二碳酸二-叔-丁酯(2.51g，11.5mmol)溶液加至3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(5.00g，34.4mmol)的THF(15ml)溶液中(該溶液保持在0℃(冰/水))。于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物18小時(shí)，然后，減壓除去溶劑，并將所得殘留物在NaCl(飽和)(100ml)與CH2Cl2(200ml)中分配。CH2Cl2層進(jìn)一步用部分NaCl溶液(100ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑得到N-(叔-丁氧基羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(2.58g，46％)，為澄清粘性油。1H NMR(CDCl3)δ1.44[br s，9H，C(CH3)3]，1.58-1.67(m，6H，2×CH2CH2CH2和NH2)，2.22(s，3H，NCH3)，2.34-2.40(m，4H，2×CH2NCH3)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H，CH2NH2)，3.12-3.21(br m，2H，CH2NHBOC)和5.37(brs，1H，NHBOC)。
按照[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]文獻(xiàn)的方法，制備吩嗪-1-甲酸(494mg，2.24mmol)，接著于30℃，在干燥DMF(15ml)中與CDI(544mg，3.36mmol)反應(yīng)2.5小時(shí)。減壓除去DMF，并將所得黃色固體溶于石油醚和CH2Cl2(40ml，3∶1)的混合物中。冷卻下結(jié)晶析出imidazolide，該粗品物質(zhì)可用于下面的偶合反應(yīng)。所述粗品imidazolide懸浮于THF(20ml)中，冷至0℃(冰/水)，然后加入上述N-(叔-丁氧基羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(659mg，2.69mmol)的THF(20ml)溶液。允許該反應(yīng)混合物于0℃進(jìn)一步攪拌2小時(shí)，然后減壓除去溶劑，并將所得，為黃色油狀物在CH2Cl2(200ml)與1M Na2CO3(200ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，所得黃-綠色油狀物經(jīng)氧化鋁層析(在CH2Cl2中的0.25％MeOH)純化，得到N-1-(3-{N-甲基-N-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-氨基丙基]}氨基丙基)吩嗪-1-甲酰胺(992mg，98％)，為黃-綠色油狀物，該油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s，9H，C(CH3)3)，1.44(br s，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，1.95-2.04(m，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.18(s，3H，NCH3)，2.46(t，J＝6.7Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，3.20(m，2H，CH2NHBOC)，3.74(q，J＝6.2Hz，2H，CH2NHCOAr)，5.45(br s，1H，NHBOC)，7.89-8.00(m，3H，ArH)，8.22-8.26(m，1H，ArH)，8.28-8.32(m，1H，ArH)，8.40(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，9.02(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.03(brs，1H，CONH)。
向上述在CH2Cl2(8ml)中的BOC-保護(hù)的胺(545mg，1.21mmol)溶液中加入三氟乙酸(8ml)。于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。此時(shí)由TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。減壓除去全部溶劑，并將油性殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M(Na2CO3)(100ml)中分配。水層用另外的CH2Cl2(4×100ml)提取，合并全部CH2Cl2提取液，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑得到N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}吩嗪-1-甲酰胺(392mg，92％)，為綠-黃色油，該油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.67(m，4H，CH2CH2CH2NH2)，2.00(quin，J＝7.1Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.29(s，3H，NCH3)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H，CH2NH2)，3.72(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NHCOAr)，7.89-7.99(m，3H，ArH)，8.22-8.25(m，1H，ArH)，8.28-8.32(m，1H，ArH)，8.40(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，9.01(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.01(brs，1H，CONH)。
使已知的吖啶-4-甲酸(274mg，1.23mmol)[Atwell，G.J.，Rewcastle，G.W.，Baguley，B.C.，Denny，W.A.，J.Med.Chem.，1987，30，664-669]與CDI(300mg，1.85mmol)反應(yīng)，生成如上分離的imidazolide。使該imidazolide懸浮于THF(15ml)中，將該懸浮液冷至0℃(冰/水)，然后慢慢加入上述胺(392mg，1.12mmol)的THF(10ml)溶液。于0℃，攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，接著于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M(Na2CO3)(200ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑得到橙色固體，該固體經(jīng)氧化鋁(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)和硅膠(在CH2Cl2中的1％ MeOH和0.25％三乙胺作洗脫劑)層析純化，得到N-1-{3-[{3-[(吖啶-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}吩嗪-1-甲酰胺(75)，為淡黃色固體；mp 171-173℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.88(quin，J＝5.6Hz，2H，CH2CH2CH2)，2.02(quin，J＝6.0Hz，CH2CH2CH2)，2.38(s，3H，NCH3)，2.65-2.70(m，4H，2×CH2NCH3)，3.62-3.68(m，2H，CH2NHCO)，3.76(q，J＝6.5Hz，2H，CH2NHCO)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.22-7.29(m，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.3，6.9，1.5Hz，1H，ArH)，7.85-7.93(m，3H，ArH)，8.00(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H，ArH)，8.09-8.13(m，1H，ArH)，8.23-8.27(m，1H，ArH)，8.36(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.53(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，ArH)，8.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)，9.15(s，1H，H-9)，11.03[br s，1H，NH(吩嗪)]和12.55[br s，1H，NH(吖啶)]。分析(C34H32N6O2.2H2O)C，H，N。實(shí)施例76通過圖式3的方法制備表I化合物76如實(shí)施例75，將9-甲基吩嗪-1-甲酸活化，和與N-(叔-丁氧羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺偶合[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]，得到N-1-(3-{N-甲基-N-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-氨基丙基]}氨基丙基)-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺，為黃-綠色油狀物(89％)，該油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.41(br s，9H，C(CH3)3)，1.65(quin，J＝6.6Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，1.98(quin，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.24(s，3H，NCH3)，2.42(t，J＝6.7Hz，2H，CH2CH2CH2NHBOC)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.94(s，3H，ArCH3)，3.12-3.23(br s，2H，CH2NHBOC)，3.73(q，J＝6.7Hz，2H，CH2NHCOAr)，5.39(br s，1H，NHBOC)，7.77(dt，J＝6.5，1.1Hz，1H，ArH)，7.81(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.39(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，9.02(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)和11.13(br t，J＝5.2Hz，1H，CONH)。
將上述BOC-保護(hù)的胺如實(shí)施例75脫保護(hù)，得到N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺，為綠-黃色油狀物(85％)，該油可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ1.62(quin，J＝7.0Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，1.98(quin，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.26(s，3H，NCH3)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H，CH2CH2CH2NH2)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH2NHCOAr)，2.75(m，2H，CH2NH2)，2.93(s，3H，ArCH3)，3.73(q，J＝6.7Hz，2H，CH2NHCOAr)，7.76(dt，J＝6.7，1.3Hz，1H，ArH)，7.81(dd，J＝8.4，6.9Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H，ArH)，8.13(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H，ArH)，8.38(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，9.00(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.11(br s，1H，CONH)。
將5-甲基吖啶-4-甲酸活化，及與上述實(shí)施例75中的脫保護(hù)胺偶合[Atwell，G.J.，Rewcastle，G.W.，Baguley，B.C.，Denny，W.A.，J.Med.Chem.，1987，30，664-669]，得到N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(76)，為淡黃色固體(66％)，mp 116-121℃(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.94-2.02(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.32(s，3H，NCH3)，2.58-2.63(m，4H，2×CH2NCH3)，2.73(s，3H，ArCH3)，2.80(s，3H，ArCH3)，3.66-3.74(m，4H，2×CH2NHCO)，7.31(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.59(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H，ArH)，7.63-7.69(m，2H，ArH)，7.90(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，7.95-8.00(m，2H，ArH)，8.28(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.61(s，1H，H-9)，8.90-8.95(m，2H，ArH)，10.87[br s，1H，NH(吩嗪)]和11.78[br s，1H，NH(吖啶)]。對(duì)N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(76)分析分析(C36H36N6O2.H2O)C，H，N。實(shí)施例77通過圖式3的方法制備表I化合物77如上，將吩嗪-1-甲酸活化，及與N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺[制備見實(shí)施例76]偶合[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]，得到N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(77)，為黃色固體(77％)，mp 120℃(分解)(CH2Cl2/n-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.96-2.07(m，4H，2×CH2CH2CH2)，2.36(s，3H，NCH3)，2.65-2.73(m，7H，2×CH2NCH3和ArCH3)，3.68-3.78(m，4H，2×CH2NHCO)，7.47(dt，J＝6.9，1.1Hz，1H，ArH)，7.57(ddd，J＝8.7，6.6，1.2Hz，1H，ArH)，7.63(dd，J＝8.7，6.8Hz，1H，ArH)，7.71(ddd，J＝8.7，6.7，1.5Hz，1H，ArH)，7.87(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，7.90(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H，ArH)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.21(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.31(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.89(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，8.92(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)和10.87(br s，2H，2×NH)。對(duì)N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(77)分析分析(C34H33N7O2.H2O)C，H，N。實(shí)施例78通過圖式3的方法制備表I化合物78按照Blagbrough等(Pharm，Sciences，1997，待出版，個(gè)人通訊(personal communication))的方法，用二碳酸二-叔-丁酯處理三亞乙基四胺，經(jīng)柱層析(在CH2Cl2中的20％ MeOH作洗脫劑)純化后，得到N-氨基乙基-N，N’-雙(叔-丁氧基羰基)-N-[(N-叔-丁氧基羰基)氨基乙基]乙二胺，為淡黃色粘性油(59％)。1H NMR(CDCl3)？1.39-1.50[m，29H，3×C(CH3)3，NH2]，3.00-3.62(m，12H，6×CH2)，4.45(br s，1H，NHBOC)。
如上報(bào)道，用CDI(1.02g，6.33mmol)處理5-甲基吖啶-4-甲酸(1.00g，4.23mmol)，生成imidazolide。于室溫，將該imidazolide懸浮于THF(80ml)中，緩慢加入上述胺(2.04g，4.65mmol)的THF(20ml)溶液。然后于20℃，攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。減壓除去THF，將所得黃色固體在CH2Cl2(200ml)與1M(Na2CO3)(200ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得到，為黃色油狀物，該油經(jīng)氧化鋁柱層析(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)純化，得到黃色泡沫狀N-1-[2-(N-{2-[N-(2-氨基乙基)]氨基乙基})氨基乙基]-5-甲基吖啶-4-甲酰胺的triBOC類似物(1.41g，51％)。1H NMR(CDCl3)d 1.46[m，30H，3×C(CH3)3，ArCH3]，3.13-3.65(m，12H，6×CH2)，4.43(br s，1H，NHBOC)，7.48-7.55(m，1H，ArH)，7.64-7.74(m，2H，ArH)，7.88-7.94(m，1H，ArH)，8.12-8.19(m，1H，ArH)，8.85-8.90(m，1H，ArH)，8.93-9.00(m，1H，ArH)，12.23(br s，1H，NH)。
將三氟乙酸(10ml)加至上述tri-BOC酰胺(1.00g，1.52mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。于20℃，攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)由TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。減壓除去全部溶劑，將所得油性殘留物在CHCl3(100ml)與飽和Na2CO3(20ml)中分配。水層用另外的CHCl3(11×100ml)進(jìn)一步提取，合并全部CHCl3提取液，用Na2SO4干燥。減壓除去溶劑得到N-1-[2-(N-{2-[N-(2-氨基乙基)]氨基乙基})氨基乙基]-5-甲基吖啶-4-甲酰胺(533mg，98％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)d2.58-2.68(m，2H，CH2)，2.70-2.76(m，4H，2×CH2)，2.82-2.86(m，2H，CH2)，2.93(s，3H，ArCH3)，3.03-3.07(m，2H，CH2)，3.82-3.88(m，2H，CH2)，7.49-7.55(m，1H，ArH)，7.65-7.75(m，2H，ArH)，7.89-7.94(m，1H，ArH)，8.13-8.18(m，1H，ArH)，8.88(br d，J＝5.3Hz，1H，ArH)，8.98(td，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，12.04(br s，1H，NH)。
用CDI(1.02g，6.30mmol)與9-甲基吩嗪-1-甲酸(1.00g，4.20mmol)反應(yīng)，生成如上分離的imidazolide。使該imidazolide懸浮于THF(20ml)中，將該懸浮液冷至0℃(冰/水)，然后慢慢加入上述多元胺(529mg，1.48mmol)的THF(20ml)溶液。于0℃，攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，接著于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓除去溶劑，并將殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M Na2CO3(100ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑得到黃色固體(553mg，61％)，該固體經(jīng)氧化鋁(在CH2Cl2中的2％ MeOH作洗脫劑)柱層析純化，得到N-1-(2-{[2-({2-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}-乙基)-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(78)黃色固體。1H NMR(CDCl3)d 2.77(s，3H，ArCH3)，2.79(s，3H，ArCH3)，2.82-2.88(m，4H，2×CH2)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，CH2)，3.70(q，J＝5.9Hz，2H，CH2)，3.79(q，J＝6.0Hz，2H，CH2)，7.31(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H，ArH)，7.51-7.70(m，5H，ArH)，7.87(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H，ArH)，7.91-7.96(m，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.57[s，1H，H-9(吖啶)]，8.85-8.91(m，2H，ArH)，10.83[br t，J＝5.1Hz，1H，NH(吩嗪)]，11.83[br t，J＝5.4Hz，1H，NH(吖啶)]。實(shí)施例79通過圖式3的方法制備表I化合物79按照Overman和Burk[Bradshaw等，Tetrahedron，1992，48，4475]的方法，將乙二胺用過量氯代乙腈烷基化，所得產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠柱(plug)過濾(在CH2Cl2中的1％ MeOH作洗脫劑)純化，得到N，N’-雙(氰甲基)乙二胺，為黃色油狀物，該油冷卻固化(88％)，mp 41-42℃。1H NMR(CDCl3)d 1.58(s，2H，2×NH)，2.90(s，4H，2×CH2)，3.63(s，4H，2×CH2)。
用二碳酸二-叔-丁酯(19.0g，87.0mmol)處理在THF(90ml)、水(10ml)和三乙胺(10ml)混合物中的上述二胺(3.00g，21.7mmol)。減壓除去全部溶劑，將所得殘留物在水(100ml)與EtOAc(2×100ml)中分配。干燥(Na2SO4)合并的EtOAc層，除去溶劑。所得淡棕色固體經(jīng)硅膠閃式層析(50％ EtOAc/PE作洗脫劑)，得到N，N’-雙(叔丁氧羰基)-N，N’-雙(氰甲基)乙二胺白色固體(6.59g，90％)，mp 112-113℃(EtOAc/石油醚)。1H NMR(CDCl3)d 1.50[s，18H，2×C(CH3)3]，3.52(s，4H，2×CH2)，4.13(br s，4H，2×CH2)。
按照[Ravikumar，Syn.Commun.，1994，24，1767]報(bào)道的方法，用W-7 Raney鎳對(duì)上述物質(zhì)氫化，得到N，N’-雙(氨基乙基)-N，N’-雙(叔丁氧羰基)乙二胺白色固體(100％)，mp 81-82℃。1H NMR(CDCl3)d1.46[s，18H，2×C(CH3)3]，1.57(br s，4H，2×NH2)，2.83(br s，4H，2×CH2)，3.30(br m，8H，4×CH2)。
按照Blagbrough等(Pharm.Sciences，1997，待出版，個(gè)人通訊)的方法，用三氟乙酸乙酯與上述二胺反應(yīng)，得到N-氨基乙基-N，N’-雙(叔丁氧羰基)-N’-[(N-三氟乙酰氨基)氨基乙基]-乙二胺，為清亮油狀物(39％)。1H NMR(CDCl3)d 1.46[s，18H，2×C(CH3)3]，1.95(brs，2H，NH2)，2.84-2.96(m，2H，CH2)，3.20-3.48(m，10H，5×CH2)，7.99，8.21，8.51(均為br s，總計(jì)1H，NH)。
用CDI(230mg，1.42mmol)與吩嗪-1-甲酸(212mg，0.95mmol)反應(yīng)，生成如上分離的imidazolide。然后將該imidazolide懸浮于THF(10ml)中，慢慢將上述單三氟乙酰胺(416mg，0.95mmol)的THF(10ml)溶液加至該溶液中。允許該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，減壓除去溶劑，并將殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M Na2CO3(50ml)中分配。然后CH2Cl2層用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑得到殘留物，該殘留物經(jīng)氧化鋁(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)層析純化，得到N-1-{2-[N’-叔-丁氧羰基]-N’-(2-{N-叔-丁氧羰基-N-[2-(N-三氟乙酰氨基)氨基乙基]氨基乙基)]氨基乙基}吩嗪-1-甲酰胺，為黃色油狀物(558mg，91％)。1H NMR(CDCl3)d 1.39[br s，9H，C(CH3)3]，1.43[br s，9H，C(CH3)3]，3.31-3.68(m，10H，5×CH2)，3.82-3.89(m，2H，CH2)，7.90-8.44[m，7H，6×ArH，NHC(O)CF3)，8.99(br s，1H，ArH)，11.13(br s，1H，CONH)。
用K2CO3(584mg，4.23mmol)處理在MeOH(30ml)和H2O(20ml)混合物中的上述三氟乙酰胺(584mg，0.85mmol)溶液。將該反應(yīng)攪拌并加熱回流2小時(shí)，接著于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。通過TLC觀察三氟乙酰胺完全轉(zhuǎn)化成游離堿。減壓除去MeOH，然后將飽和Na2CO3(20ml)加至殘留物中，該水液部分用CHCl3(2×50ml)提取。合并的CHCl3部分用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑得到N-1-[2-(N’-叔-丁氧羰基-N’-{2-[N-(氨基乙基)-N-叔-丁氧羰基]-氨基乙基})氨基乙基]吩嗪-1-甲酰胺(470mg，100％)。1H NMR(CDCl3)d 1.38[br s，9H，C(CH3)3]，1.43[br s，9H，C(CH3)3]，2.78(t，J＝6.5Hz，2H，NH2)，3.18-3.70(m，10H，5×CH2)，3.81-3.90(m，2H，CH2)，7.89-8.00(m，3H，ArH)，8.21-8.43(m，3H，ArH)，9.00(br s，1H，ArH)，11.08(br s，1H，CONH)。
用CDI(210mg，1.29mmol)與吖啶-4-甲酸(192mg，0.86mmol)反應(yīng)，生成如上分離的imidazolide。然后將所得imidazolide懸浮于THF(20ml)中，慢慢將上述胺(470mg，0.86mmol)的THF(10ml)溶液加至該攪拌的溶液中。允許該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，減壓除去溶劑，并將殘留物在CH2Cl2(100ml)與1M Na2CO3(50ml)中分配。CH2Cl2層用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑得到殘留物，該殘留物經(jīng)氧化鋁(在CH2Cl2中的0.5％ MeOH作洗脫劑)柱層析純化，得到N-1-(2-{[2-({2-[(吖啶-4-羰基)氨基]乙基}-N-叔-丁氧羰基氨基)乙基]-N’-叔-丁氧羰基氨基}乙基)吩嗪-1-甲酰胺，為黃色油狀物(568mg，89％)。1H NMR(CDCl3)d 1.42[br s，9H，C(CH3)3]，1.46[br s，9H，C(CH3)3]，3.37-3.69(m，10H，5×CH2)，3.81-3.89(m，2H，CH2)，7.09-7.15(m，1H，ArH)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.83-7.97(m，4H，ArH)，8.11-8.27(m，3H，ArH)，8.31-8.45(m，2H，ArH)，8.53-8.61(br s，1H，ArH)，8.89-8.99(br s，1H，ArH)，11.01[s，1H，CONH(吩嗪)]，12.52[s，1H，CONH(吖啶)]。
將氣體HCl鼓泡通入MeOH中，直至溶液對(duì)pH試紙呈強(qiáng)酸性。將上述保護(hù)的胺溶于該溶液(20ml)中，并于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓除去MeOH，并將殘留物溶于飽和Na2CO3(50ml)中，然后用CHCl3(13×50ml)提取。合并的CHCl3提取物用Na2SO4干燥，減壓除去溶劑得到N-1-(2-{[2-({2-[(吖啶-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}乙基)吩嗪-1-甲酰胺(79)黃色固體(159mg，96％)，mp 173-176℃(CH2Cl2/MeOH)。1H NMR(CDCl3)d 2.83-2.96(m，6H，3×CH2)，3.07(t，J＝5.9Hz，2H，CH2)，3.46(q，J＝5.3Hz，2H，CH2)，3.80(q，J＝5.8Hz，2H，CH2)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝8.1，7.2，0.9Hz，1H，ArH)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.55(brs，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.3，7.0，1.5Hz，1H，ArH)，7.79-7.90(m，4H，ArH)，8.12-8.16(m，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.39(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H，ArH)，8.43(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，ArH)，8.89(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，11.11[s，1H，CONH(吩嗪)]，12.20[s，1H，CONH(吖啶)]。實(shí)施例80本發(fā)明化合物的生物學(xué)試驗(yàn)。體外試驗(yàn)本發(fā)明化合物的體外細(xì)胞毒性，通過對(duì)鼠的P388白血病、最近期-傳代小鼠的Lewis肺癌株系LLTC，及野生型人白血病株系(Jurkat；JLc)的研究來評(píng)價(jià)。細(xì)胞的生長由Finlay等在Oncol.Res.1994，6，33-37和在Eur.J.Cancer 1996，32A，708-714中報(bào)道，生長抑制分析通過在藥物存在下，在微量培養(yǎng)平板(每孔150ul)上，以4×103(P388)、103(LLTC)和3.75×103(Jurkat株系)培養(yǎng)細(xì)胞3天(P388)或4天來進(jìn)行。細(xì)胞生長通過如Marshall等在J.Natl.Cancer Inst.1992，84，340-345中介紹的[3H]TdR吸收(P388)來測(cè)定，或如Skehan等在J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112中介紹的硫氰酸胺(sulforhodamine)分析來測(cè)定。各個(gè)分析重復(fù)進(jìn)行，變異系數(shù)分別是12％(P388)、12％(LLTC)和6.3％(JLc)。表II. 選自式(I)的化合物的生物活性列于表I。No IC50值(nM)P388LLTCJLc6＜6 1171708738 154091086254310 620 167 34511 32 8712 8 3313 10 7 2814 15 39 11415 76 17 5816 27 20 5217 59 13 6618 49 17 6919 165 38020 322 22321 370 73 27522 1370795 164023 15002079207924 16301620130026 20 14727 138 36 9928 190 ＜2413729 220 36 2263112931412503356 81 11034320 20947335260 81 9336140 18 10238520 119137411512094274 30043600 64 1954483 274451421754624 30472.24.851500 1310 125052120172538.8145444 8.516552130671155056972 1837605735 3.21158* 1.13.85941 8.820.360* 5.01361435 48 20862204 12 746312,300 8370 23706494 43.5 42.36526 5.321.36633 5.29.867* 17 8568* 33.6 1.269* 3.90.5570* 1128.77124 7.70.672630＞50 6.973＜6.2 1.20.247439 10.5 0.675* 78 27276* 1.88.877* 19 31體內(nèi)試驗(yàn)選自通式(I)的化合物也顯示在小鼠體內(nèi)抗皮下結(jié)腸38腫瘤的活性。這些數(shù)據(jù)以伴隨化合物13(60mg/kg)和17(90mg/kg)的圖式1說明。在本分析中，結(jié)腸38腫瘤由在麻醉的小鼠(90mg/kg戊巴比妥)側(cè)面皮下植入1mm3片段，皮下生長。當(dāng)腫瘤長至直徑約4mm(通常7天后)開始治療。小鼠按對(duì)照組和藥物治療組分為5組，各組的平均腫瘤體積相當(dāng)。藥物可以溶于蒸餾水或15％乙醇水液，以每小時(shí)間隔兩次等量注射給藥的分次劑量為，每克體重注射0.01ml。密切監(jiān)測(cè)小鼠，7天后稱重，檢查因藥物產(chǎn)生的失重。當(dāng)小鼠的平均腫瘤直徑超過20mm時(shí)將之處死。每周用卡尺測(cè)量腫瘤的直徑三次，腫瘤的體積計(jì)算作0.52′a2′b，，其中a和b是腫瘤的最小軸和最大軸。數(shù)據(jù)按半對(duì)數(shù)曲線繪制(平均腫瘤體積對(duì)治療后的時(shí)間)，計(jì)算腫瘤長至四倍于其治療前體積的平均體積所需的時(shí)間。由此，計(jì)算相對(duì)于對(duì)照小鼠的腫瘤生長的延長時(shí)間。
權(quán)利要求
1.式(I)雙(吖啶甲酰胺)或雙(吩嗪甲酰胺)衍生物化合物，或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或其N-氧化物。所述式(I)如下
其中，每個(gè)X在已知分子式中可以相同或不同，為-CH＝或-N＝；每個(gè)R1-R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷基、OH、SH、NH2、C1-C4烷氧基、芳基、芳氧基、NHR、N(R)2、SR或SO2R，其中R是C1-C4烷基、CF3、NO2或鹵素，或R1和R2一起生成亞甲基二氧基；每個(gè)R5和R6可以相同或不同，為H或C1-C4烷基；Z是(CH2)n、(CH2)nO(CH2)n、(CH2)nN(R7)(CH2)n(CH2)nN(R7)(CH2)nN(R7)(CH2)n或(CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n、(CH2)nCONH(CH2)m或(CH2)nCONH(CH2)mNHCO(CH2)n，其中R7是H或C1-C4烷基及n和m可以相同或不同，分別為1-4的整數(shù)；下述情況除外，所述化合物中X是N、R1-R6中的每一個(gè)是H，甲酰胺部分連接于各個(gè)吩嗪環(huán)的位置1及Z是(CH2)2NH(CH2)2、(CH2)3NH(CH2)3、(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3、(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2或(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其為式(Ia)的雙(吖啶甲酰胺)衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，為C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵素，各R2和R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵素，以及各R5和R6是H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其為式(Ib)的雙(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其N-氧化物
其中，各R1和R3可以相同或不同，為C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵素，各R2和R4可以相同或不同，為H、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵素以及R5和R6各自是H。
4.制備如權(quán)利要求1所定義的化合物的生產(chǎn)方法，該方法包括兩摩爾的式(II)吖啶甲酸或9-氮雜吖啶甲酸衍生物與一摩爾的式(III)雙(胺)反應(yīng)，所述式(II)如下
其中R1、R2和X如權(quán)利要求1定義，及A是OH、Cl或N-咪唑基，所述式(III)如下NHR5-Z-NHR6(III)其中，R5、R6和Z如權(quán)利要求1定義；以及如果需要，可轉(zhuǎn)變所得化合物成為其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或其N-氧化物。
5.包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，以及作為活性成分的如權(quán)利要求1定義的化合物的藥用組合物。
6.用于治療人和動(dòng)物的治療方法的權(quán)利要求1定義的化合物。
7.用作抗腫瘤劑的權(quán)利要求6的化合物。
8.權(quán)利要求1的化合物在用作抗腫瘤劑藥物生產(chǎn)中的用途。
9.式(IIa)化合物
其中X、R1和R2如權(quán)利要求1所定義，及A是OH、鹵素、N-咪唑基或OR，其中R是分支的或非分支的、飽和的或不飽和的C1-C6烷基、或芳基，下述化合物除外，其中(i)X是CH，A是OH，R1和R2之一是H，而另一個(gè)是H、Cl、OMe或Me，以及-COA部分在三環(huán)生色團(tuán)的4-位；及(ii)X是N，A是OH，R1和R2之一是H，而另一個(gè)是H、Cl、OMe或Me，以及COA部分在三環(huán)生色團(tuán)的1-位。
10.制備如權(quán)利要求9所定義的式(IIa)化合物的方法，該方法包括式(X)化合物的環(huán)合。所述式(X)化合物如下
其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)雙(吖啶甲酰胺)或雙(吩嗪甲酰胺)衍生物化合物,或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或基N－氧化物;該化合物具有抗腫瘤和抗菌劑的活性,其中每個(gè)X在給定的分子中可以相同或不同,為－CH=或－N=,R
文檔編號(hào)A61K31/495GK1240430SQ9718061
公開日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1997年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月18日
發(fā)明者W·A·丹奈, S·A·加馬格, J·A·斯派塞, B·C·巴古萊, G·J·芬賴 申請(qǐng)人:?？松Z瓦有限公司