專(zhuān)利名稱(chēng)：用于膠囊的聚合物膜組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及適合成膜，特別是硬膠囊和軟膠囊的膜的非動(dòng)物性聚合物組合物，含有水溶性纖維素醚、水膠體和螯合劑。
2 相關(guān)技術(shù)的描述在制藥工業(yè)和保健品市場(chǎng)廣泛使用了膠囊。其主要用途是作為一種劑型用于固體、半固體、液體、丸藥或草藥制劑。這些劑型的一個(gè)主要目的是給藥后提供好的崩解性，能在適合的消化器官中使活性物質(zhì)有效溶解。所以，當(dāng)在使用前儲(chǔ)存成品期間必須保持這種崩解性的穩(wěn)定。
用于形成膠囊殼的傳統(tǒng)的材料是明膠，因?yàn)槠渚哂泻线m的和非常理想的性質(zhì)。然而，明膠有一些缺點(diǎn)，這就需要得到其它膠囊壁材料。明膠的主要不利方面是其來(lái)源于動(dòng)物。其它的缺點(diǎn)是相對(duì)較高的水含量(10-17％)和降低水含量導(dǎo)致的彈性降低帶來(lái)的不便。另外，明膠膠囊對(duì)熱和濕氣敏感，這會(huì)影響產(chǎn)品的實(shí)用性。特別是在熱和潮濕的條件下軟明膠膠囊會(huì)聚集。在干燥條件下，明膠膜可產(chǎn)生靜電荷積聚，對(duì)后繼加工有影響。
作為明膠的替代物，在文獻(xiàn)中廣泛描述了纖維素衍生物形成的水溶性膜的應(yīng)用。有報(bào)道，特別與明膠相比，纖維素衍生物制備的膠囊在體內(nèi)的崩解性差。為了克服這個(gè)缺點(diǎn)，在EP0714656中建議使用在20℃2％水溶液的粘度為2.4-5.4厘沲的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，同時(shí)使用角叉菜膠作為膠凝劑，用鈣離子或鉀離子作為共膠凝劑。但是，較低分子量的鏈生成的HPMC的粘度非常低，導(dǎo)致膜的脆性較高。另外，使用這種組合物導(dǎo)致了膜的透明度的損失，這是不希望的。在EP0592130中公開(kāi)了改進(jìn)透明度的嘗試，即，在制備膠囊以前對(duì)HPMC進(jìn)行UV輻照。
本發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種用于膠囊的聚合物膜組合物，其中纖維素醚、水膠體和螯合劑的比例為纖維素醚或纖維素醚的混合物占90-99.98重量％，含水量2-10％，水膠體或水膠體混合物0.01-5重量％，螯合劑0.01-5重量％，該組合物沒(méi)有上述缺點(diǎn)。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述適用于本發(fā)明的纖維素醚是烷基和/或羥烷基取代的纖維素醚，在烷基鏈中有1-4個(gè)碳原子，優(yōu)選甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等。特別優(yōu)選HPMC。纖維素醚或纖維素醚混合物的量?jī)?yōu)選為95-99.98重量％。在20℃，2％的纖維素醚或其混合物的水溶液的粘度為3-15cps，優(yōu)選5-10cps，最優(yōu)選6cps。
適合的水膠體包括合成膠，其無(wú)需加入堿金屬離子或堿土金屬離子就能夠凝膠。用于此目的的優(yōu)選的膠為潔冷膠(gellan gum)。這類(lèi)膠——特別包括潔冷膠——可在混合物中聯(lián)合使用，產(chǎn)生協(xié)同性能，混合物還可包括天然海藻膠、天然種子膠、天然植物膠、天然果膠、生物合成膠、生物合成加工的淀粉或纖維素材料。更特別地，混合物可包括藻酸鹽、瓊脂凝膠、瓜爾豆膠、槐樹(shù)豆膠(角豆膠)、角叉菜膠、刺云實(shí)膠、阿拉伯膠、印度膠、Khaya grandifolia gum、黃芪膠、梧桐膠、果膠、阿拉伯糖膠(araban)、漢生膠、潔冷膠、淀粉、魔芋甘露聚糖、半乳甘露聚糖、海蘿聚糖(funoran)及其其它細(xì)胞外多糖，優(yōu)選細(xì)胞外多糖如漢生膠、acetan、潔冷膠(gellan)、welan、鼠李聚糖、紅藻膠、琥珀聚糖、scleroglycan、裂褶菌屬(schizophyllan)、羅望籽果膠、產(chǎn)堿桿菌多糖、出芽短梗孢糖、葡聚糖。這些存在膠的量?jī)?yōu)選為0.01-2重量％，特別優(yōu)選0.1-1.0％。
優(yōu)選的螯合劑是亞乙基二胺四乙酸、乙酸、硼酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸或它們的鹽、methaphosphate、二羥基乙基氨基乙酸、卵磷脂或β環(huán)糊精和它們的結(jié)合。特別優(yōu)選的是亞乙基二胺四乙酸或其鹽或檸檬酸或其鹽。優(yōu)選的量為0.01-3重量％，特別是0.1-2重量％。
通過(guò)加入一價(jià)或二價(jià)陽(yáng)離子，例如Ca++、Mg++、K+、Na+、Li+、NH4+等，可調(diào)整螯合機(jī)理。
本發(fā)明聚合物組合物的膠囊或膜可用常規(guī)的機(jī)械用常規(guī)的方法制備，例如擠塑、注塑、澆鑄或蘸塑。
膠囊和膜具有非動(dòng)物性的聚合物組成、改進(jìn)的溶解性、提高的彈性并表現(xiàn)出較高的透明性。提高的彈性使膠囊對(duì)于吸入產(chǎn)品更為有用。另外，該膠囊對(duì)于污染填充的例如甲醛不敏感，并且與明膠膠囊相比有更好的溫度穩(wěn)定性，因?yàn)樵谔岣邷囟鹊膬?chǔ)存條件下不發(fā)生交聯(lián)。
本發(fā)明的聚合物組合物可含有其它可接受的增塑劑，以纖維素醚的重量為基礎(chǔ)計(jì)算，其用量在約0-40％范圍內(nèi)。適用的增塑劑是聚乙二醇、甘油、山梨醇、蔗糖、玉米糖漿、果糖、二辛基鈉磺基琥珀酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、1，2-丙基乙二醇、甘油單乙酯、甘油二乙酯或甘油三乙酯、天然膠等或它們的混合物。
本發(fā)明的聚合物組合物另一方面還可含有藥學(xué)或食品可接受的著色劑，以纖維素醚的重量為基礎(chǔ)計(jì)算，其用量在約0-10％范圍內(nèi)。著色劑可以選自偶氮、quinophthalone-、三苯基甲烷、黃嘌呤素或靛系染料、鐵氧化物或氫氧化物、二氧化鈦或天然染料或其混合物。例子是專(zhuān)利藍(lán)V、酸性亮綠BS、紅2G、偶氮玉紅(azorubine)、食用胭脂紅4R、莧菜紅、D+C紅33、D+C紅22、D+C紅26、D+C紅28、D+C黃10-、黃2G、FD+C黃5、FD+C黃6、FD+C紅3、FD+C紅40、FD+C藍(lán)1、FD+C藍(lán)2、FD+C綠3、亮黑BN、碳黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿卜素、花青甙、姜黃、胭脂蟲(chóng)提取物、葉綠酸(clorophyllin)、雞油菌素、焦糖或甜菜紅。
本發(fā)明成型的聚合物組合物或其最終產(chǎn)品可用合適的包衣劑包衣，提供例如腸溶性，包衣劑是諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸聚合物、hypromellose鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥烷基甲基纖維素或它們的混合物。
本發(fā)明的聚合物組合物可用于制備容器，為例如農(nóng)用化學(xué)品、種子、草藥、食物、染料、藥品、調(diào)味品等提供單位劑型。
本發(fā)明的聚合物組合物的改進(jìn)的彈性使其能用于將藥物密封在膠囊中，特別是密封在耐充填式(tamper-proof)膠囊中。優(yōu)選通過(guò)將裝填了藥物的膠囊各個(gè)部分冷縮，進(jìn)行藥物在膠囊中的包封，包括提供空的膠囊的部分，在至少一個(gè)所述膠囊的部分中裝填一種或多種藥物，將所述的膠囊的各個(gè)部分合在一起，用冷縮處理合在一起的膠囊部分。
本發(fā)明的聚合物組合物還用于密封兩半的膠囊，通過(guò)將一層或多層組合物施加到膠囊帽和膠囊體的接縫處的方法，或用液體熔合方法，其中裝填好的膠囊用水醇(hydroalcoholic)溶液潤(rùn)濕，水醇溶液滲透到膠囊帽與膠囊體交疊的空隙中，然后干燥。
通過(guò)下述組合物和比較實(shí)施例說(shuō)明該聚合物組合物的改進(jìn)的性能。組合物實(shí)施例
>*根據(jù)EP0714656(1)HPMC在50％RH平衡(相當(dāng)于水含量為5-7％)組合物5常規(guī)的透明硬明膠膠囊組合物6常規(guī)的不透明硬明膠膠囊機(jī)械沖擊試驗(yàn)對(duì)膠囊體施加80mJ的機(jī)械沖擊應(yīng)力，檢測(cè)膠囊的破碎百分比
吸入器貫穿試驗(yàn)將膠囊用吸入器裝置貫穿，記錄裂縫和/或破碎的百分比。
膠囊透明度試驗(yàn)在650nm測(cè)試膠囊體的透明度。
溶解試驗(yàn)將膠囊浸入在37℃的去離子水中，對(duì)乙酰氨基酚從膠囊溶解出來(lái)(USPXXIII)，列出45分鐘后對(duì)乙酰氨基酚的百分比。
使用交聯(lián)劑后的溶解試驗(yàn)?zāi)z囊用含有40ppmHCHO的乳糖填裝，在室內(nèi)條件下儲(chǔ)存1個(gè)月，測(cè)定45分鐘后溶解的對(duì)乙酰氨基酚的百分比。
濕氣交換試驗(yàn)用干燥的羧甲基纖維素鈉鹽(CMC)裝填膠囊，在室內(nèi)條件儲(chǔ)存在封閉的瓶中。
權(quán)利要求
1 一種用于形成膜的非動(dòng)物性聚合物組合物，含有纖維素醚或纖維素醚的混合物、水膠體或水膠體的混合物和螯合劑或其混合物，其中所述的水膠體或水膠體混合物含有單獨(dú)地或以與其它多糖的混合物的形式的潔冷膠。
2 根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物組合物，其中纖維素醚、水膠體和螯合劑的比例為a)含水量2-10％的纖維素醚或纖維素醚的混合物90-99.98重量％，b)水膠體或水膠體混合物0.01-5重量％，c)螯合劑或螯合劑的混合物0.01-8重量％。
3 根據(jù)權(quán)利要求1或2的聚合物組合物，其中纖維素醚或纖維素醚的混合物選自烷基和/或羥烷基取代的纖維素醚，在烷基鏈中有1-4個(gè)碳原子。
4 根據(jù)權(quán)利要求3的聚合物組合物，其中纖維素醚或纖維素醚的混合物選自甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素。
5 根據(jù)權(quán)利要求4的聚合物組合物，其中纖維素醚是羥丙基甲基纖維素。
6 根據(jù)權(quán)利要求1或2的聚合物組合物，其中水膠體或水膠體混合物選自多糖。
7 根據(jù)權(quán)利要求6的聚合物組合物，其中水膠體或水膠體混合物還包括一種或多種藻酸鹽、瓊脂凝膠、瓜爾豆膠、槐樹(shù)豆膠(角豆膠)、角叉菜膠、刺云實(shí)膠、阿拉伯膠、印度膠、Khaya grandifolia gum、黃芪膠、梧桐膠、果膠、阿拉伯糖膠(araban)、漢生膠、淀粉、魔芋甘露聚糖、半乳甘露聚糖、海蘿聚糖或細(xì)胞外多糖，諸如acetan、welan、鼠李聚糖、紅藻膠、琥珀聚糖、裂褶菌屬(scleroglycan)、schizophyllan、羅望籽果膠、產(chǎn)堿桿菌多糖、出芽短梗孢糖或葡聚糖。
8 根據(jù)權(quán)利要求2的聚合物組合物，其中螯合劑或螯合劑混合物選自亞乙基二胺四乙酸、乙酸、硼酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸或它們的鹽、methaphosphate、二羥基乙基氨基乙酸、卵磷脂或β環(huán)糊精。
9 根據(jù)權(quán)利要求8的聚合物組合物，其中螯合劑或螯合劑混合物選自亞乙基二胺四乙酸或其鹽或檸檬酸或其鹽。
10 根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物組合物，其中a)纖維素醚或纖維素醚的混合物含量為95-99.98重量％，b)多糖或多糖混合物含量為0.01-2重量％，和c)螯合劑含量為0.01-3重量％。
11 根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物組合物，其中纖維素醚或纖維素醚的混合物2％的水溶液在20℃的粘度測(cè)定為3-15cps。
12 根據(jù)權(quán)利要求11的聚合物組合物，其中測(cè)定的纖維素醚或纖維素醚的混合物2％的水溶液在20℃的粘度為5-10cps，優(yōu)選6cps。
13 根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物組合物，還含有增塑劑，以纖維素醚的重量為基礎(chǔ)計(jì)算，其量在約0-40％范圍內(nèi)。
14 根據(jù)權(quán)利要求13的聚合物組合物，其中增塑劑或增塑劑的混合物選自聚乙二醇、甘油、山梨醇、蔗糖、玉米糖漿、果糖、二辛基鈉磺基琥珀酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、1，2-丙二醇、甘油單乙酸酯、甘油二乙酸酯或甘油三乙酸酯、或天然樹(shù)膠。
15 根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物組合物，還含有著色劑，以纖維素醚的重量為基礎(chǔ)計(jì)算，其量在約0-10％范圍內(nèi)。
16 根據(jù)權(quán)利要求15的聚合物組合物，其中著色劑或著色劑的混合物選自偶氮、quinophthalone-、三苯基甲烷、黃嘌呤素或靛系染料、鐵氧化物或氫氧化物、二氧化鈦或天然染料。
17 根據(jù)權(quán)利要求15的聚合物組合物，其中著色劑或著色劑的混合物選自專(zhuān)利藍(lán)V、酸性亮綠BS、紅2G、偶氮玉紅(azorubine)、食用胭脂紅4R、莧菜紅、D+C紅33、D+C紅22、D+C紅26、D+C紅28、D+C黃10、黃2G、FD+C黃5、FD+C黃6、FD+C紅3、FD+C紅40、FD+C藍(lán)1、FD+C藍(lán)2、FD+C綠3或亮黑BN。
18 根據(jù)權(quán)利要求15的聚合物組合物，其中著色劑或著色劑的混合物選自碳黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿卜素、花青甙、姜黃、胭脂蟲(chóng)提取物、葉綠酸、雞油菌素、焦糖或甜菜紅。
19 由根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物組合物制備的為農(nóng)用化學(xué)品、種子、草藥、食物、染料、藥品或調(diào)味品等提供單位劑型的容器。
20 根據(jù)權(quán)利要求19的容器，是藥用膠囊的形式。
21 根據(jù)權(quán)利要求19的容器，其中容器有包衣。
22 根據(jù)權(quán)利要求21的有包衣的容器，其中包衣選自鄰苯二甲酸乙酸纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、甲基丙烯酸聚合物、hypromellose鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥烷基甲基纖維素或它們的混合物。
23 在根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物組合物中包封的藥物。
24 根據(jù)權(quán)利要求20的膠囊，其中用一層或多層根據(jù)權(quán)利要求1的聚合物組合物將兩半的膠囊密封。
25 根據(jù)權(quán)利要求20的膠囊，其中用液體熔合方法將兩半的膠囊密封。
全文摘要
本發(fā)明涉及適合成膜,特別是形成硬膠囊和軟膠囊的非動(dòng)物性聚合物組合物,含有水溶性纖維素醚、水膠體和螯合劑。
文檔編號(hào)A61K9/36GK1240461SQ97180701
公開(kāi)日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1997年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月17日
發(fā)明者D·凱德, 何雄偉, R·A·斯科特 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司