專利名稱：用于制造無推進(jìn)劑氣溶膠的新穎含水藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于用于制造吸入用無推進(jìn)劑氣溶膠的水溶液形式的藥物制劑。
過去二十年來，使用適量氣溶膠以治療妨礙性肺部疾病已成為療程中的重要部分，特別是治療氣喘這種肺部疾病。通常，推進(jìn)劑氣體以氟氯碳?xì)浠衔餅橹?。但由于認(rèn)識(shí)到這種推進(jìn)劑氣體具有對(duì)臭氧層的破壞可能性，開發(fā)替代品的需求日漸提高。其中開發(fā)出的一種方法是使用噴霧器，可將藥物活性物質(zhì)的水溶液在高壓下噴出而產(chǎn)生霧狀可吸入的粒子，這些噴霧器的優(yōu)點(diǎn)是他們可完全不需要推進(jìn)劑氣體。
這類噴霧器在如PCT專利申請(qǐng)WO 91/14468中有描述，在此列入作為參考文獻(xiàn)。使用這里所敘述的噴霧器，可將特定體積的活性成分溶液在高壓下經(jīng)由小的噴嘴進(jìn)行噴灑，以使可吸入的氣溶膠的平均顆粒大小在3至10微米之間。所述噴霧器的另一種發(fā)展的具體實(shí)例描述在PCT/EP 96/04351中。在圖6中所描述的噴霧器其商標(biāo)為雷斯皮美特(Respimat)。
通常，將要吸入的某種藥物溶解在水或酒精溶液中，且根據(jù)活性物質(zhì)的溶液特性，也適合在水及乙醇的溶劑混合物中。
除了水和/或乙醇外，溶劑的其他成分必要時(shí)可為其他的共溶劑，同時(shí)藥物制劑也可含有調(diào)味劑和其他藥理學(xué)上的助劑。其共溶劑的實(shí)例為那些含有羥基或其他極性基團(tuán)的物質(zhì)，例如醇類-特別是異丙醇，乙二醇-特別是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。它用于增加助劑和必要時(shí)的活性成分的溶解度。
溶解的藥物在已制成的藥物制劑中的比例為在0.001及30％之間-優(yōu)選在0.05及3％之間，特別是0.01至2％(全部為重量/體積比)。藥物的最大濃度決定于溶劑的溶解度和所需達(dá)到預(yù)期治療效果的劑量而定。
適于吸入施用并溶于給定溶劑的所有物質(zhì)都可在新的制劑中作為藥物。治療呼吸道疾病的藥物尤為有用。因此，特別值得注意的是見他類似物(betamimetics)，抗膽堿藥，抗過敏藥，抗組胺藥，及類固醇，以及這些活性成分的組合物。
在一系列的研究中發(fā)現(xiàn)，開始所述的噴霧器在使用藥物水溶液時(shí)(一般，使用雙蒸餾或去離子(離子交換的)水作為溶劑)表明噴霧的異常。這些噴霧的異常說明氣溶膠噴霧形式的改變，結(jié)果在極端的例子中由于平均液滴大小分布的改變(氣溶膠進(jìn)入肺的部分的改變)，而使得無法再確保病人的精確的使用劑量。這些噴霧異常特別是在間歇使用噴霧器時(shí)發(fā)生，例如在使用之間有將近3或3天以上的中斷。在這種極端例子中會(huì)導(dǎo)致噴霧器故障的噴霧異?？赡苁怯捎谠趪娮扉_口區(qū)域有細(xì)微沉積物的結(jié)果。
令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)當(dāng)噴霧的含水藥物制劑中含有一定的有效量的配合劑，特別是EDTA(乙二胺四醋酸)或其鹽類，這種噴霧異常就不再發(fā)生。根據(jù)本發(fā)明的含水藥物制劑含有水作為溶劑，必要時(shí)，可加入乙醇以增加溶解度至70％(體積比)，優(yōu)選地在30％至60％之間(V/V)。
也可加入其他的藥物助劑如防腐劑，尤其是氯芐烷銨。防腐劑的優(yōu)選加入量，尤其是氯芐烷銨是在8到12毫克/100毫升溶液。
適當(dāng)?shù)呐浜蟿┦悄切┧帉W(xué)上可接受的，尤其是那些藥物上已合法的。EDTA，氮川三醋酸，檸檬酸和抗壞血酸及其鹽類特別適合。乙二胺四醋酸的二鈉鹽特別優(yōu)選。
選擇配合劑的量要以所加入的有效量的配合劑以防止噴霧異常的發(fā)生。
配合劑Na-EDTA的有效量為介于10及1000毫克/100毫升溶液之間，特別是介于10至100毫克/100毫升溶液之間。配合劑量的優(yōu)選范圍為25至75毫克/100毫升溶液之間，特別是25至50毫克/100毫升溶液之間。
以下所提出的化合物可在本發(fā)明的含水藥物制劑中基本上用作活性成分或活性組合物。在個(gè)別情況下，可加入較高量的乙醇或溶液調(diào)節(jié)劑以增加溶解度。
溴化硫托品(Tiotropiumbrimid)，3-[(羥基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-8，8-二甲基-8-氮鎓二環(huán)[3，2，1]辛-6-烯-溴化物。作為貝他類似物間羥舒喘靈酯(bambuterol)雙甲苯喘定(Bitolterol)卡布特羅(Carbuterol)福莫特羅(Formoterol)克喘素(Clenbuterol)酚丙喘寧(Fenoterol)異丙喘寧(Hexoprenaline)美喘清(Procaterol)伊比特羅(Ibuterol)吡布特羅(Pirbuterol)塞爾米特羅(Salmeterol)氯丁喘安(Tulobuterol)利浦特羅(Reproterol)沙丁胺醇(Salbutamol)磺丁喘寧(Sulfonterol)特比他林(Terbutaline)1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，赤-5′-羥基-8′-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基-氨基)乙醇，1-(4-乙氧基羰基氨基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。作為抗膽堿藥溴化異丙托品(Ipratropium bromide)溴乙東莨菪堿(Oxitropium bromide)氯化托螺吡咯(Trospium chloride)二苯基羥乙酸-N-β-氟乙烯降托品酯甲溴化物作為類固醇布地縮松(Budesonide)丙酸貝氯米松(Beclometasone)或其17，21-二丙酸鹽地塞米松(Dexamethasone)-21-異煙酸酯9-去氟膚輕松(Flunisolide)作為抗過敏藥色甘酸二鈉萘多羅米(Nedocromil)依匹那丁(Epinastine)可用作本發(fā)明的藥物制劑中作為活性成分的類固醇實(shí)例為沙拉楚達(dá)斯特(Seratrodast) 霉酚酸莫非替克(Mycophenolate mofetil)普朗魯克斯特(Pranlukast) 棄白通(Zileutone)布提索可特(Butixocort) 布地縮松(Budesonide)去氟可特(Deflazacort)氟地松(Fluticasone)普羅米卓(Promedrol)糠酸毛他松(Mometasone furoate) 提普雷敦(Tipredane)丙酸倍氯米松，道格拉斯(Beclomethasone，Douglas)伊可美松英比特鹽(Icomethasone enbutate)環(huán)米他松(Ciclometaseone) 氯潑尼醇(Cloprednol)丁基氟考酸(Fluocortin butyl) 氯二氟美松(Halometasone)去氟可特(Deflazacort) 別氯地米松(Alclometasone)環(huán)米他松(Ciclometasone) 艾利沙克泰德(Alisactide)潑尼卡酯(Prednicarbate) 氫化可的松丁酸丙酸酯(Hydrocortisone-butyrate)巰氫可的松-戊酸酯(Tixocortol-Pivalate)二丙酸別氯地米松(Alclometasone-dipropionate)羅翠松(Lotrisone) 克霉唑-HC(Canesten-HC)地潑羅酮(Deprodone) 丙酸氟地松(Fluticasone-propionate)甲基強(qiáng)的松龍亞西波酯(Methylprednisolone-Aceponate)哈羅普雷敦-乙酸鹽(Halopredone-acetate)毛他松(Mometasone)糠酸毛他松(Mometasone-furoate)氫化可的松亞西波酯(Hydrocortisone-aceponate) 毛他松(Mometasone)屋羅貝塔索-丙酸酯(Ulobetasol-propionate) 氨基導(dǎo)眠能(Aminoglutethimide)三安西諾龍(Triamcinolone) 氫化可的松(Hydrocortisone)美普尼松(Meprednisone)丙酮縮氟氫羥龍(Fluorometholone)地塞米松(Dexamethasone) 倍他米松(Betamethasone)6α-甲-11β-羥孕酮(Medrysone) 氟二氯松(Fluclorolone acetonide)膚輕松(Fluocinolone acetonide)醋酸對(duì)氟米松(Paramethasone-acetate)丙酸21-去羥強(qiáng)的松龍(Deprodone Propionate) 二醋酸去炎松(Aristocort-diacetate)氟輕松(Fluocinonide) 甲哌地強(qiáng)松(Mazipredone)醋丁二氟龍(Difluprednate) 戊酸倍他米松(Betamethasone valerate)異煙酸地塞米松(Dexamethasone isonicotinate) 二丙酸倍氯米松(Beclomethasone-Dipropionate)己酸氟考龍(Fluocortolone capronate) 氟甲酰龍(Formocortal)己酸丙炎松(Triamcinolone-Hexacetonide)氯潑尼醇(Cloprednol)甲酰烯龍(Formebolone) 氯氟美松酮(Clobetasone)甲地松(Endrisone) 9-去氟膚輕松(Flunisolide)氯氟舒松(Halcinonide) 氟噁米松(Fluazacort)氯氟美松(Clobetsasol) 氫化可的松17-丁酸酯(Hydrocortisone-17-Butyrate)二氟松(Diflorasone) 氟考酸(Fluocortin)安西諾耐德(Amcinonide)二丙酸倍他米松(Betamethasone Dipropionate)可的伐唑(Corivazol) 金剛酸倍他米松(Betamethasone adamantoate)弗羅迪森(Fluodexane) 腈環(huán)氧雄烷(Trilostane)布迪松耐德(Budesonide)氯氟美松酮(Clbetasone)迪美德克斯(Demetex) 三美西諾龍班納托耐徳(Trimacinolon Benetonide)9-α-氯-6-α-氟-11-β-17-α-二羥基-16-α-甲基-3-氧-1，4-雄二烯-17-β-羧酸-甲基酯-17-丙酸鹽。
其他特別適合用于生產(chǎn)吸入施用的含水藥物制劑的活性成分為β-辛帕提柯類似物(β-Sympatico-mimetics)例如酚丙喘寧(Fenoterol)，沙丁胺醇(Salbutamol)，福莫特羅(Formoterol)，特布塔林(Terbutalin)；抗膽堿藥；例如異丙托品(Ipatropium)，乙東莨菪堿(Oxitropium)，硫托品(Thiortopium)；類固醇；例如，貝氯米松二丙酸鹽(Beclomethasone dipropionate)，布地縮松(Budesonide)，9-去氟膚輕松(Flunisolide)；肽；例如，胰島素；止痛劑；例如，芬太尼(Fentanyl)。
明顯地，如果需要的話，使用那些溶在本發(fā)明溶劑的藥物可接受的鹽類。
在以下的文章中，將以實(shí)例更清楚地解釋本發(fā)明的藥物制劑的優(yōu)點(diǎn)。
作為藥物溶液，使用溴化異丙托品(Ipatropium bromid)溶液(c＝333毫克/100毫升)，pH值為3.4，及防腐劑氯芐烷銨(c＝10毫克/100毫升)。測(cè)試溶液-不含EDTA或濃度為c＝0.1毫克，1毫克，50毫克及75毫克/100毫升的EDTA二鈉鹽。
使用未用過的雷斯皮美特(Respimat)噴霧器來做測(cè)試(技術(shù)數(shù)據(jù)施用的藥物制劑的體積約15微升，壓力約300巴，從兩個(gè)大小為5×8微米的噴嘴開口噴出兩條水流)。設(shè)定測(cè)試的操作方式是使設(shè)備使用5次，并使其靜置3天，然后再使用5次，重復(fù)這種形式。在每一個(gè)連續(xù)的測(cè)量中檢視15個(gè)設(shè)備，噴霧異常的結(jié)果示于表1。
*以二鈉鹽的形式活性成分的濃度范圍為10毫克至20,000毫克/100毫升為可接受的，它是按每一次操作的劑量及其溶解度而定。所給定的劑量是基于每一次操作約12微升的治療上有效的單一劑量來計(jì)算。當(dāng)個(gè)別劑量的體積改變時(shí)可改變藥物制劑的活性成分濃度。
配合劑(例如二鈉-EDTA)的濃度范圍為10到1000毫克/100毫升之間(依溶液的pH值而定)。優(yōu)選的范圍為25毫克至100毫克/100毫升之間。
氯芐烷銨的量應(yīng)在8到12毫克/100毫升的范圍之間。
溶液以0.1或1N的HCl設(shè)定溶液的pH值在3.2至3.4之間。所有的濃度都涉及100毫升制成的活性成分溶液。
權(quán)利要求
1.一種用于制造吸入用的無推進(jìn)劑氣溶膠的溶液形式的含水藥物制劑，它含有藥物活性成分，其特征為，該藥物制劑含有配合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其特征為，該活性成份用于吸入施用，尤其用于治療呼吸道疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其特征為，活性成份選自貝他類似物(betamimetics)，抗膽堿藥，抗過敏藥和/或抗組胺藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2，或3的藥物制劑，其特征為，活性成份選自酚丙喘寧(Fenotrol)，溴化異丙托品(Ipatropiumbromide)，非諾特羅(Berotec)，愛喘樂(Atrovent)，異丙托溴銨-氫溴酸非諾特多(Berodual)，沙丁胺醇(Salbutamol)，康必凡特(Combivent)，Ba 679 Br，BEA2108 Br，氧凡特(Oxivent)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征為，該配合劑為氮川三醋酸，檸檬酸，抗壞血酸或其鹽類。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征為，該配合劑為EDTA或其鹽類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征為，該配合劑的濃度為10至100毫克/100毫升溶液之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑，其特征為，配合體的濃度在25至75毫克/100毫升溶液之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征為，該輔助劑為防腐劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物制劑，其特征為，該防腐劑為氯芐烷銨。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征為，該藥物制劑含有至多70％(體積比)乙醇。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征為，其活性成分的濃度為0.001至2克/100毫升溶液。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物制劑，其特征為，它含有藥物上可接受的助劑及調(diào)味劑。
14.水性藥物制劑在制備吸入用的無推進(jìn)劑氣溶膠中的用途，其特征為，該藥物制劑含有配合劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征為，活性成分選自貝他類似物，抗膽堿藥，抗過敏藥和/或抗組胺藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的用途，其特征為，活性成分選自酚丙喘寧，溴化異丙托品，非諾特羅，愛喘樂，異丙托溴銨-氫溴酸非諾特羅，沙丁胺醇，康必凡特，Ba 679 Br，BEA2108 Br，氧凡特。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的用途，其特征為，該配合劑為氮川三醋酸，檸檬酸，抗壞血酸或其鹽類。
18.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的用途，其特征為，該配合劑為EDTA或其鹽類。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征為，該配合劑的濃度為25至75毫克之間。
20.根據(jù)權(quán)利要求14至19中任一項(xiàng)的用途，其特征為，藥物制劑含有至多70％(體積比)乙醇。
21.根據(jù)權(quán)利要求14至20中任一項(xiàng)的用途，其特征為，藥物制劑中的活性成分濃度為0.001至2克/100毫升溶液。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于用于制造無推進(jìn)劑氣溶膠的水溶液形式的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1240347SQ97180735
公開日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1997年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日
發(fā)明者伯恩哈德·弗羅因德, 伯恩德·齊倫伯格 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪公司