專利名稱：具有pde v－抑制作用的噻吩并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物和其生理上可接受的鹽
其中R1、R2各自獨(dú)立是H、A、OA、鏈稀基、炔基、CR3、或鹵素，其中R1和R2基團(tuán)中的一個不為H，R1和R2也可以一起為具有3-5個碳原子的亞烷基，R3、R4各自獨(dú)立是H、A、OA、NO2、NH2、NHA、NAA’或鹵素，R3和R4也可以一起是-O-CH2-CH2-，-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-，X是被R5單-或雙取代的5-7元飽和雜環(huán)或被R5單-或雙取代的5-7元不飽和或飽和的碳環(huán)，R5是COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、CH2COOH或CH2CH2COOH，A，A’各自獨(dú)立是H或具有1-6個碳原子的烷基，鹵素是F、Cl、Br或I和n是0、1、2或3。
例如由EP 201188或WO 93/06104已知嘧啶衍生物。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)具有有價值特性的新化合物為目標(biāo)，特別是為了用于制備藥物的化合物。
己發(fā)現(xiàn)式I化合物和它們的鹽具有很有價值的藥理活性，并伴隨良好的耐受性。
特別是它們表現(xiàn)出cGMP-磷酸二酯酶(PDEV)的特異抑制作用。
例如，在J、Med、Chem、36、3765(1993)和ibid.37，2106(1994)中介紹了對cGMP-磷酸二酯酶具有抑制活性的喹唑啉化合物。
通過例如在WO 93/06104中介紹的方法，可以測定式I化合物的生物學(xué)活性。通過測定根據(jù)本發(fā)明化合物IC50值(獲得酶活性的50％抑制作用所需的抑制劑濃度)來鑒定本發(fā)明化合物對cGMP-和cAMP-磷酸二酯酶的親合力。
通過已知方法分離出的酶可用于進(jìn)行所述的測定(例如W、J、Thompson et al.，Biochem，1971，10，311)。用W、J、Thompson和M、M、Appleman(Biochem.1979，18，5228)的改進(jìn)“批(batch)”方法進(jìn)行所述的實(shí)驗(yàn)。
因此所述化合物適合于治療心血管系統(tǒng)疾病、特別是心機(jī)能不全，和適合于性功能障礙的治療和/或療法(陰莖勃起機(jī)能障礙)。
例如，在WO 94/28902中己介紹取代的吡唑并嘧啶酮(Pyrazolopyrimidinones)治療陽萎的應(yīng)用。
所述化合物可作為由苯福林誘導(dǎo)野兔陰莖海綿體收縮的有效抑制劑。
例如，通過F、Holmquist等人在J、Urol.，150，1310-1315(1993)中所介紹的方法可以測定生物學(xué)作用。
對收縮的抑制證實(shí)本發(fā)明化合物治療和/或處理性功能障礙的活性。
可將式I化合物作為人用和獸用的藥用活性化合物。它們可以進(jìn)一步作為制備其它藥用活性化合物的中間體產(chǎn)物。
據(jù)此，本發(fā)明涉及式I化合物和制備下列化合物的方法a)根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和其鹽，其中X是被R5單-或雙取代的飽和5-7元雜環(huán)并通過N原子結(jié)合，其特征在于式II化合物
其中R1、R2、R3、R4和n具有給定的意義和L是Cl、Br、OH、SCH3或有反應(yīng)活性的酯化的OH基團(tuán)，與被R5單-或雙取代的飽和5-7元雜環(huán)反應(yīng)，其中R5具有給定的意義，或b)根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和其鹽，其中X是被R5單-或雙取代的不飽和或飽和5-7元碳環(huán)并通過碳原子結(jié)合，其特征在于式III化合物
其中R1、R2和X具有給定的意義和L是Cl、Br、OH、SCH3或有反應(yīng)活性的酯化的OH基團(tuán)，與式IV化合物反應(yīng)
其中R3、R4和n具有給定的意義或c)在式I化合物中，通過水解酯基或還原硝基，將R3、R4和/或X轉(zhuǎn)化成另一個R3、R4和/或X基團(tuán)和/或通過用堿處理將式I酸化合物轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
除另有說明外，在式I、II、III、IV和V的情況中，上述和下述的R1、R2、R3、R4、X、L和n具有給定的意義。
在各自獨(dú)立的情況下，A和A’優(yōu)選為具有1-6個碳原子的烷基。
上述式中，烷基優(yōu)選為無支鏈的并有1、2、3、4、5或6個碳原子，優(yōu)選1、2、3、4或5個碳原子的烷基，和優(yōu)選甲基、乙基或丙基、或進(jìn)一步優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基或還有正-戊基、新戊基或異戊基。
亞烷基優(yōu)選無支鏈的并優(yōu)選亞丙基、亞丁基或亞戊基。
對R1和R2基團(tuán)，一個基團(tuán)優(yōu)選為H，而另一個基團(tuán)優(yōu)選丙基或丁基，但更優(yōu)選乙基或甲基。此外，R1和R2一起也可優(yōu)選為亞丙基，亞丁基或亞戊基。
鹵素優(yōu)選為F、Cl或Br，或還包括I。
鏈烯基優(yōu)選為乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基或仲-丁烯基，此外，優(yōu)選1-戊烯基、異-戊烯基或1-己烯基。
炔基優(yōu)選乙炔基或丙炔-1-基或另外為丁炔-1-基或丁炔-2-基或戊炔-1-基，戊炔-2-基或戊炔-3-基。
R3和R4基團(tuán)可以相同或不同并優(yōu)選在苯環(huán)的3-或4-位置。例如，它們各自獨(dú)立是H、烷基、烷氧基、硝基、氨基、烷氨基例如像甲氨基、二烷基氨基例如像二甲氨基，F(xiàn)、Cl、Br或I、或一起為亞乙氧基、亞甲二氧基或亞乙二氧基。在每種情況下，它們優(yōu)選烷氧基、例如像甲氧基、乙氧基或丙氧基。
例如，R5基團(tuán)優(yōu)選為COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3、CN、CH2COOH或CH2CH2COOH。
X基團(tuán)優(yōu)選苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-，2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1，-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-，2-、3-或4-哌啶基、2-，3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基、六氫1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-，2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基，并被COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3或CN單-或雙取代。
對全部發(fā)明而言，所有出現(xiàn)幾次的基團(tuán)可以是相同或不同的，即相互獨(dú)立。
因此，本發(fā)明特別涉及這些式I化合物，其中至少一個提及的基團(tuán)有一個上述優(yōu)選意義。一些優(yōu)選的化合物基團(tuán)可通過下列部分式Ia-Ie來表示并相對式I而言，其中沒有被更詳細(xì)定義的基團(tuán)具有式I給定的意義，但其中Ia中X是被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、CH2COOH或CH2CH2COOH單-或雙取代的苯基、1-哌啶基或環(huán)己基。Ib中R1、R2各自獨(dú)立是H、A、OA、NO2、CF3?；螓u素，其中R1或R2中至少一個不是H，R3和R4一起為-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、CH2COOH或CH2CH2COOH單-或雙取代的苯基、1-哌啶基或環(huán)己基，和n是1；Ic中R1、R2各自獨(dú)立是H、A、OA、NO2、CF3或鹵素，其中R1或R2中至少一個不是H，R3和R4各自獨(dú)立是H、A、OA、鹵素、NO2、NH2、NHA或NAA’，X是被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、CH2COOH或CH2CH2COOH單-或雙取代的苯基、1-哌啶基或環(huán)己基，和n是1；Id中R1和R2一起為有3-5個碳原子的亞烷基，R3和R4一起是-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O，X是被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、CH2COOH或CH2CH2COOH單-或雙取代的苯基、1-哌啶基或環(huán)己基，和n是1；Ie中R1和R2一起為有3-5個碳原子的亞烷基，R3和R4各自獨(dú)立是H、A、OA、鹵素、NO2、NH2、NHA或NAA’，X是被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、CH2COOH或CH2CH2COOH單-或雙取代的苯基、1-哌啶基或環(huán)己基，和n是1。
另外通過本已知方法，例如在文獻(xiàn)中介紹的(如以常規(guī)方法，像Hauben-Weyl，Methoden der organischen chemie[有機(jī)化學(xué)方法]、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，特別是已知的并適合于提及反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備式I化合物和也包括制備式I化合物用的起始原料。對這些反應(yīng)而言，也可能使用在這些反應(yīng)中已知的變量和在此并沒有更詳細(xì)提及的變量。
在式II、III和IV化合物中，R1、R2、R3、R4、X和n具有給定的意義，特別是給定的優(yōu)選意義。
如果L是反應(yīng)性的酯化OH基時，即優(yōu)選有1-6個碳原子的烷磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基)或有6-10個碳原子的芳磺酰氧基(優(yōu)選苯-或?qū)?甲苯磺酰氧基或另外也包括2-萘磺酰氧基)。
如果需要，也可以原地形成起始物質(zhì)，以致不必從反應(yīng)混合物中分離出它們，但要立即進(jìn)一步反應(yīng)得到式I化合物。
另一方面，可能多階段進(jìn)行反應(yīng)。
通過式II化合物與飽和的5-7元雜環(huán)(未取代的或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA或CN單-或雙取代)反應(yīng)可優(yōu)選得到式I化合物，其中X經(jīng)N與噻吩并嘧啶環(huán)系結(jié)合。
在一些情況中，已知式II起始物質(zhì)。如果是未知的，可通過已知的方法制備它們。
例如，通過類似于J.Med.Chem、24，374(1981)的環(huán)化和鹵化反應(yīng)可以制備式II化合物的前體。隨后通過與芳烷胺的反應(yīng)，獲得式II化合物。
詳細(xì)講，在惰性溶劑存在或不存在下，在約-20-約150℃，優(yōu)選20-100℃可以進(jìn)行式II化合物與含NH雜環(huán)的反應(yīng)。
加入下列酸結(jié)合劑均是有利的，例如堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鉀、鈉或鈣、弱酸鹽或加入有機(jī)堿，如三乙胺，二甲胺，吡啶或喹啉或過量的胺。
適當(dāng)?shù)亩栊匀苄岳鐬闊N如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲基或單乙基醚(甲基乙二醇基或乙基乙二醇基)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈如乙腈；亞砜如二甲亞砜(DMSO)；硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯；酯如乙酸乙酯或所述溶劑的混合物。
通過式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)還可獲得式I化合物，其中X通過C連接于噻吩并嘧啶環(huán)系。式IV和V的起始化合物是已知的。如果是未知的，可通過自身已知的方法制備它們。
例如，通過與由噻吩衍生物和CN取代的碳環(huán)構(gòu)成的化合物POCl3的反應(yīng)，可獲得式III化合物[Eur，J.Med.Chem，23 453(1988)]。
在式II化合物與含NH雜環(huán)反應(yīng)所述的類似反應(yīng)時間、溫度和溶劑的條件下，進(jìn)行式III化合物與式IV化合物的反應(yīng)。
另外，可以將式I化合物中R3和/或R4基團(tuán)轉(zhuǎn)化成另一個R3和/或R4基團(tuán)，例如將硝基還原成氨基(例如通過Raney鎳或惰性溶劑如甲醇或乙醇中的Pd炭進(jìn)行氫化反應(yīng))或?qū)⑶杌獬蒀OOH基團(tuán)。
例如，在惰性溶劑如乙醇中，通過等當(dāng)量的酸和堿的反應(yīng)，用堿將式I酸轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，隨后蒸發(fā)。特別是對該反應(yīng)可能用的堿是能得到生理上可接受的鹽的堿。
這樣，用堿(例如氫氧化鈉或碳酸鈉或氫氧化鉀或碳酸鉀將式I的酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。
另一方面，例如在惰性溶劑如乙醇中，通過等當(dāng)量的堿和酸的反應(yīng)，用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化成相關(guān)的酸加成鹽，隨后蒸發(fā)。特別是對該反應(yīng)可能用的酸是能得到生理上可接受的鹽的酸。這樣，可能使用無機(jī)酸例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸以及另外的有機(jī)酸，特別是脂肪酸、脂環(huán)酸、芳脂肪酸、芳族或雜環(huán)單-或多元羧酸、磺酸或硫酸、例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘-單-和-二磺酸和月桂磺酸。生理上不可接受的酸鹽，例如苦味酸鹽，可用于式I化合物的分離和/或純化。另外，本發(fā)明涉及使用式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽制備藥用制劑，特別是經(jīng)非化學(xué)途徑。對于該應(yīng)用，它們與至少一種固體，液體和/或半固體的載體或輔料一起產(chǎn)生適當(dāng)?shù)膭┬?，若適當(dāng)，可進(jìn)一步與一種或多種的活性化合物組合。
本發(fā)明也涉及式I的藥物和其生理上可接受的鹽作為磷酸二酯酶V的抑制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥用制劑，其包含至少一種式I化合物和/或其一種生理上可接受的鹽。
這些制劑可作為人用或獸用藥物應(yīng)用?？捎幂d體是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，適合于胃腸(例如口服)、胃腸外或局部給藥且不與新的化合物反應(yīng)，這些載體例如為水、植物油、苯甲醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林。可以使用片劑、丸劑、包衣片、膠束、散劑、顆粒劑、糖漿劑、糖汁或滴劑，特別是適合于口服給藥，對直腸給藥可使用栓劑，對胃腸外給藥可使用溶液制劑，優(yōu)選油劑或水劑，另外有混懸劑，乳劑或植入片以及局部給藥可使用軟膏劑、霜劑或粉劑。也可以凍干新化合物并使用產(chǎn)生的凍干物，例如制備注射制劑。對所述的制劑可以滅菌和/或包括輔料如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑，乳化劑、對輸液的等滲壓的鹽，緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或幾種另外的活性化合物，如一種或多種的維生素。
可以使用式I化合物和其生理上可接受的鹽來增加cGMP(環(huán)磷鳥苷)水平導(dǎo)致抑制或預(yù)防炎癥及肌松馳來治療疾病。特別是可以使用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療心血管系統(tǒng)疾病和處理和治療性功能障礙。
對于這些應(yīng)用而言，主要優(yōu)選給藥物質(zhì)的劑量在約1-500mg，特別是每劑量單位在5-100mg。優(yōu)選日劑量在約0.02-10mg/kg(體重)之間。然而，對每位患者的特定劑量取決于多種因素，例如所用特定化合物的活性，年齡、體重、健康狀況和性別，飲食、給藥時間及途徑，排泄速率、藥物組合和所應(yīng)用療法治療特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
上下提到的全部溫度均為℃。在下列實(shí)施例中，“按常規(guī)處理”意思加水，若必要調(diào)節(jié)pH在2-10，若必要，取決于最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，用乙酸乙酯或氯甲烷提取混合物，分離出有機(jī)相，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，經(jīng)硅膠層析和/或結(jié)晶純化殘留物。
質(zhì)譜(MS)EI(電子轟擊離子化)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+實(shí)施例1將3.02g 3，4-亞甲基二氧基芐胺(“A”)加到3.29g的2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶的80ml二氯甲烷溶液中，在加入1.52g三乙胺后，在室溫攪拌混合物12小時。移出溶劑并按常規(guī)方法處理殘留物。得到3.38g 2-氯-6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基-芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶，m.p.162°。類似地，通過“A”與2，4-二氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶，m.p.222°；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶，m.p.148°；與2，4，6-三氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；類似地，通過3-氯-4-甲氧基-芐胺與2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5-甲基-噻吩-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5-甲基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(3-氯-4-甲氧基-芐氨基)-[1]-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-(3-氯-4-甲氧基-芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-(3-氯-4-甲氧基-芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，6-三氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-(3氯-4-甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。類似地，通過3，4-二甲氧基芐氨基與2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-[1]-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，6-三氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。類似地，通過芐胺與2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。與2，4-二氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-芐氨基-[1]-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-芐氨基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-芐氨基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，6-三氯-噻吩-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。類似地，通過4-氟芐胺與2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。與2，4-二氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，6-三氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。類似地，通過3，4-二氯芐胺與2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，6-三氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。類似地，通過3-硝基芐胺與2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，6-三氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶。類似地，通過3，4-亞甲基二氧基苯乙胺與2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，6-三氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；類似地，通過3，4亞乙基二氧基芐胺與2，4-二氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)戊烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-環(huán)庚烯基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-乙基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，6-三氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，6-二氯-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4，5-三氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2，5-二氯-6-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-硝基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-5，6-二甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；與2，4-二氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶反應(yīng)，得到2-氯-6-三氟甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d)-嘧啶；實(shí)施例2在130℃，將1.67g的2-氯-6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶和3g的哌啶-4-羧酸乙酯加熱3小時。冷卻后，將殘留物溶解在二氯甲烷中并以常規(guī)方法處理該溶液。得到0.5g的1-[6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯。類似地，通過哌啶-4-羧酸乙酯與實(shí)施例1得到的2-氯-噻吩并[2，3-d]-嘧啶衍生物反應(yīng)可得到下列化合物，即在4位被芳烷基氨基取代的化合物。1-[5-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-乙基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-氯-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-氯-6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-硝基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-甲基-4-(3-氯-4-甲基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3-氯-4-甲基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-乙基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-氯-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-氯-6-甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-硝基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-二甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-三氟甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-乙基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-氯-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-氯-6-甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-硝基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(6-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(5-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(5，6，7，8-四氫-4-芐氨基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(5，6-環(huán)戊烯基-4-芐氨基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(5，6-環(huán)庚烯基-4-芐氨基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(6-乙基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(6-氯-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(5-氯-6-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(6-硝基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(5，6-二甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-(6-三氟甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6，7，8-四氫-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-乙基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-氯-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-氯-6-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-硝基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-二甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-三氟甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-乙基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-氯-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-氯-6-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-硝基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-乙基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-氯-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-氯-6-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-硝基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-二甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-三氟甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-乙基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-氯-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-氯-6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-硝基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-乙基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-氯-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5-氯-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-硝基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯；實(shí)施例3將0.5g的1-[6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸乙酯溶解于70ml甲醇中，在加入30ml的2NNaOH后，在50°攪拌混合物4小時。移出溶劑之后，用冷水洗滌殘留物，得到1.5g的1-[6-甲基-4-(3，4-亞甲基-二氧基芐氨基)-噻吩-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸的鈉鹽，m.p.270°。類似地，從實(shí)施例2中所列出的酯，可得到下列羧酸1-[5-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸，一水化物，非晶形(分解)；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸，m.p.＞250°；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸，m.p.217°；1-[6-乙基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-氯-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-氯-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸，非晶形(分解)；1-[6-硝基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸，非晶形(分解)；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸，鈉鹽，m.p.213°；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸，鈉鹽，m.p.＞250°；鉀鹽，m.p.＞250°；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-乙基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-氯-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-氯-6-甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸，鈉鹽，m.p.＞250°；1-[6-硝基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-二甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸，鈉鹽，非晶形；1-[6-三氟甲基-4-(3-氯-4-甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-乙基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-氯-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-氯-6-甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-硝基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-甲基-4-(3，4-二甲氧芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸，m.p.203°；1-(6-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-(5-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-(5，6，7，8-四氫-4-芐氨基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-(5，6-環(huán)戊烯基-4-芐氨基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-(5，6-環(huán)庚烯基-4-芐氨基-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸，m.p.257°；1-(6-乙基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸，鈉鹽，非晶形；1-(6-氯-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-(5-氯-6-甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-(6-硝基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-(5，6-二甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-(6-三氟甲基-4-芐氨基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-[6-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6，7，8-四氫-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸，鈉鹽，m.p.279°；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(4-氟代芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-乙基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-氯-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-氯-6-甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-硝基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-二甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-三氟甲基-4-(4-氟代芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-二氯芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-乙基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-氯-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-氯-6-甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-硝基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-二氯芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3-硝基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-乙基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-氯-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-氯-6-甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-硝基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-二甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-三氟甲基-4-(3-硝基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-乙基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-氯-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-氯-6-甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-硝基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)戊烯基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-環(huán)庚烯基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-乙基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-氯-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5-氯-6-甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-硝基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[5，6-二甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；1-[6-三氟甲基-4-(3，4-亞乙基二氧基芐氨基)-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；實(shí)施例4將5g的2-氨基-5-甲基-3-乙氧羰基-噻吩溶解于2.7g的4-氰基苯甲酸甲酯的40ml二噁烷中。然后將鹽酸氣體通入溶液5小時。按常規(guī)處理后，得到6g的4-(3，4-二氫-4-氧代-6-甲基-噻吩-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用Cl置換羰基形成芳族嘧啶環(huán)。將18mlPOCl3與6g的4-(3，4-二氫-4-氧代-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯的混合物在加入1.8ml的N，N-二甲基苯胺下沸騰4小時。按常規(guī)處理得到5g的4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過與4-氰基苯甲酸甲酯反應(yīng)及隨后與POCl3反應(yīng)，可得到下列化合物，從2-氨基-4-甲基-3-乙氧基羰基-噻吩，得到4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-4，5，6，7-四氫-3-乙氧羰基-苯并噻吩，得到4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-4，5-環(huán)戊烯基-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-4，5-環(huán)庚烯基-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-5-乙基-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-5-丙基-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-6-丙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-5-氯-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-4-氯-5-甲基-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-5-硝基-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-4，5-二甲基-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；從2-氨基-5-三氟甲基-3-乙氧羰基-噻吩，得到4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；實(shí)施例5類似于實(shí)施例1，通過3，4-亞甲基二氧基-芐胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯，m.p.198°；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-丙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-丙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過3-氯-4-甲氧基芐胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過3，4-二甲氧基芐胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過芐胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-芐氨基-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過4-氟芐胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過3，4-二氯芐胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過3-硝基芐胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過3，4-亞甲基二氧基苯乙胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過3，4-亞乙基二氧基芐胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。類似地，通過苯乙胺與4-(4-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯；與4-(4-氯-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(4-苯基乙氨基-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。
實(shí)施例6在100℃，將1.1g4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯，30ml 2N NaOH和30ml四氫呋喃溶液加熱6小時。冷卻后，用20％HCl酸化該溶液，按常規(guī)方法進(jìn)一步處理混合物，得到0.75g 4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸，m.p.＞250°。類似地，從實(shí)施例5得到的酯，可得到下列羧酸4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，二水合物，m.p.249°，鈉鹽，m.p.250°；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.189°；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-丙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.＞250°；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.＞250°；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.172°；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.245°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.257°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.＞250°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，鈉鹽，m.p.＞250°；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-芐氨基-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.＞250°；4-[4-芐氨基-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-芐氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.＞270°；4-[4-芐氨基-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-芐氨基-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-芐氨基-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸，m.p.172°；4-[4-芐氨基-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-芐氨基-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-芐氨基-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-芐氨基-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-芐氨基-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸。4-(4-氟代芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸。4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸。4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸。4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸。4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；4-(4-苯基乙氨基-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸；類似于實(shí)施例5，使用3-氰基苯甲酸甲酯，隨后水解，可得到化合物431 3-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸。
實(shí)施例7類似于實(shí)施5和6，使用相應(yīng)的4-氰基環(huán)己烷羧酸酯，可得到下列羧酸4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸，非晶形；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸，非晶形；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二甲氧基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸。4-[4-芐氨基-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸，非晶形；4-[4-芐氨基-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-芐氨基-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(4-氟代芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-二氯芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3-硝基芐氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞甲基二氧基苯基乙氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-[4-(3，4-亞乙基二氧基苯基乙氨基)-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-5，6-環(huán)戊烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-5，6-環(huán)庚烯基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-6-乙基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(3，4-苯基乙氨基-6-氯-噻吩并-[2，3-d]嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-5-氯-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-6-硝基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-環(huán)己烷羧酸；4-(4-苯基乙氨基-6-三氟甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯。
實(shí)施例8在Raney鎳存在下，氫化4-[4-(3-硝基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸的甲醇溶液。濾出催化劑并濃縮溶液。重結(jié)晶后，得到4-[4-(3-氨基-芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸。
實(shí)施例9將1ml新蒸餾的乙醛加到6g的4-[4-(3-氨基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸和0.5g的四氯化鈦的100ml甲醇溶液中。然后加入4g的氰基硼氫鈉并攪拌混合物30小時。將半濃鹽酸加到混合物中，按常規(guī)方法處理該混合物并得到4-[4-(3-N-乙氨基芐氨基)-5-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸。
實(shí)施例10類似于實(shí)施例2，通過2-氯-5，6，7，8-四氫-4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶。與哌嗪-1-基-乙酸乙酯反應(yīng)，得到{4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯與哌啶-4-基-乙酸乙酯反應(yīng)，得到{1-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-1-基}-乙酸乙酯。酯解這些化合物得到{4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基}-乙酸，m.p.250°(分解)和{1-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌嗪-4-基}-乙酸，非晶形。
實(shí)施例11類似于實(shí)施例4和5，得到下列化合物{4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯基}-乙酸乙酯和{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯基}-乙酸乙酯。酯解這些化合物得到{4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯基}-乙酸，m.p.214°和{4-[4-(3-氯-4-甲氧基芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯基}-乙酸，鈉鹽，m.p＞250°。
下列實(shí)施例涉及藥用制劑實(shí)施例A注射小瓶用2N鹽酸將100g活性式I化合物和5g的磷酸氫二鈉的3L重蒸餾水溶液調(diào)至pH6.5，經(jīng)無菌過濾，在無菌條件灌裝注射小瓶中并凍干和在無菌條件上密封。每注射小瓶含有5mg活性化合物。實(shí)施例B栓劑將20g活性式I化合物與100g豆磷脂和1400g可可脂的混合物一起熔融，傾入模具中并冷卻。每顆栓劑容器含有20mg活性化合物。實(shí)施例C溶液制備1g活性式I化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O，28.48g Na2HPO412H2O和0.1g的鹽酸胱胺(benzalkonium)的940ml重蒸發(fā)溶液。調(diào)pH至6.8并稀釋至1L，輻射滅菌。以滴眼劑形式使用該溶液。實(shí)施例D軟膏劑在無菌條件，將500mg活性式I化合物與99.5g的凡士林混合。實(shí)施例E片劑將1kg活性式I化合物，4kg乳糖，1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂按常規(guī)方法壓制成片劑，每片含10mg活性化合物。實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E壓制成片，然后按常規(guī)方法用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和著色劑進(jìn)行包衣。實(shí)施例G膠囊按常規(guī)方法，用2kg活性式I化合物填充于硬明膠膠囊，每粒膠囊含有20mg活性化合物。實(shí)施例H安瓿將1kg活性式I化合物的60L重蒸水溶液經(jīng)無菌過濾并將該溶液灌裝到安瓿中，在無菌條件下凍干及密封。每支安瓿含有10mg活性化合物。實(shí)施例I用于吸收的噴霧劑將14g活性式I化合物溶解于10L等滲NaCl溶液中并將該溶液灌裝帶有泵閥的市售噴霧容器中?？蓪⒃撊芤簢娙肟谇换虮乔恢?。每次噴霧量(約0.1ml)相應(yīng)于約0.14mg劑量。
權(quán)利要求
1.式I化合物和其生理上可接受的鹽
其中R1、R2各自獨(dú)立是H、A、OA、鏈稀基、炔基、CR3或鹵素，其中R1和R2基團(tuán)中的一個不是H，R1和R2也可以一起為具有3-5個碳原子的亞烷基，R3、R4各自獨(dú)立是H、A、OA、NO2、NH2、NHA、NAA’或鹵素，R3和R4也可以一起是-O-CH2-CH2-，-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-，X是被R5單-或雙取代的5-7元飽和雜環(huán)或被R5單-或雙取代的5-7元不飽和或飽和的碳環(huán)，R5是COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、CH2COOH或CH2CH2COOH，A，A’各自獨(dú)立是H或具有1-6個碳原子的烷基，鹵素是F、Cl、Br或I和n是0、1、2或3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物(a)4-[4-(3，4-亞甲基二氧基-芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸；(b)4-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸；(c)4-[4-(3，4-亞甲基二氧基-芐氨基)-5，6-二甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸；(d)4-[4-(3，4-亞甲基二氧基-芐氨基)-6-氯-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸；(e)4-[4-(3-氯-4-甲氧基-芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-苯甲酸；(f)1-[4-(3，4-亞甲基二氧基-芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；(g)1-[4-(3，4-亞甲基二氧基芐氨基)-6-甲基-噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-哌啶-4-羧酸；(h)4-[4-(3，4-亞甲基二氧基-芐氨基)-5，6，7，8-四氫-[1]-苯并噻吩并-[2，3-d]-嘧啶-2-基]-環(huán)己烷羧酸；和它們的生理上可接受的鹽。
3.制備下列化合物的方法a)根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和其鹽，其中X是被R5單-或雙取代的飽和5-7元雜環(huán)并通過N原子連接，其特征在于式II化合物
其中R1、R2、R3、R4和n具有給定的意義和L是Cl、Br、OH、SCH3或有反應(yīng)活性的酯化的OH基團(tuán)，與被R5單-或雙取代的飽和5-7元雜環(huán)反應(yīng)，其中R5具有給定的意義，或b)根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和其鹽，其中X是被R5單-或雙取代的不飽和或飽和5-7元碳環(huán)并通過碳原子連接，其特征在于式III化合物
其中R1、R2和X具有給定的意義和L是Cl、Br、OH、SCH3或有反應(yīng)活性的酯化的OH基團(tuán)，與式IV化合物反應(yīng)
其中R3、R4和n具有給定的意義或c)在式I化合物中，通過水解酯基或還原硝基，將R3、R4和/或X轉(zhuǎn)化成另一個R3、R4和/或X基團(tuán)和/或通過用堿處理將式I酸化合物轉(zhuǎn)化成它的一種鹽。
4.制備藥用制劑方法，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其一種生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體載體或輔助劑一起產(chǎn)生適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 5.藥用制劑，其特征在于含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或一種它的生理上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和它們的生理上可接受的鹽治療心血管系統(tǒng)疾病和處理和/或治療性功能障礙。
7.作為磷酸二酯酶V抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求1的式I的藥物和它們的生理上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽在制備藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽在治療疾病中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ噻吩嘧啶以及它們的生理上可接受的鹽,其中R
文檔編號A61K31/519GK1240450SQ97180749
公開日2000年1月5日 申請日期1997年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月24日
發(fā)明者R·喬納斯, P·舍林, M·克里斯塔德勒, F·－W·克魯克森 申請人:默克專利股份公司