專利名稱：口服給藥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物使本來(lái)被認(rèn)為通過(guò)口服給藥幾乎不可能被吸收的堿性藥物經(jīng)口吸收的能力得到改善。
在各種堿性藥物中，有些由于它們?cè)谙乐械奈章屎艿褪沟盟鼈儫o(wú)法提供經(jīng)口給藥所應(yīng)達(dá)到的藥物效果。
通常，這種經(jīng)口給藥很難吸收的藥物是采用靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。注射法給藥會(huì)遇到很多問(wèn)題，如疼痛，肌肉損傷和操作復(fù)雜。
為了解決這些問(wèn)題已經(jīng)有人建議使用多種改進(jìn)吸收率的添加劑(吸收提高劑)。但是，這種添加劑可能會(huì)引起粘膜機(jī)能障礙。而且，它們可能會(huì)帶來(lái)其他問(wèn)題，如生理上不需要的成分被吸收，因?yàn)樽鳛樯锲琳系南滥さ奈章侍岣吡?。而且，添加劑本身的吸收也?huì)引起人們對(duì)安全性的關(guān)注。
環(huán)糊精是由6-12個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成的非還原環(huán)形麥芽低聚糖，而且已知在其分子空穴中可捕獲多種化學(xué)化合物，因此形成了包合絡(luò)合物。已經(jīng)有報(bào)道說(shuō)環(huán)糊精改善了化合物的經(jīng)口吸收能力，但這只有在化合物被包含在環(huán)糊精的分子空穴中的情況下才成立。通常，分子中的堿性化合物含有極性基團(tuán)如氨基，而且由于這個(gè)原因，堿性化合物是不包含在環(huán)糊精分子空穴中的。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)還沒(méi)有建立一種安全的方法，即使口服生物可利用率較低的堿性藥物被有效吸收的方法。
本發(fā)明就是解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問(wèn)題，其目的就是要安全地改善堿性藥物的口服生物可利用率，因?yàn)檫@些堿性藥物在消化道中的吸收性較差，很難通過(guò)口服給藥獲得預(yù)期的藥理學(xué)效果。
本發(fā)明者進(jìn)行了廣泛研究，試圖改善口服給藥不能達(dá)到預(yù)期藥理學(xué)效果的堿性藥物的口服生物可利用率。結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)添加親脂性物質(zhì)，如脂肪酸和甘油形成的酯，和/或環(huán)糊精可以改善口服生物可利用率，環(huán)糊精已經(jīng)被廣泛地用于食物和藥物并且肯定是安全的，因此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了口服給藥的藥物組合物，它含有(a)堿性藥物和(b)親脂性物質(zhì)和/或環(huán)糊精。
在本發(fā)明中，“堿性藥物”指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)或多個(gè)堿性基團(tuán)如氨基或脒基(amidino)或它們的鹽，或藥物本身的溶劑化物或鹽。對(duì)堿性基團(tuán)所處的位置沒(méi)有特殊限制，例如，堿性基團(tuán)可以位于分子中心或其附近，也可以位于一端或其附近，或者位于兩端或其附近。
對(duì)這些堿性藥物沒(méi)有特殊限制，只要它們含有上述堿性基團(tuán)。這些堿性藥物的實(shí)例包括從天然粗藥物提取的堿性物質(zhì)(提取物，酊劑等)，從提取物或類似材料分離的堿性化合物，以及化學(xué)合成的堿性化合物。這些化合物可以含有單一成分，或兩種或多種成分的混合物。
如果堿性藥物含有不對(duì)稱碳原子，并且存在光學(xué)異構(gòu)體或立體異構(gòu)體時(shí)，這些光學(xué)異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或它們的混合物都屬于本發(fā)明定義的堿性藥物的范疇。
對(duì)堿性藥物的鹽沒(méi)有特別限制，只要它們是可藥用的就行。具體實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，硝酸和硫酸的鹽；有機(jī)磺酸如甲磺酸，2-羥基乙磺酸和對(duì)甲苯磺酸的鹽；有機(jī)羧酸如乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，酒石酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸和扁桃酸的鹽。
任何堿性藥物的溶劑化物或堿性藥物鹽的溶劑化物都可以使用只要它們是可藥用的就行。其中優(yōu)選水合物。
在本發(fā)明中，對(duì)堿性藥物沒(méi)有特殊限制。例如，如果使用在經(jīng)過(guò)消化道時(shí)表現(xiàn)出較低的口服生物可利用率而采取口服給藥方式還能提供足夠的藥理作用的堿性藥物，則可以通過(guò)提高口服生物可利用率來(lái)降低藥物的劑量，因而減小副作用。如果使用由于口服生物可利用率較低而不能提供足夠的藥物作用的堿性藥物，則可以通過(guò)提高口服生物可利用率使藥物達(dá)到預(yù)期的藥理學(xué)作用?？傊诜锟衫寐瘦^低的藥物有較高的親水性。
用于本發(fā)明的堿性藥物的實(shí)例包括芳香脒衍生物，這種衍生物的鹽，這種衍生物的溶劑化物以及這種衍生物鹽的溶劑化物。芳香脒衍生物屬于上述堿性化合物范圍，指有芳香脒結(jié)構(gòu)的化合物。這種堿性藥物的具體實(shí)例包括公開(kāi)的日本專利申請(qǐng)(kokai)5-208946和國(guó)際專利公開(kāi)WO 96/16940所述的衍生物，它們可由下面式(1)表示，以及該衍生物的鹽，衍生物的溶劑化物和衍生物鹽的溶劑化物 ；及下列化合物
這些化合物是已知的或者可以用已知方法制備的。
其中，優(yōu)選式(1)堿性藥物衍生物，該衍生物的鹽，該衍生物的溶劑化物和該衍生物鹽的溶劑化物。
在上述式(1)中，低級(jí)烷基包括C1-C6直鏈，支鏈或環(huán)形烷基。具體的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
低級(jí)烷基中可以有取代基。取代基的實(shí)例包括鹵原子，羧基，氨基甲?；?，氨基，氰基，硝基，低級(jí)烷?；图?jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，一-或二-低級(jí)烷基氨基，芳基，芳烷氧基，芳氧基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷硫基羰基，羥基，氨基甲?；鸵?或二-低級(jí)烷基氨基羰基。
低級(jí)烷氧基的實(shí)例包括C1-C6烷氧基。具體的實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
烷氧羰基的實(shí)例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基。
羧基烷基的實(shí)例包括羧甲基，羧乙基和羧丙基。
烷氧羰基烷基的實(shí)例包括甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，丙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，甲氧羰基丙基和乙氧羰基丙基。
羧基烷氧基的實(shí)例包括羧基甲氧基，羧基乙氧基和羧基丙氧基。
烷氧羰基烷氧基的實(shí)例包括甲氧羰基甲氧基，乙氧羰基甲氧基，丙氧羰基甲氧基，甲氧羰基乙氧基和乙氧羰基乙氧基。
羥基烷基的實(shí)例包括羥甲基，羥乙基，羥丙基和羥丁基。
C1-C4亞烷基的實(shí)例包括亞甲基，亞乙基，三亞甲基和四亞甲基。
一-或二-低級(jí)烷基氨基羰基的實(shí)例包括一-低級(jí)烷基氨基羰基如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，丙基氨基羰基，異丙基氨基羰基，丁基氨基羰基，異丁基氨基羰基，戊基氨基羰基，異戊基氨基羰基，己基氨基羰基和異己基氨基羰基。二-烷基氨基羰基的實(shí)例包括有兩個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的對(duì)稱的二烷基氨基羰基如二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二丙基氨基羰基，二異丙基氨基羰基，二丁基氨基羰基和二戊基氨基羰基；有兩個(gè)不同的低級(jí)烷基作為取代基的不對(duì)稱二烷基氨基羰基如乙基甲基氨基羰基，甲基丙基氨基羰基，乙基丙基氨基羰基，丁基甲基氨基羰基，丁基乙基氨基羰基和丁基丙基氨基羰基。
低級(jí)烷基磺?；膶?shí)例包括甲磺?；一酋；?，丙磺?；?，異丙磺酰基，丁磺?；?，異丁磺?；?，戊磺?；?，異戊磺?；?，己磺?；彤惣夯酋；?。
對(duì)于一-或二-低級(jí)烷基氨基硫代羰基，一-低級(jí)烷基氨基硫代羰基的實(shí)例包括甲基氨基硫代羰基，乙基氨基硫代羰基，丙基氨基硫代羰基，異丙基氨基硫代羰基，丁基氨基硫代羰基，異丁基氨基硫代羰基，戊基氨基硫代羰基，異戊基氨基硫代羰基，己基氨基硫代羰基和異己基氨基硫代羰基。二-烷基氨基氨基硫代羰基的實(shí)例包括由低級(jí)烷基二取代的對(duì)稱的二烷基氨基硫代羰基如二甲基氨基硫代羰基，二乙基氨基硫代羰基，二丙基氨基硫代羰基，二異丙基氨基硫代羰基，二丁基氨基硫代羰基和二戊基氨基硫代羰基；被不同低級(jí)烷基二取代的不對(duì)稱二烷基氨基硫代羰基如乙基甲基氨基硫代羰基，甲基丙基氨基硫代羰基，乙基丙基氨基硫代羰基，丁基甲基氨基硫代羰基，丁基乙基氨基硫代羰基和丁基丙基氨基硫代羰基。
低級(jí)烷?；膶?shí)例包括甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁酰基，異丁?；祯；?，異戊?；?，新戊?；图乎；?。其中，優(yōu)選乙?；?，丙?；投□；?，更優(yōu)選乙酰基和丙?；?。低級(jí)烷酰基可以有取代基。
用作烷酰基的取代基的實(shí)例包括鹵原子，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基，硝基，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧羰基，一-或二-低級(jí)烷基氨基，芳基，芳烷氧基，芳氧基，巰基，低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷硫基羰基，羥基，氨基甲?；鸵?或二-低級(jí)烷基氨基羰基。
芳基的實(shí)例包括苯基，萘基，聯(lián)苯基和蒽基。芳基可以有取代基。
雜芳基的實(shí)例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，喹啉烷基(quinolidinyl)，喹喔啉基，噌啉基，苯并咪唑基，咪唑并吡啶基，苯并呋喃基，亞萘基(naphthylidinyl)，1，2-苯并異噁唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，噁唑并吡啶基，異噻唑并吡啶基和苯并噻吩基。其中，優(yōu)選呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基和吡啶基。芳基可以有取代基。
可以作為這些芳基或雜芳基的取代基的基團(tuán)包括鹵原子，羧基，氨基，氰基，硝基，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷氧基羰基，一-或二-低級(jí)烷基氨基，低級(jí)烷?；涂捎腥〈牡图?jí)烷基。
優(yōu)選的飽和或不飽和5-或6-員雜環(huán)基是有1或2個(gè)氮原子或氧原子的雜環(huán)基。該雜環(huán)的具體實(shí)例包括吡咯烷，哌啶，咪唑啉，哌嗪，四氫呋喃，六氫嘧啶，吡咯，咪唑，吡嗪，吡咯烷酮，哌啶酮和嗎啉。其中，特別優(yōu)選吡咯烷和哌啶。飽和或不飽和環(huán)烴基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)戊基和環(huán)己基。
氨基烷基的實(shí)例包括氨基甲基，氨基乙基和氨基丙基。
雜環(huán)基團(tuán)和環(huán)烴基團(tuán)可以有取代基?？梢宰鳛檫@些雜環(huán)基或環(huán)烴基的取代基的基團(tuán)包括低級(jí)烷基，低級(jí)烷?；?，氨基甲?；瑔瓮榛被柞；榛被柞；?，甲酰亞氨基(formimidoyl)，烷酰亞氨基(alkanoimidoyl)，苯甲酰亞氨基(benzimidoyl)，羧基，烷氧羰基，羧基烷基，烷基羰基烷基，氨基烷基，烷?；被?，烷酰基氨基烷基，亞氨基和烷氧羰基亞氨基。
可以作為氨基和氨基烷基的取代基的基團(tuán)包括低級(jí)烷基，吡咯烷基，吡唑基(pyrazyl)，氨基甲?；瑔瓮榛被柞；?，二烷基氨基甲酰基，低級(jí)烷?；?，甲酰亞氨基，烷酰亞氨基，苯甲酰亞氨基和烷氧羰基。
上述基團(tuán)，如烷基，烷氧基和烷酰基，及取代基部分，如烷基部分，烷氧基部分或烷?；糠郑瑑?yōu)選有1-6個(gè)碳原子。
下式代表的基團(tuán)中特別優(yōu)選的實(shí)例包括下式代表的基團(tuán)
其選自苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，萘基和四氫萘基。
本發(fā)明式(1)代表的芳香脒衍生物，該衍生物的鹽，該衍生物的溶劑化物和該衍生物鹽的溶劑化物都可以有不對(duì)稱碳原子。在此情況下，能貢獻(xiàn)不對(duì)稱碳原子的光學(xué)異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，以及它們的混合物都屬于本發(fā)明范圍。
在本發(fā)明中，上述芳香脒衍生物，該衍生物的鹽，該衍生物的溶劑化物和該衍生物鹽的溶劑化物中優(yōu)選的藥物是式(1)代表的芳香脒衍生物，該衍生物的鹽，該衍生物的溶劑化物和該衍生物鹽的溶劑化物。其中，下列化合物是特別優(yōu)選的2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2R)-2-[4-[((3R)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，3-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[((3R)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]-N’-甲磺酰胺，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；鵠氨基甲酸乙酯，4-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；鵠苯甲酸，N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；鵠乙酸，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；鵠甘氨酸乙酯，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；?N-乙氧羰基甘氨酸，及N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；拾彼?。
其中，特別優(yōu)選(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸乙酯，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；鵠甘氨酸，及N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基乙酸。
此外，下列化合物也是優(yōu)選的(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸鹽酸鹽五水合物，(+)-2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸鹽，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二鹽酸鹽，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸乙酯二鹽酸鹽，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；拾彼岫}酸鹽，及N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；宜岫}酸鹽。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“親脂性物質(zhì)”指親水性很差的物質(zhì)。例如，包括高級(jí)醇，脂肪酸，脂肪酸鹽，脂肪酸與醇或多元醇形成的酯。作為在天然動(dòng)物和植物中的成分而普遍存在的這類物質(zhì)有，例如，脂肪和油或脂類。因此，本發(fā)明親脂性物質(zhì)的實(shí)例還包括天然油和脂肪以及含有這類物質(zhì)的脂類。
下面論述作為本發(fā)明親脂性物質(zhì)的高級(jí)醇，脂肪酸，脂肪酸鹽，脂肪酸與醇或多元醇形成的酯。
親脂性高級(jí)醇的實(shí)例包括C6-C24直鏈，支鏈或環(huán)形醇。具體的實(shí)例包括十六烷醇，十八烷醇，異十八烷醇，2-辛基十二烷醇和2-己基癸醇。
親脂性脂肪酸的實(shí)例包括C6-C13飽和或不飽和的中等鏈長(zhǎng)脂肪酸和C14-C22飽和或不飽和的長(zhǎng)鏈脂肪酸。中等鏈長(zhǎng)脂肪酸具體的實(shí)例包括己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一烷酸，十一碳烯酸和月桂酸。長(zhǎng)鏈脂肪酸具體的實(shí)例包括肉豆蔻酸，十五烷酸，棕櫚酸，十八碳炔酸，十七烷酸，硬脂酸，油酸，亞油酸，亞麻酸，十九烷酸，花生酸，二十碳烯酸(eicosenic)，二十烷酸(arachidoic)和榆樹(shù)酸。
脂肪酸鹽的實(shí)例包括上述脂肪酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽。堿金屬鹽的實(shí)例包括鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽的實(shí)例包括鎂鹽和鈣鹽。具體實(shí)例包括己酸鈉，辛酸鈉，肉豆蔻酸鈉和棕櫚酸鈉。
脂肪酸與醇或多元醇形成的酯的實(shí)例包括上述脂肪酸與醇或多元醇形成的酯。醇的實(shí)例包括C1-C8直鏈，支鏈或環(huán)狀一元醇，如甲醇，乙醇，異丙醇或丁醇。
脂肪酸與一元醇形成的酯的具體實(shí)例包括肉豆蔻酸丁酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸甲酯和亞油酸乙酯。
對(duì)多元醇沒(méi)有特殊限制，只要有兩個(gè)或多個(gè)醇羥基基團(tuán)的化合物即可，其實(shí)例包括乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，聚丙二醇，甘油，聚丙三醇和山梨糖醇。其中，更優(yōu)選甘油和聚丙三醇。
脂肪酸與多元醇形成的酯的實(shí)例包括脂肪酸甘油酯，脂肪酸甘油乙酸酯，脂肪酸甘油乳酸酯，脂肪酸甘油檸檬酸酯，脂肪酸甘油琥珀酸酯，脂肪酸甘油二乙?；剖狨?，脂肪酸聚丙三醇酯，脂肪酸乙二醇酯，脂肪酸丙二醇酯，脂肪酸聚乙二醇酯和脂肪酸聚丙二醇酯。
脂肪酸與多元醇形成的酯是通過(guò)脂肪酸與多元醇中的一個(gè)或多個(gè)羥基連接形成酯鍵而形成的。如果大多數(shù)羥基與脂肪酸形成酯鍵，則脂肪酸可以彼此相同或不同。中等鏈長(zhǎng)或長(zhǎng)鏈脂肪酸是優(yōu)選的形成多羥基醇酯的脂肪酸。
在脂肪酸與多元醇形成的酯中優(yōu)選脂肪酸與甘油或聚丙三醇形成的酯，特別優(yōu)選中等鏈長(zhǎng)或長(zhǎng)鏈脂肪酸與甘油或聚丙三醇形成的酯。
具體實(shí)例包括甘油己酸酯，甘油辛酸酯，甘油癸酸酯，甘油棕櫚酸酯，甘油硬脂酸酯和氫化的動(dòng)物脂肪酸甘油酯。其中，特別優(yōu)選甘油辛酸酯和甘油癸酸酯。
至于本發(fā)明的親脂性物質(zhì)，優(yōu)選脂肪酸與多元醇形成的酯，更優(yōu)選脂肪酸與甘油或聚丙三醇形成的酯，最優(yōu)選脂肪酸與甘油形成的酯。其中，中等鏈長(zhǎng)脂肪酸與甘油形成的酯及長(zhǎng)鏈脂肪酸與甘油形成的酯是優(yōu)選的，更優(yōu)選中等鏈長(zhǎng)脂肪酸與甘油形成的三酯，長(zhǎng)鏈脂肪酸與甘油形成的一酯以及長(zhǎng)鏈脂肪酸與甘油形成的三酯。
具體的優(yōu)選實(shí)例包括甘油三辛酸酯，甘油三癸酸酯，氫化的動(dòng)物脂脂肪酸甘油三酯，甘油三棕櫚酸酯和甘油一硬脂酸酯。特別優(yōu)選的實(shí)例包括甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯的混合物，甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯和氫化的動(dòng)物脂肪酸甘油三酯的混合物，以及甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯和甘油一硬脂酸酯的混合物。
由于這些親脂性物質(zhì)的脂肪酸組合物一般是用從動(dòng)物或植物提取的天然材料制成的，所以，它們是不純的。這些親脂性物質(zhì)也可用來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的。在本發(fā)明中親脂性物質(zhì)可以單獨(dú)使用，也可以兩種或兩種以上類型的物質(zhì)結(jié)合使用。
在本發(fā)明藥物組合物中親脂性物質(zhì)的含量(組合比例)可以根據(jù)所用堿性藥物的類型進(jìn)行適當(dāng)改變，優(yōu)選的變化范圍為堿性藥物的0.1-25倍，更優(yōu)選0.5-15倍。
本說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)“環(huán)糊精”指環(huán)糊精及其衍生物。環(huán)糊精的實(shí)例包括α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精及其衍生物。
在本發(fā)明中優(yōu)選水溶性環(huán)糊精。實(shí)例包括水溶性β-環(huán)糊精，水溶性γ-環(huán)糊精及其水溶性衍生物。具體實(shí)例包括β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精，羥丙基-γ-環(huán)糊精，甲基-β-環(huán)糊精，甲基-γ-環(huán)糊精，二甲基-β-環(huán)糊精，二甲基-γ-環(huán)糊精，磺基丁基-β-環(huán)糊精和磺基丁基-γ-環(huán)糊精。在本發(fā)明中優(yōu)選β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，羥丙基-β-環(huán)糊精，羥丙基-γ-環(huán)糊精，甲基-β-環(huán)糊精和磺基丁基-β-環(huán)糊精。其中，特別優(yōu)選β-環(huán)糊精。
在本發(fā)明藥物組合物中的環(huán)糊精的含量可以根據(jù)所用堿性藥物的類型進(jìn)行適當(dāng)改變，優(yōu)選的含量(組合比例)為相對(duì)于1mol堿性藥物為0.1-10mol，更優(yōu)選0.3-7mol。
在本發(fā)明中特別優(yōu)選以結(jié)合的方式使用親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精以提高堿性藥物經(jīng)口給藥的吸收性。
在本發(fā)明中，下列藥物組合物是特別優(yōu)選的含有(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸鹽酸鹽五水合物，親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精的藥物組合物；含有(+)-2-[4-[(1-乙酰亞氨基--4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸鹽，親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精的藥物組合物；含有(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二鹽酸鹽，親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精的藥物組合物；含有N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基氨磺?；鵠甘氨酸二鹽酸鹽，親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精的藥物組合物；及含有N-[N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；鵠甘氨酸乙酯二鹽酸鹽，親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精的藥物組合物；含有N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基氨磺?；宜岫}酸鹽，親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精的藥物組合物。
其中，特別優(yōu)選含有(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸鹽酸鹽五水合物，親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精的藥物組合物。
本發(fā)明藥物組合物可以被制成任何物理形式，只要它是可以經(jīng)口服用的就行。所說(shuō)的物理形式的實(shí)例包括粉劑，片劑，膠囊，液體，懸浮液和乳劑。
如果本發(fā)明藥物組合物含有水溶性堿性藥物和親脂性物質(zhì)，則可能的藥物形式的實(shí)例包括半固體制劑，如乳劑，懸浮液和凝膠。這些半固體制劑可以被填充到微膠囊，軟膠囊，硬膠囊等中，制成膠囊產(chǎn)品。優(yōu)選膠囊形式是因?yàn)槟z囊便于患者服用。
可以用人們通常所知的方法并根據(jù)需要加入藥物添加劑如賦形劑，崩解劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，流化劑，分散劑，懸浮劑，乳化劑，防腐劑和穩(wěn)定劑來(lái)制備這些制劑。
下面將通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，這些實(shí)施例不應(yīng)被視為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例[比較實(shí)施例1]將(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸鹽酸鹽五水合物(以下稱為化合物A)(0.5mg)溶解于生理鹽水(0.5mL)。用口服探針(peroral probe)給無(wú)需麻醉的鼠(SD雄鼠，8周齡，體重230-270g，共7只)口服所得溶液。給藥0.5，1，2，4或8小時(shí)后在乙醚麻醉狀態(tài)下從頸靜脈抽血。用高效液相色譜(HPLC)測(cè)定化合物A的血漿濃度。作出化合物A血漿濃度-時(shí)間關(guān)系曲線，得到血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)和最大血漿濃度(Cmax)。
正如公開(kāi)的日本專利申請(qǐng)(kokai)5-208946所述，化合物A抑制了血液凝聚因子X(jué)，因此，它被用作抗凝劑或被用于預(yù)防和/或治療血栓。[實(shí)施例1]將化合物A(0.5mg)與γ-環(huán)糊精(7.26mg；即以摩爾量為單位，是化合物A的5倍)混合，然后將所得混合物溶解于生理鹽水(0.5mL)。用類似比較實(shí)施例1的方式給鼠口服所得溶液。通過(guò)測(cè)量血漿中無(wú)變化物質(zhì)的濃度來(lái)測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例2]重復(fù)實(shí)施例1方法，只是用羥丙基-β-環(huán)糊精(6.72mg)代替γ-環(huán)糊精(7.26mg)，進(jìn)而得到溶液。用類似比較實(shí)施例1的方式給鼠口服所得溶液。通過(guò)測(cè)量血漿中無(wú)變化物質(zhì)的濃度來(lái)測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例3]將γ-環(huán)糊精(14.52mg)溶解于生理鹽水(0.5mL)，得到溶液。用類似比較實(shí)施例1的方式給鼠口服所得溶液。20分鐘后給同一些鼠口服用以下方法制備的溶液將化合物A(0.5mg)與γ-環(huán)糊精(7.26mg；即以摩爾量為單位，是化合物A的5倍)混合，然后將所得混合物溶解于生理鹽水(0.5mL)。再過(guò)40分鐘后給同一些鼠口服溶于生理鹽水(0.5mL)的γ-環(huán)糊精(14.52mg)。通過(guò)測(cè)量血漿中無(wú)變化物質(zhì)的濃度來(lái)測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例4]重復(fù)實(shí)施例3方法，只是用羥丙基-β-環(huán)糊精代替γ-環(huán)糊精，得到溶液。給鼠口服所得溶液。通過(guò)測(cè)量血漿中無(wú)變化物質(zhì)的濃度來(lái)測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例5]重復(fù)實(shí)施例3方法，只是用β-環(huán)糊精代替γ-環(huán)糊精并均勻地懸浮于生理鹽水中，得到溶液。給鼠口服所得溶液。通過(guò)測(cè)量血漿中無(wú)變化物質(zhì)的濃度來(lái)測(cè)定AUC和Cmax。
比較實(shí)施例1和實(shí)施例1-5中得到的AUC和Cmax示于表1。
表1(平均值±S.D.)<
<p>如表1所示，本發(fā)明口服給藥的藥物組合物(含有堿性藥物和環(huán)糊精等)比只有堿性藥物的口服給藥改善了口服的吸收性。[實(shí)施例6]重復(fù)比較實(shí)施例1的方法，但是將化合物A(0.5mg)懸浮于中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯(0.5mL)(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物)[商標(biāo)名Migriol 812中性油；Mitsuba Trading Company]，制成溶液。用類似比較實(shí)施例1的方法給鼠(SD雄鼠，8周齡，體重230-270g，共5只)口服所得溶液，然后抽血。通過(guò)測(cè)量血漿中化合物A的濃度測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例7]將化合物A(0.5mg)與β-環(huán)糊精(6.38mg；即以摩爾量為單位，是化合物A的5倍)混合，然后將所得混合物懸浮于中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯(0.5mL)(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物)[商標(biāo)名Migriol 812中性油；Mitsuba Trading Company]，制成溶液。用類似實(shí)施例6的方法給鼠口服所得溶液，然后抽血。通過(guò)測(cè)量血漿中化合物A的濃度測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例8]重復(fù)實(shí)施例7方法，只是用γ-環(huán)糊精(7.29mg)代替β-環(huán)糊精，得到溶液。用實(shí)施例6相同方法給鼠口服所得溶液，然后抽血。通過(guò)測(cè)量血漿中無(wú)變化物質(zhì)的濃度來(lái)測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例9]重復(fù)實(shí)施例7方法，只是用橄欖油代替中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯。用實(shí)施例6相同方法給鼠口服所得溶液，然后抽血。通過(guò)測(cè)量血漿中無(wú)變化物質(zhì)的濃度來(lái)測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例10]重復(fù)實(shí)施例7方法，只是用中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯和三棕櫚酸甘油酯的混合物(中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯∶三棕櫚酸甘油酯＝9∶1(重量比))代替中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯，得到溶液。用實(shí)施例6相同方法給鼠口服所得溶液，然后抽血。通過(guò)測(cè)量血漿中無(wú)變化物質(zhì)的濃度來(lái)測(cè)定AUC和Cmax。
實(shí)施例6-10中得到的AUC和Cmax示于表2。
表2(平均值±S.D.)
比較實(shí)施例2]將化合物A溶解于生理鹽水，然后用經(jīng)口插入的胃管給無(wú)麻醉的猴(雌性，野生cynomolgus猴，體重2.4-3.3kg，共4只)以2mg/mL/kg的劑量口服所得溶液。給藥0.5，1，2，4或8小時(shí)后從大腿靜脈抽血。用放射性免疫測(cè)定法測(cè)定化合物A的血漿濃度。作出化合物A血漿濃度-時(shí)間關(guān)系曲線，得到AU和Cmax。[實(shí)施例11]將化合物A(6mg)與β-環(huán)糊精(62.8mg；即以摩爾量為單位，是化合物A的4.1倍)混合，然后將所得混合物懸浮于70.3mg中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯[商標(biāo)名Migriol 812中性油；Mitsuba TradingCompany]。將所得懸浮液裝入明膠膠囊(No.5)。給猴口服裝有懸浮液的膠囊(1膠囊/動(dòng)物)。用類似比較實(shí)施例2的方法從猴身上采集血樣，通過(guò)測(cè)量血漿中化合物A的濃度測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例12]將化合物A(6mg)與β-環(huán)糊精(30.6mg；即以摩爾量為單位，是化合物A的2.0倍)混合，然后將所得混合物懸浮于89.4mg中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯[商標(biāo)名Migriol 812中性油；Mitsuba TradingCompany]。將所得懸浮液裝入無(wú)縫微膠囊(直徑2mm)。給猴口服裝有懸浮液的微膠囊(6mg化合物A/動(dòng)物)。用類似比較實(shí)施例2的方法從猴身上采集血樣，通過(guò)測(cè)量血漿中化合物A的濃度測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例13]重復(fù)實(shí)施例11方法，只是用中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯和氫化的動(dòng)物脂脂肪酸甘油三酯的混合物(70.3mg)[商標(biāo)名Trifat T52；NikkoChemical Company](中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯氫化的動(dòng)物脂脂肪酸甘油三酯＝9∶1(重量比))代替中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯。用類似實(shí)施例11方法給猴口服微膠囊。從猴身上采集血樣，通過(guò)測(cè)量血漿中化合物A的濃度測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例14]重復(fù)實(shí)施例11方法，只是用中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯和一硬脂酸甘油酯的混合物(70.3mg)[商標(biāo)名CUTINA GMS-RP；Hankel Company](中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯∶一硬脂酸甘油酯＝19∶1(重量比))代替中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯。用類似實(shí)施例11方法給猴口服微膠囊。從猴身上采集血樣，通過(guò)測(cè)量血漿中化合物A的濃度測(cè)定AUC和Cmax。[實(shí)施例15]重復(fù)實(shí)施例14方法，并使用中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯和一硬脂酸甘油酯的混合物(70.3mg)(只是用中等鏈長(zhǎng)脂肪酸甘油三酯∶一硬脂酸甘油酯＝39∶1(重量比)代替19∶1)。用類似實(shí)施例11方法給猴口服微膠囊。從猴身上采集血樣，通過(guò)測(cè)量血漿中化合物A的濃度測(cè)定AUC和Cmax。
由上述比較實(shí)施例2和實(shí)施例11-15得到的AUC和Cmax示于表3。
表3(平均值±S.D.)
如表1，2和3所示，含有堿性藥物和親脂性物質(zhì)或環(huán)糊精的本發(fā)明藥物組合物，或者含有堿性藥物，親脂性物質(zhì)和環(huán)糊精的藥物組合物，都比只服用堿性藥物的情況(比較實(shí)施例1和2)使口服吸收性得到改善。
權(quán)利要求
1.口服給藥的藥物組合物，它含有(a)堿性藥物及(b)親脂性物質(zhì)和/或環(huán)糊精。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中，堿性藥物(a)是芳香脒衍生物，該衍生物的鹽，該衍生物的溶劑化物或該衍生物鹽的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中，堿性藥物(a)是式(1)表示的芳香脒衍生物，該衍生物的鹽，該衍生物的溶劑化物或該衍生物鹽的溶劑化物，
[其中，R1代表氫原子或低級(jí)烷氧基；R2代表氫原子，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羧基，烷氧羰基，羧基烷基或烷氧羰基烷基；R3代表氫原子，羧基，烷氧羰基，羧基烷基，烷氧羰基烷基，羧基烷氧基或烷氧羰基烷氧基；R4代表氫原子，鹵原子，氨基，氰基，硝基，羥基，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；n代表0-4的整數(shù)；及A代表任意被一或兩個(gè)羥基烷基，羧基，烷氧羰基，羧基烷基或烷氧羰基烷基取代的C1-C4亞烷基，或者是由下式表示的基團(tuán)
(其中，B代表低級(jí)亞烷基或羰基，及R5代表氫原子或式-D-W-R6表示的基團(tuán)，(其中，D是下式表示的基團(tuán)
(其中，Z是氧原子或硫原子)，或是下式表示的基團(tuán)
或磺酰基；W代表單鍵或-NR7-表示的基團(tuán)，(其中，R7代表氫原子，氨基甲?；图?jí)烷氧羰基，一-或二-低級(jí)烷基氨基羰基，低級(jí)烷基磺?；?，一-或二-低級(jí)烷基氨基硫代羰基，可以有取代基的低級(jí)烷基或可以有取代基的低級(jí)烷?；?；R6代表羥基，低級(jí)烷氧基，可以有取代基的低級(jí)烷基，可以有取代基的芳基或可以有取代基的雜芳基)}；X代表單鍵，氧原子，硫原子或羰基；Y代表飽和的或不飽和的可以有取代基的5-或6-員雜環(huán)基或環(huán)烴基，可以有取代基的氨基或可以有取代基的氨基烷基；及下式代表的基團(tuán)，
表示選自下列基團(tuán)吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氫萘基或2，3-二氫化茚基]。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中，在式(1)中下面所示基團(tuán)
選自苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，萘基和四氫萘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的組合物，其中，在式(1)中飽和或不飽和的5-或6-員雜環(huán)基含有1或2個(gè)氮原子或氧原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的組合物，其中，在式(1)中飽和或不飽和的5-或6-員雜環(huán)基是吡咯烷基或哌啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6任一的組合物，其中，芳香脒衍生物，該衍生物的鹽，該衍生物的溶劑化物和該衍生物鹽的溶劑化物選自下列化合物2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2R)-2-[4-[((3R)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，3-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[((3R)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]-N’-甲磺酰胺，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；被姿嵋阴ィ?-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；郊姿?，N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基乙酸，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸乙酯，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基-N-乙氧羰基甘氨酸，及N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；拾彼帷?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求3-7任一的組合物，其中，芳香脒衍生物，該衍生物的鹽，該衍生物的溶劑化物和該衍生物鹽的溶劑化物選自下列化合物(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸鹽酸鹽五水合物，(+)-2-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二鹽酸鹽，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亞氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二鹽酸鹽，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸乙酯二鹽酸鹽，N-[N-4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；?N-乙氧羰基甘氨酸二鹽酸鹽，及N-[4-[(1-乙酰亞氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺?；宜岫}酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的組合物，其中，親脂性物質(zhì)選自高級(jí)醇，脂肪酸，脂肪酸鹽，及脂肪酸與醇或多元醇形成的酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一的組合物，其中，親脂性物質(zhì)是脂肪酸與甘油形成的酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一的組合物，其中，親脂性物質(zhì)是中等鏈長(zhǎng)脂肪酸與甘油形成的酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一的組合物，其中，親脂性物質(zhì)是中等鏈長(zhǎng)脂肪酸與甘油形成的酯和長(zhǎng)鏈脂肪酸與甘油形成的酯的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一的組合物，其中，親脂性物質(zhì)是甘油辛酸酯與甘油癸酸酯的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一的組合物，其中，親脂性物質(zhì)是中等鏈長(zhǎng)脂肪酸與甘油形成的三酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一的組合物，其中，親脂性物質(zhì)是甘油三辛酸酯，甘油三癸酸酯和甘油一硬脂酸酯的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-10和12任一的組合物，其中，親脂性物質(zhì)是甘油三辛酸酯，甘油三癸酸酯和氫化的動(dòng)物脂脂肪酸甘油三酯的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16任一的組合物，其中，環(huán)糊精是水溶性環(huán)糊精。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17任一的組合物，其中，環(huán)糊精是一個(gè)或多個(gè)下列環(huán)糊精的混合物β-環(huán)糊精，γ-環(huán)糊精，水溶性β-環(huán)糊精衍生物和水溶性γ-環(huán)糊精衍生物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一的組合物，其中，環(huán)糊精是β-環(huán)糊精。
20.乳劑產(chǎn)品，其中含有權(quán)利要求1-19任一所述的組合物。
21.懸浮劑產(chǎn)品，其中含有權(quán)利要求1-19任一所述的組合物。
22.膠囊產(chǎn)品，其中含有權(quán)利要求1-19任一所述的組合物。
23.膠囊產(chǎn)品，其中含有權(quán)利要求21所述的懸浮液產(chǎn)品。
24.口服藥物組合物，其中含有(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亞氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸鹽酸鹽五水合物，甘油三辛酸酯，甘油三癸酸酯，甘油一硬脂酸酯和β-環(huán)糊精。
25.膠囊產(chǎn)品，其中含有權(quán)利要求24所述組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服給藥的藥物組合物,它含有堿性藥物,親脂性物質(zhì)和/或環(huán)糊精。該組合物使本來(lái)通過(guò)口服給藥難以吸收的堿性藥物經(jīng)口吸收的能力得到改善。
文檔編號(hào)A61K47/40GK1240363SQ97180799
公開(kāi)日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1997年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月17日
發(fā)明者高橋雅行, 森田裕富, 菊池寬 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社