專利名稱：喜樹堿的新的類似物,及作為藥物的用途及其藥物組合物的制作方法
喜樹堿是天然化合物，從中國植物喜樹的葉和樹皮中首次分離(見Wall等，J.Amer.Chem.Soc.883888(1966))。喜樹堿是通過中氮茚并[1，2-b]喹啉片斷與具有六元環(huán)的α-羥基內(nèi)酯稠合而成的五環(huán)化合物。帶有α-羥基的20位碳是不對稱的并給此分子帶來了旋光本領(lǐng)。喜樹堿的天然形式在20位碳上具有絕對的“S”構(gòu)型并如下式所示
喜樹堿對若干癌癥細(xì)胞系具有抗增殖活性，這些細(xì)胞系包括結(jié)腸、肺和乳腺的人腫瘤細(xì)胞系(Suffness，M等，《生物堿化學(xué)和藥物學(xué)》，Bross A等，Vo1.25，第73頁(Acedemic Press，1985))。這表明喜樹堿的抗增殖活性與其對DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制活性有關(guān)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，5-羥基內(nèi)酯對喜樹堿體內(nèi)和體外活性都是必需的(《喜樹堿新的抗癌試劑》，Putmesil，M等編，第27頁(CRC出版社，1995)；Wall M等，《癌癥研究》55753(1995)；Hertzberg等，《藥物化學(xué)雜志》32715(1982)和Crow等，《藥物化學(xué)雜志》354160(1992))。本發(fā)明涉及喜樹堿的新的類似物，其中β-羥基內(nèi)酯代替了喜樹堿的天然α-羥基內(nèi)酯。本發(fā)明的化合物具有本領(lǐng)域意料之外的強生物活性。
因此，本發(fā)明的主題是與所有已知喜樹堿衍生物不同的喜樹堿的新的類似物或其藥用鹽，其中所含的β-羥基內(nèi)酯(或其開環(huán)羥基羧酸形式)代替了α-羥基內(nèi)酯(或其開環(huán)羥基羧酸形式)。喜樹堿衍生物指具有與喜樹堿同樣結(jié)構(gòu)骨架(即中氮茚并[1，2-b]喹啉片斷與具有六元環(huán)的α-羥基內(nèi)酯稠合)的化合物，該骨架結(jié)構(gòu)上帶有或不帶有其它化學(xué)取代基。如下文所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員對喜樹堿的不同衍生物是熟知的。β-羥基內(nèi)酯指在羧基碳原子和α-羥基內(nèi)酯中帶有羥基的α-碳原子之間還含有一個碳原子的內(nèi)酯。
于是本發(fā)明的喜樹堿類似物可在中氮茚并[1，2-b]喹啉片斷上(例如，為了改善此化合物的溶解度)或在開環(huán)或環(huán)合的β-羥基內(nèi)酯上(例如，為了改善此化合物的穩(wěn)定性)含有取代基。在環(huán)合的β-羥基內(nèi)酯上的取代基的例子包括在β-碳原子上的烷基取代基(如乙基)。在開環(huán)β-羥基內(nèi)酯上的取代基的例子包括在β-碳原子上的烷基取代基，在所得羧酸上的取代基(例如酰胺化)和所得羥基的取代基(如酯化)或抑制。
更具體地講，本發(fā)明的主題是式(I)和式(II)的化合物、其外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式或這些形式的任意混合物或其藥用鹽
R1表示低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級鹵代烷基、低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R2、R3和R4獨立地表示H、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、低級鏈烯基、氰基、低級氰基烷基、硝基、低級硝基烷基、酰氨基、低級酰氨基烷基、肼基、低級肼基烷基、疊氮基、低級疊氮基烷基、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mCO2R6、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mOC(O)R8、O(CH2)mNR6R7、OC(O)NR6R7、OC(O)(CH2)mCO2R6或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X](在本發(fā)明中，[N＝X]表示含氮原子N的4至7元雜環(huán)基，N是雜環(huán)基團的一個原子，X表示完成此雜環(huán)基需要的其余原子，它們選自O(shè)、S、CH2、CH、N、NR9和COR10)、未取代或被取代的(即在芳基或雜環(huán)上取代一至四次)芳基或低級芳基烷基，其中取代基是低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基，或者R2和R3一起形成3或4元的鏈，其中該鏈的元素選自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級烷硫基低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、氰基、氰基烷基、低級烷基低級磺?；榛?、低級羥基烷基、硝基、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7、(CH2)mS(O)qR11、(CH2)mP(O)R12R13、(CH2)2P(S)R12R13或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的(即在芳基或雜芳基上取代一至四次)芳基或低級芳基烷基，其中取代基是低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R6和R7獨立地表示H、低級烷基、低級羥基烷基、低級烷基低級氨基烷基、低級氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基低級烷基、低級鹵代烷基或者被取代(即在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基或低級芳基烷基，其中取代基為低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R8表示H、低級烷基、低級羥基烷基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基低級氨基烷基、低級氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級鹵代烷基或者被取代(即在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基或低級芳基烷基，其中取代基為低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R9表示H、低級烷基、低級鹵代烷基、芳基或被下列一個或多個基團取代的芳基低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R10表示H、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、芳基或被一個或多個基團取代的芳基(即在芳基上有一至四個取代基)，取代基選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基或低級烷氧基低級烷基；R11表示低級烷基、芳基、(CH2)mOR14、(CH2)mSR14、(CH2)2NR14R15或(CH2)m[N＝X]；R12和R13獨立地表示低級烷基、芳基、低級烷氧基、芳氧基或氨基；R14和R15獨立地表示H、低級烷基或芳基；R16表示H或OR21；R17表示OR6或NR6R7；R18和R19獨立地表示H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基；R20表示H或鹵素；R21表示H、低級烷基、CHO或C(O)(CH2)mCH3；m是0至6之間的整數(shù)；n是1或2；而q表示0至2的整數(shù)；并且[N＝X]表示4至7元雜環(huán)基，X表示構(gòu)成所述雜環(huán)基需要的鏈并選自O(shè)、S、CH2、CH、N、NR9和COR10。
本發(fā)明特別涉及定義如上的式I和II的化合物，其中R1表示低級烷基、低級鏈烯基、低級鹵代烷基、低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R5表示H、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級烷硫基低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、氰基、氰基烷基、低級羥基烷基、硝基、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的芳基或低級芳基烷基；R12和R13獨立地表示低級烷基；R16表示OR21，而R18，R19和R20表示H。
在更優(yōu)選的方式中，R2表示H或鹵素并優(yōu)選H、氯或氟，而R3表示H、低級烷基、鹵素或OR6(其中R6表示H、低級烷基或低級芳烷基)并優(yōu)選H、氟、氯、甲基或甲氧基。另一個更優(yōu)選的方式中，R2和R3一起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基。
本發(fā)明更具體地涉及式I和II的化合物或其藥用鹽，其中R2表示氫原子或鹵原子，R3表示鹵原子、低級烷基或低級烷氧基，R4和R16表示氫原子，而R18，R19和R20表示氫原子。R5優(yōu)選為氨基烷基。
本發(fā)明更特別地涉及下文實施例中描述的產(chǎn)物并相應(yīng)于下列化合物或其藥用鹽-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基(piridino)甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-吡咯烷子基(pyrrolidino)甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪子基(piperazino)甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-二甲基氨基-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；
-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-芐基甲基氨基甲基-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-芐基哌嗪子基甲基)-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′；6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-二異丁基氨基甲基-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-10-芐氧基-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；本發(fā)明特別涉及定義如上的式II的化合物或其藥用鹽，其中R1表示乙基；R2和R3獨立地表示H、低級烷基、鹵素、低級鹵代烷基或(CH2)mOR6，或者R2和R3一起形成亞甲基二氧基或亞乙基二氧基；R4和R5獨立地表示H、低級烷基、(CH2)mNR6R7或未被取代或被低級烷基取代的(CH2)n[N＝X]；R20表示H而R17表示OR6(其中R6表示H或低級烷基)或者NR6R7(其中R6和R7獨立地表示H、低級烷基、芳基或低級烷基芳基。優(yōu)選R4表示H或(CH2)mNR6R7，其中R6和R7獨立地表示H或低級烷基；R5表示H、低級烷基或未被取代或被低級烷基取代的(CH2)n[N＝X]；而R17表示OR6，其中R6表示H或低級烷基?？商峒暗娜〈蛭幢蝗〈腫N＝X]的例子有哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、咪唑基和4-甲基哌嗪基。
更優(yōu)選地，R2表示H或鹵素并優(yōu)選H、氯或氟，而R3表示H、低級烷基、鹵素或OR6(其中R6表示H、低級烷基或低級芳烷基)并優(yōu)選H、氟、氯、甲基或甲氧基。更優(yōu)選地，R2和R3一起形成二氧亞甲基或二氧亞乙基。
本發(fā)明更特別地涉及下文實施例中描述的產(chǎn)物，特別是相應(yīng)于下式的產(chǎn)物或其藥用鹽-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
在本文中，與烷基、烷硫基和烷氧基有關(guān)的術(shù)語“低級”指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基。與術(shù)語鏈烯基或鏈炔基有關(guān)的術(shù)語“低級”指含2至6個碳原子和一個或多個雙鍵或三鍵的基團，例如，乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基和丁炔基。術(shù)語環(huán)烷基是指含3至7個碳的環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語芳基指單、二或三環(huán)烴化合物，其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)，每個環(huán)含最多7個碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯基或茚基。術(shù)語鹵素指氯、溴、碘或氟。相應(yīng)于術(shù)語低級鹵代烷基、低級氰基烷基、低級硝基烷基、低級酰氨基烷基、低級肼基烷基、低級疊氮基烷基、低級芳基烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷硫基低級烷基和低級烷基低級磺?；榛幕鶊F分別被一個至三個鹵素、氰基、硝基、酰氨基、肼基、疊氮基、芳基、羥基、低級烷基、低級烷硫基或低級磺?；榛〈?。低級烷基氨基可含有一個或兩個低級烷基，例如表示NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或N(CH3)(CH2CH3)。[N＝X]的實例包括哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和咪唑基。
正如對于喜樹堿所觀察到的那樣，本發(fā)明化合物的β-羥基內(nèi)酯或β-羥基羧酸基團中帶有羥基官能團的碳原子是不對稱的。于是，本發(fā)明的化合物具有兩種可能的對映異構(gòu)體，即“R”和“S”構(gòu)型。本發(fā)明包括這兩種對映異構(gòu)體形式和它們的混合物，包括“RS”外消旋混合物。為簡便起見，當(dāng)不指出結(jié)構(gòu)式中的特定構(gòu)型時，應(yīng)理解為表示兩個對映異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明還涉及通式I和II的化合物的制備方法，這些方法可以以喜樹堿或取代的喜樹堿開始，或者通過全部化學(xué)合成。
因此，本發(fā)明涉及本發(fā)明式I和II的化合物的制備方法，特別是其分子式如上所示的產(chǎn)物的制備方法，該方法由喜樹堿或取代的喜樹堿開始，其特征在于—通式如下的喜樹堿α-羥基內(nèi)酯
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20定義如上，被還原得到通式A的α-羥基內(nèi)醚
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20定義如上，—用適宜的氧化劑處理將如此形成的化合物A中連接鄰近甲醇的碳碳鍵斷開，從而制備了式B化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20定義如上，—然后用官能化烷基化試劑處理并將式B化合物的甲?；倌軋F斷開，形成通式C的β-羥基酯
R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19和R20定義如上，而R17表示OR6而R6表示低級烷基、環(huán)烷基、低級烷基環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級烷基低級烷氧基或者芳基或低級烷基芳基；—將通式C的所述化合物環(huán)合以便制備通式D的β-羥基內(nèi)酯化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R9和R20定義如上，—將通式D的內(nèi)酯開環(huán)以便制備式E化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R17、R18、R19和R20定義如上；R16表示OR21，其中R21表示H或低級烷基；R17表示OR6或NHR6而R6表示H、低級烷基、環(huán)烷基、低級烷基環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級烷基低級烷氧基或芳基或者低級烷基芳基。
還可通過將相應(yīng)的式D化合物的酯官能團水解得到通式E的某些化合物。其中R16和/或R17獨立地表示羥基的通式E的化合物，可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行酯化或酰胺化，從而得到式E的相應(yīng)的酯或酰胺。
在上述方法中，如果需要可按照標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)方法(Greene.T.，《有機合成的保護(hù)基》10-86(John Wiley & Sons 1981))保護(hù)R1、R2、R3和R4基團。在此方法中，用還原劑在適宜的溶劑中，如在甲醇中用硼氫化鈉進(jìn)行還原過程。由化合物A開始形成化合物B的步驟是在氧化條件下完成的，例如在適當(dāng)溶劑如乙酸中用四乙酸鉛、高碘酸或偏高碘酸鈉進(jìn)行。用金屬衍生物如羧酸酯的鋰或鋅衍生物在無水質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃中完成用官能化烷基化試劑進(jìn)行的處理。由化合物C開始形成化合物D的內(nèi)酯形成步驟一般在酸性條件下進(jìn)行，例如，通過用三氟乙酸或溶解于無水溶劑如二氯甲烷或二噁烷的氯化氫進(jìn)行處理。為制備化合物E進(jìn)行的化合物D的內(nèi)酯環(huán)的開環(huán)，例如，可通過在堿性條件下水解隨后中和來完成。
用作起始物的取代的喜樹堿的實例參見美國專利4473692、4604463、4894956、5162532、5395939、5315007、5264579、5258516、5254690、5212317和5341745，PCT專利申請US91/08028、US94/06451、US90/05172、US92/04611、US93/10987、US91/09598、EP94/03058和EP95/00393和歐洲專利申請325247、495432、321122和540099。
因此，本發(fā)明還涉及式I和式II化合物的制備方法，其特征在于—通式M的化合物
其中R1、R18和R19定義如上而R20表示H或鹵原子，與通式N的2-鹵代-3-喹啉-甲醇偶合，
其中R2、R3、R4和R5定義如上而X表示鹵原子，從而制備式O的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20和X定義如上；—然后將通式O的化合物環(huán)合得到定義如上的通式D的化合物。
在上述方法中，如果需要則可按照標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)方法(Greene.T.，《有機合成的保護(hù)基》10-86(John Wiley & Sons 1981))保護(hù)R1、R2、R3和R4基團。由通式M和N的化合物開始形成化合物O的反應(yīng)可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，即所謂的Mitsunobu反應(yīng)(參見Mitsunobu，O.等，《合成》，第1頁(1981))。通過用膦如三苯基膦和偶氮基二羧酸酯衍生物如偶氮基二甲酸二乙酯在質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中處理，將化合物N的羥基官能團替換為親核試劑如化合物M或其去質(zhì)子衍生物。化合物O的環(huán)合優(yōu)選在鈀催化劑(例如二乙酸鈀)的存在下，在堿性條件下(例如，視具體情況而定混合有相轉(zhuǎn)移試劑如四丁基溴化銨的堿金屬乙酸鹽)，在質(zhì)子惰性溶劑如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在溫度為50至120℃下進(jìn)行(R.Grigg等，《四面體》46，第4003頁(1990))。
通式M的化合物是新的。它們可按照特征如下的方法制備—通式如下的、其中R1和R20定義如上而R22表示鹵原子或低級烷氧基的吡啶的羰基用縮醛官能團來保護(hù)，
從而制備通式F的化合物
其中R1、R20和R22定義如上而Z和Z′基團獨立地表示低級烷基或一起形成C2～4飽和烴—將羥甲基官能團引入通式F的化合物中從而制備通式G的化合物
其中R1、R20、R22、Z和Z′定義如上，
—然后保護(hù)通式G化合物的醇官能團以制備通式H的化合物
其中R1、R20、R22、Z和Z′定義如上而R23表示醇官能團的保護(hù)基。
—將通式H的化合物的縮醛脫保護(hù)以制備通式I′的化合物
其中R1、R20、R22和R23定義如上，—用官能化烷基化試劑處理化合物I′從而制備通式J的β-羥基酯
其中R1、R20、R22和R23定義如上，R17、R18和R19定義如通式II，—通式J化合物的保護(hù)基R23裂解以制備通式K的化合物
其中R1、R18、R19、R20和R22定義如上，而R17表示OR6或NHR6，R6表示H、低級烷基、環(huán)烷基、低級烷基環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級烷基低級烷氧基或芳基或者低級烷基芳基，—將通式K化合物環(huán)合為通式L的化合物
其中R1、R18、R19、R20和R22定義如上，并最后—化合物L(fēng)的R22基團轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶玫酵ㄊ組的化合物
其中R1、R18、R19和R20定義如上。
4-?；?2-鹵代吡啶(例如按照Lammattina J.L.《雜環(huán)化學(xué)雜志》20，第553頁(1983)獲得)的羰基官能團優(yōu)選被縮醛官能團，優(yōu)選環(huán)縮醛保護(hù)，該保護(hù)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法(Greene.T.，《有機合成的保護(hù)基》10-86(John Wiley & Sons 1981))進(jìn)行。用鈉或鉀的醇化物在質(zhì)子惰性溶劑(例如，乙腈)或制備該醇化物的醇中，在溫度為0℃至100℃，處理如上制備的中間體，得到通式F的化合物。將其3位通過用芳基或烷基鋰(例如，基鋰)在醚溶劑如四氫呋喃中，在-100至0℃進(jìn)行處理來鋰化。將甲?；H電試劑如N，N-二甲基甲酰胺加入到如此得到的鋰化中間體中，水解后，將如此得到的醛用還原劑如硼氫化鈉處理從而制備通式G的化合物。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行化合物G的醇官能團的保護(hù)，從而制備通式H的化合物。醇官能團的保護(hù)基的實例包括形成醚的那些基團(即甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、2-甲氧基乙氧基甲基、芐氧基甲基、叔丁基和被取代或未取代的芐基)，以及形成酯(甲酸酯、乙酸酯和異丁酸酯)的那些基團。伯羥基的保護(hù)基的其它實例參見Greene.T.，《有機合成的保護(hù)基》10-86(John Wiley & Sons 1981)。為了制備通式I′化合物而將通式H化合物脫保護(hù)的過程在維持R23基團完整性的選擇條件下進(jìn)行，例如，通過在酸性條件下(如用三氟乙酸)處理。官能團的保護(hù)和脫保護(hù)的所選條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(Greene.T.，《有機合成的保護(hù)基》10-86(John Wiley & Sons 1981))。用官能團化烷基化試劑處理化合物I′制備通式J的β-羥基酯的反應(yīng)可使用烯醇鋰或羧酸酯的鋅衍生物在無水質(zhì)子惰性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。通式J化合物的保護(hù)基R23在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的脫保護(hù)條件下斷裂從而制備通式K的化合物。例如，當(dāng)R23是芐基時，將通式J化合物的醇溶液和加入其中的鈀催化劑置于壓力為0.5至10巴的氫氣氛中。如此得到的通式K化合物的環(huán)合反應(yīng)可在酸性條件下進(jìn)行(例如，通過用三氟乙酸或溶解于無水溶劑如二氯甲烷或二噁烷中的氫氯酸氣體處理)來制備為7元環(huán)的β-羥基內(nèi)酯環(huán)，例如通式L的化合物。通式L的化合物可轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ組的吡啶酮，例如，通過用熱氫氯酸處理，或通過用三甲基碘硅烷處理。
通式N的2-鹵代-3-喹啉甲醇可由通式P的N-乙酰苯胺開始制備，
其中R2、R3和R4定義如通式化合物I和II。在下面的方法中，如果需要則可按照標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)方法(Greene.T.，《有機合成的保護(hù)基》10-86(.John Wiley & Sons 1981))保護(hù)R2、R3和R4基團。
于是按照下面的方法可得到式N的化合物通過用酰化試劑如乙酸酐處理將所述式P的苯胺N-乙?；?。將如此制得的N-乙酰基苯胺在50至100℃，優(yōu)選75℃下，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所謂Vilsmeyer試劑(由磷酰氧氯在0至10℃作用于N，N-二甲基甲酰胺制得)處理從而制備相應(yīng)的2-氯-3-喹啉甲醛(例如，參見Meth-Cohn等，《化學(xué)會會志》，Perkin Trans.I，第1520頁(1981)；Meth-Cohn等，《化學(xué)會會志》，Perkin Trans.I，第2509頁(1981)和Nakasimhan等，《美國化學(xué)會會志》112，第4431頁(1990))。通過在惰性溶劑如乙腈中在碘或溴鹽(例如碘化鈉或四丁基溴化銨)的存在下將產(chǎn)物加熱，2-氯-3-喹啉甲醛2位上的氯可被碘或溴取代。可能需要痕量的酸如濃鹽酸來催化此轉(zhuǎn)化過程。該2-鹵代-3-喹啉甲醛很容易還原為相應(yīng)的通式N的2-鹵代-3-喹啉甲醇，該方法在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，例如在醇溶劑(例如甲醇)中用硼氫化鈉在溫度為0至40℃下處理。
式N的化合物還可按照下面的方法制備定義如上的通式P的苯胺通過與腈(如氯代乙腈或丙腈)在三氯化硼和另一路易斯酸如三氯化鋁、四氯化鈦或二乙基氯化鋁的存在下，在質(zhì)子惰性溶劑或質(zhì)子惰性溶劑的混合物中反應(yīng)，然后水解(參見Sugasawa T.等，《美國化學(xué)會會志》100，第4842頁(1978))而被?；Ｈ缓笥靡一Ｂ仍谫|(zhì)子惰性溶劑如乙腈中在堿如三乙胺的存在下處理如上制得的中間體，然后用堿金屬醇化物如甲醇鈉在甲醇中處理，從而制備4位取代的2-羥基-3-喹啉甲酸乙酯。通過用磷酰氧氯處理將其轉(zhuǎn)變?yōu)?-氯-3-喹啉甲酸乙酯。當(dāng)喹啉的4位帶有氯甲基時，可通過用仲胺如二甲基胺、N-甲基哌嗪、嗎啉或哌啶處理進(jìn)行親核取代。然后用二異丁基氫化鋁在質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷中將此2-氯-3-喹啉甲酸乙酯還原得到通式N的2-氯-3-喹啉甲醇。中間體化合物(N)的類似物已描述于文獻(xiàn)中，特別是PCT申請95/05427中。
本發(fā)明還涉及作為新的工業(yè)產(chǎn)物，特別是作為制備式I或II產(chǎn)物的新的工業(yè)產(chǎn)物的上述式I′和M的產(chǎn)物。
本發(fā)明的某些化合物可按照常規(guī)方法制備為藥用鹽的形式。例如，可接受的鹽包括但不限于與無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸和硝酸或有機酸如乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、1，1′-亞甲基-二(2-羥基-3-萘甲酸)、水楊酸、草酸和硬脂酸形成的加成鹽。當(dāng)它們可利用時，與堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成的鹽也是本發(fā)明的一部分。藥用鹽的其它實例，請參見“藥用鹽”，《藥物學(xué)雜志》661(1977)。
本發(fā)明的化合物具有有益的藥學(xué)性質(zhì)。因此本發(fā)明的化合物對拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II具有抑制作用并具有抗腫瘤活性?，F(xiàn)有技術(shù)暗示本發(fā)明的化合物具有抗寄生蟲和/或抗病毒活性。本發(fā)明的化合物因而可被用于不同的治療應(yīng)用中。
在下文的實驗部分，舉例說明了本發(fā)明化合物的藥學(xué)性質(zhì)。
通過給患者使用治療有效量的式(I)或(II)化合物，該化合物可抑制患者例如哺乳動物如人體內(nèi)的拓?fù)洚悩?gòu)酶，例如I和/或II型。
本發(fā)明的化合物還具有抗腫瘤活性。通過給患者使用治療有效量的式(I)或(II)化合物，它們可用于治療腫瘤，例如表達(dá)拓?fù)洚悩?gòu)酶的腫瘤。腫瘤或癌癥的實例包括食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、眼、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位發(fā)生的癌癥，以及甲狀腺癌、白血病、何杰金氏病、除了與何杰金氏病有關(guān)的淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
通過抑制血鞭毛蟲(例如在錐蟲或利什曼蟲感染)或通過抑制瘧原蟲(如在瘧疾中)，它們可用于治療寄生蟲感染，還可治療病毒感染和疾病。
這些性質(zhì)使式(I)或(II)的產(chǎn)物適于藥物應(yīng)用。本發(fā)明的主題還有作為藥物的上述式(I)或(II)的產(chǎn)物和所述式(I)或(II)產(chǎn)物與藥用無機或有機酸形成的加成鹽，以及含至少一種限定如上的藥物作為活性成分的藥物組合物。
因此，本發(fā)明涉及含有與按照給藥方法(例如口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、透皮或皮下)選擇的藥用載體混合的、本發(fā)明化合物或其與藥用酸形成的加成鹽的藥物組合物。該藥物組合物(例如治療)可以是固體、液體、脂質(zhì)體或脂質(zhì)膠束。
該藥物組合物可以是固體形式，例如，散劑、丸劑、顆粒劑、片劑、脂質(zhì)體、明膠膠囊或栓劑。此丸劑、片劑或明膠膠囊可用某種物質(zhì)包衣，該物質(zhì)能在胃中保護(hù)此組合物在足夠的時間內(nèi)不受胃酸或酶的作用，使該組合物以來被消化的形式進(jìn)入小腸。該化合物還可局部使用，例如在腫瘤的發(fā)病部位。該化合物還可按照緩釋的方法給藥(例如緩釋組合物或輸液泵)。適宜的固體載體，例如，可以是磷酸鈣、硬脂酸鎂、碳酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。含有本發(fā)明化合物的該藥物組合物還可以是液體形式，例如，溶液、乳液、混懸液或緩釋制劑。適宜的液體載體可以是，例如，水、有機溶劑如甘油或二醇如聚乙二醇，以及它們與水以不同比例形成的混合物。
本發(fā)明的主題還包括定義如上的式(I)或(II)的產(chǎn)物在制備下述藥物方面的用途抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶并特別是I或II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物，治療腫瘤的藥物，治療寄生蟲感染的藥物以及治療病毒感染的藥物。
用于治療上述疾病或紊亂的本發(fā)明化合物的劑量，根據(jù)給藥方法，患者的年齡和體重以及患者的身體狀況變化，并最后由主治醫(yī)或獸醫(yī)決定。由主治醫(yī)或獸醫(yī)確定的量在此被稱為“治療有效量”。
在下文的實驗部分，舉例說明了本發(fā)明化合物的藥學(xué)性質(zhì)。
通過給患者使用治療有效量的式(I)或(II)化合物，該化合物可抑制患者例如哺乳動物如人體內(nèi)的拓?fù)洚悩?gòu)酶，例如I和/或II型。
本發(fā)明的化合物還具有抗腫瘤活性。通過給患者使用治療有效量的式(I)或(II)化合物，它們可用于治療腫瘤，例如表達(dá)由拓?fù)洚悩?gòu)酶的腫瘤。腫瘤或癌癥的實例包括食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳腺、子宮、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚、眼、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)部位發(fā)生的癌癥，以及甲狀腺癌、白血病、何杰金氏病、除了與何杰金氏病有關(guān)的淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
通過抑制血鞭毛蟲(例如在錐蟲或利什曼蟲感染)或通過抑制瘧原蟲(如在瘧疾中)，它們可用于治療寄生蟲感染，還可治療病毒感染和疾病。
這些性質(zhì)使式(I)或(II)的產(chǎn)物適于藥物應(yīng)用。本發(fā)明的主題還有作為藥物的上述式(I)或(II)的產(chǎn)物和所述式(I)或(II)產(chǎn)物與藥用無機或有機酸形成的加成鹽，以及含至少一種限定如上的藥物作為活性成分的藥物組合物。
因此，本發(fā)明涉及含有與按照給藥方法(例如口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、透皮或皮下)選擇的藥用載體混合的、本發(fā)明化合物或其與藥用酸形成的加成鹽的藥物組合物。該藥物組合物(例如治療)可以是固體、液體、脂質(zhì)體或脂質(zhì)膠來。
該藥物組合物可以是固體形式，例如，散劑、丸劑、顆粒劑、片劑、脂質(zhì)體、明膠膠囊或栓劑。此丸劑、片劑或明膠膠囊可用某種物質(zhì)包衣，該物質(zhì)能在胃中保護(hù)此組合物在足夠的時間內(nèi)不受胃酸或酶的作用，使該組合物以未被消化的形式進(jìn)入小腸。該化合物還可局部使用，例如在腫瘤的發(fā)病部位。該化合物還可按照緩釋的方法給藥(例如緩釋組合物或輸液泵)。適宜的固體載體，例如，可以是磷酸鈣、硬脂酸鎂、碳酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。含有本發(fā)明化合物的該藥物組合物還可以是液體形式，例如，溶液、乳液、混懸液或緩釋制劑。適宜的液體載體可以是，例如，水、有機溶劑如甘油或二醇如聚乙二醇，以及它們與水以不同比例形成的混合物。
本發(fā)明的主題還包括定義如上的式(I)或(II)的產(chǎn)物在制備下述藥物方面的用途抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶并特別是I或II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物，治療腫瘤的藥物，治療寄生蟲感染的藥物以及治療病毒感染的藥物。
用于治療上述疾病或紊亂的本發(fā)明化合物的劑量，根據(jù)給藥方法，患者的年齡和體重以及患者的身體狀況變化，并最后由主治醫(yī)或獸醫(yī)決定。由主治醫(yī)或獸醫(yī)確定的量在此被稱為“治療有效量”。
除非用其它方式限定，本文中所有科技術(shù)語與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。同樣，本文中提及的所有出版物、專利申請、所有專利和所有其它參考文獻(xiàn)引入作為參考。
下列實施例用來說明上述方法，在任何情況下都不能被看作對本發(fā)明范圍的限制。
實驗部分實施例1β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯1.a. 4-乙基-3，4-二羥基-1H-吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-14(4H，12H)-酮將硼氫化鈉(14g，370mmol)分批加入到(S)-(+)-喜樹堿(14g，40mmol，可購自不同的地方如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI))在甲醇(750ml)中的懸浮液中，并將所得混合物溫和地加熱至55℃從而得到透明的溶液，再將此溶液室溫攪拌16小時。然后，減壓蒸發(fā)掉溶劑，在水(250ml)中回收此殘余物，加入乙酸(21ml)中和，并在4℃放置2小時。將所得懸浮液過濾并用冷水、丙酮和乙醚連續(xù)洗滌，得到的產(chǎn)物經(jīng)減壓干燥后，形成白色固體狀目的化合物，m.p.280℃。
1.b. 8-甲酰基氧基甲基-7-丙?；械岵1，2-b]喹啉-9(11H)-酮將偏高碘酸鈉(14g，65mmol)的水(140ml)溶液滴加到4-乙基-3，4-二羥基-1H-吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-14(4H，12H)-酮(13.4g，38mmol)的冰醋酸(720ml)懸浮液中，并將所得溶液室溫攪拌1小時。然后，將此反應(yīng)混合物倒入冰/水混合物(650ml)中，并再將所得懸浮液攪拌半小時，然后過濾并用水、異丙醇和乙醚依次洗滌，減壓干燥后，得到產(chǎn)物(11.5g)，其形式為淡黃色固體，m.p.＞200℃(分解)。
1.c.β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯將在無水乙醚(50ml)氬氣氛下用磁力攪拌器攪拌的鋅(6.5g，100mmol)的懸浮液，通過滴加氯代三甲基硅烷(0.75ml，5.7mmol)活化。室溫繼續(xù)攪拌15分鐘并將此反應(yīng)介質(zhì)加熱回流。移除熱浴并滴加溴代乙酸叔丁酯(15ml，100mmol)，滴加速度確保持續(xù)回流。再將其置于外部熱源中并繼續(xù)加熱1小時。將由Reformatsky試劑得到的醚溶液放置冷卻至室溫，然后在氬氣氛下用導(dǎo)管將其轉(zhuǎn)移至8-甲?；趸谆?7-丙?；械岵1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.6g，4.7mmol)的無水四氫呋喃(40ml)懸浮液中。將此反應(yīng)混合物回流下攪拌1小時，然后冷卻至室溫并通過加入飽和氯化銨(100ml)停止反應(yīng)并用氯仿(3×100ml)進(jìn)行萃取。用硫酸鈉干燥合并的氯仿萃取物，蒸發(fā)并在硅膠柱上(1-2％甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行色譜純化，得到0.64g產(chǎn)物(31％)，其形式為淡黃色固體，m.p.146-149℃。NMR-1H(CDCl3)0.93(t，3H)；1.37(s，9H)；1.99(m，2H)；2.97(dd，2H)；3.5(se，1H)；5.10(s，2H)；5.24(s，2H)；7.40(s，1H)；7.59(t，1H)；7.83(t，1H)；7.90(d，1H)；8.20(d，1H)；8.34(s，1H).NMR-C13(CDCl3)8.18；27.90；34.59；45.34；49.91；58.55；77.39；82.42；100.52；127.67；127.97；128.10；128.64；129.44；129.79；130.42；130.99；142.86；148.69；152.75；155.16；162.38；172.24.IR(KBr)764；1016；1157；1580；151；1726.
實施例2β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸乙酯在氬氣氛下，將鋅(500mg，7.64mmol)和8-甲酰基氧基甲基-7-丙?；械岵1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(400mg，1.15mmol)在含10mg氫醌的無水四氫呋喃(20ml)中加熱回流。移除熱浴并通過加入一滴溴代乙酸乙酯和碘的小結(jié)晶引發(fā)放熱反應(yīng)。通過滴加溴代乙酸乙酯(500μl，4.48mmol)維持回流，然后再將此反應(yīng)混合物加熱回流1小時。冷卻至室溫后，通過加入飽和氯化銨(10ml)和甲醇(30ml)停止反應(yīng)。將所得混合物攪拌5分鐘，然后過濾并蒸發(fā)。將此殘余物溶解于二氯甲烷(30ml)中，用水洗滌并用硫酸鈉干燥。然后除去溶劑并用柱色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇98/2)，得到230mg(49％)標(biāo)題化合物，為黃色固體，m.β.157-161℃。NMR-1H(CDCl3)0.93(t，3H)；1.20(t，3H)；2.02(m，2H)；3.07(dd，2H)；4.11(q，2H)；4.9(se，1H)；5.08(s，2H)；5.23(s，2H)；7.45(s，1H)；7.62(t，1H)；7.80(t，1H)；7.90(d，1H)；8.22(d，1H)；8.36(s，1H).NMR-C13(CDCl3)8.09；14.01；34.67；44.85；49.94；58.31；61.09；77.21；100.78；127.78；127.96；128.11；128.72；129.16；129.65；130.60；131.32；142.76；148.28；152.55；155.09；162.22；172.59.IR(KBr)766；1009；1184；1582；1647；1750.
實施例35-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮將β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯(1.45g，3.32mmol)溶解于無水二氯甲烷(25ml)中并用氯化氫的二氯甲烷飽和溶液(100ml)處理。將所得混合物在-20℃維持16小時。濾出沉淀，用甲醇洗滌并減壓干燥，得到662mg(55％)標(biāo)題化合物，其形式為黃色固體，m.p.＞300℃。NMR-1H(DMSO)0.90(t，3H)；1.20(q，2H)；3.27(dd，2H)；5.29(s，2H)；5.49(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.73(t，1H)；7.90(t，1H)；8.16(t，2H)；8.71(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；36.48；42.54；50.68；61.44；73.34；99.78；122.71；127.83；128.15；128.75；129.08；130.07；130.61；131.81；144.66；148.04；152.80；155.91；159.26；172,08.IR(KBr)761；1127；1204；1285；1580；1653；1757.
實施例4β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸將氫氧化鉀水溶液(0.1N，30m1)加入到5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(500mg，1.38mmol)中并將所得懸浮液室溫攪拌16小時，將所得近乎清澈的溶液過濾。用1N鹽酸將此濾液酸化至pH3.5，并通過過濾回收此黃色沉淀，用水和丙酮洗滌，然后減壓干燥。得到415mg(79％)標(biāo)題化合物，為一水合物，m.p.165-167℃。NMR-1H(DMSO)0.82(t，3H)；2.10(m，2H)；2.83(d，2H)；3.12(d，2H)；3.25(se，1H)；4.81(s，2H)；5.26(s，2H)；5.76(se，1H)；7.38(s，1H)；7.71(t，1H)；7.84(t，1H)；8.10(d，1H)；8.18(d，1H)；8.34(s，1H)；12.15(se，1H).NMR-C13(DMSO)8.16；34.80；46.71；50.36；55.73；76.53；100.17；127.50；128.00；128.26；128.69；129.06；130.01；130.45；131.63；142.57；148.09；153.19；156.07；161.22；172.27.IR(KBr)1020；1188；1413；1586；1651；1694.
實施例5β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸甲酯將5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(180mg，0.5mmol)在甲醇(50ml)中的懸浮液，用6N無水氯化氫的甲醇(0.5ml)溶液處理并維持回流至完全溶解(4小時)為止。蒸發(fā)掉揮發(fā)性物質(zhì)并將此殘余物溶解于二氯甲烷(50ml)中，用稀氫氧化鈉溶液(0.05N，15ml)和鹽水(15ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)。將此固體殘余物通過在硅膠柱上進(jìn)行色譜純化(3％甲醇/二氯甲烷)并將純化的產(chǎn)物用乙醚溶解，過濾并干燥，得到120mg(58％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，m.p.163-166℃。NMR-1H(CDCl3)0.93(t，3H)；2.2(m，2H)；3.05(dd，2H)；3.49(s，3H)；3.62(s，3H)；4.93(s，2H)；5.22(d，2H)；5.52(s，1H)；7.21(s，1H)；7.62(t，1H)；7.81(t，1H)；7.91(d，1H)；8.22(d，1H)；8.36(s，1H).NMR-C13(CDCl3)7.74；35，54；46.82；50.15；51.67；58.10；65.33；78.03；100.17；125.57；127.70；128.04；128.10；128.35；129.53；130.39；130.94；143.87；148.75；152.94；157.83；161.74；171.35.IR(KBr)1207；1595；2655；1709.
實施例6β-乙基-α，α-二氟-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸乙酯將溴代二氟乙酸乙酯(1.8ml，14mmol)總量的約一半、8-甲?；趸谆?7-丙?；械岵1，2-b]喹啉-9(1H)-酮(2.0g，5.75mmol，實施例1.b制備)在無水THF(10ml)中形成懸浮液，在氬氣氛下滴加到鋅(1.25g，17.2mmol)在回流的無水THF(40ml)懸浮液中，然后加入其余的溴代二氟乙酸乙酯。將此反應(yīng)混合物再維持回流半小時。冷卻至室溫后，通過加入飽和氯化銨水溶液(20ml)停止反應(yīng)，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取此反應(yīng)混合物。將合并的有機萃取物干燥并濃縮。在乙醚(10ml)中溶解此殘余物，過濾并通過柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇98/2)純化，制備了664mg(26％)產(chǎn)物，為黃色固體，m.p.208-209℃。NMR-1H(CDCl3)0.91(t，3H)；1.38(t，3H)；2.32(m，2H)；4.8(se，1H)；4.38(q，2H)；5.09(d，2H)；5.13(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.55(t，1H)；7.72(t，1H)；7.79(d，1H)；8.08(d，1H)；8.22(s，1H)NMR-C13(CDCl3)6.97；13.93；28.63；50.18；56.27；63.15；77.20；81.96(t)；101.27；116.40(t)；127.67；127.77；127.97；128.31；129.26；130.33；130.94；131.23；143.16；148.34；150.20；151.91；161.21；163.21(t).IR(KBr)1124；1308；1591；1647；1748.
實施例7β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸乙酯室溫，在氬氣氛下，將鋅(1.25g，19.1mmol)、8-甲基-7-丙?；械岵1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮(500mg，1.43mmol，按照Kingburry，W.D.，Tetrahedron Lett.296847(1998)制備)和醋酸銀(250mg，1.50mmol)在無水四氫呋喃(10ml)中攪拌。10分鐘后，通過滴加二乙基氯化鋁(10ml，10mmol)的1M溶液將此反應(yīng)混合物活化，然后滴加溴代乙酸乙酯(1.25ml，11.3mmol)，并將所得混合物再反應(yīng)5小時。通過依次加入乙醇(10ml)及飽和酒石酸鉀和鈉溶液(10ml)停止反應(yīng)。所得混合物再攪拌1小時，過濾并減壓濃縮。用二氯甲烷(30ml)回收此殘余物，用水洗滌，干燥，濃縮并通過柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇98/2)提純，制備了93mg(15％)所需產(chǎn)物，為淡黃色固體，m.p.185-188℃。NMR-1H(CDCl3)0.91(t，3H)；1.17(t，3H)；1.99(m，2H)；2.49(s，3H)；3.10(dd，2H)；4.11(q，2H)；4.6(se，1H)；5.25(s，2H)；7.65(t，1H)；7.67(s，1H)；7.80(t，1H)；7.90(d，1H)；8.22(d，1H)；8.34(s，1H).NMR-C13(CDCl3)8.02；13.99；14.72；33.14；43.97；50.02；61.0；76.54；101.90；127.65；127.84；128.08；128.81；128.88；130.74；131.59；131.65；140.33；147.64；152.96；153.61；162.11；172.91.IR(KBr)762；1192；1576；1653；1740.
實施例8β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯將乙酸酐(70μl，0.7mmol)滴加到β-乙基-β-羥基-γ-(8-羥基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯(200mg，0.46mmol)和三乙胺(140μl，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并將所得混合物室溫攪拌21小時。蒸發(fā)掉揮發(fā)性成分并將此殘余物在硅膠柱上通過色譜純化(1-2％甲醇/二氯甲烷)，制備了152mg標(biāo)題化合物，為黃色固體，m.p.195-196℃。NMR-1H(CDCl3)0.88(t，3H)；1.32(s，9H)；1.93(m，2H)；2.07(s，3H)；2.97(dd，2H)；4.8(se，1H)；5.28(s，2H)；5.59(dd，2H)；7.39(s，1H)；7.63(t，1H)；7.80 (t，1H)；7.90(d，1H)；8.23(d，1H)；8.34(s，1H).NMR-C13(CDCl3)8.02；21.06；27.91；35.05；45.58；50.16；59.23；77.52；82.26；100.59；124.21；127.91；128.10；128.14；128.97；129.18；130.68；131.46；142.85；148.29；152.43；158.49；161.83；171.13；171.90.
實施例95，12-二乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照與實施例1相似的方法制備此化合物，所不同的是在步驟1.a中用7-乙基喜樹堿(Sawada及同事，Chem.Pharm.Bull.392574(1991))代替喜樹堿。所得標(biāo)題化合物為鮮黃色固體，m.p.＞270℃。NMR-1H(DMSO)0.92(t，3H)；1.39(t，3H)；1.93(q，2H)；3.08(d，2H)；3.25(q，2H)；3.51(d，2H)；5.32(s，2H)；5.52(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.76(t，1H)；7.89(t，1H)；8.18(d，1H)；8.32(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.46；14.15；22.42；36.50；42.54；49.95；61.45；73.35；99.68；122.61；124.27；126.76；127.70；128.27；129.92；130.18；145.17；145.82；148.57；152.15；155.89；159.26；172.08.
實施例10β-乙基-γ-(12-乙基-8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)-β-羥基-丙酸按照與實施例4相似的方法制備此化合物，所不同的是用5，12-二乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮代替5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。它是略顯灰暗的白色固體，m.p.238-239℃。NMR-1H(DMSO)0.82(t，3H)；1.35(t，3H)；2.01(m，2H)；2.85(d，2H)；3.18(d，2H)；3.22(q，2H)；4.81(s，2H)；5.00(se，1H)；5.24(s，2H)；5.78(se，1H)；7.38(s，1H)；7.77(t，1H)；7.86(t，1H)；8.18(d，1H)；8.28(d，1H)；12.10(se，1H).NMR-C13(DMSO)8.12；14.15；22.41；34.78；46.74；49.65；55.71；76.51；100.04；124.22；126.63；127.48；128.12；128.21；129.94；130.02；143.10；145.59；148.69；152.62；156.03；161.22；172.22.
實施例118-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-10H，12H-[1，4]二喔星并(dioxino)[2，3-g]氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
11.a. 2-乙基-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(F)用Dean Stark儀器從得自Lamattina，J.L.《雜環(huán)化學(xué)雜志》20，第553頁(1983)的2-氯-4-丙?；拎?10g，59mmol)、乙二醇(20ml)和對甲苯磺酸(250mg)在甲苯(150ml)中的混合物中以共沸的方式蒸出水(過夜)。然后減壓除去溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中和此酸并用乙醚萃取此產(chǎn)物。用鹽水洗滌合并的醚萃取物，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到13.3g(96％)被羰基保護(hù)的粗品，將其與3當(dāng)量的甲醇鈉在乙腈中加熱回流至反應(yīng)徹底(通過薄層色譜二氧化硅，叔丁基甲基醚/己烷(TBMO/HX)50/50檢測)。然后過濾此乙腈溶液并蒸發(fā)。在乙醚中溶解此殘余物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到棕色油狀物，將其蒸餾(70-75℃，0.04毫巴)；得到10.7g(總收率81％)產(chǎn)物(F)，為透明的油狀物。
11.b. 2-乙基-2-(3-羥甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(G)在-78℃氬氣氛下，用導(dǎo)管將叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，100ml，170mmol)滴加到溴代(13ml，85mmol)的無水四氫呋喃(300ml)溶液中。將所得白色沉淀在-78℃攪拌1小時，然后加入2-乙基-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(10g，44.8mmol)，再將此反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘，在0℃攪拌1小時并在室溫攪拌1小時。再將其冷卻至-78℃，加入無水N，N-二甲基甲酰胺(100mmol)，將此反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌16小時，之后通過薄層色譜分析(二氧化硅，TBMO/HX50/50)說明起始物徹底反應(yīng)。用飽和氯化銨停止反應(yīng)并用乙醚(200ml，50ml，50ml)萃取此反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥合并的萃取物并蒸發(fā)，得到黃色油狀物，通過柱色譜(二氧化硅，TBMO/HX0/100至5/95洗脫此衍生物，然后用20/80至50/50洗脫此產(chǎn)物)純化得到中間體醛(7g)。將此醛溶解于甲醇(100ml)并用硼氫化鈉(5g，132mmol)處理，并將所得混合物攪拌至通過薄層色譜控制分析說明此中間體醛徹底反應(yīng)(約1小時)為止。然后蒸發(fā)掉溶劑，并在乙醚中溶解此殘余物，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)掉溶劑。將此殘余物進(jìn)行柱色譜(二氧化硅，TBMO/HX10/90至50/50)純化得到7g(總收率62％)產(chǎn)物(G)，為黃色油狀物。
11.c. 2-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(H)將2-乙基-2-(3-羥甲基-2-甲氧基-4-吡啶)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(7g，30mmol)和芐基氯(5ml，45mol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液，滴加到氫化鈉(80％在礦物油中，1.85g，61mmol)的無水四氫呋喃(100ml)懸浮液中，并將此反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)下保持16小時。然后將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(50ml)停止反應(yīng)并減壓濃縮此反應(yīng)混合物。將此殘余物溶解于乙醚(150ml)中并用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜(二氧化硅，TBMO/HX5/95至20/80)進(jìn)行純化得到9g(87％)被芐基保護(hù)的產(chǎn)物(H)，為透明油狀物。
11.d. 1-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙烷-1-酮(I′)將2-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(9g，27mmol)用三氟乙酸(10ml)和水(5ml)在120℃溫度的熱浴中處理3小時。將此反應(yīng)混合物減壓濃縮并通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘余的痕量的酸。用乙醚進(jìn)行萃取，然后通過柱色譜(二氧化硅，TBMO/HX10/90)純化得到5.5g(70％)產(chǎn)物(I)。
11.e.β-乙基-β-羥基-γ-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(J)將溴代乙酸叔丁酯(13ml，80mmol)滴加到回流狀態(tài)下的鋅(5.3g，80mmol，用6N HCl活化10秒，然后依次用水洗滌至pH為中性，用丙酮和乙醚洗滌)的無水四氫呋喃(60ml)懸浮液中。滴加完畢后，將此反應(yīng)介質(zhì)再維持回流10分鐘。然后，加入1-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙烷-1-酮(5.8g，20mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液并將此反應(yīng)混合物再回流攪拌1小時。在0℃用飽和氯化銨水溶液(100ml)停止反應(yīng)，并用乙醚萃取此反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥合并的萃取物并蒸發(fā)，得到黃色油狀物，將其通過柱色譜(二氧化硅，TBMO/HX5/95至10/90)純化得到叔丁基酯(J)(7g，95％)，為透明油狀物。
11.f.β-乙基-β-羥基-γ-(3-羥基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(K)將β-乙基-β-羥基-γ-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(1g，2.5mmol)在常壓和室溫下用5％鈀/碳作催化劑(50mg)用純乙醇作溶劑(10ml)進(jìn)行氫解。反應(yīng)一旦終止(6小時)，就濾出催化劑并蒸發(fā)掉溶劑，得到0.7g(90％)產(chǎn)物(K)，其純度足以用于隨后的反應(yīng)。
11.g. 5-乙基-1，5-二氫-5-羥基-9-甲氧基-氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3(4H)-酮(L)將β-乙基-β-羥基-γ-(3-羥基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(8.8g，28mmol)用三氟乙酸(30ml)室溫處理3小時。蒸發(fā)掉揮發(fā)成分并將此殘余物通過柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇100/0至98/2)進(jìn)行純化，得到透明油狀物，用甲苯處理后，得到5.9g(89％)產(chǎn)物(L)，為白色結(jié)晶，m.p.97-98℃。
11.h. 5-乙基-1，5-二氫-5-羥基-氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(M)將5-乙基-1，5-二氫-5-羥基-9-甲氧基-氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3(4H)-酮(0.5g，2.1mmol)在1N鹽酸(20ml)中加熱回流9小時。將此反應(yīng)混合物減壓濃縮并通過加入并蒸發(fā)甲苯將此殘余物干燥，然后在五氧化二磷存在下減壓將其放置過夜。將所得油狀物溶解于無水乙腈(5ml)中，并在氬氣氛下攪拌24小時。濾出沉淀并干燥，得到0.23g(49％)白色固體(M)，m.p.118-119℃。
11.i. 6，7-亞乙基二氧基-2-碘-3-喹啉-甲醇(N)使用Meth-Cohn及其同事在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.第1520頁(1981)；Meth-Cohn在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.第2509頁(1981)和Nakasimhan等，J.Am.Chem.Soc.112，第4431頁(1990)描述的方法。將3，4-亞乙基二氧基-N-乙?；桨?22g，113mmol)加入到通過向無水二甲基甲酰胺(23ml，0.28mol)中滴加磷酰氯氧(71ml，0.77mmol)制備的Vilsmeyer試劑中，用水/冰浴冷卻并在氬氣氛下攪拌0.5小時。將所得混合物在75℃加熱16小時。冷卻至室溫后，將此反應(yīng)混合物加入到冰和水(300ml)的混合物中，并用二氯甲烷(5×200ml)萃取。將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將此固體殘余物懸浮于二氯甲烷(20ml)中，過濾并減壓干燥，制備了10g(35％)2-氯-6，7-亞乙基二氧基喹啉-3-甲醛，為黃色固體，m.p.222-224℃。用碘化鈉(30g，0.2mol)和濃鹽酸(1.5ml)在回流的乙腈(150ml)中處理此中間體24小時。冷卻至室溫后，減壓除去溶劑并在50％四氫呋喃水溶液(200ml)溶解此殘余物，過濾，用四氫呋喃洗滌并減壓干燥，得到12g 6，7-亞乙基二氧基-2-碘代喹啉-3-甲醛，為黃色固體，m.p.155-157℃。用硼氫化鈉(2g，52mmol)在甲醇(200ml)中在室溫處理此中間體0.5小時。減壓除去此溶劑，并在水中溶解此殘余物并過濾。在五氧化二磷存在下減壓干燥所得固體，得到11g(6，7-亞乙基二氧基-2-碘代喹啉-3-基)-甲醇，為黃色固體，m.p.178-180℃。
11.j. 5-乙基-8-(6，7-亞甲基-2-碘-3-喹啉甲基)-1，5-二氫-5-羥基-氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(O)將偶氮基二甲酸二乙酯(570μl，3.6mmol)在5分鐘內(nèi)滴加到5-乙基-1，5-二氫-5-羥基-氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(400mg，1.79mmmol)、步驟11.i.得到的化合物(770mg，2.23mmol)和三苯基膦(934mg，3.58mmol)的無水THF/DMSO(8/1v/v，45ml)混合物的溶液中，并將所得混合物室溫在氬氣氛下攪拌16小時。然后減壓濃縮此反應(yīng)混合物并將此殘余物溶解于氯仿(100ml)中。用鹽水(4×50ml)洗滌所得溶液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將此殘余物通過柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇99/1至98/2)進(jìn)行色譜純化，得到650mg(66％)產(chǎn)物(O)，為白色固體，m.p.165-167℃。
11.k. 8-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-10H，12H-[1，4]二喔星并[2，3-g]氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮將5-乙基-8-(6，7-亞甲基二氧基-2-碘喹啉-3-基)甲基-4，5-二氫-5-羥基-(1H，3H)氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3-二酮(600mg，1.1mmol)、四丁基溴化銨(352mg，1.1mmol)、醋酸鈉(359mg，4.4mmol)和醋酸鈀II(98mg，0.43mmol)溶解于無水乙腈(40ml)中并在90℃在氬氣氛下加熱16小時。冷卻至室溫后，從紅色溶液中分離出白色沉淀。濾出此沉淀并減壓干燥。將此粗品懸浮于水中，過濾并用五氧化二磷減壓干燥，得到250mg標(biāo)題化合物，為淺黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.91(t，3H)；1.87(m，2H)；3.08(d，1H)；3.51(d，1H)；4.45(s，4H)；5.19(s，2H)；5.47(dd，2H)；6.02(se，1H)；7.33(s，1H)；7.54(s，1H)；7.55(s，1H)；8.43(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.47；42.54；50.52；61.43；64.43(2C)；73.31；99.07；112.27；113.14；122.00；124.24；128.18；129.74；144.59；145.01；145.33；147.63；150.88；155.88；159.23；172.07.
實施例1210-芐氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮12.a.(6-芐氧基-2-碘-3-喹啉)-甲醇按照與實施例11的步驟11.i.類似的方法制備此化合物，用4-芐氧基乙腈代替3，4-亞乙基二氧基乙酰基苯胺。通過在硅膠柱上并使用二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行色譜純化，以便以足夠的純度分離出中間體6-芐氧基-2-氯喹啉-3-甲醛，m.p.180-182℃(收率8％)。然后，通過置換鹵素得到6-芐氧基-2-碘喹啉-3-甲醛，m.p.155-157℃，然后用硼氫化鈉還原得到(6-芐氧基-2-碘喹啉-3-基)-甲醇，m.p.147-149℃。
12.b. 8-(6-芐氧基-2-碘-3-喹啉甲基)-1，5-二氫--5-乙基-5-羥基-氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮按照與實施例11的步驟11.j.類似的方法制備此化合物，但是用(6-芐氧基-2-碘喹啉-3-基)-甲醇代替(6，7-亞乙基二氧基-2-碘喹啉-3-基)甲醇。此化合物為白色固體，m.p.197-199℃。
12.c. 10-芐氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照與實施例11步驟11.k.類似的方法制備此化合物，但是用8-(6-芐氧基-2-碘-3-喹啉甲基)-1，5-二羥基--5-乙基-5-羥基-氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮代替5-乙基-8-(6，7-亞乙基二氧基-2-碘喹啉甲基-3-基)甲基-4，5-二氫-5-羥基-(1H，3H)氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3-二酮。標(biāo)題化合物為淺黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.90(t，3H)；1.85(m，2H)；3.08(d，1H)；3.50(d，1H)；5.25(s，2H)；5.30(s，2H)；5.50(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.30-7.70(m，8H)；8.10(d，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.48；38.28；50.65；61.42；70.00；73.32；99.05；107.71；122.05；123.42；128.18；128.26；128.70；129.40；130.19；130.48；130.63；136.65；144.18；144.90；150.53；155.91；157.31；159.24；172.06.
實施例13γ-(12-芐氧基-8-羥甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)-β-乙基-β-羥基-丙酸(E)按照與實施例4相似的方法制備此化合物，但是用10-芐氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮代替5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。得到黃色固體，m.p.171-173℃。NMR-1H(DMSO)0.80(t，3H)；2.00(m，2H)；2.85(d，1H)；3.15(d，1H)；4.80(s，2H)；5.25(s，2H)；5.30(s，2H)；5.75(se，1H)；7.30(s，1H)；7.35-7.70(m，7H)；8.10(d，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.11；34.75；46.68；50.35；55.70；69.97；76.51；99.45；107.78；123.28；127.64；128.18(2C)；128.26；128.70(2C)；129.33；130.17；130.47；130.57；136.69；142.79；144.17；150.93；156.03；157.19；161.20.
實施例145-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮在常壓和室溫下，用10％鈀/碳作催化劑(60mg)，用三氟乙酸作溶劑(15ml)，用氫氣處理10-芐氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(370mg，0.79mmol)。一旦反應(yīng)停止(16小時)，就向此反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)，濾出催化劑并將揮發(fā)組分減壓蒸發(fā)，這樣得到含痕量三氟乙酸的標(biāo)題粗產(chǎn)物。通過與1，4-二噁烷共蒸餾除去痕量的三氟乙酸。得到桔黃色固體產(chǎn)物，m.p.150℃(分解)，其純度足以用于隨后的合成。NMR-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；3.02(d，1H)；3.45(d，1H)；5.19(s，2H)；5.37(d，1H)；5.50(d，1H)；5.98(se，1H)；7.26(s，1H)；7.31(s，1H)；7.40(d，1H)；8.00(d，1H)；8.42(s，1H)；10.32(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.47；36.50；42.61；50.57；61.46；73.35；98.84；109.02；121.83；123.18；129.50；129.85；130.12；130.80；143.39；145.10；149.69；155.97；156.82；159.30；172.11.
實施例1511-(二甲基氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮15.a. 11-(二甲基氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮將10-芐氧基-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(260mg，0.69mmol)的乙酸(15ml)懸浮液用37％甲醛水溶液(500μl)和40％二甲基胺水溶液(500μl)處理，并將所得混合物室溫攪拌16小時。將此反應(yīng)混合物濃縮至干并將此殘余物通過柱色譜(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)純化，然后用乙腈結(jié)晶，得到102mg標(biāo)題化合物。
15.b. 11-(二甲基氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽將稀鹽酸(1N)滴加到11-(二甲基氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(102mg)的水溶液中直到徹底溶解為止。減壓蒸發(fā)掉水并將此殘余物懸浮于乙腈(5ml)中并過濾，得到103mg標(biāo)題鹽，m.p.248℃(分解)。NMR-1H(DMSO)0.88(t，3H)；1.85(m，2H)；2.84(s，6H)；3.08(d，1H)；3.5(d，1H)；4.73(s，2H)；5.25(s，2H)；5.47(dd，2H)；7.33(s，1H)；7.38(s，1H)；7.72(d，1H)；8.19(d，1H)；8.99(s，1H)；9.92(se，1H)；11.45(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.46；34.36；42.44(3C)；50.61(2C)；61.42；73.35；99.19；108.63；122.21；122.36；126.86；129.13；130.61；133.09；143.53；144.70；149.76；155.98；157.17；159.27；172.06.
實施例165-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法由3-氟-4-甲氧基苯胺制備此化合物，為黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；3.08(d，1H)；3.49(d，1H)；4.00(s，3H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；7.32(s，1H)；7.72(d，1H)；7.91(d，1H)；8.58(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.48；42.51；50.68；56.60；61.42；73.29；99.25；108.68；113.52；122.23；126.33；129.99；130.30；143.79；144.70；148.42；151.18；153.19；155.81；159.20；172.06.IR(KBr)1259；1503；1602；1737.
實施例179-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；2.55(s，3H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；8.10(s，1H)；8.20(s，1H)；8.60(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；20.20；36.47；42.49；50.67；61.41；73.28；99.87；122.82；126.98；127.99；129.60；130.53；131.08；135.64；136.56；144.39；147.11；153.10；155.85；159.18172.03.IR(KBr)1208；1479；1606；1656；1724.
實施例185-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由3，4-二氟苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；8.15(q，1H)；8.25(q，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.41；36.45；42.48；50.68；61.40；73.25；99.92；114.44；115.42；115.58；122.96；125.52；130.56；131.46；144.21；145.25；142.36；153.41；155.85；159.15；172.00.IR(KBr)1266；1512；1581；1618；1751.
實施例197-乙基-7，8-二氫-7-羥基-9H，11H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由3，4-亞甲基二氧基苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為霜狀固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.20(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；6.30(s，2H)；7.30(s，1H)；7.49(d，2H)；8.45(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.49；42.56；50.58；61.42；73.31；98.87；102.75；103.33；104.92；121.76；125.74；128.59；130.33；145.08；146.69；148.78；150.19；151.49；155.90；159.24；172.08.IR(KBr)1248；1459；1606；1731.
實施例209-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為白色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；4.01(s，3H)；5.22(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.02(s，1H)；7.31(s，1H)；7.68(s，1H)；8.20(s，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.22；36.27；42.30；50.48；56.69；61.23；73.08；99.16；107.44；122.16；127.12；128.12；129.25；130.02；130.53；143.29；144.37；151.12；153.29；155.71；158.98；171.84.IR(KBr)1056；1256；1483；1592；1657；1747.
實施例215-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由4-甲氧基苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；3.95(s，3H)；5.28(s，2H)；5.40(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；7.38(s，1H)；7.51(d，2H)；8.07(d，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；36.48；42.51；50.64；55.92；61.42；73.33；99.01；106.49；122.02；123.19；129.59；130.20；130.43；144.17；144.94；150.40；155.92；158.31；159.26；172.07.IR(KBr)1251；1604；1655；1735實施例229，11-二氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由3，5-二氯苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.30(s，2H)；5.41(d，1H)；5.55(d，1H)；6.08(s，1H)；7.41(s，1H)；8.05(s，1H)；8.21(s，1H)；8.91(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.39；36.45；42.51；51.03；61.39；73.25；100.62；123.55；124.63；127.60；128.08；128.56；132.06；132.19；134.53；143.77；148.80；154.88；155.82；159.13；171.98.IR(KBr)1064；1275；1586；1651；1743.
實施例235-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由3-氟-4-甲基苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；2.49(s，3H)；3.08(d，1H)；3.49(d，1H)；5.21(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.87(d，1H)；8.05(d，1H)；8.61(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.40；15.14；36.45；42.52；50.60；61.41；73.28；99.71；112.00；122.66；125.38；127.66；129.59；130.28；144.49；147.88；152.88；155.85；159.18；162.25；172.02.IR(KBr)1054；1580；1651；1760.
實施例245-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由4-氟苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為白色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.29(s，2H)；5.39(d，1H)；5.55(d，1H)；6.30(s，1H)；7.39(s，1H)；7.80(q，1H)；7.99(q，1H)；8.23(q，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.40；36.46；42.48；50.66；61.41；73.31；99.68；111.83；122.75；128.93；130.93；131.22；131.93；144.46；145.27；152.60；155.89；159.21；172.04.IR(KBr)1209；1589；1659；1739.
實施例2510-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由4-氯苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.89(d，1H)；8.19(d，1H)；8.29(s，1H)；8.67(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.40；36.46；42.47；50.70；61.42；73.31；100.00；122.96；127.31；127.42；128.87；131.11；132.12；144.34；146.53；153.38；155.88；159.20；172.04.IR(KBr)1069；1483；1606；1741.
實施例269-氯-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11i、11j和11k的方法，由4-氯-3-氟苯胺開始反應(yīng)得到此化合物，為黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.40(s，1H)；8.20(d，1H)；8.40(d，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.38；36.47；42.58；50.71；61.40；73.26；99.99；113.59；123.09；124.28；127.74；130.64；131.31；144.13；145.08；153.57；154.13；155.84；156.61；159.14；172.00.IR(KBr)1488；1583；1655；1743.
實施例275，12-二乙基-4，5-二氫-5，10-二羥基-11-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例15.a的方法由嗎啉制備此化合物，為白色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.87(q，2H)；2.53(s，4H)；3.03(d，1H)；3.45(d，1H)；3.57(s，4H)；4.02(s，2H)；5.01(s，2H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；6.0(se，1H)；7.30(s，1H)；7.42(d，1H)；7.95(d，1H)；8.82(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；3.49；42.58；53.04；61.44；66.33；73.33；98.81；113.78；121.81；122.74；126.80；129.05；129.91；143.72；145.07；149.24；155.06；156.92；159.28；172.08.IR(KBr)1515；1595；1654；1736.
實施例285，12-二乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮28.a. 5-氟-4-甲氧基-2-丙酰基苯胺按照Sugasawa T，Toyoda T，Adachi M，Sasakura K，《美國化學(xué)會會志》，100(1978)，第4842-4852頁得到此產(chǎn)物。在氬氣氛下，在0℃，向3-氟-4-甲氧基苯胺(20g，142mmol)的無水二氯甲烷(200ml)溶液中，滴加三氯化硼(1M在庚烷中，156ml，156mmol)。將這樣獲得的粉紅色懸浮液攪拌5分鐘，然后滴加丙腈(33ml，420mmol)，再以小批量加入三氯化鋁(20.8g，156mmol)。將此反應(yīng)介質(zhì)加熱回流3小時，冷卻至0℃，小心地加入2N鹽酸(100ml)進(jìn)行水解，然后加熱回流45分鐘。冷卻至0℃后，濾出所得沉淀，用二氯甲烷洗滌，然后將其溶于水(300ml)中。將此水相pH調(diào)節(jié)至堿性，用二氯甲烷萃取，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機相，然后蒸發(fā)得到粗品，將此粗品通過柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷1/99至20/80)進(jìn)行純化。得到15.3g黃色固體。NMR-1H(CDCl3)1.20(t，3H)；2.92(q，2H)；3.83(s，3H)；6.2(s，2H)；6.40(d，2H)；7.32(d，2H).IR(KBr)857；1148；1240；1561；1583；1662.
28.b. 4-乙基-7-氟-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯在氬氣氛下和0℃，將乙基丙二酰基氯(12.9ml，100mmol)的無水乙腈(30ml)溶液滴加到5-氟-4-甲氧基-2-丙?；桨?15.3g，77.5mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的無水乙腈(110ml)溶液中。讓此反應(yīng)介質(zhì)的溫度回到室溫，在氬氣氛下，通過導(dǎo)管滴加乙醇鈉溶液(由1.8g，78mmol鈉在80ml乙醇中制得)，然后室溫將此反應(yīng)介質(zhì)攪拌12小時。將此反應(yīng)混合物倒入冰冷的水(100ml)中并攪拌2小時，然后濾出沉淀并用水、乙醇和乙醚洗滌。得到19.4g白色固體。NMR-1H(DMSO)1.25(m，6H)；2.78(q，2H)；3.92(s，3H)；4.30(q，2H)；7.15(d，2H)；7.40(d，2H)；11.93(s，1H).IR(KBr)786；1083；1410；1521；1644；1725.
28.c. 2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯將4-乙基-7-氟-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(19.4g，0.066mol)的磷酰氯(243ml)懸浮液加熱回流6小時。蒸餾掉磷酰氯。將此反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中，然后在二氯甲烷中將其溶解。用水洗滌有機相，然后用飽和氯化鈉水溶液溶液洗滌，用硫酸鎂干燥有機相并將溶劑蒸發(fā)。將此殘余物懸浮于乙醚中并濾出未反應(yīng)的起始物(4g)。將此濾液蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷5/95至20/80)純化。得到10.9g白色固體。NMR-1H(DMSO)1.30(t，3H)；1.39(t，3H)；3.08(q，2H)；4.09(s，3H)；4.49(q，2H)；7.64(d，2H)；7.86(d，2H).IR(KBr)865；1016；1082；1190；1224；1253；1272；1508；1571；1732.
28.d. 2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲醇室溫，在惰性氣體氛下，將二異丁基氫化鋁(1M在二氯甲烷中，65ml，65mmol)滴加到2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(10.8g，35mmol)的無水二氯甲烷(200ml)溶液中，然后在40℃加熱4小時。冷卻至0℃后，小心地加入酒石酸鉀鈉鹽的20％水溶液(105ml)和二氯甲烷(200ml)，并將此反應(yīng)混合物攪拌1小時，隨后傾析并用水洗滌3次。用硫酸鎂干燥有機相并將此溶劑蒸發(fā)。將此殘余物通過柱色譜(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷5/95至50/50)。得到6g白色固體。
NMR-1H(DMSO)1.28(t，3H)；3.25(q，2H)；4.04(s，3H)；4.77(d，2H)；5.27(t，1H)；7.55(d，2H)；7.73(d，2H).
IR(KBr)840；864；1023；1232；1267；1317；1444；1511；1569.
28.e. 5，12-二乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11.j.所述將2-氯-4-乙基-7-氟-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉甲醇與化合物(M)偶合。所得偶合產(chǎn)物按照步驟11.k.所述方法環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞275℃。NMR-1H(CF3COOD)1.07(m，3H)；1.62(m，3H)；2.27(m，2H)；3.44(d，1H)；3.54(m，2H)；3.91(d，1H)；4.25(s，3H)；5.60(d，1H)；5.74(s，2H)；5.98(d，1H)；7.85(m，1H)；8.16(m，1H)；8.31(s，1H).NMR-C13(CF3COOD)9.03；14.20；26.68；38.77；43.98；53.79；58.27；64.73；77.93；106.85；109.24；110.15；128.99；129.20；131.61；137.32；141.23；144.13；154.79；158.32；160.25；160.81；179.30.IR(KBr)1013；1068；1265；1466；1514；1601；1655；1748.
實施例295-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮應(yīng)用實施例28.b.、28.c.和28.d.所述的方法用2-乙?；桨分苽?-氯-4-甲基-3-喹啉甲醇。按照實施例11步驟4.j.的方法將后者與化合物(M)偶合。所得偶合產(chǎn)物按照步驟11.k.所述方法環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞260℃。NMR1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.87(q，2H)；2.78(s，3H)；2.80(d，1H)；3.55(d，1H)；5.27(s，2H)；5.42(d，1H)；5.52(d，1H)；6.04(s，1H)；7.39(s，1H)；7.75(t，1H)；7.88(t，1H)；8.13(d，1H)；8.25(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.23；36.26；42.36；62.00；73.11；78.65；79.13；79.25；99.52；122.36；124.30；127.67；129.54；129.55；129.56；140.11；145.06；148.07；152.00；155.79；159.09；171.89.IR(KBr)1649；1751；3404.
實施例309-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮30.a. 5-氯-2-氯乙?；?4-甲氧基苯胺此產(chǎn)物按照Sugasawa T；Toyoda T；Adachi M；Sasakura K，J.Am.Chem.Soc.，100(1978)，第4842-4852制備。將三氯化硼的1M己烷溶液(164ml，164mmol)、氯乙腈(11.4ml，180mmol)和二乙基氯化鋁的1M己烷溶液(164ml，164mmol)，在惰性氣體氛下，在0℃，依次滴加到3-氯-4-甲氧基-苯胺(23.6g，150mmol)溶液中。將此反應(yīng)介質(zhì)加熱回流1小時，冷卻至0℃，小心加入2N鹽酸(90ml)水解，然后加熱回流1小時。將此反應(yīng)介質(zhì)冷卻并加入濃蘇打溶液至pH14。用乙酸乙酯萃取，用水，然后用鹽水洗滌此有機相。之后，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。用異戊烷溶解此殘余物，傾析，然后將不溶的部分在小量異丙基醚中溶解，加入異戊烷以沉淀產(chǎn)物，過濾并真空干燥，得到17.26g棕色固體。NMR-1H(CDCl3)3.82(s，3H)；4.60(s，2H)；6.11(s，2H)；6.78(s，1H)；7.11(s，1H).
30.b. 7-氯-4-氯甲基-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯在氬氣氛下，在0℃，將乙基丙二酰氯(17ml，131mmol)溶液滴加到5-氯-2-氯乙?；?4-甲氧基苯胺(17g，73mmol)和三乙胺(18.5ml，131mmol)的無水乙腈溶液(310ml)中。室溫攪拌2小時，然后在0℃滴加乙醇鈉的乙醇溶液(由1.88g，80mmol鈉在90ml乙醇中制得)。室溫攪拌12小時。加入300ml水，再攪拌20分鐘。濾出沉淀，用水、乙醇和乙醚洗滌。真空干燥后得到16.7g黃色固體。NMR-1H(DMSO)1.31(t，3H)；3.95(s，3H)；4.36(q，2H)；4.95(s，2H)；7.46(s，1H)；7.49(s，1H).
30.c. 2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯將7-氯-4-氯甲基-2-羥基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(116.7g，50mmol)在磷酰氯(100ml)中的懸浮液加熱回流6小時。蒸餾掉磷酰氯。在水中溶解此殘余物并攪拌30分鐘。濾出沉淀并用水洗滌至中性。用二氯甲烷溶解此殘余物并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。通過硅藻土板過濾后，傾析出濾液。再用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。得到15.88g棕色油狀物。NMR-1H(CDCl3)1.47(t，3H)；4.08(t，3H)；4.55(q，2H)；4.87(s，2H)；7.35(s，1H)；8.09(s，1H).
30.d. 2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪子基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯將2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(6.9g，20mmol)和N-甲基哌嗪(9ml，80mmol)的混合物加熱至60℃，歷時30分鐘。用水稀釋此反應(yīng)物質(zhì)并用乙酸乙酯萃取。傾析后，用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。用水溶解此殘余物，攪拌15分鐘，過濾，用水洗滌并真空干燥。將此殘余物通過柱色譜(二氧化硅，甲醇/二氯甲烷5/95至8/92)純化，得到6.7g產(chǎn)物，為米色固體。NMR-1H(CDCl3)1.45(t，3H)；2.28(s，3H)；2.35-2.70(m，8H)；3.86(s，2H)；4.04(s，3H)；4.48(q，2H)；7.77(s，1H)；8.05(s，1H).
30.e. 2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪子基甲基)-3-喹啉甲醇將2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪子基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(6g，14.5mmol)溶解于二氯甲烷(120ml)中。緩慢加入二異丁基氫化鋁的1M二氯甲烷溶液(60ml，60mmol)。室溫攪拌1小時。將此反應(yīng)物質(zhì)慢慢倒入300ml 20％酒石酸鉀鈉鹽溶液中。攪拌1小時，在硅藻土板上過濾并傾析；用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。用異丙基醚溶解此固體，過濾并真空干燥。得到4.3g(80％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。NMR-1H(CDCl3)2.27(s，3H)；2.30-2.80(m，8H)；4.03(s，3H)；4.08(s，2H)；4.96(s，2H)；5.95(s，1H)；7.37(s，1H)；8.05(s，1H).
30.f. 9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例11步驟11.j.的方法將2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪子基甲基)-3-喹啉甲醇與化合物(M)偶合。按照步驟11.k的方法將偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.84(q，2H)；2.53(s，4H)；3.08(d，1H)；3.47(d，1H)；3.58(s，4H)；4.06(s，5H)；5.30(s，2H)；5.42(q，2H)；6.03(s，1H)；7.31(s，1H)；7.91(s，1H)；8.16(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；36.53；50.65；53.30；56.67；62.00；66.50；73.32；99.31；104.86；122.32；126.94；127.70；129.83；130.44；138.89；144.22；144.85；151.05；153.17；155.92；159.19；172.06.IR(KBr)862；1063；1116；1248；1595；1655；1744；3449.
實施例319-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲氧基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到米色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.84(q，2H)；2.15(s，3H)；2.32(s，4H)；2.50(s，4H)；3.08(d，1H)；3.47(d，1H)；4.06(s，5H)；5.29(s，2H)；5.46(q，2H)；6.06(s，1H)；7.31(s，1H)；7.92(s，1H)；8.17(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；36.51；42.57；45.93；50.66；52.83；55.05；56.09；56.72；61.44；73.29；99.30；104.89；122.32；126.89；127.63；129.85；130.16；138.78；144.18；144.81；151.03；153.10；155.10；159.17；172.07.IR(KBr)1055；1252；1596；1655；1747；3449.
實施例325-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用苯胺制備2-氯-4-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.87(q，2H)；2.14(s，3H)；2.32-2.60(m，8H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.09(q，2H)；5.42(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(se，1H)；7.40(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.16(d，1H)；8.45(d，1H).IR(KBr)1652；1735；3424.
實施例335-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用苯胺制備2-氯-4-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.40(se，2H)；1.48(se，4H)；1.87(q，2H)；2.50(s，4H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.04(q，2H)；5.33(s，2H)；5.42(d，1H)；5.51(d，1H)；6.07(se，1H)；7.75(t，1H)；7.85(t，1H)；8.15(d，1H)；8.45(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.47；23.50；25.82；36.50；42.50；50.68；54.47；58.00；61.42；73.35；99.55；122.61；125.31；127.58；129.54；129.55；129.56；129.57；140.49；144.95；148.63；152.41；155.90；159.23；172.07.IR.(KBr)1659；1727；3408.
實施例345-乙基-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用苯胺制備2-氯-4-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.87(q，2H)；3.05(d，1H)；3.30(s，4H)；3.49(d，1H)；3.55(se，4H)；4.10(q，2H)；5.35(s，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；6.04(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.16(d，1H)；8.47(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；36.51；42.57；50.68；53.51；56.06；61.42；66.41；73.34；99.56；122.64；125.25；127.56；129.81；139.55；144.92；148.62；152.39；155.89；159.21；172.05.IR(KBr)1657；1729；3347.
實施例355-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6-氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；2.15(s，3H)；2.31(m，4H)；2.50(m，4H)；3.07(d，1H)；3.48(d，1H)；4.04(m，2H)；5.31(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.05(s，1H)；7.38(s，1H)；7.77(m，1H)；8.19(m，2H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.51；42.54；45.89；50.67；52.92；54.93；55.92；73.32；99.56；122.69；130.43；132.40；139.69；144.70；145.84；152.19；155.90；159.17；172.05.IR(KBr)836；1051；1217；1291；1612；1662；1726.
實施例365-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6-氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到米色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.87(m，3H)；1.85(m，2H)；2.51(m，4H)；3.06(d，1H)；3.48(d，1H)；3.56(m，4H)；4.05(m，2H)；5.34(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.04(s，1H)；7.38(s，1H)；7.77(m，1H)；8.21(m，2H).NMR-C13(DMSO)8.40；36.47；42.52；50.59；53.40；56.14；61.44；66.41；73.29；99.58；109.05；109.28；120.11；120.37；122.68；128.53；130.53；132.43；139.13；144.62；145.79；152.07；155.94；159.14；161.59；172.04.IR(KBr)834；860；1061；1118；1215；1286；1516；1609；1658；1734.
實施例375-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10甲基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞260℃。NMR-1H(CDCl3)1.00(t，3H)；2.00(q，2H)；2.35(s，3H)；2.50(s，3H)；2.61(m，8H)；3.33(d，1H)；3.39(d，1H)；3.97(d，1H)；4.07(d，1H)；5.17(d，1H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；5.63(d，1H)；7.13(d，1H)；7.28(s，1H)；7.99(d，1H).IR(KBr)1652；1747；3430.
實施例385-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10甲基-12-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO+CDCl3)1.00(t，3H)；2.02(q，2H)；2.57(s，3H)；2.60(s，4H)；3.23(d，1H)；3.45(d，1H)；3.75(s，4H)；4.11(s，2H)；5.44(s，2H)；5.47(d，1H)；5.65(d，1H)；7.62(s，1H)；7.73(d，1H)；8.24(d，1H).NMR-C13(CF3CO2D)8.35；13.93；16.01；22.24；25.29；38.18；43.42；54.19；56.04；56.74；64.16；65.09；77.48；108.29；108.57；128.07；128.70；129.90；135.64；138.03；139.86；141.10；141.56；147.78；158.30；161.87；178.72.IR(KBr)117；1609；1654；1750；3437.
實施例395-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10甲基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞260℃。NMR-1H(CF3CO2D)1.09(s，3H)；1.70(t，1H)；2.03(m，5H)；2.25(s，2H)；2.70(s，3H)；3.54(d，3H)；3.88(d，1H)；4.01(se，2H)；5.30(q，2H)；5.65(d，1H)；5.96(d，1H)；6.10(s，2H)；8.16(d，1H)；8.35(s，1H)；8.61(s，1H).NMR-C13(CF3CO2D)8.47；16.07；20.93；22.18；24.76；38.28；43.53；54.30；56.12；58.33；64.24；77.56；108.37；111.30；128.20；129.02；129.98；135.60；138.29；139.90；141.60；142.26；147.57；158.28；161.90；167.63；170.31；178.82.IR(KBr)1605；1657；1728；3399.
實施例408-乙基-2，3，8，9-四氫-8-羥基-16-(4-甲基哌嗪子基甲基)-10H，12H-[1，4]二喔星并[2，3-g]氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-亞乙基二氧基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6，7-亞乙基二氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO)0.92(t，3H)；1.89(q，2H)；2.16(s，3H)；2.50(m，8H)；3.12(d，1H)；3.50(d，1H)；3.95(s，2H)；4.47(s，4H)；5.19(q，2H)；5.43(d，1H)；5.56(d，1H)；7.35(s，1H)；7.54(s，1H)；7.76(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；24.80；36.51；42.48；45.90；50.45；52.98；54.91；56.10；61.44；64.43；73.30；99.03；109.46；113.51；121.95；123.51；127.76；137.99；145.00；145.14；145.27；147.24；150.53；155.99；159.18；172.27；177.00.IR(KBr)1656；1743；3422.
實施例419-氯-5-乙基-10-氟-4，5-二氫-5-羥基-12-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-氟苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到米色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(CF3COOD)1.09(t，3H)；2.30(m，2H)；3.50(d，1H)；3.90(d，1H)；3.98(d，4H)；4.36(s，4H)；5.38(q，2H)；5.64(d，1H)；5.96(d，1H)；6.23(q，2H)；8.57(d，1H)；8.60(s，1H)；8.85(d，1H).NMR-C13(CF3COOD)8.10；37.80；43.11；54.31；55.78；63.75；65.11；77.06；128.28；129.55；130.33；136.26；137.11；138.40；139.67；139.85；148.58；157.54；159.74；161.31；178.00.IR(KBr)848；1042；1230；1609；1658；1750；3310；3387.
實施例425-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮的拆分將β-乙基-β-羥基-(8-羥基甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮-7-基)丙酸(19.5g，51mmol)和L-(-)-α-甲基芐基胺(12.12g，100mmol)在純乙醇(1l)中的混合物，加熱至沸騰，加溫的同時過濾并將其放置68小時。濾出沉淀并用乙醇和乙醚洗滌得到9.8g白色固體。通過在手性固定相上高壓液相色譜(在Chiral-AGP柱(Chromtech，Stockholm，Sweden)上進(jìn)行“手性HPLC”100×4mm，洗脫液為2％乙腈的10mM磷酸緩沖液pH6.9，在4.5和7.5分鐘出現(xiàn)洗脫峰)見到兩個峰，其積分面積分別占兩個峰總面積的24％和76％。將此固體在93％乙醇(350ml)中回流條件下溶解，然后放置48小時。濾出此沉淀，然后用乙醇和乙醚洗滌得到4.8g白色固體，用手性HPLC分析產(chǎn)生兩個峰，分別占兩個峰總面積的9％和91％。用50％乙醇(48ml)在回流條件下溶解此固體并再放置48小時。濾出沉淀并用乙醇和乙醚洗滌得到2.7g白色固體，用手性HPLC分析產(chǎn)生兩個峰，分別占兩個峰總面積的3％和97％。將此固體在50％乙醇(22ml)中在回流條件下溶解，然后放置48小時。濾出此沉淀并再用乙醇和乙醚洗滌得到1.6g白色固體，用手性HPLC分析產(chǎn)生兩個峰，分別占兩個峰總面積的1％和99％。將富集非對映異構(gòu)體的所得鹽在蒸餾水(20ml)中溶解，并用乙酸(0.35ml，6.4mmol)處理15分鐘。濾出所得沉淀，用水、丙酮和乙醚洗滌，然后在80℃真空干燥得到1.1g白色固體。將其在純乙醇(55ml)中溶解并加入濃鹽酸(11.5N，11ml)得到黃色溶液，將其在室溫攪拌68小時。濾出所得沉淀并用水、乙醇和乙醚洗滌，然后在80℃真空干燥得到770mg富集對映異構(gòu)體的5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。通過手性HPLC(Chiral-AGP柱，用含2至5％乙腈的10mM磷酸緩沖液pH6.9進(jìn)行梯度洗脫，在15分鐘和20分鐘出現(xiàn)洗脫峰)分析表明對映體過量98％。用D-(+)-α-甲基芐基胺替代L-(-)-α-甲基芐基胺再進(jìn)行上述方法。這樣便得到5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮的另一個對映體。
實施例435-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用1，2，5，6-四氫吡啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。所得游離堿懸浮于純乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氫乙醇溶液(2.5N，5當(dāng)量)處理。開始形成黃色溶液，濃縮至開始體積的40％后，過濾得到的沉淀，并用乙醚洗滌。得到亮桔黃色固體，m.p.264℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；2.26-2.30(m，1H)；2.50(m，1H)；3.09(d，1H)；3.40(m，2H)；3.48(d，1H)；3.87(m，2H)；5.05(m，2H)；5.48(q，2H)；5.65(m，2H)；5.89(m，1H)；7.42(s，1H)；8.24-8.30(m，1H)；8.76-8.82(m，1H)；10.86(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.44；22.36；36.5；42.7；48.71；50.30；51.49；61.42；73.23；100.16；112.64；112.83；116.05；120.26；123.31；125.29；125.40；131.17；133.97；144.15；146.26；146.37；148.74；150.52；151.23；153.20；153.53；155.99；159.04；172.02.IR(KBr)662；1064；1268；1452；1523；1598；1652；1743；2936；3027；3418.
實施例445-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6，7-氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用4-甲基哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到米色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.9(m，6H)；1.1(m，2H)；1.4(m，1H)；1.55(d，2H)；1.85(q，2H)；2.1(t，2H)；2.85(m，2H)；3.25(dd，2H)；4(s，2H)；5.3(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；8.15(dd，1H)；8.45(dd，1H).IR(KBr)1454；1518；1608；1658；1733；2804；2926；3311.
上述游離堿懸浮于純乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氫乙醇溶液(2.5N，5當(dāng)量)處理得到相應(yīng)的鹽酸鹽。開始形成黃色溶液，濃縮至開始體積的40％后，過濾得到的沉淀，并用乙醚洗滌。得到鮮桔黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(m，6H)；1.7(m，5H)；1.85(q，2H)；3.15(s，1H)；3.25(dd，2H)；3,3(m，2H)；4.9(s，2H)；5.45(dd，2H)；5.6(s，2H)；6.1(s，1H)；7.4(s，1H)；8.25(dd，1H)；8.75(dd，1H)；10.35(s，1H).IR(KBr)1270；1455；1523；1606；1653；1742；2943；3419.
實施例455-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用吡咯烷代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到米色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.7(s，4H)；1，85(q，2H)；2，55(s，4H)；3.25(dd，2H)；4.15(d，2H)；5.35(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；8.15(dd，1H)；8.45(dd，1H).IR(KBr)1455；1518；1605；1657；1731；2801；2970；3422.
上述游離堿懸浮于純乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氫乙醇溶液(2.5N，5當(dāng)量)處理得到相應(yīng)的鹽酸鹽。開始形成黃色溶液，濃縮至開始體積的40％后，過濾得到的沉淀，并用乙醚洗滌。得到鮮桔黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.9(m，4H)；2.1(s，2H)；3.25(dd，2H)；3.3(m，2H)；3.55(m，2H)；5.05(s，2H)；5.45(dd，2H)；5.6(s，2H)；6.1(s，1H)；7.4(s，1H)；8.3(dd，1H)；8.75(dd，1H)；10.75(s，1H).IR(KBr)1454；1522；1603；1653；1743；2970；3394.
實施例465-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(CDCl3+CD3OD)0.99(t，3H)；2.00(q，2H)；2.32(s，3H)；3.24(d，1H)；3.37(s，1H)；3.42(d，1H)；4.04(s，2H)；5.37(s，2H)；5.43(d，1H)；5.64(d，1H)；7.56(s，1H)；7.84(dd，1H)；8.22(dd，1H).NMR-C13(CDCl3+CD3OD)7.87；36.11；42.16；45.33；52.67；54.52；56.47；61.97；73.26；101.17；110.81；115.49；122.93；128.63；139.83；144.28；146.40；149.27；151.27；151.64；152.31；153.82；156.50；159.71；172.56.IR(KBr)1607；1656；1732；2795；3411.
實施例475-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到亮綠色固體，m.p.＞266-268℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.42-1.49(m，6H)；1.85(q，2H)；2.47(m，4H)；3.06(d，1H)；3.48(d，1H)；4.00(q，2H)；5.31(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.04(s，1H)；7.37(s，1H)；8.14(m，1H)；8.46(m，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；24.01；25.8；36.52；42.56；50.60；54.29；56.91；61.41；73.30；99.81；111.86；115.67；122.94；130.10；140.66；144.49；146.12；153.18；155.86；159.14；172.03.IR(KBr)1258；1452；1517；1607；1661；1731；2950；3480.
實施例485-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用二甲胺代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到亮米色固體，m.p.＞270℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.25(s，6H)；3.08(d，1H)；3.47(d，1H)；3.95(q，2H)；5.28(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.06(s，1H)；7.37(s，1H)；8.14(s，1H)；8.42(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；14.06；33.36；45.44；50.57；61.40；65.14；72.05；72.93；73.30；99.82；99.95；115.78；115.85；122.96；125.01；130.08；140.56；144.54；146.16；155.86；159.19；172.03.IR(KBr)1516；1613；1654；1731.3450.
實施例499-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用嗎啉代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞300℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.84(q，2H)；2.50(s，4H)；2.58(s，3H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；3.57(s，4H)；4.08(dd，2H)；5.30(s，2H)；5.51(dd，2H)；6.06(s，1H)；7.35(s，1H)；8.15(s，1H)8.41(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；20.57；36.51；42.55；50.76；53.46；55.86；61.42；66.42；73.29；99.73；122.78；128.40；130.10；135.31；136.26；139.36 144.61；147.79；152.81；155.86；159.16；172.04.IR(KBr)1613；1657；1736；3432.
實施例509-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.262-268℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.86(q，2H)；2.15(s，3H)；2.20-260(m，8H)；2.60(s，3H)；3.05(d，1H)；3.49(d，1H)；4.09(dd，2H)；5.32(s，2H)；5.50(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.37(s，1H)；8.21(s，1H)；8.43(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；20.56；36.50；42.55；45.91；50.81；53.00；54.94；55.65；61.43；73.29；79.36；99.69；122.75；126.32；128.37；129.84；135.25；136.23；139.87；144.57；147.75；152.76；155.87；159.15；172.04.IR(KBr)1607；1658；1733；3424.
實施例5112-芐基甲基氨基甲基-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-甲基芐基胺代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.275-278℃。NMR-1H(DMSO)0.88(t，3H)；1.85(m，2H)；2.13(s，3H)；2.55(s，3H)；3.10(d，1H)；3.50(d，1H)；3.67(s，2H)；4.05(dd，2H)；5.30(s，2H)；5.39-5.57(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.36(m，6H)；8.15(s，1H)；8.31(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.10；21.15；37.20；42.86；43.23；51.32；55.78；62.10；62.88；73.99；80.05；100.44；123.47；126.99；127.32；128.09；129.17；129.96；130.86；135.75；136.84；139.51；140.67；145.38；148.54；153.50；156.54；159.85172.73.IR(KBr)1609；1655；1729；3395.
實施例5212-(4-芐基哌嗪子基甲基)-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-芐基哌嗪代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.244-249℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.83(m，2H)；2.38-2.60(m，8H)；2.57(s，3H)；3.08(d，1H)；3.46(s，2H)；4.08(m，2H)；5.30(s，2H)；5.51(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.30(m，6H)；8.16(s.1H)；8.40(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.10；21.23；37.19；43.21；51.48；53.54；53.80；56.35；62.09；62.84；73.97；97.67；100.39；123.45；127.05；127.75；129.02 129.63；130.61；135.95；136.93；139.14；140.52；145.27；148.45；153.47；156.52；159.83；172.72.IR(KBr)1567；1587；1652；1748；3422.
實施例539-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.255℃(分解)。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.50(m，6H)；1.84(m，2H)；2.50(m，4H)；2.58(s，3H)；3.05(d，1H)；3.45(d，1H)；4.04(m，2H)；5.32(s，2H)；5.51(dd，2H)；6.10(s，1H)；7.37(s，1H)；8.20(s，1H)；8.42(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.11；21.24；24.70；26.50；37.20；43.23；51.43；55.10；57.21；62.09；73.99；98.05；100.38；123.44；127.10；129.12；130.59；135.89；136.91；140.99；145.31；148.50；153.52；156.51；159.85；172.73.IR(KBr)1601；1654；1728；3436.
實施例5412-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-氟苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6-氟-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-芐基哌嗪代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到白色固體，m.p.262℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；2.37(s，4H)；2.37(s，4H)；3.07(d，1H)；3.45(s，2H)；3.47(d，1H)；4.08(q，2H)；5.32(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.03(s，1H)；7.35(m，5H)；7.38(s，1H)；7.77(m，1H)；8.20(m，2H).NMR-C13(DMSO)8.41；36.49；42.53；50.65；52.82；53.03；55.95；61.41；62.14；72.3；99.55；109.31；120.14；120.40；122.70；127.05；128.32 128.55；128.96；130.40；138.42；139.65；144.66；145.83；152.15；155.89；159.15；161.57；172.02.IR(KBr)740；834；1071；1193；1220；1288；1360；1451；1516；1592；1655；1749；2813；2950；3434.
實施例5512-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-芐基哌嗪代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到亮米色固體，m.p.259℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.38(m，4H)；2.50(s，4H)3.06(d，1H)；3.36(s，3H)；3.46(s，2H)；3.47(d，1H)；4.07(q，2H)；5.29(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.02(s，1H)；7.23-7.35(m，6H)；7.8(d，1H)；8.35(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.40；15.45；36.47；42.54；50.7；52.84；53.13；55.81；61.4；62.14；73.29；99.57；112.45；122.61；124.73；127.05；128.32；128.96；138.45；139.81；1444.68；152.63；155.85；159.15；172.02.IR(KBr)1013；1069；1169；1241；1266；1475；1577；1594；1655；1744.
實施例565-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用二甲胺代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到亮米色固體，m.p.184-190℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.26(s，6H)；2.5(s，3H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；3.98(q，2H)；5.28(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.06(s，1H)；7.37(s，1H)；7.84(d，1H)；8.35(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；15.50；36.52；45.59；50.62；57.36；61.43；73.33，99.66；112.29；112.50；122.67；124.71；126.99；127.20；127.44；129.08；140.16；144.80；148.82；152.71；155.89；159.22；160.75；172.07.IR(KBr)1448；1595；1653；1749；2950；3438.
實施例575-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用二乙胺代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到亮米色固體，m.p.＞270℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.04(t，6H)；1.86(q，2H)；2.50(q，2H)；2.54(s，3H)；2.56(q，2H)；3.08(d，1H)；3.48(d，1H)；4.11(q，2H)；5.25(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；7.80(d，1H)；8.36(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；11.68；11.78；15.43；15.57；36.5；42.5；46.68；46.83；46.99；50.77；51.85；52.08；61.44；73.30；99.60；112.18；112.36；122.6；124.6；126.9；127.1；128.8；141.45；144.6；148.6；148.7；152.65 155.9；159.1；160.7；163.2；172.1.IR(KBr)1217；1295；1448；1463；1507；1609；1660；1725；2971；3559.
上述游離堿懸浮于純乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氫乙醇溶液(2.5N，5當(dāng)量)處理得到相應(yīng)的鹽酸鹽。開始形成黃色溶液，濃縮至開始體積的40％后，過濾得到的沉淀，并用乙醚洗滌。得到鮮黃色固體，m.p.269-272℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.34(m，1H)；1.86(q，2H)；2.56(s，3H)；3.07(d，1H)；3.19(m，2H)；3.39(m，2H)；3.49(d，1H)；4.97(m，2H)；5.41(d，1H)；5.54(d，1H)；5.58(s，2H)；6.08(s，1H)；7.42(s，1H)；7.96(d，1H)；8.43(d，1H)；10.38(s，1H).IR(KBr)1039；1070；1226；1282；1509；1654；1724；1744；2921；3409；3489.
實施例585-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用4-甲基哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)1.00-0.80(complex，6H)；1.12(q，1H)；1.37(s，1H)；1.57(d，3H)；1.85(q，2H)；2.13(t，2H)；2.82(s，1H)；2.85(s，1H)；3.05(d，1H)；3.25(s，3H)；3.48(d，1H)；4.04(q，2H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.36(s，1H)；7.82(d，1H)；8.40(d，1H).NMR-C13(DMSO)0.29；8.43；13.68；15.48；19.40；21.93；23.23；30.39；34.20；36.52；42.55；50.67；53.84；56.29；57.67；61.40；73.32；99.59；112.49；122.62；124.80；127.18；129.10；140.31；144.58；148.64；152.69；155.84；159.19；172.05.IR(KBr)1597；1653；1747；3446.
實施例595-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用吡咯烷代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.72(s，4H)；1.85(q，2H)；2.57(s，4H)；3.05(d，1H)；3.28(s，3H)；3.48(d，1H)；4.18(q，2H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.36(s，1H)；7.82(d，1H)；8.35(d，1H).NMR-C13(DMSO)0.37；8.47；15.57；23.48；36.53；42.61；50.61；53.45；54.09；61.42；73.33；99.59；112.37；122.64；124.51；127.00；127.25；128.63；140.65；144.77；148.65；152.73；155.87；159.20；162.00；167.00；172.07.IR(Kflr)1608；1656；1729；3400實施例605-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用1，2，5，6-四氫吡啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.08(s，2H)；3.03(s，2H)；3.05(d，1H)；3.28(s，3H)；3.48(d，1H)；4.12(d，1H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；5.64(d，1H)；6.03(s，1H)；7.36(s，1H)；7.83(d，1H)；8.36(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；15.54；25.84；36.54；42.55；49.78；50.68；52.52；55.81；61.42；73.33；99.62；112.53；122.66；124.78；125.03；127.09；127.19；131.73；139.98；144.76；148.79；152.73；155.86；159.19；160.76；163.25；172.07.IR(KBr)1605；1656；1733；3451.
實施例6112-二異丁基氨基甲基-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用二異丁基胺代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.75(d.12H)；0.87(t，3H)；1.83(m，4H)；2.15(d，1H)；2.48(s，3H)；3.06(d，1H)；3.47(d，1H)；4.01(q，2H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.53(d，1H)；6.03(s，1H)；7.37(s，1H)；7.83(d，1H)；8.49(d，1H).NMR-C13(DMSO)9.09；16.14；21.73；26.57；26.70；37.15；43.14；51.05；55.49；62.08；64.74；73.98；100.42；113.03；123.38；125.58；127.12；127.32；128.59；130.27；141.32；145.51；149.38；149.51；153.20；156.62；159.86；161.31；163.79；172.72.IR(KBr)1599；1656；1747；2796；3448.
實施例625-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲氧基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.274℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.15(s，3H)；2.31(m，4H)；2.47(m，4H)；3.06(d，1H)；3.47(d，1H)；4.05(m，2H)；4.05(s，3H)；5.28(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；7.87(d，1H)；7.94(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.44；36.53；45.58；45.95；50.68；52.86；55.07；56.20；56.47；61.45；73.32；99.19；105.90；113.74；113.91；122.22；125.60；129.46；138.83；144.51；144.62；144.94；147.85；147.98；150.96；152.82；155.34；155.96；159.19；172.09.IR(KBr)1270；1515；1594；1648；1747；2950；3438.
實施例635-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲氧基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到亮綠色固體，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.42-1.50(m，6H)；1.84(q，2H)；2.50(m，4H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.03(s，2H)；4.05(s，3H)；5.30(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.02(s，1H)；7.35(s，1H)；7.9(d，1H)7.99(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.44；24.07；25.9；36.54；42.57；50.60；54.26；56.40；57.11；61.42；73.33；99.17；105.97；113.75；113.92；122.21；125.66；129.46；139.23；144.54；144.98；147.94；151.0；152.82；155.34；155.89；159.20；172.07.IR(KBr)860；1057；1270；1514；1656；1748；2857；2932；3397.
上述游離堿懸浮于純乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氫乙醇溶液(2.5N，5當(dāng)量)處理得到相應(yīng)的鹽酸鹽。開始形成黃色溶液，濃縮至開始體積的40％后，過濾得到的沉淀，并用乙醚洗滌。得到亮黃色固體，m.p.264℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.42(m，1H)；1.70-1.85(m，7H)；3.06(d，1H)；3.33(m，4H)；3.47(m，1H)；4.19(s，3H)；5.00(s，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；5.61(s，2H)；6.02(s，1H)；7.37(s，1H)；7.95-8.04(m，2H)；10.46(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.12；22.11；22.91；37.63；43.20；52.27；53.20；54.00；54.75；57.91；58.15；62.12；62.78；73.97；100.06；106.96；107.14；114.80；123.20；126.58；130.48；134.14；145.33；145.48；149.49；149.62；151.76；153.84；156.36；156.69；159.76；172.73.IR(KBr)1010；1072；1240；1271；1469；1511；1574；1598；1648；1734；2525；2944；3430；3507.
實施例649-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲氧基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用二甲胺代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；2.29(s，6H)；3.06(d，1H)；3.42(d，1H)；3.98(q，2H)；4.05(s，3H)；5.27(s，2H)；5.45(s，2H)；5.95(s，1H)；7.32(s，1H)；7.82(s，1H)；8.19(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.41；36.50；42.55；45.58；50.62；56.70；57.42；61.42；73.29；99.28；104.66；122.34；126.92；127.55；129.89；130.04；139.19 144.20；144.81；151.08；153.15；155.91；159.18；172.04.IR(KBr)1048；1242；1482；1611；1659；1730；3301；3417.
實施例659-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲氧基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。將如此得到的游離堿懸浮于純乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氫乙醇溶液(2.5N，5當(dāng)量)處理。開始形成黃色溶液，濃縮至開始體積的40％后，過濾得到的沉淀，并用乙醚洗滌。得到桔黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.43(q，1H)；1.70(d，1H)；1.76(m，2H)；1.86(m，4H)；3.07(d，1H)；3.28(m，2H)；3.47(m，3H)；4.20(s，3H)；5.00(q，2H)；5.41(d，1H)；5.54(d，1H)；5.62(s，1H)；6.10(s，1H)；7.36(s，1H)；7.88(s，1H)；8.31(s，1H).NMR-C13(CF3COOD)8.44；22.11；24.79；38.27；43.51；54.28；56.01；58.51；58.75；64.23；77.59；104.22；110.49；124.68；129.44；131.91；136.61；140.01；141.33；144.72；158.25；161.10；161.89；178.85.IR(KBr)1079；1288；1488；1562；1578；1648；1747；2936；3406.
實施例665-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用1，2，5，6-四氫吡啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。上述游離堿懸浮于純乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氫乙醇溶液(2.5N，5當(dāng)量)處理。開始形成黃色溶液，濃縮至開始體積的40％后，過濾得到的沉淀，并用乙醚洗滌。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.87(q，2H)；2.32(m，1H)；3.07(d，1H)；3.48(m，3H)；3.89(m，8H)；4.06(s，3H)；5.08(m，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；5.63(q，2H)；5.67(d，2H)；5.93(d，2H)；7.37(s，1H)；7.59(q，1H)；7.79(d，1H)；8.14(d，1H)；10.80(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.47；25.97；36.40；42.55；49.75；50.25；50.61；52.36；56.05；61.44；73.36；98.95；103.74；121.99；122.29；124.98；125.50；128.84；129.84；131.18；138.47；144.63；145.18；150.01；155.93；159.24；172.10.IR(KBr)827；1065；1228；1289；1592；1653；1746；2363；3373.
實施例675-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用4-甲基哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(CF3COOD)1.17(m，6H)；1.62(m，2H)；1.89(s，1H)；2.07(q，2H)；2.25(m，2H)；3.54(m，3H)；3.89(d，1H)；4.02(s，2H)；4.19(s，3H)；7.94(s，1H)；8.10(m，1H)；8.29(s，1H)；8.50(m，1H).NMR-C13(CF3COOD)8.43；13.79；17.43；20.89；30.01；32.85；38.26；43.50；54.13；56.09；57.87；58.27；64.22；77.57；107.37；110.56；125.75 129.36；129.42；132.78；136.04；136.65；139.91；140.38；144.31；158.30；161.94；164.90；178.84.IR(KBr)825；1056；1230；1260；1516；1641；1655；1736；2921；3395.
實施例685-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.215-219℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(m，2H)；2.15(s，3H)；2.35(m，4H)；2.5(m，4H)；3.25(dd，2H)；3.95(s，3H)；4.05(s，2H)；5.3(s，2H)；5.45(dd，2H)；6(s，1H)；7.3(s，1H)；7.5(d，1H)；7.7(s，1H)；8.05(d，1H).NMR-C13(DMSO)9.12；14.36；20.08；23.93；46.61；51.35；53.58；55.71；56.34；56.73；58.37；62.11；74.03；99.62；104.49；122.66；123.11；129.54；130.53；131.82；139.05；145.3；145.86；150.67；156.62；158.71；159.91；172.77.IR(KBr)1590；1624；1655；1744；2801；2935；3423.
實施例695-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用吡咯烷代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.7(s，4H)；1.85(q，2H)；2.55(s，4H)；3.25(dd，2H)；3.9(s，3H)；4.15(s，2H)；5.25(s，2H)；5.45(dd，2H)；6(s，1H)；7.35(s，1H)；7.5(d，1H)；7.7(s，1H)；8.05(d，1H).NMR-C13(DMSO)9.68；24.74；51.8；54.71；55.25；56.3；56.87；62.3；62.64；74.5；100.14；104.8；104.92；123.19；123.45；129.79；130.49；132.32；132.50；140.5；145.83；146.4；151.27；157.15；159.25；160.45；173.3.IR(KBr)1255；1516；1535；1613；1655；1735；3438；3762；3830.
實施例7012-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制備2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用N-芐基哌嗪代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到米色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.45(s，2H)；2.4(m，4H)；2.55(m，4H)；3.25(dd，2H)；3.45(s，2H)；3.95(s，3H)；4.05(s，2H)；5.3(s，2H)；5.45(dd，2H)；6(s，1H)；7.3(m，6H)；7.5(d，1H)；7.75(s，1H)；8(d，1H).NMR-C13(DMSO)7.38；49.56；51.89；54.46；54.82；54.98；55.1；60.1；60.35；61.11；72.26；97.86；102.6；102.76；；120.9；121；121.2；121.4；126；127.25；127.77；127.88；128.76；130.13130.2；137.25；137.36；143.53 144.08；148.86；156.86；156.95；158.15；171.02.IR(KBr)1235；1259；15 17；1586；1614；1654；1747；2927；3450；3762；3848.
上述游離堿懸浮于純乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氫乙醇溶液(2.5N，5當(dāng)量)處理得到相應(yīng)的鹽酸鹽。開始形成黃色溶液，濃縮至開始體積的40％后，過濾得到的沉淀，并用乙醚洗滌。得到黃色固體，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；2.5(s，2H)；2.65(m，2H)；3(m，2H)；3.2(m，2H)；3.35(dd，2H)；3.35(s，2H)；3.95(s，3H)；4.15(s，2H)；4.3(s，2H)；5.3(s，2H)；5.45(dd，2H)；7.3(s，1H)；7.4(s，2H)；7.55(m，2H)；7.7(s，1H)；8.05(d，1H)；10.45(s，1H).IR(KBr)1207；1233；1439；1449；1458；1508；1610；1620；1655；1727；3398.
實施例719-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制備2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，將其用實施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪處理，然后按照實施例30.e的方法還原為相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j的方法將后者與化合物(M)偶合。按照11.k描述的步驟將所得偶合產(chǎn)物環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.86(m，6H)；1.15(m，2H)；1.37(m，1H)；1.60(m，2H)；1.80(m，2H)；2.10(m，2H)；2.60(s，3H)；2.80(m，2H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.02(s，2H)；5.30(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.02(s，1H)；7.40(s，1H)；8.20(s，1H)；8.40(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.10；21.28；22.61；31.07；34.89；37.18；43.22；54.53 56.83；62.10；73.94；80.06；100.43；123.41；127.08；129.11；130.58；135.88；136.89；141.00；145.28；148.49；153.51；156.60；159.85；172.77；174.05.IR(KBr)1605；1657；1734；3342.
實施例7210-芐氧基-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮應(yīng)用實施例11.i.所述的方法用3-氟-4-甲氧基-乙酰基苯胺制備2-氯-7-氟-6-甲氧基-喹啉-3-甲醛，將后者在室溫用處于二氯甲烷中的過量的三溴化硼處理24小時。將所得2-氯-7-氟-6-羥基-喹啉-3-甲醛在二甲基甲酰胺中在芐基溴和碳酸鉀存在下進(jìn)行O-芐基化從而制備6-芐氧基-2-氯-7-氟-喹啉-3-甲醛，用硼氫化鈉在甲醇中將其還原制備相應(yīng)的喹啉甲醇。按照實施例11步驟11.j.所述將后者與化合物(M)偶合。所得偶合產(chǎn)物按照步驟11.k.所述方法環(huán)合。得到黃色固體，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；5.25(s，2H)；5.37(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.88(d，1H)；7.95(d，1H)；8.56(s，1H).
實施例735-乙基-9-氟-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照實施例14的氫解方法，用實施例72的化合物，制備黃色固體，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；5.25(s，2H)；5.37(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.8(d，1H)；7.90(d，1H)；8.56(s，1H).
本發(fā)明產(chǎn)物的藥學(xué)實驗1.拓?fù)洚悩?gòu)酶1誘導(dǎo)的DNA的松弛活性實驗所有反應(yīng)在20μl反應(yīng)緩沖液中進(jìn)行，該緩沖液由50mMTris-HCl(pH7.5)、50mM氯化鉀、0.5mM二硫蘇糖醇、10mM氯化鎂、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、30μg/ml胎牛血清白蛋白和300ng超螺旋pUC19(Pharmacia Biotech，0rsay，F(xiàn)rance)組成，其中不加或加入固定濃度的被測化合物。所有被測化合物開始都以50mM溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，用蒸餾水進(jìn)行其它稀釋實驗。DMSO的最終濃度不超過1％(v/v)。在37℃通過加入1單位純化的小牛胸腺的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶1(Gibco-BRL，Paisley，United Kingdom)引發(fā)反應(yīng)15分鐘。通過加入3μl含1％十二烷基硫酸鈉、20mM EDTA和500μg/ml K蛋白激酶(Boehringer Mannheim，Meylan，F(xiàn)rance)的混合物停止反應(yīng)。在37℃再孵育30分鐘后，向樣品中加入2μl加樣緩沖液，該緩沖液含10mM磷酸氫二鈉、0.3％溴酚藍(lán)和16％Ficoll，將此樣品在1.2％的瓊脂凝膠上在緩沖液中以1V/cm進(jìn)行電泳20小時，其中該緩沖液含有36mMTris-HCl(pH7.8)、30mM磷酸氫二鈉、1mM EDTA和2μg/ml氯喹。用2μg/ml溴化乙錠將此凝膠染色，在UV光下在312nm用照相機拍照，并用bioProfil成象分析儀(Viber Lourmat，Lyon，F(xiàn)rance)檢測熒光強度，以確定釋放的DNA的百分率。每個實驗至少進(jìn)行3次每次2份。
在每個實驗中，將超螺旋質(zhì)粒DNA單獨或與拓?fù)洚悩?gòu)酶1一起培養(yǎng)。在15分鐘內(nèi)完成該反應(yīng)。對于每個被測化合物或?qū)φ瘴?，此超螺旋質(zhì)粒DNA與500μM被測化合物和酶一起孵育，或者不存在酶時與以10μM、100μM、200μM和500μM被測化合物一起孵育。如表I所示，實施例2，3，4，9，10和11以濃度依賴方式抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶1引起的放松活性。
表I
2.細(xì)胞繁殖實驗a.將8個腫瘤細(xì)胞系用于此研究L1210(小鼠淋病白血病)、HCT15和LOVO(人結(jié)腸腺癌細(xì)胞系)、A549(人肺癌)、A172、U373和U87(人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)。所有這些細(xì)胞系得自美國典型培養(yǎng)物保藏所(ATCC)，Rochbville，Md。L1210細(xì)胞培養(yǎng)物以懸浮液形式培養(yǎng)于Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)(BioWhitaker，Veryiers，Belgium)，其中還加有10％熱滅活的胎牛血清、2mM谷酰胺、50U/ml青霉素和50μg/l鏈霉素。HT29細(xì)胞以單層細(xì)胞形式培養(yǎng)于McCoy 5a培養(yǎng)基(Gibco，Paisley，United Kingdom)，其中還加有10％熱滅活的胎牛血清、2mM谷酰胺和50μg/ml慶大霉素。其它細(xì)胞培養(yǎng)于Earle′s改良必需培養(yǎng)基(EMEM；Gibco，Paisley，Unted Kingdom)，其中還加有5％熱滅活的胎牛血清、2mM谷酰胺、50U/ml青霉素和50μg/ml鏈霉素。所有細(xì)胞系在37℃培養(yǎng)于濕潤的含95％空氣和5％二氧化碳的氣氛中。
用MTT實驗測定對腫瘤細(xì)胞系繁殖的抑制。在用被測化合物處理前24小時，將含1500個L1210細(xì)胞的培養(yǎng)基(按照細(xì)胞培養(yǎng)基的需要)接種于微量板(組織培養(yǎng)級96孔，平底)的一個孔中。為了進(jìn)行劑量-反應(yīng)研究，將細(xì)胞以最終濃度1.10-10至1.10-4M與每種被測化合物或它們相應(yīng)的溶劑(對照物)培養(yǎng)48小時。恰在使用前將所有化合物以50mM的濃度溶解于二甲基亞砜(DMSO)中。在培養(yǎng)基中進(jìn)行該藥物其它濃度的稀釋。DMSO的最終濃度決不能超過0.2％(v/v)。作為對照，用溶劑代替藥物溶液，該溶劑也以與被測化合物相同的方式連續(xù)稀釋。
培養(yǎng)期后，向每個孔中以最終濃度0.3mg/ml加入標(biāo)記試劑MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑，即噻唑藍(lán)，Siqma M565，Sigma St Louis，MO)。在濕潤的氣氛下，將細(xì)胞在37℃培養(yǎng)4小時。此期間存活細(xì)胞的線粒體脫氫酶將黃色四唑鹽MTT轉(zhuǎn)變?yōu)樯罴t色的甲結(jié)晶。除去上清液并用DMSO溶解形成的甲結(jié)晶。用多比色杯掃描分光光度計在570nm測定所得有色溶液的吸收值。與繁殖有關(guān)的數(shù)據(jù)表達(dá)為被處理細(xì)胞中存活細(xì)胞占對照中存活細(xì)胞的百分率。每個點表示三個獨立實驗的平均值，每個實驗表示六個結(jié)果。
對于其它細(xì)胞系(HCT15、LOVO、A549、A172、U373、U87)，在藥物處理前24小時，用1000至2000個細(xì)胞接種微量板的孔。它們以最終濃度1.10-10至1.10-6M與每種被測化合物或其相應(yīng)的溶劑(對照)培養(yǎng)72小時。
通過用藥物處理的細(xì)胞的光密度(OD)除以對照細(xì)胞(用DMSO處理)的OD將結(jié)果表示為理論繁殖百分率。如表II所示，被測化合物以劑量依賴形式抑制細(xì)胞的繁殖。
表II
b.將9個腫瘤細(xì)胞系用于此研究PC3、DU145(人前列腺細(xì)胞系)、MCF7和MCF7-ADR(乳腺細(xì)胞系，符號“ADR”用來指出細(xì)胞系已具有了阿霉素抗性)、A427(人肺腺癌)、HT29(人結(jié)腸腺癌)、T24s、T24r(人膀胱細(xì)胞系，T24r′s對阿霉素有抗性)。PC3、DU145和A427細(xì)胞系得自美國典型培養(yǎng)物保藏所(ATCC，Rochbville，Md)。MCF7和MCF7-ADR細(xì)胞由Jacques Soudon博士(Pharmacell，Paris，F(xiàn)rance)捐贈。T24s和T24r細(xì)胞由Robert Kiss(Free University ofBrussels，Belgium)捐贈。HT29細(xì)胞以單層培養(yǎng)形式培養(yǎng)于4.5g/lDMEM培養(yǎng)基(Gibco，Paisley，United Kingdom)，其中加有10％熱滅活的胎牛血清、2mM谷酰胺和50g/ml慶大霉素(Gibco，Paisley，United Kingdom)。其它細(xì)胞培養(yǎng)于4.5g/l的Earle改良的必需培養(yǎng)基DMEM(Gibco，Paisley，United Kingdom)中，其中補充有10％熱滅活的胎牛血清、2mM谷酰胺(Gibco，Paisley，United Kingdom)、50U/ml青霉素和50g/ml鏈霉素(BioWhitaker，Veryiers，Belgium)。所有細(xì)胞系在37℃培養(yǎng)于濕潤的含95％空氣和5％二氧化碳的氣氛中。
用WST1比色實驗測定對腫瘤細(xì)胞系繁殖的抑制。在用被測化合物處理前24小時，將含500至4000個細(xì)胞的培養(yǎng)基(按照細(xì)胞培養(yǎng)基的需要)接種與微量板(96孔，平底)的一個孔中。為了進(jìn)行劑量-反應(yīng)研究，將細(xì)胞以最終濃度1×10-13至1×10-5M與每種被測化合物或它們相應(yīng)的溶劑(對照)培養(yǎng)72小時。將所有化合物溶解于二甲基亞砜(DMSO)或?qū)⑺苄缘幕衔锶芙庥谒?。在培養(yǎng)基中稀釋本發(fā)明化合物，以便使賦形劑組合物中DMSO的最終濃度總是0.1％(v/v)。作為對照，用溶劑代替本發(fā)明化合物溶液，該溶劑也以與被測化合物相同的方式連續(xù)稀釋。
培養(yǎng)期后，向每個孔中以最終濃度9％加入標(biāo)記試劑WST1(4-[3-(4-碘苯基]-2-(4-硝基苯基)-2h-5-四唑并-1，3-苯二磺酸鹽(Boehringer，Mannheim，Germany))。在濕潤的氣氛下，將細(xì)胞在37℃培養(yǎng)2至4小時。此期間存活細(xì)胞的線粒體脫氫酶將桔黃色四唑鹽WST1轉(zhuǎn)變?yōu)樯罴t色的甲結(jié)晶。用多比色杯掃描分光光度計通過雙光束讀數(shù)法(450和690nm)測定所得有色溶液。
此結(jié)果以濃度表的形式表示，單位為mol/l，包括50％抑制濃度(IC50)。表IIIA)和表IIIB)。實施例中序號后面用“s”表示相應(yīng)化合物的鹽。Cpt、Adr和Tpt分別為喜樹堿、阿霉素和托泊替堪的縮略語。
表IIIA)
表IIIB)
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于所述化合物是式(I)或式(II)、其外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式或這些形式的任意混合物或其藥用鹽
R1表示低級烷基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、低級鹵代烷基、低級烷氧基低級烷基或低級烷硫基低級烷基；R2、R3和R4獨立地表示H、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、低級鏈烯基、氰基、低級氰基烷基、硝基、低級硝基烷基、酰氨基、低級酰氨基烷基、肼基、低級肼基烷基、疊氮基、低級疊氮基烷基、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mCO2R6、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mOC(O)R8、O(CH2)mNR6R7、OC(O)NR6R7、OC(O)(CH2)mCO2R6或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的芳基或低級芳基烷基，其中取代基是低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基，或者R2和R3一起形成3或4元的鏈，其中該鏈的元素選自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級烷硫基低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、氰基、氰基烷基、低級烷基低級磺?；榛?、低級羥基烷基、硝基、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7、(CH2)mS(O)qR11、(CH2)mP(O)R12R13、(CH2)2P(S)R12R13或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的芳基或低級芳基烷基，其中取代基是低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R6和R7獨立地表示H、低級烷基、低級羥基烷基、低級烷基低級氨基烷基、低級氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基低級烷基、低級鹵代烷基、被取代或未取代的芳基或低級芳基烷基，其中取代基為低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R8表示H、低級烷基、低級羥基烷基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基低級氨基烷基、低級氨基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷氧基低級烷基、低級鹵代烷基、被取代或未取代的芳基或低級芳基烷基，其中取代基為低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R9表示H、低級烷基、低級鹵代烷基、芳基或被下列一個或多個基團取代的芳基低級烷基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基或低級烷氧基低級烷基；R10表示H、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、芳基或被一個或多個基團取代的芳基，取代基選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級羥基烷基或低級烷氧基低級烷基；R11表示低級烷基、芳基、(CH2)mOR14、(CH2)mSR14、(CH2)2NR14R15或(CH2)m[N＝X]；R12和R13獨立地表示低級烷基、芳基、低級烷氧基、芳氧基或氨基；R14和R15獨立地表示H、低級烷基或芳基；R16表示H或OR21；R17表示OR6或NR6R7；R18和R19獨立地表示H、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基；R20表示H或鹵素；R21表示H、低級烷基、CHO或C(O)(CH2)mCH3；m是0至6之間的整數(shù)；n是1或2；而q表示0至2的整數(shù)；并且[N＝X]表示4至7元雜環(huán)，X表示完成所述雜環(huán)需要的鏈并選自O(shè)、S、CH2、CH、N、NR9和COR10。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于R2表示氫原子或鹵原子；R3表示鹵原子、低級烷基或低級烷氧基；R4表示氫原子；且R16表示氫原子；且R18、R19和R20表示氫原子。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其特征在于R5是氨基烷基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于所述化合物選自-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-二甲基氨基-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-嗎啉代甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-芐基甲基氨基甲基-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-芐基哌嗪子基甲基)-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-甲基氨基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-二異丁基氨基甲基-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(1，2，5，6-四氫吡啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-芐基哌嗪子基甲基)-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-10-芐氧基-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5，10-二羥基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其藥用鹽，其特征在于所述化合物選自-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氫-5-羥基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮鹽酸鹽；-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氫-5-羥基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧雜環(huán)庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
6.上述任一項權(quán)利要求所述的化合物或其藥用鹽作為藥物的用途。
7.含有至少一種權(quán)利要求1至5中任一項所述化合物的藥物組合物。
8.權(quán)利要求1至5中任一項所述化合物在制備抗腫瘤藥物方面的用途。
9.權(quán)利要求1至5中任一項所述化合物在制備抗病毒藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1至5中任一項所述化合物在制備抗寄生蟲藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及喜樹堿的新衍生物,特別是下式的產(chǎn)物:5－乙基－9,10－二氟－4,5－二氫－5－羥基－12－(4－甲基哌啶子基甲基)－1H－氧雜環(huán)庚三烯并[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2－b]喹啉－3,15(4H,13H)－二酮;5－乙基－12－二乙基氨基甲基－9－氟－4,5－二氫－5－羥基－10－甲基－1H－氧雜環(huán)庚三烯并[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2－b]喹啉－3,15(4H,13H)－二酮;5－乙基－9－氟－4,5－二氫－5－羥基－10－甲基－12－(4－甲基哌啶子基甲基)－1H－氧雜環(huán)庚三烯并[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2－b]喹啉－3,15(4H,13H)－二酮。本發(fā)明還涉及它們作為藥物的應(yīng)用,含有它們的藥物組合物以及它們在制備抗腫瘤、抗病毒和抗寄生蟲藥物中的用途。
文檔編號A61K31/435GK1241191SQ9718081
公開日2000年1月12日 申請日期1997年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日
發(fā)明者D·比格, O·拉威尼, F·普拉羅達(dá)斯, J·泊米爾, G·由里巴里 申請人:科學(xué)研究與運用咨詢公司