專利名稱：用作α－2腎上腺素能受體興奮劑的2－咪唑啉基氨基苯并噁唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些取代的2-咪唑啉基氨基苯并噁唑化合物。這些化合物已被發(fā)現(xiàn)是α-2腎上腺素能受體興奮劑并可用于治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病。
背景技術(shù)：
以下參考文獻(xiàn)揭示了有關(guān)α-2腎上腺素能受體興奮劑的治療說明Ruffolo，R.R.，A.J.Nichols，J.M.Stadel，& J.P.Hieble，“α-2腎上腺素能受體興奮劑副型的藥物和治療應(yīng)用”，Annual Review of Pharmacology & Toxicology，Vol.32(1993)pp.243-279。
有關(guān)α腎上腺素能受體、興奮劑和抑制劑以及有關(guān)結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物相關(guān)的化合物的一般信息揭示在如下文獻(xiàn)中Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu& M.J.M.C.Thoolen，“12.1 α-2腎上腺素能受體”，Comprehensive MedicinalChemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，“α-2腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑”，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F(xiàn).H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，“Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Proceduresfor Assessing the α 1 and α 2-Selectivity of Test Compounds(2)α-AdrenoceptorAgonists”，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink &P.A.van Zwieten，“α-2腎上腺素能受體活性與α-2腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑結(jié)合親和性間的定量關(guān)系”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans & P.A.vanZwieten，“血壓正常的老鼠中外圍α-1腎上腺素能受體和α-2腎上腺素能受體的某些α腎上腺素能受體拮抗劑的選擇性”，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，“1，4-二噁烷基取代對一些標(biāo)準(zhǔn)α-腎上腺素能受體試劑的腎上腺素能受體活性的影響”，EuropeanJournal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622；Chapleo，C.B.，R.C.M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C.F.C.Smith，M.R，Stillings &I.F.Tulloch，“α2-腎上腺素能受體部分拮抗劑克浪尼定(Clonidine)的雜芳族類似物”，Journal.Medicinal.Chemestry.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，“Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of RelatedCompounds on Aggregation of，and on Adenylate Cyclase Activity in，HumanPlatelets”，British.J.Pharmac.，Vol.82(1984)，pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey & Thomas的美國專利No.3,890,319和1992年2月25日授予Gluchowski的美國專利No.5,091,528。但是，在結(jié)構(gòu)方面與本發(fā)明有關(guān)的許多化合物并未提供在治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病時所需要的活性和特異性。
例如，許多已被發(fā)現(xiàn)是有效的鼻減充血劑的化合物常發(fā)現(xiàn)有不利的副作用，如在全身施用時導(dǎo)致高血壓和失眠。因此，需要新的藥物，它們能緩解鼻塞但不會產(chǎn)生這些不利的副作用。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種用來治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的化合物和組合物。
本發(fā)明的目的是提供一類新穎的化合物，它們具有預(yù)防或治療鼻塞、中耳炎、竇炎的主要活性，而沒有不利的副作用。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)和/或氣喘的化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療與交感神經(jīng)系活性有關(guān)的疾病和失調(diào)的新穎化合物。上述的疾病和失調(diào)包括良性前列腺炎肥大、心臟血管疾病和高血壓，上述的心臟血管疾病包括心肌局部貧血、心臟再灌注損傷、心絞痛、心臟心律失常、心力哀竭。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療眼科疾病(如眼壓過高、青光眼、眼充血、結(jié)膜炎和眼色素層炎)的新穎化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療胃與腸疾病(如腹瀉、過敏性腸綜合病癥、胃酸過多癥(過酸性)和消化器官潰瘍(潰瘍))的新穎化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療偏頭痛的新穎化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療疼痛、藥物濫用和/或停止服藥的新穎化合物。
本發(fā)明的還有一個目的是提供通過口服、非腸道、鼻內(nèi)和/或局部給藥具有良好活性的這類化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物

通式I式中，a)R1，R2和R3分別選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代(thio)；硝基、氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；b)R4選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基；氨基、羥基、巰基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；c)R5是氫；或鏈烷基或沒有；d)當(dāng)R5沒有時，鍵(a)是雙鍵；和e)咪唑啉基氨基部分與苯并噁唑環(huán)的5位或6位相連；以及對映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映體、互變異構(gòu)體、加成鹽、可生物水解的酰胺和酯、以及含這些新穎化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于預(yù)防或治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。
發(fā)明詳述在本文中，“鏈烷基”指直鏈或支鏈的，未取代或取代的飽和烴取代基。
在本文中，“鏈烯基”指直鏈或支鏈的，未取代或取代的有一個雙鍵的烴取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“烷氨基”指具有Q-NH-結(jié)構(gòu)的取代基，其中的Q為鏈烷基或鏈烯基。
在本文中，“二烷氨基”指具有Q1-N(Q2)-結(jié)構(gòu)的取代基，其中每個Q獨立為鏈烷基或鏈烯基。
“鹵”、“鹵素”或“鹵化物”是氯、溴、氟或碘。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是在酸性基團(tuán)(如羧基)上形成的陽離子鹽，或堿性基團(tuán)(如氨基)上形成的陰離子鹽。如1987年9月11日出版的世界專利公開87/05297(Johnston等)所述，許多這類鹽在本領(lǐng)域中是已知的。該專利公開參考結(jié)合于本發(fā)明。優(yōu)選的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)鹽、堿土金屬(如鎂和鈣)鹽和有機鹽。優(yōu)選的陰離子鹽包括鹵化物、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。在這些鹽被完整地研究過的是能提供光學(xué)中心的加成鹽(成鹽等是沒有光學(xué)中心的)。例如，可由本發(fā)明的化合物制備手性酒石酸鹽，該定義包括這類手性鹽。
本發(fā)明的化合物有足夠的堿性，可以形成酸-加成鹽。本發(fā)明的化合物既可以使用游離堿形式，也可以使用酸-加成鹽形式，這兩種形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些情況下，酸-加成鹽形式是更便于使用的形式。實際上，使用鹽的形式本質(zhì)上等于使用了活性的堿形式。用于制備酸-加成鹽的酸宜包括與游離堿結(jié)合產(chǎn)生藥學(xué)上可接受的鹽的酸。這些鹽含有按鹽的藥學(xué)劑量使用時對動物體(如哺乳動物)相對無害的陰離子，從而使游離堿所擁有的有益性能不會被酸陰離子產(chǎn)生的副作用損害。
合適的酸-加成鹽的實例包括，但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、蘋果酸鹽(mallate)、丙二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、乳酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽等。然而，本發(fā)明范圍內(nèi)的其它合適的藥學(xué)上可接受的鹽是由其它無機酸和有機酸制得的鹽。這些堿性化合物的酸-加成鹽用幾種方法制得。例如，可將游離堿溶解在含合適酸的醇水溶液中，然后通過蒸發(fā)該溶液來分離鹽。或者通過在有機溶劑中使游離堿與酸反應(yīng)進(jìn)行制備，從而直接分離出鹽。當(dāng)難于分離鹽時，可用第二種有機溶劑沉淀或通過濃縮該溶液來獲得所需的鹽。
雖然這些堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但所有酸-加成鹽都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所有酸-加成鹽都可用作游離堿形式的原料，即使特定的鹽本身有需要僅用作中間產(chǎn)物。例如，當(dāng)僅為了提純或鑒定的目的制備鹽時，或當(dāng)將其用作通過離子交換過程制備藥學(xué)上可接受的鹽時的中間體時，這些鹽可清楚地看作本發(fā)明的一部分。
“可生物降解的酰胺”是指易于被哺乳動物體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生本發(fā)明活性化合物的本發(fā)明化合物的酰胺。
“可生物降解的酯”是指易于被哺乳動物體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生本發(fā)明活性化合物的本發(fā)明化合物的酯。
本申請中所述的“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“對映體”、“非對映體”具有本領(lǐng)域中公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)含義(參見Hawleys Condensed Chemical Dictionary，第11版)。當(dāng)然，加成鹽可提供以前沒有的光學(xué)中心。例如，用本發(fā)明的化合物可以制備手性酒石酸鹽，該定義包括這些手性鹽。本領(lǐng)域中的熟練技術(shù)人員清楚，僅公開了外消旋混合物也揭示了所含的各種對映體。因此，通過一種公開等于揭示了一種以上的化合物。
本文中所用的“動物”包括“哺乳動物”。上述的哺乳動物包括“人類”。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員理解，在某些本發(fā)明的化合物中存在互變異構(gòu)體形式。例如，當(dāng)R4為羥基且鍵(a)為雙鍵時，應(yīng)當(dāng)理解雖然沒有明確說明，但也包括該分子的酮式(R4為氧代，且鍵(a)是單鍵)。因此，在本說明書中公開了一種互變異構(gòu)體等于公開了每一種和所有的互變異構(gòu)體。類似地，當(dāng)表示該分子的2-亞氨基咪唑啉基形式時，雖然沒有明確說明，但也應(yīng)當(dāng)理解包括該分子的咪唑啉基氨基。
對通式(I)化合物的特定保護(hù)形式和其它衍生物的說明并無限定性。使用其它有用的保護(hù)基(如鹽的形式等)也在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
如上所述和所用的，取代基本身可被取代。這種取代可以有一個或多個取代基。這些取代基包括C.Hansch和A.Leo，Substituent Constant for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的取代基。該專著參考結(jié)合于本發(fā)明。優(yōu)選的取代基包括(例如)烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(如氨甲基等)、氰基、鹵素、羧基、烷氧基乙?；?如乙氧羰基等)、硫代羥(thiol)、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基(如哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基等)、亞氨基、硫代、羥烷基、芳氧基、芳烷基以及它們的組合。
為了命名的目的，苯并噁唑的編號按照IUPAC習(xí)慣。因此，如以下實例中所示，標(biāo)明咪唑啉基氨基取代基的位置如下

6-(2-咪唑啉基氨基)-5-(2-咪唑啉基氨基)-化合物本發(fā)明包括有下列結(jié)構(gòu)的化合物

其中a)R1，R2和R3分別選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代(thio)；硝基、氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；b)R4選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基；氨基、羥基、巰基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；c)R5是氫；或鏈烷基或沒有；d)當(dāng)R5沒有時，鍵(a)是雙鍵；和e)咪唑啉基氨基部分與苯并噁唑環(huán)的5位或6位相連；及其對映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映體、互變異構(gòu)體、加成鹽、可生物水解的酰胺和酯。
在上述結(jié)構(gòu)中，當(dāng)咪唑啉基氨基在6位時，R1宜為未取代的1-3個碳原子的鏈烷基或鏈烯基，R2宜為鏈烷基或鹵素。最佳的，R1和R2是甲基。
在上述結(jié)構(gòu)中，當(dāng)咪唑啉基氨基在5位時，R2宜選自未取代的1-3個碳原子的鏈烷基或鏈烯基；環(huán)烷基和環(huán)烯基；未取代的1-3個碳原子的烷硫基或烷氧基；羥基；硫代羥；氰基和鹵素。R1宜為氫、氰基、鹵素或甲基。R2還可以是鏈烷基，更佳的是甲基或乙基，最佳的是乙基。R2還可以是環(huán)烷基，更佳的是環(huán)丙基；R2為鏈烯基時宜為乙烯基。R2為烷硫基或烷氧基時宜是飽和的，C1或C2也是較佳的，最佳的是甲硫基或甲氧基。R2是鹵素時宜為氯或溴。
本發(fā)明中較佳的化合物有下列結(jié)構(gòu)

6位取代 5位取代其中R1和R2如下表所示化合物編號R1R25位或6位取代1 H CH35-2 H CH2CH35-本發(fā)明化合物的制備方法本發(fā)明的化合物用如下方法合成。為清楚起見，省略R1-R7取代基，除非按特殊的方案進(jìn)行制備。熟練技術(shù)人員懂得用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)可以加上省略的取代基。為了便于本說明書的描述，下列結(jié)構(gòu)II代表兩類苯并噁唑。這些用III(其中X是氮，Y是硫)和IV(X是硫和Y是氮)表示。因此，為了便于本說明書的描述，這些結(jié)構(gòu)如下所示；

咪唑啉基氨基可方便地按如下所示的合成路線由硝基和氨基化合物制得。

這些化合物宜從硝基或氨基化合物(如上所示那些化合物)制得。上述硝基和氨基化合物原料經(jīng)一個或多個合成步驟(包括烷基化、鹵代(通常為溴代)和鹵素取代反應(yīng))制得。這些反應(yīng)類型歸結(jié)如下烷基化反應(yīng)

氟化

鹵代，較佳的是溴代

較佳的，氯化可用Cl2來實現(xiàn)，碘化可以相同反應(yīng)用ICl來制得。鹵素取代反應(yīng)


2-取代基的摻入

本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員清楚，上述反應(yīng)是已知的反應(yīng)。另外，本領(lǐng)域中熟練技術(shù)人員能夠改變這些反應(yīng)，來制備權(quán)利要求書范圍內(nèi)的化合物。
在上述方案中，當(dāng)R為烷氧基或烷硫基時，相應(yīng)的羥基或巰基化合物可用標(biāo)準(zhǔn)的去烷基方法(Bhatt.等，“Cleavage of Ethers”，Synthesis，1983，249-281頁)由該最終化合物制得。
制備本發(fā)明化合物所用的原料是已知的，用已知方法制得的，或是市售的原料。
可以認(rèn)識到，有機化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員無需進(jìn)一步指導(dǎo)就能容易地實施有機化合物的標(biāo)準(zhǔn)操作；即，這樣的操作是本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠?qū)崿F(xiàn)的。這些操作包括羰基化合物還原成其相應(yīng)的醇、氧化、?；?、芳族取代(親電和親核)、醚化、酯化和皂化等。這些操作的例子在標(biāo)準(zhǔn)教課本中有所描述，例如March，Advanced Organic Chemistry(Wiley)，Carey和Sundberg，Advanced OrganicChemistry(Vol.2)以及Trost和Fleming Comprehensive Organic Synthesis(6 Vol)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，某些反應(yīng)最好是在分子中其它官能團(tuán)被掩蔽或保護(hù)下進(jìn)行，以避免不希望的副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)得率。本領(lǐng)域技術(shù)人員常用保護(hù)基團(tuán)來提高得率或避免不希望的反應(yīng)。這些反應(yīng)可在文獻(xiàn)中找到，并且也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這些操作中有許多例子可以在例如T.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis中找到。
化合物實施例如下非限制性的實施例提供了合成5-咪唑啉基氨基苯并噁唑的細(xì)節(jié)。
實施例15-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并噁唑A.2，4-二硝基-3-甲基苯甲醚。在3-甲基-2-硝基苯甲醚(15.0克，89.7毫摩爾)醋酸(200毫升)溶液中滴加入濃硝酸(5.70毫升，89.73毫摩爾，d＝1.41克/毫升)和乙酸(40毫升)的混合物。在加入硝酸溶液后，滴加入濃硫酸(40毫升)。將反應(yīng)物倒在碎冰(500克)上攪拌1小時，此時形成白色沉淀。過濾沉淀，真空干燥，獲得白色固體(15.1克)。用色譜法(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化該物質(zhì)，獲得9.20克2，4-二硝基-3-甲基苯甲醚。
B.4-氨基-3-甲基-2-硝基苯甲醚。用氯化亞錫(18.72克，83.0毫摩爾)處理2，4-二硝基-3-甲基苯甲醚(5.03克，23.7毫摩爾)的甲醇(200毫升)溶液。連接回流冷凝器，用油浴將該混合物加熱至45℃兩小時。將混合物冷卻至室溫，并倒入飽和的碳酸鈉溶液(300毫升)。用二氯甲烷(400毫升)萃取該混合物。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，減壓濃縮，獲得暗橙色固體(3.53克)。用色譜法(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)純化該物質(zhì)，獲得2.70克橙色固體狀4-氨基-3-甲基-2-硝基苯甲醚。
C.3-甲基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯甲醚。用三氟乙酸酐(2.87毫升，20.34毫摩爾)處理4-氨基-3-甲基-2-硝基苯甲醚(3.53克，19.37毫摩爾)和三乙胺(2.83毫升，20.34毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液。攪拌混合物1小時。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷(50毫升)和鹽酸(50毫升1.0M溶液)間分配。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，減壓濃縮，獲得5.37克黃色固體狀3-甲基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯甲醚。
D.3-甲基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚。在-78℃、氮氣氛下、干二氯甲烷(250毫升)中的3-甲基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯甲醚(5.37克，19.3毫摩爾)中滴加入三溴化硼(9.16毫升，96.9毫摩爾)的干二氯甲烷(50毫升)溶液進(jìn)行處理。在滴加完后，將混合物暖至室溫，維持?jǐn)嚢?小時。將混合物冷卻至-78℃，滴加入甲醇(100毫升)。在滴加完后，使溶液暖至室溫。使反應(yīng)混合物在水(100毫升)和二氯甲烷(200毫升)間分配。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，并減壓濃縮，獲得4.81克3-甲基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚。
E.2-氨基-3-甲基-4-三氟乙酰氨基苯酚。使3-甲基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚(4.81克，18.21毫摩爾)和10％鈀-炭(0.45克)在甲醇(100毫升)中的混合物在氫氣氛(50psi)下振蕩3小時。使混合物過濾通過硅藻土，減壓濃縮獲得4.25克紅色固體狀2-氨基-3-甲基-4-三氟乙酰氨基苯酚。
F.4-甲基-5-三氟乙酰氨基苯并噁唑。用原甲酸三乙酯(2.98毫升，27.2毫摩爾)處理2-氨基-3-甲基-4-三氟乙酰氨基苯酚(4.25克，18.15毫摩爾)和濃鹽酸(45毫升)在甲醇(5.2毫升)中的溶液。連接一個簡單的蒸餾裝置，用油浴將混合物加熱至90℃，將甲醇從反應(yīng)物中蒸出。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在乙醚(200毫升)和水(20毫升)間分配。用0.1M氫氧化鈉水溶液(20毫升)洗滌乙醚層，硫酸鎂干燥并減壓濃縮獲得3.40克橙色固體4-甲基-5-三氟乙酰氨基苯并噁唑。
G.5-氨基-4-甲基苯并噁唑。用無水碳酸鉀(7.80克，56.52毫摩爾)處理4-甲基-5-三氟乙酰氨基苯并噁唑(3.45克，14.13毫摩爾)的含20％水的甲醇溶液(20毫升)。連接回流冷凝器，用油浴將混合物加熱至90℃五小時。將混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)間分配。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，減壓濃縮獲得黑色殘余物。用色譜法(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)純化該物質(zhì)，獲得2.30克米色固體狀5-氨基-4-甲基苯并噁唑。
H.5-異硫氰酸基-4-甲基苯并噁唑。用硫羰碳酸二-2-吡啶酯(1.02克，4.39毫摩爾)處理5-氨基-4-甲基苯并噁唑(0.59克，3.98毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液。攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，獲得棕色殘余物。用色譜法(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化該物質(zhì)，獲得0.68克白色固體狀5-異硫氰酸基-4-甲基苯并噁唑。
I.5-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-4-甲基苯并噁唑。用乙二胺(0.84毫升，12.53毫摩爾)處理5-異硫氰酸基-4-甲基苯并噁唑(0.68克，3.58毫摩爾)的甲苯溶液(75毫升)。攪拌反應(yīng)物30分鐘，產(chǎn)物沉淀。過濾沉淀物，在烘箱內(nèi)干燥，獲得0.85克白色固體狀5-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-4-甲基苯并噁唑。
J.5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并噁唑。用乙酸汞(1.08克，3.40毫摩爾)處理5-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-4-甲基苯并噁唑(0.85克，3.40毫摩爾)的乙醇(75毫升)溶液。顏色由亮黃色變?yōu)楹谏?。攪?小時后，使反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土，減壓濃縮，獲得粘稠的油。用色譜法(硅膠，1％飽和的氫氧化銨溶液/20％甲醇/氯仿)純化該物質(zhì)，獲得0.69克白色固體狀5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并噁唑的乙酸鹽。
實施例24-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并噁唑A.2，4-二硝基-3-乙基苯甲醚。在3-乙基-2-硝基苯甲醚(89.73毫摩爾)的醋酸(200毫升)溶液中滴加入濃硝酸(89.73毫摩爾，d＝1.41克/毫升)和乙酸(40毫升)的混合物進(jìn)行處理。在加入硝酸溶液后，滴加入濃硫酸(40毫升)。將反應(yīng)物倒在碎冰(500克)上攪拌1小時，此時形成白色沉淀。過濾沉淀物，真空干燥，獲得白色固體。用色譜法(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化該物質(zhì)，獲得2，4-二硝基-3-乙基苯甲醚。
B.4-氨基-3-乙基-2-硝基苯甲醚。用氯化亞錫(83.0毫摩爾)處理2，4-二硝基-3-乙基苯甲醚(23.7毫摩爾)的甲醇(200毫升)溶液。連接回流冷凝器，用油浴將該混合物加熱至45℃兩小時。將混合物冷卻至室溫，并倒入飽和的碳酸鈉溶液(300毫升)中。用二氯甲烷(400毫升)萃取該混合物。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，減壓濃縮，獲得粗產(chǎn)物。用色譜法(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)純化該物質(zhì)，獲得4-氨基-3-乙基-2-硝基苯甲醚。
C.3-乙基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯甲醚。用三氟乙酸酐(20.34毫摩爾)處理4-氨基-3-乙基-2-硝基苯甲醚(19.37毫摩爾)和三乙胺(20.34毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)溶液。攪拌混合物1小時。使反應(yīng)混合物在二氯甲烷(50毫升)和鹽酸(50毫升1.0M溶液)間分配。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，減壓濃縮，獲得固體狀3-乙基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯甲醚。
D.3-乙基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚。在-78℃、氮氣氛下、干二氯甲烷(250毫升)中的3-乙基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯甲醚(19.3毫摩爾)中滴加入三溴化硼(96.9毫摩爾)的干二氯甲烷(50毫升)溶液進(jìn)行處理。在滴加完后，將混合物暖至室溫，維持?jǐn)嚢?小時。將混合物冷卻至-78℃，滴加入甲醇(100毫升)。在滴加完后，使溶液暖至室溫。使反應(yīng)混合物在水(100毫升)和二氯甲烷(200毫升)間分配。用硫酸鎂干燥二氯甲烷層，并減壓濃縮，獲得3-乙基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚。
E.2-氨基-3-乙基-4-三氟乙酰氨基苯酚。使3-乙基-2-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚(18.21毫摩爾)和10％鈀-炭(0.45克)的甲醇(100毫升)溶液在氫氣氛(50psi)下振蕩3小時。使混合物過濾通過硅藻土，減壓濃縮獲得2-氨基-3-乙基-4-三氟乙酰氨基苯酚。
F.4-乙基-5-三氟乙酰氨基苯并噁唑。用原甲酸三乙酯(27.2毫摩爾)處理2-氨基-3-乙基-4-三氟乙酰氨基苯酚(18.15毫摩爾)和濃鹽酸(45毫升)的甲醇(5.2毫升)溶液。連接一個簡單的蒸餾裝置，用油浴將混合物加熱至90℃，將甲醇從反應(yīng)物中蒸出。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在乙醚(200毫升)和水(20毫升)間分配。用0.1M氫氧化鈉水溶液(20毫升)洗滌乙醚層，硫酸鎂干燥并減壓濃縮，獲得4-乙基-5-三氟乙酰氨基苯并噁唑。
G.5-氨基-4-乙基苯并噁唑。用無水碳酸鉀(56.52毫摩爾)處理4-乙基-5-三氟乙酰氨基苯并噁唑(14.13毫摩爾)的含20％水的甲醇(20毫升)溶液。連接回流冷凝器，用油浴將混合物加熱至90℃五小時。將混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)間分配。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，減壓濃縮獲得黑色殘余物。用色譜法(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)純化該物質(zhì)，獲得5-氨基-4-乙基苯并噁唑。
H.4-乙基-5-異硫氰酸基苯并噁唑。用硫羰碳酸二-2-吡啶酯(4.39毫摩爾)處理5-氨基-4-乙基苯并噁唑(3.98毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液。攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，獲得棕色殘余物。用色譜法(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)純化該物質(zhì)，獲得4-乙基-5-異硫氰酸酯基苯并噁唑。
I.5-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-4-乙基苯并噁唑。用乙二胺(12.53毫摩爾)處理4-乙基-5-異硫氰酸基苯并噁唑(3.58毫摩爾)的甲苯(75毫升)溶液。攪拌反應(yīng)物30分鐘，產(chǎn)物沉淀。過濾沉淀物，在烘箱內(nèi)干燥，獲得白色固體狀5-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-4-乙基苯并噁唑。
J.4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并噁唑。用乙酸汞(3.40毫摩爾)處理5-[N′-(2-氨乙基)硫脲基]-4-乙基苯并噁唑(3.40毫摩爾)的乙醇(75毫升)溶液。顏色由亮黃色變?yōu)楹谏嚢?小時后，使反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土，減壓濃縮，獲得粘稠的油。用色譜法(硅膠，1％飽和的氫氧化銨溶液/20％甲醇/氯仿)純化該物質(zhì)，獲得5-(2-咪唑啉基氨基)-4-乙基苯并噁唑的乙酸鹽。
另一種從芳胺形成咪唑啉基胺的方法

A.2-甲硫-2-咪唑啉。將2-咪唑啉硫酮(5.0克)邊攪拌邊加入無水乙醇(40毫升)中。迅速加入碘代甲烷(4.3毫升)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0-35℃ 45分鐘。將該溶液直接用于下一反應(yīng)。
B.N-甲酯基-2-硫代甲基-2-咪唑啉。在上述(A)的混合物中加入碳酸鉀(10.1克)，然后邊攪拌邊加入氯甲酸甲酯(4.2毫升)。45分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱至55℃，過濾出不溶性鹽。用10毫升無水乙醇洗滌這些鹽。將濾液(和乙醇洗液)冷卻至-20℃，在布氏漏斗上分離重結(jié)晶產(chǎn)物。用10毫升冷(-20℃)的無水乙醇洗滌產(chǎn)物。使產(chǎn)物在室溫下真空干燥過夜，獲得N-甲酯基-2-硫代甲基-2-咪唑啉。
C.5-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲基苯并噁唑。將N-甲酯基-2-硫代甲基-2-咪唑啉與實施例1中的胺(1G)合并入含10％乙酸的乙醇中，加熱至回流。在消耗了原料胺后，用碳除去混合物的顏色。冷卻混合物，并過濾和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。經(jīng)重結(jié)晶和干燥時，獲得實施例1的化合物(1J)的乙酸鹽。
用上述列舉的方法制得下列化合物






RN NR4O R3R1



組合物本發(fā)明的另一方面是含有安全和有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
本文所用的術(shù)語“安全有效量”指在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，主題化合物的量足以在待治療疾病中顯著誘導(dǎo)出正作用，但是低得足以避免嚴(yán)重的副作用(在合理的利益/風(fēng)險比下)。主題化合物的安全有效量將根據(jù)待治療患者的年齡和身體狀況、疾病的嚴(yán)重程度、治療時間、并行治療的特征、采用的特定藥學(xué)上可接受的載體等參與的醫(yī)師所知的因素而變化。
劑型的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供的例子沒有限制性，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可對本發(fā)明要求的組合物作變動。
本發(fā)明的組合物宜包含大約0.0001-99％(重量)的主題化合物，更佳的包含約0.01-90％的本發(fā)明化合物。根據(jù)給藥途徑、參與的生物的用率、溶解度或溶解性能，劑型宜含有約10-50％的主題化合物，也可含有約5-10％、約1-5％以及約0.01-1％的主題化合物。主題化合物的施藥頻率取決于各具體試劑的藥物動力學(xué)性質(zhì)(例如生物半衰期)，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
除了主題化合物外，本發(fā)明的組合物還含有藥學(xué)上可接受的載體。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指適于給予哺乳動物的一種或多種相容的固體或液體填充稀釋劑或包囊物質(zhì)。本文所用的術(shù)語“相容的”指組合物組分能與主題化合物相互共混而不會在常用場合下大幅度降低組合物藥效的相互作用。較佳的，當(dāng)采用液體劑型時，本發(fā)明的化合物可溶于組合物的組分中。當(dāng)然，藥學(xué)上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使它們適于給予受治療的哺乳動物。
可作為藥學(xué)上可接受的載體或其組分的一些物質(zhì)的例子是糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉末；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如Tween；潤濕劑，如月桂基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；亞片劑、穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽溶液；和磷酸鹽緩沖液。選擇與主題化合物結(jié)合使用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式來確定。如果要注射主題化合物，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是有血液相容性懸浮劑的無菌生理鹽溶液，其pH調(diào)至約7.4。
如果主題化合物的較佳的給藥模式是口服，則較佳的單位劑型是片劑、膠囊劑、錠劑、可咀嚼片劑等。這些單位劑型包含安全有效量的主題化合物，其宜為0.01-350毫克，更佳的約0.1-35毫克，以70公斤的人計。適于制備口服用單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域中熟知的。片劑通常包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露糖醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和croscarmelose；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石?？刹捎弥鲃┤缍趸鑱砀纳品勰┗旌衔锏牧鲃有阅?。為了外觀可加入著色劑如FD&C染料。對于可咀嚼片劑，增甜劑和調(diào)味劑，如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷腦、薄荷、和水果調(diào)味劑是有用的佐劑。膠囊劑通常包含上文公開的一種或多種固體稀釋劑。載體組分的選擇取決于次級因素，如口味、成本和保藏穩(wěn)定性，這些對本發(fā)明的目的來說并不是關(guān)鍵，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易實現(xiàn)。
口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液等。適于制備此類組合物的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域中是熟知的。此類液體口服組合物宜包含約0.001-5％的主題化合物，較佳的包含約0.01-0.5％的主題化合物。用于糖漿、酏劑、乳劑、和懸浮液的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨糖醇和水。對于懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨糖醇酯80；典型的防腐劑包括對羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。口服液體組合物還含有一種或多種組分如上述的增甜劑、調(diào)味劑和著色劑。
用于全身輸遞主題化合物的其它組合物包括舌下和頰劑型。這些組合物通常包含一種或多種可溶的填充物質(zhì)，如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；和粘合劑如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。其中還可包括上述的助流劑、潤滑劑、增甜劑、著色劑、抗氧化劑和調(diào)味劑。
組合物液還可用來將化合物遞送到需要活性的部位鼻減充血用的鼻內(nèi)劑、用于哮喘的吸入劑和用于視覺疾病的滴眼劑、凝膠和眼膏。
本發(fā)明的較佳的組合物包括溶液或乳劑，較佳的是含有安全有效量的用于局部鼻內(nèi)給藥的主題化合物的水溶液或乳劑。這種組合物宜含有約0.001-25％的主題化合物，更佳的約有0.01-10％。類似組合物對于通過鼻內(nèi)途徑全身輸遞主題化合物來說是較佳的。打算通過鼻內(nèi)劑來全身輸遞化合物的組合物宜包含與安全有效的口服或非腸胃給藥時接近量的主題化合物。這種用于鼻內(nèi)劑的組合物通常還包括安全有效量的防腐劑，如苯扎氯銨和硫柳汞等；螯合劑，如乙二胺四乙酸鈉和其它；緩沖液如磷酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽；促進(jìn)張力劑如氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露糖醇和其它；抗氧化劑如抗壞血酸、乙酰胱氨酸、偏硫酸氫鈉和其它；芳香試劑；粘度調(diào)節(jié)劑，如聚合物，包括纖維素和其衍生物，以及聚乙烯醇和按需調(diào)節(jié)這些水性組合物pH的酸和堿。組合物還可包括局部麻醉劑或其它活性劑。這些組合物可用作噴霧劑、合劑、滴劑等。
本發(fā)明其它較佳的組合物包括含有用于噴霧和吸入給藥的安全有效量主題化合物的水溶液、懸浮液和干粉。這些組合物宜含有約0.1-50％的主題化合物，較佳的約有1-20％；當(dāng)然，該用量可以改變，以適應(yīng)待治療患者的環(huán)境和包裝。這些組合物通常包含在附有霧化裝置的容器中。這種組合物通常還包括推進(jìn)劑，如氟氯烴類12/11和12/114，對環(huán)境更有利的氟碳化合物或其它無毒揮發(fā)劑；溶劑，如水、甘油和乙醇，這些包括活性物質(zhì)溶劑化或懸浮所需的共溶劑；穩(wěn)定劑，如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉；防腐劑，如氯化十六烷基吡啶鎓和苯扎氯銨；張力調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉；緩沖液；和調(diào)味劑，如糖精鈉。這種組合物可用來治療呼吸道疾病，如哮喘等。
本發(fā)明其它較佳的組合物包括含有安全有效量的用于局部眼內(nèi)給藥的主題化合物的水溶液。這種組合物宜包含約0.0001-5％的主題化合物，更佳的約0.01-0.5％的主題化合物。這種組合物通常還包括一種或多種防腐劑，如苯扎氯銨、硫柳汞、苯基乙酸汞；載體，如泊洛沙姆、改性的纖維素、聚乙烯吡啶酮和純化水；張力調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉、甘露糖醇和甘油；緩沖液如乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽；抗氧化劑如偏亞硫酸氫鈉、丁基化的羥基甲苯和乙酰胱氨酸；用來按需調(diào)節(jié)這些配方pH的酸和堿。
用于口服給藥的本發(fā)明其它較佳的組合物包括包含安全有效量的主題化合物的固體，如片劑和膠囊劑，以及液體，如溶液、懸浮液和乳劑(較佳的在軟明膠膠囊中)。這些組合物每劑量宜包含約0.01-350毫克，更佳的，每劑量包含約0.1-35毫克。這些組合物可用常規(guī)方法來包覆，通常采用依賴于pH或時間的包衣，使得主題化合物在腸胃道中不同時間時釋放，以延長所需的作用。這些劑型通常包括(但不局限于)一種或多種乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、Eudragit包衣、蠟和紫膠。
本發(fā)明的任何組合物還可任選地包括其它藥物活性物質(zhì)。可摻入這些組合物的藥物活性物質(zhì)的非限制性例子包括抗組胺類藥物，包括氫嗪，劑量宜為約25-400毫克；多西拉敏，劑量宜為約3-75毫克；美吡拉敏，劑量宜為約6.25-200毫克；馬來拉敏，劑量宜為約1-24毫克；苯茚胺，劑量宜為約6.25-150毫克；右氯苯那敏，劑量宜為約0.5-12毫克；右溴苯那敏，劑量宜為約0.5-12毫克；氯馬斯汀，劑量宜為約1-9毫克；苯海拉明，劑量宜為約6.25-300毫克；氮斯汀，劑量宜為約140-1680微克(當(dāng)鼻內(nèi)給藥時)；約1-8毫克(口服給藥時)；阿伐斯汀，劑量宜為約1-24毫克；左卡巴斯汀(可作為鼻內(nèi)或視覺藥物給藥)，劑量宜為約100-800毫克；美喹他嗪，劑量宜為約5-20毫克；阿絲咪唑，劑量宜為約5-20毫克；伊巴斯汀，劑量宜為約5-20毫克；氯雷他定，劑量宜為約5-40毫克；西替利嗪，劑量宜為約5-20毫克；特非那定，劑量宜為約30-480毫克；特非那定代謝產(chǎn)物；異丙嗪，劑量宜為約6.25-50毫克；茶苯海明，劑量宜為約12.5-400毫克；美克洛嗪，劑量宜為約6.25-50毫克；曲吡那敏，劑量宜為約6.25-300毫克；卡比沙明，劑量宜為約0.5-16毫克；賽庚啶，劑量宜為約2-20毫克；阿扎他定，劑量宜為約0.25-2毫克；溴苯那敏，劑量宜為約1-24毫克；曲普利啶，劑量宜為約0.25-10毫克；賽克利嗪，劑量宜為約12.5-200毫克；宋齊拉敏，劑量宜為約12.5-600毫克；非尼拉敏，劑量宜為約3-75毫克；賽克利嗪，劑量宜為約12.5-200毫克和其它；鎮(zhèn)咳藥，包括可待因，劑量宜為約2.5-120毫克；氫可酮，劑量宜為約2.5-40毫克；右苯丙胺，劑量宜為約2.5-120毫克；那可丁，劑量宜為約3-180毫克；苯佐那酯，劑量宜為約100-600毫克；苯海拉明，劑量宜為約12.5-150毫克；氯苯達(dá)諾，劑量宜為約12.5-100毫克；氯丁替諾，劑量宜為約20-240毫克；福米諾苯，劑量宜為約80-480毫克；格勞辛(Glaucine)；福爾可定，劑量宜為約1-40毫克；齊培丙醇，劑量宜為約75-300毫克；氫嗎啡酮，劑量宜為約0.5-8毫克；噴托維林，劑量宜為約15-240毫克；卡拉美芬，劑量宜為約10-100毫克；左丙氧芬，劑量宜為約25-200毫克及其他；抗炎藥，較佳的是非甾體抗炎藥(NSAIDS)，包括布洛芬，劑量宜為約50-3200毫克；萘普生，劑量宜為約62.5-1500毫克；萘普生鈉，劑量宜為約110-1650毫克；酮洛芬，劑量宜為約25-300毫克；吲哚洛芬，劑量宜為約25-200毫克；吲哚美辛，劑量宜為約25-200毫克；舒林酸，劑量宜為約75-400毫克；二氟尼柳，劑量宜為約125-1500毫克；酮咯酸，劑量宜為約10-120毫克；吡羅昔康，劑量宜為約10-40毫克；阿斯匹林，劑量宜為約80-4000毫克；甲氯芬那酯，劑量宜為約25-400毫克；芐達(dá)明，劑量宜為約25-200毫克；卡洛芬，劑量宜為約75-300毫克；二氯芬酸，劑量宜為約25-200毫克；依托度酸，劑量宜為約200-1200毫克；芬布芬，劑量宜為約300-900毫克；非諾洛芬，劑量宜為約200-3200毫克；氟比洛芬，劑量宜為約50-300毫克；甲芬那酸，劑量宜為約250-1500毫克；萘丁美酮，劑量宜為約250-2000毫克；保泰松，劑量宜為約100-400毫克；吡洛芬，劑量宜為約100-800毫克；托美丁，劑量宜為約200-1800毫克和其它；止痛藥，包括對乙酰氨基酚，劑量宜為約80-4000毫克；和其它；祛痰劑/溶解粘液劑，包括愈創(chuàng)甘油醚，劑量宜為約50-2400毫克；N-乙酰胱氨酸，劑量宜為約100-600毫克；氨溴索，劑量宜為約15-120毫克；溴己新，劑量宜為約4-64毫克；萜品醇，劑量宜為約100-1200毫克；碘化鉀，劑量宜為約50-250毫克；和其它；抗膽堿能藥(如阿托品)，較佳的是鼻內(nèi)或口服給藥的抗膽堿能藥，包括異丙托(最好鼻內(nèi)給藥)，劑量宜為約42-252微克；硫酸阿托品(最好口服)，劑量宜為約10-1000微克；貝拉多那(Belladonna)(最好作為提取物)，劑量宜為約15-45毫克當(dāng)量；東莨菪堿，劑量宜為約400-3200微克；甲溴東莨菪堿，劑量宜為約2.5-20毫克；甲溴后馬托品，劑量宜為約2.5-40毫克；莨菪堿(最好口服)，劑量宜為約125-1000微克；異丙酰胺(最好口服)，劑量宜為約5-20毫克；奧芬那君(最好口服)，劑量宜為約50-400毫克；苯扎氯銨(最好鼻內(nèi)給藥)，劑量宜為約0.005-0.1％溶液和其它；
肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，最好是鼻內(nèi)或口服給藥的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，包括克羅馬林(cromalyn)，劑量宜為約10-60毫克；萘多羅米，劑量宜為約10-60毫克；奧沙米特，劑量宜為約15-120毫克；酮替芬，劑量宜為約1-4毫克；洛草氨酸，劑量宜為約100-3000微克；和其它；白細(xì)胞三烯拮抗劑，包括齊爾頓和其它；甲基黃嘌呤，包括咖啡因，劑量宜為約65-600毫克；茶堿，劑量宜為約25-1200毫克；恩丙茶堿；己酮可可堿，劑量宜為約400-3600毫克；氨茶堿，劑量宜為約50-800毫克；地茶堿(dyphylline)，劑量宜為約200-1600毫克和其它；抗氧化劑或自由基抑制劑，包括抗壞血酸，劑量宜為約50-10000毫克；生育酚，劑量宜為約50-2000毫克；乙醇，劑量宜為約500-10000毫克和其它；甾體，最好是鼻內(nèi)給藥的甾體，包括倍氯米松，劑量宜為約84-336微克；氟替卡松，劑量宜為約50-400微克；布地萘德，劑量宜為約64-256微克；莫米松，劑量宜為約50-300毫克；曲安西龍，劑量宜為約110-440微克；地塞米松，劑量宜為約168-1008微克；氟尼縮松，劑量宜為約50-300微克；潑尼松龍(最好口服)，劑量宜為約5-60毫克；氫化可的松(最好口服)，劑量宜為約20-300毫克；和其它；支氣管擴(kuò)張藥(最好吸入)，包括沙丁胺醇，劑量宜為約90-1080微克；2-16毫克(如果口服)；腎上腺素，劑量宜為約220-1320微克；麻黃堿，劑量宜為約15-240毫克(如果口服)；250-1000微克(如果鼻內(nèi)給藥)；奧西那林，劑量宜為約65-780微克或10-80毫克(口服)；特布他林，劑量宜為約200-2400微克；2.5-20毫克(如果口服)；異依沙林(isoetharine)，劑量宜為約340-1360微克；吡布特羅，劑量宜為約200-2400微克；比托特羅，劑量宜為約370-2220微克；非諾特羅，劑量宜為約100-1200微克；2.5-20毫克(如果口服)；利米特羅，劑量宜為約200-1600微克；異丙托胺，劑量宜為約18-216微克(吸入)和其它；以及抗病毒劑，包括金剛烷胺，劑量宜為約50-200毫克；金剛乙胺，劑量宜為約50-200毫克；恩韋肟；壬苯醇醚，劑量宜為約2-20毫克(較佳的是鼻內(nèi)使用形式)；阿昔洛韋，劑量宜為約200-2000毫克(口服)；1-10毫克(最好是鼻內(nèi)使用形式)；α-干擾素，劑量宜為約3-36MIU；β-干擾素，劑量宜為約3-36MIU；和其它；
眼藥物活性物質(zhì)乙酰膽堿酯酶抑制劑，如二乙氧膦酰硫膽堿，在局部施用溶液中約0.03-0.25％和其它；和腸胃活性物質(zhì)止瀉藥，例如洛哌丁胺，每劑量為0.1mg-1.0mg，以及堿式水楊酸鉍，每劑量為25-300毫克和其它。
當(dāng)然，上述描述中還明顯包括了這些較佳的組合物活性物質(zhì)的酸或堿加成的鹽、酯、代謝產(chǎn)物、立體異構(gòu)體和對映體，以及這些活性物質(zhì)的安全有效的類似物。也應(yīng)認(rèn)識到，一種活性物質(zhì)可用于上述的多種用途，這些用途明顯包括在內(nèi)。這一覆蓋是本領(lǐng)域中認(rèn)可的，調(diào)節(jié)劑量等適合病征的方法是有技術(shù)的醫(yī)師力所能及的。
使用方法不擬受理論的束縛，認(rèn)為α-2興奮劑提供效果的主要機理是通過干擾響應(yīng)疾病和/或其表現(xiàn)的生物連鎖反應(yīng)。α-2腎上腺素能受體活性可能沒有缺失這些活性可能是正常的。然而，給予α-2興奮劑卻可能是矯正疾病、病征或其表現(xiàn)的有用方式。
因此，本文所用的術(shù)語“疾病”、“失調(diào)”和“病征”可互換地指與α-2腎上腺素能受體活性相關(guān)或由其調(diào)控的疾病。
本文所用的術(shù)語“由α-2腎上腺素能受體調(diào)控”或“由α-2腎上腺素能受體調(diào)控”所描述的疾病指這樣一種失調(diào)、病征或疾病，其中α-2腎上腺素能受體活性是緩解失調(diào)、該疾病或失調(diào)的一種或多種生物表現(xiàn)；或干擾導(dǎo)致失調(diào)或?qū)撛诩膊∮凶饔玫纳镞B鎖反應(yīng)中的一處或多處；或緩解失調(diào)的一種或多種癥狀的有效方式。因此，受“調(diào)控”的失調(diào)包括下列這些·缺少α-2活性是失調(diào)或一種或多種生物表現(xiàn)的“原因”，無論該活性是通過感染、刺激、內(nèi)部刺激或其它一些原因而在遺傳上發(fā)生改變；·疾病或失調(diào)或該疾病或失調(diào)可觀察到的表現(xiàn)可通過α-2活性緩解。缺少α-2活性不必與疾病或失調(diào)或其可觀察到的表現(xiàn)在原因上相關(guān)；·α-2活性干擾導(dǎo)致或與疾病或失調(diào)有關(guān)的部分生化或細(xì)胞連鎖反應(yīng)。在這一方面，α-2活性改變了連鎖反應(yīng)，從而控制了疾病、病征或失調(diào)。
本發(fā)明的化合物特別適用于治療與過敏、感冒和其它鼻病相關(guān)的鼻塞，以及粘膜充血后遺癥(例如鼻竇炎和中耳炎)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在有效的劑量下能避免不希望的副作用。
盡管不局限于特定的作用機理，由于本發(fā)明化合物能與α-2腎上腺素能受體相互作用，據(jù)信該化合物可在治療鼻減充血上比相關(guān)化合物更具優(yōu)點。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本化合物是α-2腎上腺素能受體興奮劑，它在鼻甲中引起周質(zhì)血管床狹窄。
α-2腎上腺素能受體分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)部和外部。因此，某些失調(diào)宜用作用于這些區(qū)域僅一個區(qū)域中的α-2腎上腺素能受體的化合物來治療，盡管這對活性或效果不是必須的。本發(fā)明的化合物在穿透進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力上不同，因此通過中樞α-2腎上腺素能受體介導(dǎo)產(chǎn)生的效果也不同。因此，例如，表現(xiàn)出較高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的化合物與其它化合物相比較為適合中樞神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)征(如下所述)。然而，即使是表現(xiàn)出主要為周質(zhì)活性的化合物，也可通過增加化合物劑量來誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用。通過將試劑遞送到需要該活性的區(qū)域(例如局部給予眼、鼻粘膜或呼吸道)，可使這些化合物的作用進(jìn)一步具有專一性。
適合(但不局限于)治療某些心血管病、疼痛、藥物濫用和/或戒斷、潰瘍和酸過多的化合物包括與中樞神經(jīng)作用的那些化合物。“與中樞神經(jīng)作用”指它們除了對周質(zhì)α-2腎上腺素能受體有作用外，還對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α-2腎上腺素能受體有作用。
適合(但不局限于)治療呼吸道疾病、眼病、偏頭痛、某些心血管病和其它某些腸胃病的化合物是與周質(zhì)作用的化合物。“與周質(zhì)作用”指這些化合物主要是與周質(zhì)中的α-2腎上腺素能受體作用，而不是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的α-2腎上腺素能受體作用。測定化合物主要與周質(zhì)作用還是主要與中樞作用的方法是本領(lǐng)域中已知的。
因此，本發(fā)明的化合物還可用于治療眼病，如眼壓過高、青光眼、充血、結(jié)膜炎和眼色素膜炎?；衔锟煽诜?，或用滴劑、噴劑、霧劑、凝膠或軟膏直接局部用于哺乳動物眼表面。
本發(fā)明的化合物還可用來控制腸胃病，如腹瀉、過敏性腸綜合征、胃酸過多和消化性潰瘍。
本發(fā)明的化合物還可用于與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性相關(guān)的疾病和失調(diào)，其包括高血壓、心肌缺血、心臟再灌輸損傷、心絞痛、心律不齊、心力衰竭和良性前列腺肥大。由于它們對交感神經(jīng)的效果，化合物還可在外科手術(shù)中用作麻醉輔劑。
本發(fā)明的化合物還可用來緩解各種疾病伴隨的疼痛。該化合物可口服、腸胃外給藥和/或通過直接注射入腦脊液中。
本發(fā)明的化合物還可用于偏頭痛的預(yù)防性或急性治療。該化合物可口服、腸胃外或鼻內(nèi)給藥。
本發(fā)明的化合物還可用來治療藥物濫用，特別是酒精和鴉片制劑的濫用，并能緩解由于停止服用這些物質(zhì)而誘發(fā)的戒斷綜合征。
本發(fā)明的化合物還可用于血管收縮、尤其是靜脈收縮有利的其它疾病和失調(diào)，包括膿毒性休克或心原性休克、升高的顱內(nèi)壓、痔(hemmorhoid)、靜脈功能不全、靜脈曲張和絕經(jīng)期潮紅。
本發(fā)明的化合物還可用于神經(jīng)疾病和失調(diào)，包括痙攣、癲癇、注意力缺少活動亢進(jìn)(attention deficit hyperactive)疾病、Tourette綜合征和認(rèn)識性混亂疾病。
這些化合物的藥學(xué)活性和選擇性可用已發(fā)表的測試步驟來測定?；衔锏摩?2選擇性通過測定各種已知具有α-2和/或α-1受體的組織中的受體結(jié)合親和力以及體外功能性來測得。(例如參見The α-2 Adrenergic Receptors，L.E.Limbird編輯，Humana Press，Clifton，NJ.)。下列體內(nèi)試驗通常在嚙齒類動物或其他種類動物體內(nèi)進(jìn)行。通過測定作為鎮(zhèn)靜指數(shù)的運動器官活性來測得中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。(例如參見，Spyraki，C.& H.Fibiger，“Clonidine-induced Sedation in RatsEvidence for Mediation by Postsynaptic α-2 Adrenoreceptors”，Journal of NeuralTransmission，54卷(1982)，153-163頁)。用鼻塞測壓計來估計鼻氣道抵抗力，測得鼻減充血劑活性。(例如參見，Salem，S.& E.Clemente，“A New ExperimentalMethod for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity”，Archives of Otolaryngology，96卷(1972)，p524-529)。通過測定眼內(nèi)壓力來測定抗青光眼活性。(例如參見，Potter，D.，“Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”，Pharmacological Rviews，13卷(1981)，133-153頁)。通過測定化合物抑制前列腺素誘導(dǎo)腹瀉的能力來測定抗腹瀉活性。(例如參見，Thollander，M.，P.Hellstron & T.Svensson，“Suppression ofCastor Oil-Induced Diarrhea by α-2 Adrenoceptor Agonists”，AlimentaryPharmacology and Therapeutics，5卷(1991)，255-262頁)。通過測定化合物減少緊張誘導(dǎo)排便增多的能力，測得其在治療過敏性腸綜合征中的效果。(例如參見，Barone，F(xiàn).，J.Deegan，W.Price，P.Fowler，J.Fondacaro & H.Ormsbee III，“Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit”，American Journalof Physiology，258卷(1990)，G329-337頁)。通過測定這些化合物使胃酸分泌減少的量來確定抗?jié)兒蜏p少胃酸過多的效果。(例如參見，Tazi-Saad，K.，J.Chariot，M.Del Tacca & C.Roze，“Effcet of α2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin andacid secretion in the rat”，British Journal of Pharmacology，106卷(1992)，790-796頁)。通過測定化合物對與肺激發(fā)(如吸入的抗原)相關(guān)的支氣管收縮的效果，確定抗哮喘活性。(例如參見，Chang，J.J.Musser & J.Hand，“Effects of a NovelLeukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase InhibitoryActivity，Wy-45，911，on Leukotriene-D4-and Antigen-Induced Bronchoconstriction inGuinea Pig”，International Archives of Allergy and Applied Immunology，86卷(1988)，48-54頁；和Delehunt，J.，A.Perruchound，L. Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，＂The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis inthe Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep＂，AmericanReviews of Respiratory Disease，130卷(1984)，748-754頁)。通過測定對呼吸道激發(fā)物(如吸入的檸檬酸)反應(yīng)的咳嗽的數(shù)量和潛伏期，測得對咳嗽的活性。(例如參見，Callaway，J.& R.King，＂Effects of Inhaled α-2 Adrenoceptor and GABABReceptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes inGuinea Pigs＂，European Journal of Pharmacology，220卷，(1992)187-195頁)。通過測定血漿鄰苯二酚胺的減少量(例如參見，R.Urban，B.Szabo & K.Starke＂Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic toneby moxonidine，rilmenidine and UK 14,304＂，European Journal of Pharmacology，282卷(1995)29-37頁)，或腎交感神經(jīng)活性的減少(例如參見，F(xiàn)eng，Q.，S.Carlsson，P.Thoren & T.Hedner，＂Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity，natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats＂，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，261卷(1992)1129-1135頁)，來測得這些化合物的交感神經(jīng)阻滯活性，只要它們在心力衰竭和良性前列腺肥大中有效。通過直接測定平均血壓的降低，可測得這些化合物的降低血壓的效果(例如參見，Timmermans，P.&P.Van Zwieten，＂Central and peripheral α-adrenergic effectsof some imidazolindines＂，European Journal of Pharmacology，45卷(1977)，229-236頁)。臨床研究證明了α-2興奮劑在防止外科手術(shù)時心肌缺血(例如參見，Talke，P.，J.Li，U.Jain，J.Leung，K.Drasner，M.Hollenberg & D.Mangano，＂Effects ofPerioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery＂，Anesthesiology，82卷(1995)，620-633頁)和防止心絞痛(例如參見，Wright，R.A.，P.Decroly，T.Kharkevitch & M.Oliver，＂Exercise Tolerance in Angina is Improvedby Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist＂，Cardiovascular Drugs and Therapy，7卷(1993)，929-934頁)中的有利效果。這些化合物在心臟再灌輸損傷中的效果可通過測定心臟壞死和中性白細(xì)胞浸潤的減少來證實(例如參見，Weyrich，A.，X.Ma& A.Lefer，＂The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury AfterMyocardial Ischermia in the Cat＂，Circulation，86卷(1992)，279-288頁)。這些化合物的抗心律不齊的效果可通過測定抑制烏巴因誘導(dǎo)的心律不齊來證實(例如參見，Thomas，G.& P.Stephen，＂Effects of Two Imidazolines(ST-91 and ST-93)onthe Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig＂，Asia-Pacific Journal of Pharmacology，8卷(1993)109-113頁；和Samson，R.，J.Cai，E.Shibata，J.Martins & H.Lee，＂Electrophysiological effects of α-2-adrenergicstimulation in canine cardiac Purkinje fibers＂，American Journal of Physiology，268卷(1995)H2024-H2035頁)。這些化合物的血管收縮活性可通過測定體外分離的動脈和靜脈的收縮性能來證實(例如參見，F(xiàn)lavahan，N.，T.Rimele，J.Cooke &M.Vanhoutte，＂Characterization of Postjunctional α-1 and α-2 AdrenoceptorsActivated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine SaphenousVein＂，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，230卷(1984)，699-750頁)。這些化合物減少顱內(nèi)壓力的效果可通過測定犬模型中蛛網(wǎng)膜下出血的這一性能來證實(例如參見，McCormick，J.，P.McCormick，J.Zabramski & R.Spetzler，＂Intracranial pressure reduction by a central α-2 adrenoreceptor agonist aftersubarachnoid hemorrhage＂，Neurosurgery，32卷(1993)974-979頁)。抑制絕經(jīng)期潮紅的能力可通過測定大鼠中面血流的減少來證實(例如參見，Escott，K.，D.Beattie，H.Connor & S.Brain，＂The modulation of the increase in rat facial skin blood flowobserved after trigeminal ganglion stimulation＂，European Journal ofPharmacology，284卷(1995)，69-76頁)，從α-2腎上腺素能興奮劑對尾中皮膚血流的作用得以證實(例如參見，Redfern，W.，M.MacLean，R.Clague & J.McGrath，＂The role α-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail＂，British Journal ofPharmacology，114卷(1995)1724-1730頁)。這些化合物的抗傷害感受神經(jīng)和減少疼痛的性能可通過測定嚙齒動物扭曲和熱板抗感受神經(jīng)傷害模型中疼痛臨界值的增加來證實(例如參見，Millan，M.，K.Bervoets，J.Rivet，R.Widdowson，A.Renouard，S，Le Marouille-Girardon & A.Gobert，＂Multiple α-2 Adrenergic ReceptorSbutypes.II.Evidence for a Role of Ratα-2A Adrenergic Receptors in the Control ofNociception，Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline＂，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，270卷(1994)，958-972頁)。這些化合物的抗偏頭痛效果可通過測定響應(yīng)大鼠中三叉神經(jīng)節(jié)刺激的腦脊神經(jīng)炎的減少來證實(例如參見，Matsubara，T.，M.Moskowitz &Z.Huang，＂UK-14，304，R(-)-α-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within duramater by prejunctional mechanisms＂，European Journal of Pharmacology，224卷(1992)145-150頁)。這些化合物抑制鴉片制劑脫癮的能力可通過測定增強的交感神經(jīng)活性受抑制來證實(例如參見，F(xiàn)ranz，D.，D.Hare & K.McCloskey，＂Spinalsympathetic neuronspossible sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine＂，Science.215卷(1982)1643-1645頁)。這些化合物的抗癲癇活性可通過測定激發(fā)響應(yīng)受抑制來證實(例如參見，Shouse，M.，M.Bier，J.Langer，O.Alcalde，M.Richkind & R.Szymusiak，＂Theα2-agonist clonidine suppresses seizures，whereas theα-2 antagonist idazoxan promotes seizures-a mircoinfusion study in amygdala-kindledkittens＂，Brain Research，648卷(1994)352-356頁)。其它α-2興奮劑在治療神經(jīng)疾病中的效果也已經(jīng)得到證實，其中包括注意力缺少活動亢進(jìn)病和Tourette綜合征(例如參見，Chappell P.，M.Riddle，L. Scahill，K.Lynch，R.Schultz，A.Arnsten，J.Leckman & D.Cohen，＂Guanfacine treatment of comorbid attention-deficithyperactivity disorder and Tourette′s syndromepreliminary clinical experience＂，Journal of Americal Academy of Child and Adolescent Psychiatry，34卷(1995)，1140-1146頁)、認(rèn)識性疾病(cognitive disorder)(例如參見，Coull，J.，＂Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic system. Effects oncognition＂，Drugs and Aging，5卷(1994)，116-126頁)、和痙攣(例如參見，Eyssette，M.，F(xiàn).Rohmer，G.Serratrice，J.Warter & D.Boisson，＂Multicenter，Double-blind trialof a novel antispastic agent，tizanidine，in spasticity associated with multiplesclerosis＂，Current Medical Research & Opinion，10卷(1988)，699-708頁)。
本發(fā)明的另一個方面涉及預(yù)防或治療鼻塞的方法，該方法是給予正在或?qū)⒁急侨牟溉閯游锇踩行Я康闹黝}化合物。與這些鼻塞有關(guān)的人疾病或失調(diào)包括(但不局限于)季節(jié)性過敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、竇炎、常年性鼻炎和血管舒縮性鼻炎。此外，其它疾病通常也與粘膜充血有關(guān)(例如中耳炎和竇炎)。本化合物的每次給藥劑量宜在0.0001-5毫克(化合物)/千克(體重)范圍內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜藙┝渴禽^佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的給藥頻率宜為每天1-6次，更佳的約為每天1-4次。此劑量和頻率對于治療其它呼吸道疾病(如咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)也是較佳的。這種劑量和頻率還適于治療與粘膜充血有關(guān)的疾病(例如竇炎和中耳炎)。
本發(fā)明的另一方面涉及預(yù)防或治療青光眼的方法，該方法是向正在或?qū)⒁记喙庋鄣牟溉閯游锝o予安全有效量的主題化合物。如果是全身給藥，本化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克之間，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克。如果采用眼內(nèi)給藥，則最好是給予典型體積(例如1或2滴)的液體組合物，該組合物包含約0.0001-5％的主題化合物，更佳的有約0.01-0.5％的化合物。確切劑量和治療方案的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。眼內(nèi)給予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。
本發(fā)明的另一個方面涉及預(yù)防或治療腸胃病(如腹瀉、過敏性腸綜合征和消化性潰瘍)的方法，該方法是向正在或?qū)⒁寄c胃病的哺乳動物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜藙┝渴禽^佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。
本發(fā)明的另一個方面涉及預(yù)防或治療偏頭痛的方法，該方法是向正在或?qū)⒁计^痛的哺乳動物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜?、腸胃外或鼻內(nèi)給予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的口服給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的腸胃外給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次或灌輸至獲得所需效果。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的鼻內(nèi)給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。
本發(fā)明的另一個方面涉及預(yù)防或治療與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性有關(guān)的疾病(如高血壓、心肌缺血、心臟再灌輸損傷、心絞痛、心律不齊和良性前列腺肥大)的方法，該方法是向正在或?qū)⒁歼@些疾病或失調(diào)的哺乳動物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜湍c胃外給予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的口服給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的腸胃外給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次或灌輸至所需的效果。
本發(fā)明的另一個方面涉及預(yù)防或治療疼痛的方法，該方法是向正在或?qū)⒁?jīng)受疼痛的哺乳動物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克。口服和腸胃外給予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的口服給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的腸胃外給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次或灌輸至所需的效果。
本發(fā)明的另一個方面涉及預(yù)防或治療濫用物質(zhì)(如酒精和鴉片制劑)和停止服用這些物質(zhì)引起的戒斷綜合征的方法，該方法是向正在或?qū)⒁嘉镔|(zhì)濫用或戒斷綜合征的哺乳動物給予安全有效量的主題化合物。主題化合物的每次給藥劑量宜在大約0.0001-5毫克/千克內(nèi)，更佳的約為0.001-0.5毫克/千克?？诜o予此劑量是較佳的。根據(jù)本發(fā)明的主題化合物的給藥頻率宜為每天大約1-6次，更佳的為每天約1-4次。
組合物和方法實施例下列非限制性實施例描述了本發(fā)明的組合物和使用方法。
實施例A口服片劑組合物組分 每一片劑中的量(毫克)主題化合物2 20.0微晶纖維素(Avicel PH 102) 80.0磷酸二鈣 96.0熱解二氧化硅(Cab-O-Sil) 1.0硬脂酸鎂 3.0總量＝200.0毫克患鼻塞的患者吞下一片此片劑。鼻塞基本上消除。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例B可咀嚼片劑組合物組分 每一片劑中的量(毫克)主題化合物1 15.0甘露糖醇 255.6微晶纖維素(Avicel PH 101) 100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac)199.5人造橙味香料 4.2糖精鈉1.2硬脂酸15.0硬脂酸鎂 3.0FD&C黃6號染料 3.0熱解二氧化硅(Cab-O-Sil) 2.7總量＝600.0毫克鼻塞患者咀嚼并吞下一片片劑。鼻塞顯著減輕。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例C舌下片劑組合物組分 每一片劑的量(毫克)主題化合物22.00甘露糖醇 2.00微晶纖維素(Avicel PH 101)29.00薄荷香料 0.25糖精鈉 0.08總量＝ 33.33毫克將一片片劑置于鼻塞患者的舌下，使其溶解。鼻塞立即基本消除。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例D鼻內(nèi)溶液組合物組分 組成(％w/v)主題化合物10.20苯扎氯銨 0.02硫柳汞 0.002右旋山梨糖醇 5.000甘氨酸 0.35芳香劑 0.075純化水 余量總量＝ 100.00從伺服泵中將0.1毫升組合物噴入鼻塞患者的每個鼻孔中。鼻塞基本消除。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例E鼻內(nèi)凝膠組合物組分組成(％w/v)主題化合物2 0.10苯扎氯銨0.02硫柳汞 0.002羥丙基甲基纖維素(Metolose 65SH4000) 1.00芳香劑 0.06氯化鈉(0.65％) 余量總量＝ 100.00從滴管中以滴劑形式將0.2毫升組合物滴入鼻塞患者的每個鼻孔中。鼻塞顯著減少。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例F吸入氣霧劑組合物組分 組成(％w/v)主題化合物2 5.0酒精 33.0抗壞血酸 0.1薄荷醇0.1糖精鈉0.2推進(jìn)劑(F12，F(xiàn)114) 余量總量＝100.0哮喘患者從計量吸入器中吸入氣霧劑組合物兩次。哮喘病征得到有效緩解。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例G局部眼用組合物組分 組成(％w/v)主題化合物20.10苯扎氯銨 0.01EDTA 0.05羥乙基纖維素(Natrosol M) 0.50偏亞硫酸氫鈉 0.10氯化鈉(0.9％) 余量總量＝ 100.0將0.1毫升組合物直接給予青光眼患者的每個眼中。眼內(nèi)壓力顯著降低。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例H口服液體組合物組分 每15毫升劑量中的量主題化合物2 15毫克氯苯吡胺馬來酸鹽 4毫克丙二醇 1.8克乙醇(95％) 1.5毫升薄荷醇 12.5毫克桉葉油 7.55毫克調(diào)味劑 0.05毫升蔗糖 7.65克羧甲基纖維素(CMC)7.5毫克微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(Avicel RC 591) 187.5毫克聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯80 3.0毫克甘氨酸 300毫克山梨糖醇 300毫克FD&C紅40號染料 3毫克糖精鈉 22.5毫克磷酸二氫鈉 44毫克檸檬酸鈉一水合物 28毫克純化水 余量總量＝ 15毫升使患有鼻塞和由于過敏性鼻炎而流鼻涕的患者吞下15毫升劑量的液體組合物。鼻塞和流鼻涕有效地減少。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例J口服液體組合物組分 15毫升劑量中的量主題化合物2 30毫克蔗糖 8.16克甘氨酸300毫克山梨糖醇 300毫克對羥苯甲酸甲酯19.5毫克對羥苯甲酸丙酯4.5毫克薄荷醇22.5毫克桉葉油7.5毫克調(diào)味劑0.07毫升FD&C紅40號染料3.0毫克糖精鈉30毫克純化水余量總量＝15毫升使鼻塞患者吞下15毫升劑量的無酒精液體藥劑。鼻塞顯著消除。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例K口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物24微晶纖維素，NF 130淀粉1500，NF 100硬脂酸鎂，USP 2總量＝ 236毫克使偏頭痛患者吞下一片片劑。偏頭痛的疼痛和暈眩顯著消除。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例L口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物2 12羥丙基甲基纖維素，USP 12硬脂酸鎂，USP 2無水乳糖，USP 200總量＝226毫克用來緩解疼痛。12歲及以上的成人每12小時服用一片片劑。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例M口服囊片(caplet)組合物組分 每片片劑中的量(毫克)無水萘普生鈉，USP 220主題化合物2 6羥丙基甲基纖維素，USP 6硬脂酸鎂，USP 2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP 10滑石，USP 12微晶纖維素，NF44總量＝300毫克用來緩解與普通感冒、竇炎或流感相關(guān)的癥狀，包括鼻塞、頭痛、發(fā)熱、身體疼痛(body ache)和疼痛。12歲以上的成人每12小時服用兩粒囊片劑。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例N口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物16羥丙基甲基纖維素，USP 6二氧化硅，膠體，NF 30預(yù)膠凝化的淀粉，USP50硬脂酸鎂，USP 4總量＝ 96毫克用來治療良性前列腺肥大。每天服用一片片劑。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例O口服片劑組合物組分 每一囊片劑的量(毫克)主題化合物16羥丙基甲基纖維素，USP 6硬脂酸鎂，USP 2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP10滑石，USP 12微晶纖維素，NF 44總量＝ 80毫克用來治療酒精中毒或鴉片制劑癮。12歲及以上的成人每12小時服用兩粒片劑。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例P口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物26羥丙基甲基纖維素，USP 12硬脂酸鎂，USP 2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP10滑石，USP 12微晶纖維素，NF 44總量＝ 86毫克用來治療潰瘍和胃酸過多。適當(dāng)?shù)胤脙善瑒?。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例Q口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)成分主題化合物210mg/ml載體載體檸檬酸鈉緩沖液中有下列成分(用載體的重量百分?jǐn)?shù)表示)卵磷脂 0.48％羧甲基纖維素0.53聚乙烯基吡咯酮 0.50對羥苯甲酸甲酯 0.11對羥苯甲酸丙酯 0.011用來減少心臟再灌輸損傷。采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例R口服液體組合物組分 每流體盎司劑量的量(毫克)對乙酰氨基酚，USP 1000琥珀酸多西拉敏，USP12.5氫溴酸美沙芬，USP 30主題化合物16Dow XYS-40010.00樹脂 3高果糖玉米糖漿 16000聚乙二醇，NF 3000丙二醇，USP3000酒精，USP 2500檸檬酸鈉二水合物，USP 150無水檸檬酸，USP50糖精鈉，USP20調(diào)味劑 3.5純化水，USP3500總量＝ 29275毫克/流體盎司用來緩解感冒或流感相關(guān)的輕微疼痛、疼痛、頭痛、肌肉疼痛、喉嚨酸痛和發(fā)熱。緩解由于喉嚨和支氣管輕微發(fā)炎引起的鼻塞、咳嗽，以及與普通感冒相關(guān)的流鼻涕和噴嚏。使12歲及以上的成人每6小時服用1流體盎司。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例S口服液體組合物組分 每流體盎司劑量的量(毫克)無水萘普生鈉，USP 220琥珀酸多西拉敏，USP12.5氫溴酸美沙芬，USP 30主題化合物16Dow XYS-40010.00樹脂 3高果糖玉米糖漿 16000
聚乙二醇，NF 3000丙二醇，USP3000酒精，USP 2500檸檬酸鈉二水合物，USP 150無水檸檬酸，USP50糖精鈉，USP20調(diào)味劑 3.5純化水，USP3800總量＝ 28795毫克/流體盎司用來緩解感冒或流感相關(guān)的輕微疼痛、疼痛、頭痛、肌肉疼痛、喉嚨酸痛和發(fā)熱。緩解由于喉嚨和支氣管輕微發(fā)炎引起的鼻塞、咳嗽，以及與普通感冒相關(guān)的流鼻涕和噴嚏。12歲及以上的成人每6小時服用1流體盎司。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
組合物實施例T制得根據(jù)本發(fā)明的腸胃外給藥用組合物，該組合物包含組分 用量主題化合物I 10mg/ml載體載體含有下列物質(zhì)(以載體的重量百分?jǐn)?shù)計)的檸檬酸鈉緩沖液卵磷脂 0.48％羧甲基纖維素 0.53聚乙烯基吡咯酮 0.50對羥苯甲酸甲酯 0.11對羥苯甲酸丙酯 0.011混合上述組分，形成溶液。靜脈內(nèi)給予患有膿毒性休克或心原性休克的患者大約2.0毫升溶液。癥狀消退。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例U口服片劑組合物組分 每片片劑的量(毫克)主題化合物110羥丙基甲基纖維素，USP 12硬脂酸鎂，USP 2聚乙烯基吡咯酮K-30，USP10滑石，USP 12微晶纖維素，NF 44總量＝ 90毫克用來治療心律不齊。按處方服用。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
實施例V口服片劑組合物組分每片片劑的量(毫克)主題化合物1 4微晶纖維素，NF 130淀粉1500，NF100硬脂酸鎂，USP 2總量＝ 236毫克用來治療充血性心力衰竭。按處方服用。
采用具有式I結(jié)構(gòu)的其它化合物，獲得基本上相似的結(jié)果。
根據(jù)本領(lǐng)域的狀況，在借鑒了本說明書的指導(dǎo)后，制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員可對前述實施例作改動。
可考慮采用活性物質(zhì)組合的其它例子?？膳c主要活性物質(zhì)組合的藥物例子包括在美國專利No.4,552,899(授予Sunshine等)中，該專利納入本文作參考。本說明書中指出的其它所有文獻(xiàn)均納入本文作參考。
盡管本發(fā)明已經(jīng)描述了特定的實例，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下對本發(fā)明作各種變化和改動。所附權(quán)利要求覆蓋了在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化。
權(quán)利要求
1.一種有下式的化合物，
式中，a)R1，R2和R3分別選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基、環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；b)R4選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基；氨基；羥基；巰基；C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C3烷氨基或C1-C3二烷氨基和鹵素；c)R5是氫；或鏈烷基或沒有；d)當(dāng)R5沒有時，鍵(a)是雙鍵；e)咪唑啉基氨基部分與苯并噁唑環(huán)的5位或6位相連；和以及其對映體、光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映體、互變異構(gòu)體、可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、及其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的有下式結(jié)構(gòu)的化合物，
其中2-咪唑啉基氨基與苯并噁唑的5位相連，且R5沒有。
3.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；R2選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基；環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；以及R3是氫。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；R2選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；以及R3選自未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；氨基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基；和鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的有下式結(jié)構(gòu)的化合物，
其中R1選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；環(huán)烷基，環(huán)烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；R2選自未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；以及R3是氫。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1選自氫；未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；R2選自未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；硝基；氰基；氨基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基和鹵素；以及R3選自未取代的C1-C3鏈烷基、鏈烯基或鏈炔基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羥基；硫代；氨基；和C1-C2烷氨基或C1-C2二烷氨基；和鹵素。
6.一種藥物組合物，它包含前述任一權(quán)利要求所述的化合物以及一種或多種活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)選自抗組胺藥、止咳藥、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯拮抗劑、祛痰劑/溶粘劑、抗氧化劑或自由基抑制劑、甾族化合物、支氣管擴(kuò)張藥、抗病毒藥、止痛藥、抗炎藥、胃腸藥和眼藥活性物質(zhì)。
7.一種預(yù)防或治療受α-2腎上腺素能受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法是給予需要這種治療的哺乳動物安全有效量的前述任一權(quán)利要求所述的α-2腎上腺素能受體興奮劑化合物。
全文摘要
一種有結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的化合物,其中a)R
文檔編號A61K31/42GK1242015SQ97181074
公開日2000年1月19日 申請日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月21日
發(fā)明者R·T·亨利, R·J·謝爾登, W·L·塞貝爾 申請人:普羅克特和甘保爾公司