專利名稱：9－羥基瑞培里酮脂肪酸酯類的含水懸浮液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明關于一種適合作為積存制劑以經(jīng)由肌內或皮下注射給藥用的醫(yī)藥組合物，其包含(1)作為活性成分的治療有效量的9-羥基瑞培里酮(risperidone)脂肪酸酯或鹽，或其立體異構物或立體異構物混合物，與(2)藥學上可接受的載劑；其中藥學上可接受的載劑為水，而活性成分懸浮于其中；及關于制備此種組合物的方法。本發(fā)明還關于此種醫(yī)藥組合物作為藥劑的用途，以治療精神分裂癥，非精神分裂性精神病，與神經(jīng)變性病癥有關聯(lián)的行為障礙，例如在癡呆癥上，在精神遲延上的行為障礙，及孤獨癖、兩極性躁狂、抑郁、焦慮。
瑞培里酮是3-[2[4-(6-氟基-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶4-酮的總稱。其制備及藥理學活性描述于EP-0，196，132(相當于US-4，804，663)中。各種習用醫(yī)藥劑量形式，包括片劑、膠囊、滴劑、栓劑、口服液及可注射溶液，均于其中舉例。于實用上，瑞培里酮通常是在片劑中或在經(jīng)緩沖的口服或肌內溶液中以堿形式給藥。供口服或肌內給藥用的具體溶液，描述于WO-96／01652中。
瑞培里酮為一種具有相對較窄治療指數(shù)的高度有效藥物。其在過量用藥下可能會產(chǎn)生不希望的副作用，最值得注意的是錐體外系征候群(EPS)及達較小程度的低血壓(由于末梢α-腎上腺素能活性所致)。為在患者中產(chǎn)生抗精神病作用的目的，瑞培里酮的總日服劑量范圍為從約2至約8毫克；為減輕與神經(jīng)變性病癥有關聯(lián)的行動障礙，其總日服劑量通常較低，且典型范圍從約0．5至約2毫克。個人間的差異及共同用藥情況可能使得在患者中進行劑量測定成為必須。
由于多種原因，一般期望以持久或延遲釋出(積存)制劑使用瑞培里酮，其在長時間內是有效的，較佳為約3周或更久。
WO-94／25460(相當于EP-0，697，019)關于第一個此種積存制劑，且系關于瑞培里酮雙羥萘酸鹽，其為瑞培里酮的一種不良水溶性鹽形式，其可懸浮在藥學上可接受的載劑中，譬如水或油，并可以皮下方式或肌內方式給藥。但是，此鹽具有次優(yōu)的藥物動力學性質。活性成分自制劑中釋出似乎太快，其會造成相對較高最初血漿含量，及不適當?shù)钠骄饔闷陂g，在確實有效的積存制劑中，此兩種特征均應進行改良。
WO-95／13814關于供非經(jīng)腸給藥用的持久釋放制劑，其中瑞培里酮被微包膠在生物可相容、生物可分解的成壁材料(例如，一種聚合體，譬如d1-(聚交酯-共-乙交酯)中)。此微包膠制劑具有適當藥物動力學性質，但在復配目的設備中需要復雜制備程序。
因此，仍需要一種有效且易于取得的瑞培里酮或似瑞培里酮化合物的積存制劑。
已知瑞培里酮被生物代謝成9-羥基瑞培里酮，其具有相當于原始藥物瑞培里酮的藥理學形態(tài)與功效，但其具有較長的消除半衰期。瑞培里酮比其代謝產(chǎn)物9-羥基瑞培里酮更迅速地分配至腦部組織，及自此組織消除。9-羥基瑞培里酮、其對映異構物形式及其C2-20烷酸酯類，描述于EP-0，368，388(相當于US-5，158，952與US-5，254，556)。該酯類被認為是用于積存制劑中的瑞培里酮的活性代謝產(chǎn)物的潛在地有價值的前體藥物。
此外，在瑞培里酮代謝成其活性代謝產(chǎn)物9-羥基瑞培里酮中所伴隨的遺傳多形態(tài)問題，可通過代替瑞培里酮本身，而施用其代謝產(chǎn)物或長期作用前體藥物而避免。
事實上，在瑞培里酮的代謝作用中，異喹胍(debrisoquine)型遺傳多形態(tài)現(xiàn)象扮演一個獨特角色。因此，根據(jù)其代謝比例，人類可能成為不良、中間或廣大生物代謝的表現(xiàn)型。該代謝比例定義為于口服攝取10毫克異喹胍后，歷經(jīng)8小時期間，異喹胍的尿液回收對異喹胍的4-羥基代謝產(chǎn)物的尿液回收的比例。在東人中，超過99％人口可成為廣大生物代謝者表現(xiàn)型，而不良生物代謝者倒很少。但在白種人中只有約90％人口可成為廣大或中間生物代謝者的表現(xiàn)型。大約10％人口為不良生物代謝者，并具有不足量的異喹胍-羥化酶。
活性劑(瑞培里酮與9-羥基瑞培里酮)的作用期間與峰血漿含量，依已使用瑞培里酮治療的人類患者異喹胍代謝比例而定。更具體地說，在不良生物代謝者中，當總日服量以單一劑量投予時，可能會獲得瑞培里酮的高的短暫尖峰含量。這可能會導致不希望的副作用，譬如錐體外系征候群(EPS)與低血壓。
于人類中的個體間差異，就所關心的瑞培里酮代謝作用而言，是由于以下事實所致，在臨床實務中，欲以瑞培里酮治療的人類患者，通常會接受其他藥物療法，例如鎮(zhèn)靜劑譬如吩噻嗪，神經(jīng)安定劑譬如氟哌啶醇，抗抑郁劑等，其全部均會與瑞培里酮競爭異喹胍-羥化酶。此等藥物交互作用可能會嚴重地影響瑞培里酮的代謝作用，尤其是在廣大生物代謝者中，并可能會造成不利作用發(fā)生在接受此種額外藥療法的患者中。
本發(fā)明來自于深入研究9-羥基瑞培里酮烷酸酯的有效、良好容許性的持久或延遲釋放(積存)制劑的發(fā)展，該酯在治療上有效期達至少三周或更久。所謂“有效達至少三周或更久”的說法，意思是活性成分9-羥基瑞培里酮(自其烷酸酯通過水解作用所釋放的自由醇)的血漿含量，應高于大約10毫微克／毫升。另一方面，該血漿含量應一直保持低于大約100毫微克／毫升的低限值，以使該制劑成為“有效”。此低限值為在一段相當可觀時間內的平均血漿含量，例如超過15分鐘，高于此值時患者可能會經(jīng)歷不希望的副作用，或反之，血漿含量值低于該值時，討論中的制劑的系統(tǒng)容許度仍然可接受。此低限值不適用于由于例如活性成分的意外突然釋出所造成的在短期時間內的短暫高血漿含量，例如低于15分鐘。
前述兩種特征-血漿含量高于最低治療濃度但低于會產(chǎn)生副作用的低限值-被認為是現(xiàn)代積存制劑應具備的基本要求條件，以成為患者可接受的。限制藥物給藥的次數(shù)，及在每次給藥后不希望的副作用的發(fā)生，無疑地會改善患者對于治療的順應性。但是，除了此等基本要求條件之外，許多其他所期望的事物可被確認，其將進一步改善患者的順應性；兩項最值得注意者，系為良好局部容許性及給藥簡易性。
良好局部容許性意思是在注射位置處的最少刺激及發(fā)炎；給藥簡易性是指給予特定藥物制劑劑量所需要的針頭大小及時間長度。此外，積存制劑應該穩(wěn)定且在正常條件下具有貯架壽命為至少兩年。
深入研究符合上文所指要求條件的9-羥基瑞培里酮烷酸酯的有效、良好容許性、持久或延遲釋出(積存)制劑的發(fā)展，導致發(fā)現(xiàn)一種適合作為通過肌內或皮下注射給藥的積存制劑的醫(yī)藥組合物，應包含(1)作為活性成分的治療有效量的具有下式的9-羥基瑞培里酮脂肪酸酯
或其鹽，或其立體異構物或立體異構物混合物，其中R表示直鏈C9-19烷基；及(2)藥學上可接受的載劑；其特征在于該藥學上可接受的載劑為水，且該活性成分懸浮于其中。
令人驚訝的是，與在非水性、油性懸浮液中的相應懸浮液比較，結果顯示9-羥基瑞培里酮C10-20烷酸酯類(其中R表示直鏈C9-19烷基)的含水懸浮液是可比擬的，且在某些方面為更良好的積存制劑。這是十分令人意外的，因為在本領域中普遍認為積存制劑必須包含經(jīng)溶解或懸浮于親脂性媒質中的親脂性藥物。因此，迄今，9-羥基瑞培里酮C10-20烷酸酯類是被調配在適合肌內給藥的油類中，特別是芝麻油。C10-20烷酸選自包括癸酸、十一酸、十二酸(月桂酸)、十三酸、十四酸(肉豆蔻酸)、十五酸、十六酸(棕櫚酸)、十七酸、十八酸(硬脂酸)、十九酸及廿烷酸。由于其水溶解度有限，故一般認為此等酯類必須懸浮于油類中。已發(fā)現(xiàn)具有C15(十五基)鏈的酯，及其相應的活性成分為9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯，從藥物動力學以及容許性為觀點，為優(yōu)越酯。
為進一步改良容許性，故接著考慮具有不同粒子大小的9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯在芝麻油中的數(shù)種懸浮液，視情況于單硬脂酸鋁存在下。未能在小或大的前體藥物粒子之間建立顯著差異。單硬脂酸鋁的存在僅影響制劑的粘度及其給藥簡易性。在另一組實驗中，已發(fā)現(xiàn)在降低積存制劑中的前體藥物濃度時，所施用制劑的容許性又進一步改良。由于油懸浮液證實難以在注射器中抽取，故實驗從使用較不粘性載劑起始，特別是使用中等鏈甘油三酯(MiglyolTM)，并與教理上所堅信的觀點相反，使用水作為載劑。MiglyolTM比起以芝麻油為基料的制劑顯示頗為較低的系統(tǒng)與局部容許性。但是，令人極為驚訝的是，9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯的含水懸浮液，其性能超出以芝麻油為基料的制劑。其不僅具有適當作用期間，而且具有可接受的系統(tǒng)與局部容許性，及驚人地限制了個人間藥物動力學性質變化程度。
根據(jù)本發(fā)明含水懸浮液的藥物動力學性質，可在有限程度地進一步依9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯固體的物理化學性質而定，譬如粒子大小與結晶形式。
根據(jù)本發(fā)明的含水組合物，可方便地進一步包含懸浮劑與潤濕劑，及視情況使用一或多種防腐劑、緩沖劑及等滲劑。特殊成分可同時充作兩種或多種此等藥劑的功能，例如，具有類似防腐劑與緩沖劑的功能，或具有類似緩沖劑與等滲劑的功能。
使用于根據(jù)本發(fā)明含水懸浮液中的適當懸浮劑，為纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧化乙烯-及聚氧化丙烯醚類。羧甲基纖維素鈉較佳使用濃度為0．5至2％，最佳為1％(w／v)。供使用于根據(jù)本發(fā)明含水懸浮液中的適當潤濕劑，為脫水山梨醇酯類的聚氧化乙烯衍生物，例如多乙氧基醚20與多乙氧基醚80，卵磷脂，聚氧化乙烯-與聚氧化丙烯醚類，脫氧膽酸鈉。多乙氧基醚20較佳使用濃度為0．05至0 3％，更佳為0．05至0．2％，最佳為0．1％(w／v)。
防腐劑為抗微生物劑與抗氧化劑，其可選自包括苯甲酸、芐醇、丁基化羥基甲苯醚、丁基化羥基甲苯、氯丁醇、沒食子酸酯、羥基苯甲酸酯、EDTA、酚、氯甲酚、間甲酚、氯化芐乙氧銨、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞及硫柳汞。特別是，芐醇可以至高2％(w／v)，較佳為至高1．5％(w／v)的濃度使用。等滲劑為例如氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、硫酸鈉。懸浮液可合宜地包含1至10％(w／v)等滲劑。甘露醇較佳使用濃度為2至7％，更佳為約5％。但是，最佳系使用約1至約3％(w／v)，尤其是約1．5至約2％(w／v)的一或多種電解質，以使得此懸浮液為等滲性，這顯然是因為離子會幫助防止懸浮酯之絮凝作用。此外，特定電解質具有使含水懸浮液緩沖的另一項優(yōu)點。特別優(yōu)選使用磷酸氫二鈉(無水)(典型上為約0．9％(w／v))與磷酸二氫鈉單水合物(典型上為約0．6％(w／v))的混合物，以使得溶液為等滲性、中性及使其中的懸浮酯較不易于絮凝。
關于可注射積存制劑的一項特別期望的特征，涉及其用藥時的簡易性。特別是，此種注射應可使用盡可能微細的針頭，在盡可能短暫的總時間內進行。這可使用本發(fā)明的含水懸浮液，通過保持粘度低于約75mPa．s，較佳低于60mPa．s來實現(xiàn)。具有此種或較低粘度的含水懸浮液，可容易地被吸取至注射器中(例如，自小玻瓶)，并且可經(jīng)過微細針頭(例如，21 G 11／2，22 G 2或22 G 11／4針頭)注射。
理想地，根據(jù)本發(fā)明的含水懸浮液包含盡可能多的可容許的前體藥物，以保持所注射的體積為最小，及盡可能少的其他成分。特別是，以組合物總體積為基準的重量計，此種組合物包含(a)3至20％(w／v)前體藥物；(b)0．05至0．2％(w／v)潤濕劑；(c)0．5至2％(w／v)懸浮劑；(d)至高2％(w／v)防腐劑；(e)視情況選用的一種或多種足以使得組合物與血清成等滲性的等滲劑；及(f)水足量至100％。
根據(jù)本發(fā)明的含水懸浮液，可按照技藝上已知制備懸浮液的方法制成，其特征在于密切混合活性成分與載劑。
此種方法可包括以下步驟(a)將潤濕劑與水一起攪拌；(b)添加防腐劑至混合物中，同時攪拌；(c)分散懸浮劑在混合物中，同時攪拌；(d)視情況溶解等滲劑在混合物中，同時攪拌；(e)分散活性成分在混合物中，同時攪拌，接著均化此混合物。
鑒于9-羥基瑞培里酮在多種病癥治療上的實用價值，本發(fā)明還涉及一種如前文所述的醫(yī)藥組合物，作為藥劑使用，以治療精神分裂癥，非精神分裂性精神病，與神經(jīng)變性病癥有關聯(lián)的行為障礙，例如在癡呆癥上，在精神遲延上的行為障礙，及孤獨癖、兩極性躁狂、抑郁、焦慮。
此外，本發(fā)明涉及如前文所述組合物用以制備藥劑以治療精神分裂癥，非精神分裂性精神病，與神經(jīng)變性病癥有關聯(lián)的行為障礙，例如癡呆癥上，在精神遲延上的行為障礙，及孤獨癖、兩極性躁狂、抑郁、焦慮的用途。
本發(fā)明進一步涉及一種治療患有精神分裂癥，非精神分裂性精神病，與神經(jīng)變性病癥有關聯(lián)的行為障礙，例如在癡呆癥上，在精神遲延上的行為障礙，及孤獨癖、兩極性躁狂、抑郁、焦慮的溫血動物，特別是人類的方法，此方法包括給予治療上有效量的如前文所述的含水懸浮液。典型地，該制劑系于大約每三周，或在可行的情況下，甚至是在較長間隔下給藥。劑量范圍是約2至4毫克／千克體重。
下述實例意欲說明本發(fā)明。實驗部分A．9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯的制備將N，N＇-二環(huán)己基碳化二亞胺(1．39克；6．8毫摩爾)添加至十六酸(1．54克；6毫摩爾)與二氯甲烷(140毫升)的溶液中，并在室溫下攪拌10分鐘。將9-羥基瑞培里酮(2．13克；5毫摩爾)添加至反應混合物中，接著添加4-吡咯烷基吡啶(93毫克；0．63毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌三天。添加水(200毫升)至反應混合物中，并將其以氯仿(100毫升)萃取三次。使合并的有機層干燥(MgSO4)、過濾及蒸發(fā)。將混合物在二異丙基醚(100毫升)中研制，過濾及在異丙醇(60毫升)中再結晶。將結晶濾除并干燥，產(chǎn)生9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯(2．67克；80．4％)。B．組合物實例下述各制劑根據(jù)下述一般配方制備將潤濕劑與水在室溫下一起攪拌，并將防腐劑添加至其中。于攪拌時，使懸浮劑分散在混合物中，及若使用時，添加等滲劑。其次，使活性成分分散在經(jīng)攪拌的混合物中，然后使其均化并填入無菌容器中。在此含水懸浮液制備期間所使用的所有成分與裝置，均為無菌的。于下文表中，所有濃度均以全部制劑體積的重量％表示〔％(w／v)〕。調配物1(F1)9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯#15．6％(10％9-羥基瑞培里酮)多乙氧基醚20 0．2％羧甲基纖維素鈉30mPa．s 2％芐醇 1．5％水足量至 100％#將此酯研磨但不篩濾。F1的物理-化學性質pH值=6．52粘度=20mPa．s滲透度=±210mOsm／千克制劑2a、2b及2c(F2a、F2b、F2c)9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯#7．8％(5％9-羥基瑞培里酮)多乙氧基醚20 0．1％羧甲基纖維素鈉30mPa．s 2％芐醇 1．5％甘露醇 2％水足量至 100％#將此酯研磨并篩濾成三部分F2a(粒度＜10微米) 粘度=19mPa．sF2b(10微米＜粒度＜30微米) 粘度=29mPa．sF2c(粒度＞30微米) 粘度=32mPa．spH值=6．86滲透度=±280mOsm／千克制劑3a、3b及3c(F3a、F3b、F3c)9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯# 15．6％(10％9-羥基瑞培里酮)多乙氧基醚20 0．2％羧甲基纖維素鈉30mPa．s1％芐醇 1．5％甘露醇2％水足量至 100％#將此酯研磨并篩濾成三部分F3a(粒度＜10微米) 粘度=±60mPa．sF3b(10微米＜粒度＜30微米) 粘度=±60mPa．sF3c(粒度＞30微米) 粘度=±60mPa．spH值=6．74滲透度=±280mOsm／千克制劑4(F4)9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯#7．8％(5％9-羥基瑞培里酮)多乙氧基醚20 0．2％羧甲基纖維素鈉30mPa．s 1％注射用芐醇 1．5％無水磷酸氫二鈉 0．9％磷酸二氫鈉單水合物 0．6％水足量至 100％#將此酯研磨并使用適當額定標準試驗篩網(wǎng)篩濾，產(chǎn)生具有粒子大小分布如下的活性成分90％粒子(體積比)≥0．5微米50％粒子(體積比)≥5微米10％粒子(體積比)≥15微米此酯以25kGy90Y照射殺菌，并與溶劑(經(jīng)過0．22微米薄膜濾器過濾，并于121℃下以熱壓鍋處理30分鐘)于無菌條件下混合。pH值=7粘度=±10mPa．s滲透度=±450mOsm／千克經(jīng)過22 G 11／4針頭的可注射性，毫無問題。制劑5a、5b及5c(F5a、F5b、F5c)F5aF5b F5c9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯# 15．6％23．4％31．2％多乙氧基醚20 0．2％ 0．2％ 0．3％羧甲基纖維素鈉30mPa．s1％1％0．5％注射用芐醇1．5％ 1．5％ 1．5％無水磷酸氫二鈉0．9％ 0．9％ 0．9％磷酸二氫鈉單水合物0．6％ 0．6％ 0．6％水足量至 100％ 100％ 100％pH值 7 7 7粘度(mPa．s) 12 16 16滲透度(mOsm)／千克±450 ±450 ±450經(jīng)過22 G 11／4針頭的可注射性 OK OK OKC．藥理學實例C．1．F1及類似油制劑的藥理學測試將F1使用21G針頭，按2．5毫克／千克體重，以肌內方式給于四只小獵犬。在相同實驗中，使用以MiglyolTM為基料(Fα)及以芝麻油為基料(Fβ)的類似制劑，以及在芝麻油中含有9-羥基瑞培里酮癸酸酯的懸浮液(Fγ)。MiglyolTM制劑亦使用21G針頭給藥，但兩種以芝麻油為基料的制劑必須使用19G針頭給藥。下列藥物動力學參數(shù)計算自實驗數(shù)據(jù)CmaxTmaxAUC0-672hCavC672h(ng／ml) (h) (ng．h／ml)(ng／ml) (ng／ml)F1 54．6(±7．3) 276(±80) 18210(±1350)27．18．8(±4．7)Fα86．5(±33．2)234(±82) 22082(±6319)32．92．5(≤2．0-7．8)Fβ21．9(±9．4) 210(±84) 7054(±3489) 10．54．2(≤2．0-6．5)Fγ33．1(±18．2)132(±42) 13875(±6208)20．612．0(±5．6)
權利要求
1．一種適合作為積存制劑由肌內或皮下注射用藥的醫(yī)藥組合物，其包含(1)作為活性成分的治療有效量的具有下式的9-羥基瑞培里酮脂肪酸酯
或其鹽，或其立體異構物或立體異構物混合物，其中R表示直鏈C9-19烷基；及(2)藥學上可接受的載劑；其特征在于該藥學上可接受的載劑為水，且該活性成分懸浮于其中。
2．根據(jù)權利要求1的組合物，其中R表示直鏈C15鏈(十五基)，且該活性成分為9-羥基瑞培里酮棕櫚酸酯。
3．根據(jù)權利要求1的組合物，其中該組合物進一步包含懸浮劑與潤濕劑，及視情況選用的一種或多種防腐劑、緩沖劑及等滲劑。
4．根據(jù)權利要求3的組合物，其中該懸浮劑為羧甲基纖維素鈉，且該潤濕劑為多乙氧基醚20。
5．根據(jù)權利要求4的組合物，其中該防腐劑為芐醇，且該等滲劑為甘露醇或磷酸鹽緩沖劑。
6．根據(jù)權利要求1的組合物，其具有粘度低于75mPa．s。
7．根據(jù)權利要求1的組合物，以組合物總體積為基準的重量計，其包含(a)3至20％(w／v)前體藥物；(b)0．05至0．2％(w／v)潤濕劑；(c)0．5至2％(w／v)懸浮劑；(d)至高2％(w／v)防腐劑；(e)視情況選用的一種或多種足以使得組合物與血清成等滲性的等滲劑；及(f)水足量至100％。
8．一種制備根據(jù)權利要求1至7中任一項的醫(yī)藥組合物的方法，其特征在于密切混合該活性成分與載劑。
9．根據(jù)權利要求8的方法，其包括以下步驟(a)將潤濕劑與水一起攪拌；(b)添加防腐劑至混合物中，同時攪拌；(c)分散懸浮劑在混合物中，同時攪拌；(d)視情況溶解等滲劑在混合物中，同時攪拌；(e)分散活性成分在混合物中，同時攪拌，接著均化此混合物。
10．根據(jù)權利要求1至7中任一項的醫(yī)藥組合物，其作為藥劑使用，以治療精神分裂癥，非精神分裂性精神病，與神經(jīng)變性病癥有關聯(lián)的行為障礙，例如在癡呆癥上，在精神遲延上的行為障礙，及孤獨癖、兩極性躁狂、抑郁、焦慮。
11．一種根據(jù)權利要求1至7中任一項的組合物在藥劑制備中的用途，該藥劑用以治療精神分裂癥，非精神分裂性精神病，與神經(jīng)變性病癥有關聯(lián)的行為障礙，例如在癡呆癥上，在精神遲延上的行為障礙，及孤獨癖、兩極性躁狂、抑郁、焦慮。
全文摘要
本發(fā)明關于一種適合作為積存制劑以經(jīng)由肌內或皮下注射給藥用的醫(yī)藥組合物,其包含:(1)作為活性成分的治療有效量的9－羥基瑞培里酮(risperidone)脂肪酸酯或鹽,或其立體異構物或立體異構物混合物,與(2)藥學上可接受的載劑;其中藥學上可接受的載劑為水,而活性成分懸浮于其中;及關于制備此種組合物的方法。本發(fā)明還關于此種醫(yī)藥組合物作為藥劑的用途,以治療精神分裂癥,非精神分裂性精神病,與神經(jīng)變性病癥有關聯(lián)的行為障礙,例如在癡呆癥上,在精神遲延上的行為障礙,及孤獨癖、兩極性躁狂、抑郁、焦慮。
文檔編號A61K9/00GK1206347SQ97191494
公開日1999年1月27日 申請日期1997年5月12日 優(yōu)先權日1996年5月20日
發(fā)明者M·K·J·法蘭西斯, R·C·A·恩布里什特斯, H·K·博爾吉斯, J·蒙巴利厄 申請人:詹森藥業(yè)有限公司