專(zhuān)利名稱(chēng)：由2－苯基－1,2－乙二醇制得的鹵素取代的氨基甲酸酯化合物的制作方法
發(fā)明的背景發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的藥用有機(jī)化合物，具體涉及由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的鹵素取代的2-苯基-1,2-乙二醇的一氨基甲酸酯和二氨基甲酸酯的化學(xué)純化合物，其中一種對(duì)映體占主要成分，并且所述苯環(huán)被1-5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵原子所取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6分別選自氫或具有1-4個(gè)碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直鏈或支鏈烷基，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。業(yè)已發(fā)現(xiàn)上述化合物能有效地用于治療中樞神經(jīng)疾病，特別是用作抗驚厥劑、抗癲癇劑、神經(jīng)保護(hù)劑和肌肉松弛劑。
現(xiàn)有技術(shù)的描述已知將外消旋的芳烷醇氨基甲酸酯化合物用作抗癲癇和肌肉松弛劑。據(jù)Toxicol.和Appl.Pharm.2,397-402(1960)報(bào)導(dǎo)，X和R均為氫原子的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物是有效的抗癲癇劑。業(yè)已報(bào)導(dǎo)了2-甲基-3-丙基-1,3-丙二醇的二氨基甲酸酯化合物并在J.Pharmacol.Exp.Ther.,104,229(1952)中描述了其藥學(xué)效果。
美國(guó)專(zhuān)利3,265,728公開(kāi)了用苯環(huán)上帶有取代基的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)表示的外消旋氨基甲酸酯化合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)中，R7是氨基甲酸酯基或氨基甲酸亞甲酯基，R8是具有1-2個(gè)碳原子的烷基、具有1-2個(gè)碳原子的羥烷基、羥基或氫，R9是氫、具有1-2個(gè)碳原子的烷基，Y是選自氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
美國(guó)專(zhuān)利3,131,692公開(kāi)了用結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)表示的外消旋氨基甲酸酯化合物是中樞神經(jīng)系統(tǒng)改進(jìn)的治療劑，它基本上消除了膽堿能藥物的副作用。在結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)中，W代表具有少于4個(gè)碳原子的脂族基團(tuán)，其中R10代表芳基，R11代表氫或具有少于4個(gè)碳原子的烷基，Z代表氫或羥基或具有少于4個(gè)碳原子的烷氧基和烷基或-OC(=O)B，其中B代表由雜環(huán)基、脲基和肼基組成的一組有機(jī)氨基以及-N(R12)2基團(tuán)，其中R12代表氫或具有少于4個(gè)碳原子的烷基。另外，在結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)中至少一個(gè)Z代表-OC(=O)B基團(tuán)。
在美國(guó)專(zhuān)利2,884,444中公開(kāi)了由2-苯基-1,3-丙二醇制得的二氨基甲酸酯化合物，在美國(guó)專(zhuān)利2,937,119中公開(kāi)了氨基甲酸酯化合物，如異丙基2-甲基-2-丙基-1,3-丙二醇二(氨基甲酸酯)(isopropylmeprobamate)。
目前，某些上述氨基甲酸酯化合物已用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。但是還在進(jìn)行開(kāi)拓性的研究，以發(fā)現(xiàn)能更有效地治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新的氨基甲酸酯化合物。
對(duì)于所有生物活性物質(zhì)來(lái)說(shuō)存在一種普遍的現(xiàn)象，即當(dāng)生物活性的分子中存在一個(gè)立體(stereogenic)中心時(shí)，常可觀(guān)察到對(duì)映體的活性存在某些差異。通常，通過(guò)溶解生物活性化合物的外消旋混合物，可觀(guān)察到一種對(duì)映體顯示比外消旋體高的活性，而另一種對(duì)映體的活性比外消旋體低?？墒窃陂_(kāi)發(fā)生物活性化合物而未獲得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)前，人們不能盲目地接受上述一般規(guī)律，因?yàn)橛袝r(shí)由于對(duì)異物復(fù)雜的生物響應(yīng)性能而可觀(guān)察到意想不到的效果。
本發(fā)明的目的是提供一種治療用光學(xué)活性的新氨基甲酸酯化合物，特別是含有這種氨基甲酸酯化合物作為活性成分的組合物，它在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有治療活性。
發(fā)明的概述為了達(dá)到本發(fā)明的上述及其它目的，用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的氨基甲酸酯化合物在其芐基位置上具有一個(gè)手性碳，因此由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的化合物可具有兩種光學(xué)對(duì)映體。一般來(lái)說(shuō)，各種化合物的光學(xué)對(duì)映體表現(xiàn)出不同的藥學(xué)和毒理活性，在制藥工業(yè)中目前傾向于開(kāi)發(fā)低毒性或高效力的對(duì)映體。
本發(fā)明公開(kāi)一種由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的主要是一種對(duì)映體的氨基甲酸酯化合物。這些化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是用作抗驚厥劑、抗癲癇劑、神經(jīng)保護(hù)劑和肌肉松弛劑。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供一種由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的新的藥用光學(xué)活性的有機(jī)氨基甲酸酯化合物，其中苯環(huán)被1-5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵原子所取代，R1、R2、R3、R4、R5和R6是選自氫和具有1-4個(gè)碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直鏈或支鏈烷基的官能團(tuán)，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。
本發(fā)明化合物具有選擇性的藥學(xué)性能，適用于治療和防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，包括驚厥、癲癇、中風(fēng)和肌肉驚攣。
本發(fā)明的熟練技術(shù)人員顯然可以看到本發(fā)明化合物具有手性中心。式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物在芐基位置上含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)的碳原子，它是一個(gè)與苯環(huán)鄰接的脂族碳。這些化合物的治療性能會(huì)根據(jù)具體化合物的立體化學(xué)性能而增強(qiáng)或降低。本發(fā)明的范圍包括純的對(duì)映體形態(tài)和結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的化合物中一種對(duì)映體占主要成分的對(duì)映體混合物。較好的是，一種對(duì)映體占約90％或更高。最好約占98％或更高。
由結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的氨基甲酸酯化合物可按照流程

圖1所述的方法合成，該方法詳細(xì)描述如下。
在催化量的甲醇鈉的存在下使苯環(huán)上帶有鹵素取代基的2-苯基-1,2-乙二醇與碳酸二乙酯反應(yīng)。真空蒸餾除去副產(chǎn)品甲醇并在真空中干燥殘余的產(chǎn)物。隨后將粗的反應(yīng)產(chǎn)物溶解在低級(jí)醇(如甲醇)中，在室溫向反應(yīng)溶液中加入過(guò)量的胺，形成在苯環(huán)上具有鹵素取代基的2-苯基-1,2-乙二醇一氨基甲酸酯的兩種位置異構(gòu)(regioisomeric)形態(tài)。用快速柱色譜法(flash column chromatograph)分離在苯環(huán)上具有鹵素取代基的2-苯基-1,2-乙二醇一氨基甲酸酯的兩種位置異構(gòu)形態(tài)，使所需的化合物作為主要產(chǎn)物。
流程圖1
在流程圖1的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中，苯環(huán)被1-5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵原子所取代，R1和R2是選自氫和具有1-4個(gè)碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直鏈或支鏈烷基的官能團(tuán)，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。
由結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示的氨基甲酸酯化合物可用流程圖2、流程圖3或流程圖4所述的合成方法制得，該方法詳細(xì)描述如下。
當(dāng)R3、R4、R5和R6為氫時(shí)，用流程圖2所述的合成方法制得所需的二氨基甲酸酯化合物。
將苯環(huán)上具有鹵素取代基的2-苯基-1,2-乙二醇溶解在選自乙腈、四氫呋喃和二氯甲烷的溶劑中，并用過(guò)量的氰酸鈉處理之。將形成的混合物在冰浴中冷卻，并緩慢地加入過(guò)量的甲磺酸。當(dāng)用薄層色譜法測(cè)不出原料二元醇后，用氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取液干燥、過(guò)濾并濃縮，用快速柱色譜法純化所需的化合物。流程圖2
在流程圖2的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中，苯環(huán)被1-5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵原子所取代。
當(dāng)由結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示的二氨基甲酸酯中的氨基甲酸酯單元是相同的時(shí)，即R3=R5和R4=R6時(shí)，用流程圖3所述的合成方法制得所需的化合物。
將苯環(huán)上具有鹵素取代基的2-苯基-1,2-乙二醇溶解在二氯甲烷中，并用約2當(dāng)量的羰基二咪唑處理之。將形成的混合物攪拌至用薄層色譜法分析測(cè)不出原料為止，用過(guò)量的胺(R3R4NH)處理該混合物。反應(yīng)通常需要大于24小時(shí)才能完成。用常規(guī)水溶液洗滌后，用快速色譜法純化粗的反應(yīng)產(chǎn)物，制得所需的產(chǎn)物。流程圖3
在流程圖3的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中，苯環(huán)被1-5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵原子所取代，R3和R4是選自氫和具有1-4個(gè)碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直鏈或支鏈烷基的官能團(tuán)，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。
當(dāng)由結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示的二氨基甲酸酯中氨基甲酸酯單元是不同的時(shí)，使用流程圖4所述的方法，由相應(yīng)的流程圖1方法制得的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的一氨基甲酸酯制備所需的化合物。
用約1當(dāng)量羰基二咪唑(carbonyl diimidazole)處理用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示的2-苯基-1,2-乙二醇-氨基甲酸酯。將形成的混合物攪拌至用薄層色譜法分析測(cè)不出原料為止，用過(guò)量的胺(R5R6NH)處理該混合物。反應(yīng)通常需要大于24小時(shí)才能完成。用常規(guī)水溶液洗滌后，用快速色譜法純化粗的反應(yīng)產(chǎn)物，制得要求的產(chǎn)物。
流程圖4
在流程圖4的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中，苯環(huán)被1-5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵原子所取代，R1、R2、R5和R6是選自氫和具有1-4個(gè)碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直鏈或支鏈烷基的官能團(tuán)，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。
采用本發(fā)明化合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是治療驚厥、癲癇、中風(fēng)和肌肉痙攣時(shí)，最好是口服該化合物。由于該化合物能通過(guò)口服很好地被吸收，因此通常無(wú)需借助腸外給藥。對(duì)于口服給藥，最好將本發(fā)明氨基甲酸酯與藥用載體結(jié)合在一起。載體與本發(fā)明化合物的比例對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物效果不是關(guān)鍵的，該比例可隨組合物是否充入膠囊或制成片劑而發(fā)生顯著變化。對(duì)于片劑，通常要求藥用載體的量與藥物活性成分的量至少相等?？墒褂酶鞣N可食用的藥用載體及其混合物。合適的載體有例如乳糖、磷酸鈣和玉米淀粉的混合物。還可加入其它藥學(xué)上可接受的活性成分，包括潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。
本發(fā)明要求保護(hù)的化合物作為抗驚厥劑的治療用途可通過(guò)“最大電休克(Maximal ElectroShock)(MES)”試驗(yàn)驗(yàn)證，該試驗(yàn)是一種抗驚厥劑治療部分癲癇發(fā)作的非常可靠的藥物篩選方法，結(jié)果列于表Ⅰ。
抗驚厥劑的MES試驗(yàn)的步驟如下。制得化合物劑量的鹽水溶液，按劑量向試驗(yàn)對(duì)象，即小鼠(CF-1種)口服給藥。經(jīng)一指定的時(shí)間以后，用11A型IITC生命科學(xué)電擊儀的角膜電極在50mA-60Hz下在小鼠中引發(fā)最大電休克0.2秒。在引發(fā)最大電休克時(shí)，后肢緊張性擴(kuò)張的消除被視為抗驚厥劑保護(hù)的證據(jù)。對(duì)每組至少6只小鼠使用三種不同的劑量水平測(cè)定中值效力劑量(ED50)。低ED50值的化合物是更有效的抗驚厥劑。
表Ⅰ
<
使用Dunham and Miya法(Dunham,N.W.和Miya,T.S.:A note on a simpleapparatus for detecting neurological deficit in rats and mice.J.Amer.Pharm.Ass.,sciEd.46,208-209(1957))進(jìn)行中值神經(jīng)毒性劑量(TD50)試驗(yàn)。Dunham和Miya(1957)根據(jù)動(dòng)物在旋轉(zhuǎn)棒上的停留能力，提出了一種在小鼠(mice)和大鼠(rats)中測(cè)定試驗(yàn)化合物的神經(jīng)損傷或神經(jīng)毒性的簡(jiǎn)單并有效的方法。TD50被定義為使50％動(dòng)物不能通過(guò)旋轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)(即在1分鐘試驗(yàn)時(shí)間中落下大于1次)的劑量。TD50與ED50之比稱(chēng)為保護(hù)指數(shù)(Protective Index)，當(dāng)比較藥物效力和神經(jīng)毒性時(shí)它是一種有用的參數(shù)。本研究的結(jié)果列于表Ⅱ。
表Ⅱ
參照下列說(shuō)明性而非限制性的實(shí)施例可更好地理解本發(fā)明。
用于合成氨基甲酸酯化合物的二元醇是由其相應(yīng)的苯乙烯(styrenic)化合物通過(guò)二羥基化反應(yīng)制得的。在制備光學(xué)活性的二元醇時(shí)，使用Shareless不對(duì)稱(chēng)二羥基化催化劑。
實(shí)施例1(DL)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺制備未取代的二氨基甲酸酯化合物的一般步驟將(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇溶解在四氫呋喃(115ml)中，將其置于冰浴中并加入氰酸鈉(9.0g)和甲磺酸(9.5ml)。將生成的反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，用四氫呋喃-二氯甲烷混合液萃取，用5％氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾、濃縮并用快速柱色譜法純化，得到一白色固體。乙醇-乙醚混合液中重結(jié)晶后得到分析純(DL)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(m.p.190℃)。
實(shí)施例2(R)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例1相同的合成方法制得(R)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.1g，產(chǎn)率46％，m.p.172-174℃,[α]D=84.9(c=2.70,DMF))，不同之處是使用(R)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇(3.0g)代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例3(S)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例1相同的合成方法制得(S)-(2-(2-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.6g，產(chǎn)率35％,m.p.167-169℃,[α]D=-84.1(c=2.27,DMF))，不同之處是使用(S)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例4(DL)-(2-(3-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例1相同的合成方法制得(DL)-(2-(3-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.41g，產(chǎn)率80％,m.p.188-190℃)，不同之處是使用(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例5(DL)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例1相同的合成方法制得(DL)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.97g，產(chǎn)率38％,m.p.146-148℃)，不同之處是使用(DL)-1-對(duì)氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例6(R)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例1相同的合成方法制得(R)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.53g，產(chǎn)率84％,m.p.178-180℃,[α]D=-24.38(c=2.60,MeOH))，不同之處是使用(R)-1-對(duì)氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例7(S)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例1相同的合成方法制得(S)-(2-(4-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.04g，產(chǎn)率68％,m.p.177-179℃,[α]D=25.56(c=2.75,MeOH)),不同之處是使用(S)-1-對(duì)氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例8(DL)-(2-(2,6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例1相同的合成方法制得(DL)-(2-(2,6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.71g，產(chǎn)率40％,m.p.160-162℃),不同之處是使用(DL)-1-(2,6-二氯苯基)-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例9(R)-(2-(2,6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例1相同的合成方法制得(R)-(2-(2,6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(7.40g，產(chǎn)率52％,[α]D=36.01(c=2.58,MeOH))，不同之處是使用(R)-1-(2,6-二氯苯基)-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例10(R)-(2-(2-氯苯基)-2-(N-甲基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺單取代的二氨基甲酸酯化合物的一般制備方法在5℃將1,1’-羰基二咪唑(1.0g,6.12mmol)加至(R)-(2-(2-氯苯基-2-羥乙基)氧基甲酰胺(1.2g,5.56mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液中。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌45分鐘。在5℃加入甲胺(5.6ml 2MTHF溶液)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，乙酸乙酯萃取，用0.5N鹽酸水溶液、碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。萃取液用硫酸鈉干燥、過(guò)濾、濃縮并用快速色譜法純化，得到1.4g白色固體(產(chǎn)率93％,m.p.128-130℃,[α]D=0.937(c=2.49,MeOH))。
實(shí)施例11(R)-(2-(2-氯苯基)-2-(N-異丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺用相同于實(shí)施例10所述的合成方法制得(R)-(2-(2-氯苯基)-2-(N-異丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.0g，產(chǎn)率62％,m.p.163-165℃,[α]D=3.99(c=2.10,MeOH))，不同之處是使用異丙胺代替甲胺。
實(shí)施例12(R)-(2-(2-氯苯基)-2-(N-環(huán)丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺用相同于實(shí)施例10所述的合成方法制得(R)-(2-(2-氯苯基)-2-(N-環(huán)丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.60g，產(chǎn)率96％,m.p.111-113℃,[α]D=2.39(c=2.25,MeOH))，不同之處是使用環(huán)丙胺代替甲胺。
實(shí)施例13(R)-N-甲基(2-(2-氯苯基)-2-(N-甲基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺制備N(xiāo),N’-二取代的二氨基甲酸酯化合物的一般步驟在5℃在20分鐘內(nèi)將(R)-2-氯苯基-1,2-乙二醇(2.0g,11.6mmol)的四氫呋喃溶液滴加至1,1’-羰基二咪唑(4.13g,25.5mmol)的四氫呋喃(10ml)懸浮液中。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，在5℃加入甲胺(23.2ml,2M的THF溶液，46.4mmol)。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，在真空濃縮反應(yīng)混合物，用快速色譜法純化后得到2.03g白色固體(61％,m.p.152-154℃)。
實(shí)施例14(R)-N-異丙基(2-(2-氯苯基)-2-(N-異丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例13相同的合成方法制得(R)-N-異丙基(2-(2-氯苯基)-2-(N-異丙基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(3.50g,88％產(chǎn)率，m.p.151-153℃，[α]D=1.33(c=2.63,MeOH))，不同之處是使用異丙胺代替甲胺。
實(shí)施例15(R)-N-苯基(2-(2-氯苯基)-2-(N-苯基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例13相同的合成方法制得(R)-N-苯基(2-(2-氯苯基)-2-(N-苯基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.74g,57％產(chǎn)率，m.p.46-48℃)，不同之處是使用苯胺代替甲胺。
實(shí)施例16(R)-N-芐基(2-(2-氯苯基)-2-(N-芐基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例13相同的合成方法制得(R)-N-芐基(2-(2-氯苯基)-2-(N-芐基氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(2.88g,76％產(chǎn)率，m.p.80-82℃)，不同之處是使用芐胺代替甲胺。
實(shí)施例17(DL)-(2-(2-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺一氨基甲酸酯化合物的一般制備方法在一個(gè)裝有真空蒸餾設(shè)備的50ml圓底燒瓶中加入(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇(10.98g)、碳酸二乙酯(10.25ml)和甲醇鈉(305mg)，在用磁性攪拌器攪拌的同時(shí)在油浴中將形成的混合物加熱至135℃。將乙醇副產(chǎn)品收集在接收燒瓶中。在收集約10ml乙醇后，通過(guò)真空蒸餾除去殘留在反應(yīng)混合物中的殘余乙醇。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，溶解在二氯甲烷(40ml)中，用鹽水(15ml)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并隨后在真空中濃縮，生成(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇碳酸酯(12.58g,100％產(chǎn)率)。
在一個(gè)200ml裝有磁性攪拌器的圓底燒瓶中將約12ml液氨在-78℃冷凝，緩慢地加入(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇碳酸酯(6.0g)的甲醇(200ml)溶液。將反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝卦贁嚢?小時(shí)，隨后在真空中濃縮之。經(jīng)色譜法純化后得到(DL)-(2-(2-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺(1.97g，產(chǎn)率30％，m.p.100℃)。
實(shí)施例18(R)-(2-(2-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺用與實(shí)施例17相同的合成方法制得(R)-(2-(2-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺(3.35g,45％產(chǎn)率，m.p.133℃,[α]D=63.9(c=2.22，甲醇))，不同之處在于使用(R)-鄰氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例19(S)-(2-(2-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺用與實(shí)施例17相同的合成方法制得(S)-(2-(2-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺(3.89g,52％產(chǎn)率，m.p.133℃,[α]D=64.9(c=2.69，甲醇))，不同之處在于使用(S)-鄰氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例20(DL)-(3-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺用與實(shí)施例17相同的合成方法制得(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇碳酸酯，不同之處在于定量地使用(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-鄰氯苯基-1,2-乙二醇。
在一個(gè)250ml裝有磁性攪拌器的圓底燒瓶中，將(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇碳酸酯(10.95g)溶解在甲醇(60ml)中，并將混合物在冰浴中冷卻。向混合物中加入氫氧化銨(30ml,28-30％)并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，或攪拌至用薄層色譜法確定反應(yīng)完成為止。在真空中除去過(guò)量氫氧化銨和甲醇，得到一白色固體。用快速柱色譜法純化(DL)-(3-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺(1.25g,10％產(chǎn)率，m.p.90℃)。
實(shí)施例21(R)-(3-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例20相同的合成方法制得(R)-(3-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.77g,45％,m.p.114-116℃)，不同之處在于使用(R)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例22(S)-(3-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例20相同的合成方法制得(S)-(3-氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧基甲酰胺(1.36g,25％產(chǎn)率，m.p.117-119℃,[α]D=12.88(c=2.30,MeOH)),不同之處在于使用(S)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例23(R)-(4-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例20相同的合成方法制得(R)-(4-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺(1.15g,31％產(chǎn)率，m.p.110-112℃)，不同之處在于使用(R)-1-對(duì)氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例24(S)-(4-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例20相同的合成方法制得(S)-(4-氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺(1.14g,30％產(chǎn)率，m.p.110-112℃,[α]D=18.62(c=2.40,MeOH))，不同之處在于使用(S)-1-對(duì)氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇。
實(shí)施例25(DL)-(2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺使用與實(shí)施例20相同的合成方法制得(DL)-(2-(2,6-二氯苯基)-2-羥乙基)氧基甲酰胺(1.05g,43％產(chǎn)率，m.p.120-122℃)，不同之處在于使用(DL)-2,6-二氯苯基-1,2-乙二醇代替(DL)-1-間氯苯基-1,2-乙二醇。
權(quán)利要求
1．由結(jié)構(gòu)式Ⅰ表示的2-苯基-1,2-乙二醇氨基甲酸酯類(lèi)化合物的純對(duì)映體形態(tài)以及一種對(duì)映體占主要成分的上述對(duì)映體的混合物，其中苯環(huán)被1-5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵原子所取代，R1和R2是選自氫和具有1-4個(gè)碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直鏈或支鏈烷基的官能團(tuán)，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于一種對(duì)映體的含量約為90％或更高。
3．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于一種對(duì)映體的含量約為98％或更高。
4．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均為氫。
5．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均為氫，并且苯環(huán)被1-5個(gè)氯原子所取代。
6．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均為氫，并且苯環(huán)被1個(gè)氯原子所取代。
7．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2均為氫，并且苯環(huán)的鄰位被1個(gè)氯原子所取代。
8．一種用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，它包括有效量的權(quán)利要求1所述的式(Ⅰ)化合物作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。
9．如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于所治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自驚厥或癲癇。
10．一種在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生抗驚厥或抗癲癇效果的方法，它包括給需要抗驚厥或抗癲癇治療的哺乳動(dòng)物服用權(quán)利要求9所述的組合物。
11．由結(jié)構(gòu)式Ⅱ表示的2-苯基-1,2-乙二醇氨基甲酸酯化合物的純對(duì)映體形態(tài)以及一種對(duì)映體占主要成分的上述對(duì)映體的混合物，其中苯環(huán)被1-5個(gè)選自氟、氯、溴或碘原子的鹵原子所取代，R3、R4、R5和R6是選自氫和具有1-4個(gè)碳原子并任意地被具有取代基的苯基所取代的直鏈或支鏈烷基的官能團(tuán)，所述取代基選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基
12．如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于一種對(duì)映體的含量約為90％或更高。
13．如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于一種對(duì)映體的含量約為98％或更高。
14．如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均為氫。
15．如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均為氫，并且苯環(huán)被1-5個(gè)氯原子所取代。
16．如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均為氫，并且苯環(huán)被1個(gè)氯原子所取代。
17．如權(quán)利要求11所述的化合物，其特征在于R3、R4、R5和R6均為氫，并且苯環(huán)的鄰位被1個(gè)氯原子所取代。
18．一種用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，它包括有效量的權(quán)利要求11所述的式(Ⅱ)化合物作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。
19．如權(quán)利要求1 8所述的組合物，其特征在于所治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自驚厥或癲癇。
20．一種在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生抗驚厥或抗癲癇效果的方法，它包括給需要抗驚厥或抗癲癇治療的哺乳動(dòng)物服用權(quán)利要求19所述的組合物。
全文摘要
公開(kāi)了鹵化的2－苯基－1,2－乙二醇一氨基甲酸酯和鹵化的2－苯基－1,2－乙二醇二氨基甲酸酯的光學(xué)純形態(tài)能有效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,特別是用作抗驚厥劑或抗癲癇劑。
文檔編號(hào)A61K31/27GK1208402SQ97191722
公開(kāi)日1999年2月17日 申請(qǐng)日期1997年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月16日
發(fā)明者崔溶文, 金民宇, 樸貞漢 申請(qǐng)人:Sk株式會(huì)社