專(zhuān)利名稱(chēng)：具有改進(jìn)的生物利用度的抗真菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)一種依他康唑(itraconazole)的新穎藥物組合物，其可給予至遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物，借此單一該劑型可每日一次給予，及此外可于一天任何時(shí)間給予而與該哺乳動(dòng)物進(jìn)食與否無(wú)關(guān)。該等新穎組合物包括借由熔融擠制包括依他康唑和適當(dāng)?shù)乃苄跃酆衔锏幕旌衔锖徒又肽ピ摻?jīng)熔融擠出的混合物而可獲得的顆粒。
具有依他康唑(實(shí)際上不溶于水性介質(zhì)的化合物)的良好生物利用度的藥物組合物的發(fā)展仍為該化合物藥學(xué)發(fā)展的其中之一主要挑戰(zhàn)。
術(shù)語(yǔ)“實(shí)際上不溶”或“不溶”應(yīng)理解為如美國(guó)藥典中所定義，也就是“極微溶的”化合物，其為1份溶質(zhì)需要1000到10,000份的溶劑；“實(shí)際上不溶”或“不溶”化合物，其為1份溶質(zhì)需要大于10,000份的溶劑。在此處該溶劑是指水。
依他康唑或(±)-順-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基] 1哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是一種發(fā)展為使用于口服、非經(jīng)腸道和局部的廣譜抗真菌化合物且公開(kāi)于US-4,267,179。其二氟類(lèi)似物，沙伯康唑(Saperconazole)或(±)-順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二噁烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-甲氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，具有改進(jìn)的抗麴霉酸屬(Aspergillus spp.)活性且公開(kāi)于US4,916,134中。依他康唑和沙伯康唑二者皆由四個(gè)非對(duì)映異構(gòu)物的混合物所組成，其制備和應(yīng)用公開(kāi)于WO 93/19061中依他康唑和沙伯康唑的非對(duì)映異構(gòu)物被指定為[2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]],[2S-[2α,4α,4(S*)]]和[2S[2α,4α,4(R*)]]。術(shù)語(yǔ)“依他康唑”當(dāng)使用于下文時(shí)應(yīng)廣義地被解釋且包含依他康唑的游離堿形式和藥學(xué)上可接受的加成鹽，或其立體異構(gòu)物中的一個(gè)，或其立體異構(gòu)物中的二個(gè)或三個(gè)或四個(gè)的混合物。優(yōu)選的依他康唑化合物為游離堿形式的(±)-(2R*,4S*)或(順式)形式，具有化學(xué)文摘登記號(hào)[84625-61-6]。酸加成形式可借由堿形式與適當(dāng)酸的反應(yīng)而獲得。適當(dāng)?shù)乃岚?，例如，無(wú)機(jī)酸例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機(jī)酸例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸，2-羥基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，環(huán)已烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸。
在WO94/05263中，1994年3月17日出版，公開(kāi)了具有涂覆抗真菌劑(特別為依他康唑(或沙伯康唑))和親水性聚合物(特別為羥丙基甲基纖維素)的25-30篩目糖核心(600-710μm)的小珠或顆粒。以密封薄膜涂層完成，該核心是指小珠或顆粒。小珠裝入適合于口服給予的膠囊內(nèi)。依他康唑存在于藥物涂料中且易于從該經(jīng)涂覆的小珠的表面釋放，導(dǎo)致了超越已知依他康唑的口服劑型的依他康唑(或沙伯康唑)的改進(jìn)生物利用度。
如WO 94/05263所描述的經(jīng)涂覆的小珠的制備在特制工廠中需要特別的技術(shù)和特殊裝備。的確，在該先有技術(shù)中所述的小珠是以需要許多操作過(guò)程的相當(dāng)復(fù)制的方式制備。首先，藥物涂料溶液是借由將適當(dāng)量的抗真菌劑和親水性聚合物，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)溶解于適當(dāng)溶劑系統(tǒng)中而制備。適當(dāng)?shù)娜軇┫到y(tǒng)包含二氯甲烷和醇的混合物。該混合物應(yīng)包含至少50重量％作為藥物物質(zhì)的溶劑的二氯甲烷。因?yàn)榱u丙基甲基纖維素不完成溶解在二氯甲烷中，所以必須加入至少10％的醇。接著，在備有底噴霧插入物的流化床制粒器中用藥物涂覆25-30篩目糖核心。不但應(yīng)小心調(diào)整噴霧速率，而且，在流化床制粒器中的溫度控制也是決定性的。因此，此方法需要許多控制以便能重復(fù)地獲得良好品質(zhì)的產(chǎn)物。而且，這技術(shù)足夠地，但仍只是部分地解決了存在于涂料中的殘余有機(jī)溶劑例如二氯甲烷和甲醇或乙醇的問(wèn)題。為了除去可能保留在藥物涂覆的中間產(chǎn)物中的任何溶劑，需要額外干燥步驟。接著，涂覆密封涂料，而且當(dāng)其也包括另外一干燥步驟時(shí)，這使制造方法增加了另外二個(gè)步驟。將約460毫克小珠，相當(dāng)于100毫克依他康唑，裝入硬明膠膠囊(0號(hào))內(nèi)，且每日一次給予該等膠囊二個(gè)至受真菌感染的病人。該等膠囊在許多國(guó)家中以商標(biāo)SporanoxTM市售。為了達(dá)到所需要的抗真菌效果，必須在一餐的結(jié)束后攝取二個(gè)膠囊。這可能?chē)?yán)重地限制了病人可遵從規(guī)定的治療的容易性；例如，一些病人因?yàn)榧膊?，反胃或因?yàn)槭车赖恼婢腥静荒苋菀椎卣５爻曰蛲萄仕幬铩Ｒ虼?，非常期望一種可在一天的任何時(shí)候而與進(jìn)食無(wú)關(guān)地給予病人或任何哺乳動(dòng)物的藥物劑型，也就是可給予禁食病人(哺乳動(dòng)物)的劑型。具高藥物含量的劑型，其一個(gè)單位取代二個(gè)該單位包含活性成分的每日所需劑量，是依他康唑的藥學(xué)發(fā)展中另一的令人希望的目標(biāo)。
在這個(gè)階段中，由于依他康唑其半衰期足夠長(zhǎng)，所以其治療有效量的血漿含量可容易地被維持至少24小時(shí)。條件是依他康唑必須到達(dá)血漿。來(lái)自胃的經(jīng)溶解的依他康唑的吸收本身不是問(wèn)題。因此，不需要依他康唑的緩釋劑型，立即釋放形式就行。換句話說(shuō)，服用治療有效量的依他康唑的主要問(wèn)題為首先確保足夠量的依他康唑保持在溶液中足夠長(zhǎng)的時(shí)間以允許其進(jìn)入循環(huán)，且其不轉(zhuǎn)換成不易生物利用性的形式，特別是不轉(zhuǎn)化成結(jié)晶依他康唑(其在例如當(dāng)依他康唑在水介質(zhì)沉淀時(shí)形成)。
本發(fā)明提供了依他康唑和水溶性聚合物的藥物組合物，其可給予遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)，單一該劑型可每日給予一次，且此外在一天的任何時(shí)候與進(jìn)食無(wú)關(guān)地給予該哺乳動(dòng)物。來(lái)自該等禁食和進(jìn)食的哺乳動(dòng)物中的劑型中的藥物的生物利用度是可比較的。該劑型可，例如借由常規(guī)制片技術(shù)容易地制備。該劑型包含治療有效量的如下文詳細(xì)描述的新穎顆粒。
所述的新穎顆粒由包含(a)依他康唑，或其立體異構(gòu)體中的一個(gè)，或其立體異構(gòu)體中的二個(gè)或三個(gè)或四個(gè)的混合物，和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物的固體分散體所組成。
術(shù)語(yǔ)“固體分散體”定義為一種固態(tài)的系統(tǒng)(相反于液態(tài)或氣態(tài))，其包含至少二個(gè)成分，其中一個(gè)成分大致上平均分散在另一個(gè)成分或該等成分的中。當(dāng)這些成分的分散體是致使于系統(tǒng)以化學(xué)和物理地均一或均勻分散各處或由以熱力學(xué)所定義的一相所組成時(shí)，該固體分散體以下將被稱(chēng)為“固體溶液”。因?yàn)樵摰瘸煞滞ǔＲ子诒环盟鼈兊纳锢?，所以固體溶液為較佳的物理系統(tǒng)。這個(gè)優(yōu)點(diǎn)可能被解釋為因其當(dāng)與例如胃液的液體介質(zhì)接觸時(shí)，固體溶液可形成液體溶液的容易性。溶解的容易性可能至少部分是因?yàn)閺墓腆w溶液溶解成分所需的能量少于從結(jié)晶或微晶固相溶解成分所需的能量的事實(shí)。
術(shù)語(yǔ)“固體分散體”也包含比固體溶液較不均勻的分散體。該分散體不用化學(xué)和物理均一地分散在各處或包含超過(guò)一相。例如，術(shù)語(yǔ)“固體分散體”也有關(guān)具有其中無(wú)定形，微晶或結(jié)晶(a)，或無(wú)定形，微晶或結(jié)晶(b)，或兩者，大致上均勻分散在包含(b)，或(a)的另一相或包含(a)和(b)的固體溶液中的范圍或小域區(qū)的顆粒。該范圍為其中粒子以一些物理特征區(qū)分的區(qū)域，與整體粒子的大小相比其大小較小，且平均和任意分布遍及粒子。范圍(a)典型地具有最大約25μm，較佳最大20μm的大小。
本發(fā)明的顆?？山栌墒紫戎苽渌龈鞒煞值墓腆w分散液，然后視需要選擇性研磨或碾磨該分散液而制得。存在的各種用于制備固體分散體的技術(shù)包括熔融擠出，噴霧干燥和溶液蒸發(fā)的技術(shù)，優(yōu)選熔融擠出。
熔融擠出方法包含下列的步驟a)混合成分(a)和(b)，b)視需要選擇性摻合添加劑和如上獲得的混合物，c)加熱如此獲得的摻合物直到獲得一均勻熔體，d)強(qiáng)迫如此獲得的熔體經(jīng)過(guò)一個(gè)或以上的噴嘴；和e)冷卻熔體直到它固化。
術(shù)語(yǔ)“熔體”和“熔化”應(yīng)該廣泛地解釋。為了我們的目的，該等術(shù)語(yǔ)不但意謂固態(tài)到液態(tài)變化，且亦可指轉(zhuǎn)化成玻璃狀態(tài)或橡膠狀態(tài)，和其中混合物的一個(gè)成分大致均勻地埋入至另一成分內(nèi)是可能的。在特別的情況中，一個(gè)成分將熔化及其他成分將會(huì)溶解于該溶體因此形成溶液，其在冷卻時(shí)可形成具有有利溶解性質(zhì)的固體溶液。
熔融擠出的其中一個(gè)最重要的參數(shù)是熔融擠出機(jī)的操作溫度。發(fā)現(xiàn)操作溫度可容易地在約120℃和約300℃之間的范圍。在低于120℃的溫度，依他康唑不會(huì)完全地溶解在大多數(shù)的水溶性聚合物中和擠出物將不會(huì)具有必需的生物利用度。此外，由于混合物的高黏度該方法很困難進(jìn)行。在超過(guò)300℃的溫度，水溶性聚合物可能分解到無(wú)法接受程度。注意的是在最高300℃的溫度不需要擔(dān)心依他康唑的分解，因?yàn)檫@種活性成分是非常熱穩(wěn)定的。
物料通過(guò)速率也是重要的，因?yàn)楫?dāng)水溶性聚合物保持太長(zhǎng)時(shí)間與加熱的元件接觸時(shí)即使在較低溫度，水溶性聚合物也可能開(kāi)始分解。
應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員將可在上述給定的范圍內(nèi)最佳化熔融擠出法的參數(shù)。工作溫度亦由擠出機(jī)的種類(lèi)或在所使用的擠出機(jī)中的結(jié)構(gòu)種類(lèi)決定。在擠出機(jī)中熔化、混合和溶解所述成分所需的大部分能量可由所述加熱元件提供。然而，在擠出機(jī)內(nèi)材料的摩擦也可提供實(shí)質(zhì)量的能量給混合物，幫助形成所述成分的均勻熔體。
所述成分的溶液的噴霧干燥也產(chǎn)生該成分的固體分散體且為熔融擠出方法的有效變化方法，特別是在其中水溶性聚合物對(duì)抵抗擠出條件不充分穩(wěn)定和其中剩余溶劑可有效地從固體分散體除去的情形。另外可能的制備由制備所述成分的溶液，將該溶液注入至大表面上以使形薄膜，和從其蒸發(fā)溶劑所組成。
固體分散體產(chǎn)物被碾磨或研磨成具有小于600μm，較佳小于400μm和最佳小于125μm的粒子大小的顆粒，粒子大小被證明是決定速度的重要因素，因此其具有充分硬度的片劑可大量制造；顆粒越小，成片速度越快，對(duì)其質(zhì)量沒(méi)有有害影響。粒子大小分布為以致于大于70％粒子(以重量測(cè)量)具有直徑約50μm到約500μm，特別是約50μm至約200μm和最特別為約50μm至約125μm。在此處所提到的尺寸的顆?？山栌蓪⑵浣?jīng)由如CRC手冊(cè)，第64版，F(xiàn)-114頁(yè)所描述的標(biāo)稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試篩子而獲得。標(biāo)稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)篩子以篩目/孔寬度(μm),DIN4188(毫米)。ASTME11-70(No),Tyler(篩目)或B410(篩目)值為特征。此整篇說(shuō)明中，和后文權(quán)利要求范圍中，粒子大小是參考篩目/毫米孔寬度和ASTM E11-70標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)應(yīng)篩號(hào)確定。
優(yōu)選為其中依他康唑?yàn)榉墙Y(jié)晶相的顆粒，因?yàn)檫@些粒子具有本質(zhì)上比其中部分或所用的依他康唑?yàn)槲⒕Щ蚪Y(jié)晶形式的顆粒為快的溶解率。
優(yōu)選地，固體分散體為包括(a)和(b)的固體溶液的形式。或者，它可為一種分散液的形式，其中無(wú)定形微晶(a)或無(wú)定形或微晶(b)大致上平均分散在包含(a)和(b)的固體溶液中。
在本發(fā)明的顆粒中的水溶性聚合物為一種當(dāng)于20℃溶解在2％水溶液時(shí)具有1到100mPa.s的表觀黏度的聚合物。例如，水溶性聚合物可選自下列一組-烷基纖維素例如甲基纖維素，-羥烷基纖維素例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素，
-羧烷基纖維素例如羧甲基纖維素，-羧烷基纖維素的堿金屬鹽例如羧甲基纖維鈉鹽，-羧烷基烷基纖維素例如羧甲基乙基纖維素，-羧烷基纖維素酯，-淀粉，-果膠例如羧甲基支鏈淀粉鈉，-幾丁質(zhì)衍生物例如脫乙酰幾丁質(zhì)，-多糖例如藻酸，其堿金屬和銨鹽、鹿角菜苷、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和蒼耳膠，-聚丙烯酸及其鹽，-聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，-聚氧化烯例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。
藥學(xué)上可接受的且具有如上述定義之適當(dāng)物理-化學(xué)性質(zhì)的非列舉聚合物同樣適合于制備本發(fā)明的顆粒。
優(yōu)選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC。該HPMC包含足夠的羥丙基和甲氧基基團(tuán)以使其具有水溶性。具有約0.8到約2.5的甲氧基取代度和約0.05到約3.0的羥丙基摩爾取代的HPMC通常為水溶性的。甲氧基取代度是指纖維素分子的每個(gè)葡糖酐單元所存在的甲醚基團(tuán)的平均數(shù)。羥丙基摩爾取代是指已經(jīng)與纖維素分子的每個(gè)葡糖酐單元反應(yīng)的環(huán)氧丙烷的摩爾的平均數(shù)。羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲纖維素(hypyomellose)的美國(guó)采用名稱(chēng)(參見(jiàn)Martindale,The ExtraPharmacopoia，第29版，第1435頁(yè))。在“2910”四位數(shù)中，前二個(gè)數(shù)字代表甲氧基的大約百分?jǐn)?shù)和第三及第四個(gè)數(shù)字代表羥基丙氧基的大約百分比組成；5mPa.s為表示于20℃的2％水溶液的表觀黏度值。
HPMC的分子量一般影響經(jīng)碾磨的擠出物的釋放分布圖和其物理性質(zhì)。這樣所需要的釋放分布圖可根據(jù)選擇適當(dāng)分子量的HPMC設(shè)計(jì)；對(duì)于從顆粒立即釋放活性成分，低分子量聚合物為較佳。高分子量HPMC較適于產(chǎn)生緩釋藥物劑型。水溶性纖維素醚的分子量通常以包含重量百分之二的該聚合物的水溶液于20℃的表觀粘度表示。適合的HPMC包括具有黏度約1到約100mPa.s，特別為約3到約15mPa.s，優(yōu)選約5mPa.s的那些。具有5mPa.s黏度的最佳類(lèi)型的HPMC，商業(yè)上可使用HPMC2910 5 mPa.s，因?yàn)槿缫韵潞驮趯?shí)驗(yàn)部分中討論，它產(chǎn)生可制備依他康唑的優(yōu)異口服劑型的顆粒。
(a)∶(b)的重量比在1∶1到1∶17，優(yōu)選1∶1到1∶5的范圍，在(依他康唑)(HPMC2910 5 mPa.s)的情況中，該比可于約1∶1到約1∶2，和最佳為約1∶1.5(或2∶3)的范圍。依他康唑?qū)ζ渌苄跃酆衔锏闹亓勘瓤捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員直接以實(shí)驗(yàn)決定。低限借由實(shí)際考慮決定。的確，所給予的依他康唑的治療有效量(每天約50毫克到約300毫克，優(yōu)選200毫克)，該比率的低限是借由加工成實(shí)際大小的一個(gè)劑型的混合物的最大量決定。當(dāng)水溶性聚合物的相對(duì)量太高時(shí)，達(dá)到治療水平所需的混合物的絕封量將太高而不能加工成一個(gè)膠囊或片劑。片劑，例如，具有最大重量約1克，和擠出物可計(jì)其最大量約90％(重量/重量)。結(jié)果，依他康唑?qū)αu丙基甲基纖維素量的低限為約1∶17(50毫克依他康唑+850毫克水溶性聚合物)。
另一方面，如果比率太高，這表示與水溶性聚合物的量比較依他康唑的量較高，則將具有依他康唑不會(huì)充分溶解在水溶性聚合物中，且因此將不會(huì)獲得必需的生物利用度的危險(xiǎn)?；衔锶芙庠谒苄跃酆衔飪?nèi)的程度時(shí)?？梢阅恳暀z查如果擠出物是澄清的，那么化合物已經(jīng)完全溶解在水溶性聚合物是非常有可能的。1∶1上限是借由可上述比的事實(shí)決定，其觀察到得自依他康唑和HPMC 2910 5 mPa.s的擠出物不是“澄清”，推測(cè)是由于不是所有的依他康唑溶解在HPMC的事實(shí)?？梢岳斫馍舷?∶1對(duì)于具體的水溶性聚合物可能是被低估的。因?yàn)槌菦](méi)有包括實(shí)驗(yàn)時(shí)間否則這可被容易地建立，所以(a)∶(b)比大于1∶1的固體分散體亦意謂被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的顆粒為能借由熔融擠出各成分和研磨以及視需要選擇性過(guò)篩而獲得者。更特別地，本發(fā)明是有關(guān)由包括二重量份依他康唑和三重量份羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5 mPa.s的固體溶液所組成的顆粒，它可借由摻合所述成分，在120℃-300℃的范圍的溫度熔融擠出該摻合物，研磨擠出物；和視需要選擇性過(guò)篩如此獲得的顆粒而獲得。該制備可容易地進(jìn)行，產(chǎn)生不含有機(jī)溶劑的依他康唑顆粒。
如上所述粒子可進(jìn)一步地包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑例如，增塑劑、香料、著色劑、防腐劑等。該賦形劑應(yīng)不為熱敏感的，換句話說(shuō)，他們?cè)谌廴跀D出機(jī)的工作溫度應(yīng)不顯示任何可感知的降解或分解。
在目前的依他康唑HPMC2910 5 mPa.s配方中，增塑劑的量?jī)?yōu)選是小的，在大約0％到15％(重量/重量)，優(yōu)選少于5％(重量/重量)。雖然使用其他的水溶性聚合物，增塑劑可以非常不同，時(shí)常為較高量使用，因?yàn)槿缟衔乃鲈鏊軇┙档?a),(b)和增塑劑的熔體形成的溫度，并且如果聚合物有有限的熱穩(wěn)定性的話此熔點(diǎn)的降低是有利的，適當(dāng)?shù)脑鏊軇樗帉W(xué)上可接受的且包括低分子量多元醇例如乙二醇、丙二醇、1,2丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙烯二醇；聚乙二醇類(lèi)例如二甘醇、三甘醇、四甘醇；具有分子量低于1,000克/摩爾的其他聚乙二醇類(lèi)；具有分子量低于200克/摩爾的聚丙二醇類(lèi)；二醇醚例如單丙二醇單異丙醚；丙二醇單乙醚；二甘醇單乙醚；酯類(lèi)型增塑劑例如山梨糖醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酯丁酯羥乙酸乙酯、羥乙酸烯丙酯；和胺類(lèi)例如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺；三亞乙基四胺、2-氨基-2-甲基1,3-丙二醇等。其中，低分子量聚乙二醇類(lèi)、乙二醇、低分子量聚丙二醇類(lèi)和尤其是丙二醇為優(yōu)選。
一旦獲得擠出物，其被碾磨及過(guò)篩和作為“常態(tài)”成分以制造藥物劑型。
本發(fā)明的顆粒可被配制成包含治療有效量的顆粒的藥物劑型。雖然，首先，用于口服給予的藥物劑型例如片劑和囊膠是可預(yù)想的，但本發(fā)明的顆粒也可用于制備例如直腸給予的藥物劑型，優(yōu)選劑型為適合于成型為如片劑的口服給予的劑型。他們可借由常規(guī)制片技術(shù)與常規(guī)成分或賦形劑用常規(guī)制片設(shè)備而制備。此外，他們可借由比涂覆核心顯著低的成本而制備。如上所述，有效抗真菌的依他康唑每日的劑量為約50毫克到約300毫克0.d.，和優(yōu)選為約200毫克0.d的范圍。當(dāng)考慮(a)∶(b)的重量比為最大約1∶1時(shí)，則一種劑型將重至少400毫克重量。為了利于該劑型被哺乳動(dòng)物吞咽，將所述劑型制成適當(dāng)形狀，特別是片劑是有利的。因此可被舒適地吞咽的片劑優(yōu)選為拉長(zhǎng)形而非圓形。特別優(yōu)選為雙凸扁圓形片劑。如以下更詳細(xì)地討論，片劑上的薄膜涂層更進(jìn)一步有助于被吞咽。
當(dāng)口服攝取時(shí)給出依他康唑的立即釋放且具有良好生物利用度的片劑的設(shè)計(jì)方式應(yīng)使該片劑在胃中快速分解(立即釋放)和借此該等被釋出的顆粒保持彼此分開(kāi)以致他們不合并，產(chǎn)生依他康唑的局部高濃度和該藥物沈淀的機(jī)會(huì)(生物利用度)。所需要的效果可借由均勻分布該顆粒于崩解劑和稀釋劑的混合物而獲得。
適當(dāng)?shù)谋澜鈩┦蔷哂写蟮呐蛎浵禂?shù)者。其實(shí)例為親水性、不溶或差水溶性的交聯(lián)聚合物例如克羅斯普威多(crospovidon)(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)和克羅斯卡美羅斯(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)。在本發(fā)明的立即釋放片劑中的崩解劑的量可方便地為約3到約15％(重量/重量)，及優(yōu)選為約7到9％，特別是約8.5％(重量/重量)。此量?jī)A向于大于平常在片劑中的量以便確保該等顆粒在攝取之時(shí)分布在大體積的胃內(nèi)容物。因?yàn)楸澜鈩┊?dāng)大量使用時(shí)，借由他們的性質(zhì)產(chǎn)生緩釋配方，其利于以所謂的稀釋劑或填充劑的惰性物質(zhì)將其稀釋。
可使用多種物質(zhì)作為稀釋劑或填充劑，實(shí)例為噴霧干燥或無(wú)水的乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、纖維素(例如微晶纖維素AvieelTM)、二水合的或無(wú)水的二堿價(jià)的磷酸鈣，和其他在該技中已知者，及其混合物。優(yōu)選為商業(yè)上的噴霧干燥的乳糖單水合物(75％)和微晶纖維素(25％)的混合物，其商業(yè)上為MicrocelacTM。該片劑中的稀釋劑或填充劑的量可方便地為約20％到約40％(重量/重量)的范圍，且優(yōu)選約25％到約32％(重量/重量)的范圍。
片劑可包括一種或多種各種其他常規(guī)的賦形劑例如黏合劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑、滑動(dòng)劑、增稠劑、增甜劑、香料和色素。一些賦形劑可用于多種目的。
潤(rùn)滑劑和滑動(dòng)劑可使用于某些劑型的生產(chǎn)中，且當(dāng)制備片劑時(shí)通常被使用。潤(rùn)滑劑和滑動(dòng)劑的實(shí)例為氫化植物油類(lèi)，例如氫化棉子油、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、膠態(tài)硅石、滑石及其混合物，和其他該領(lǐng)域中已知者。感興趣的潤(rùn)滑劑和滑動(dòng)劑為硬脂酸鎂、和硬脂酸鎂與膠態(tài)硅石的混合物。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑為氫化植物涂油類(lèi)型Ⅰ，最優(yōu)選為氫化的、除臭棉子油(商業(yè)上可利用得自Kar lshamns的AkofineNFTM(從前被稱(chēng)為SterotexTM))。潤(rùn)滑劑和滑動(dòng)劑通常包含總片劑重量的0.2到7.0％。
其他賦形劑例如著色劑和色素也可加至本發(fā)明片劑中。著色劑和色素包括為適用于食品的二氧化鈦和染料。著色劑為本發(fā)明片劑的任選性成分，但是當(dāng)使用著色劑時(shí)其量以總片劑重量為基準(zhǔn)可高至3.5％。
香料在組成物中為任選加入的且可選自合成矯味油類(lèi)和矯味芳族化合物或天然油類(lèi)，得自植物葉、花、果實(shí)等等的萃取物及其組合。這些可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉油、麝香草屬的植物油。亦為有用香料為香草、柑桔類(lèi)油，包括檸檬、柑桔、葡萄、萊姆和柚子和水果精油，包括蘋(píng)果，香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、鳳梨、杏等等。香料的量可視所需要的許多因素包括所需的器官感覺(jué)的效果而定。通常香料以約0％到約3％(重量)的量存在。
如本領(lǐng)域所知道的，片劑摻合物可在制片之前以干式制?；驕厥街屏！Ｖ破椒ū旧硎菢?biāo)準(zhǔn)的且借由從所需成分的摻合物或混合物使用常規(guī)片劑壓力形成適當(dāng)形狀的片劑而易于實(shí)施。
本發(fā)明的片劑可進(jìn)一步薄膜涂覆以改良味道，提供吞咽的容易性和極好的外觀。許多適當(dāng)聚合的薄膜涂覆材料在本領(lǐng)域中為已知。優(yōu)選的薄膜涂覆材料為羥丙基甲基纖維素HPMC，尤其是HPMC 2910 5mPa.s。其他適當(dāng)?shù)谋∧ば纬删酆衔镆部墒褂糜诖颂?，包括，羥丙基纖維素和丙烯酸酯-甲基烯酸酯共聚物。除形成薄膜的聚合物外，薄膜涂層可進(jìn)一步包含增塑劑(例如丙二醇)和視需要選擇性地包含色素(例如二氧化鈦)。薄膜涂覆的懸浮液也可包含滑石當(dāng)做抗黏著劑。在本發(fā)明的立即釋放的片劑中，薄膜涂層很小且以重量計(jì)為小于總片劑重量的約3％(重量/重量)。
優(yōu)選劑型為其中顆粒的重量為總劑型的總重量的至少40％，稀釋劑的重量為20到40％的范圍，和崩解劑的重量為3到10％的范圍，其余為一種或多種上述賦形劑。作為包含200毫克依他康唑的優(yōu)選口服劑型的實(shí)例，可給予如下配方21.65％依他康唑(200毫克)32.48％HPMC2910 5 mPa.s(300毫克)30.57％噴霧干燥的乳糖單水合物微晶纖維素(75∶25)混合物(282.4毫克)8.49％克羅斯普威多(crospovidone)(78.4毫克)2.79％滑石粉(25.8毫克)0.93％氫化植物油類(lèi)型Ⅰ(8.6毫克)0.28％膠體無(wú)水硅石(2.6毫克)
0.24％硬脂酸鎂(2.2毫克)，產(chǎn)生97.43％片核心，和1.47％HPMC2910 5 mPa.s(13.57)0.37％丙二醇(3.39毫克)0.29％滑石粉(2.71毫克)0.44％二氧化鈦(4.07毫克)，產(chǎn)生2.57％薄膜涂料。
本發(fā)明的優(yōu)選劑型為當(dāng)相當(dāng)于200毫克依他康唑的劑型如在USP測(cè)試<711>所述于USP-2溶解裝置于至少如下列900毫升磷酸鹽緩沖劑，pH6.0,37℃，具以100轉(zhuǎn)/分鐘旋轉(zhuǎn)的槳的嚴(yán)厲條件下測(cè)試時(shí)在60分鐘內(nèi)從其溶解出至少85％有效的依他康唑的那些劑型。該等符合前文定義的片劑可稱(chēng)為具有Q＞85％(60＇)。優(yōu)選地，本發(fā)明的片劑溶解將更快且具有Q＞85％(15＇)，更優(yōu)選地Q＞85％(5＇)。
本發(fā)明進(jìn)一步是有關(guān)制備前述顆粒的方法，其特征在摻合各成分，于120-300℃范圍的溫度擠制該摻合物，研磨擠出物，和視需要選擇性將該等顆粒過(guò)篩。
本發(fā)明也有關(guān)一種固體分散體，其可借由(a)依他康唑或其立體異構(gòu)物中的一種或其立休異構(gòu)物中二種或三種或四種的混合物，和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性的聚合物的熔融擠出獲得。
本發(fā)明另一目的為提供一種制備前述藥物劑型的方法，其特征在摻合治療有效量的如前述顆粒和藥學(xué)上可接受的賦形劑及將該摻合物壓成片劑。
進(jìn)一步地，本發(fā)明是有關(guān)上述的顆粒，它用于制備口服給予至遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物的藥物劑型，其中單一該劑型可每日一次給予至該哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明亦有關(guān)上述顆粒，它用于制備口服給予至遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物的藥物劑型，其中該劑型可于一天任何時(shí)間給予而與該哺乳動(dòng)物進(jìn)食與否無(wú)關(guān)。
本發(fā)明亦有關(guān)上述顆粒的用途，使用于制備遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物的口服給予的藥物劑型，其中單一該劑型可每日一次給予至該哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明亦有關(guān)上述顆粒的用途，使用于制備遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物的口服給予的藥物劑型，其中該劑型可在每天任何時(shí)候給予而與該哺乳動(dòng)物物食與否無(wú)關(guān)。
本發(fā)明亦有關(guān)一種治療哺乳動(dòng)物的真菌感染的方法，其是包括將有效抗真菌量的依他康唑的單一劑型給予至該哺乳動(dòng)物，其中單一劑型可每日一次給予。
本發(fā)明亦有關(guān)一種治療哺乳動(dòng)物的真菌感染的方法，其是包括將有效抗真菌量的依他康唑的單一劑型給予至該哺乳動(dòng)物，其中該劑型可在每天任何時(shí)候給予而與該哺乳動(dòng)物進(jìn)食無(wú)關(guān)。
本發(fā)明亦有關(guān)一種適合于商業(yè)售賣(mài)的藥品包裝，其是包括容器，一種如前所述的依他康唑的口服劑型，和結(jié)合該包裝寫(xiě)有是否劑型可有或沒(méi)進(jìn)食的非限制方式。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的片劑顯示顯著低于先前技術(shù)的SporanoxTM膠囊的食物-效應(yīng)。這表示在餐后或在禁食狀態(tài)給予本發(fā)明的片劑的的差異顯著少于當(dāng)給予SporanoxTM膠囊之時(shí)。因?yàn)榭梢惶熘腥魏螘r(shí)間吃藥且不再?zèng)Q定于進(jìn)餐與否，所以這當(dāng)然是極大的優(yōu)點(diǎn)。而且，病人，感覺(jué)作品或不能吃的病人仍可吃本發(fā)明的片劑。
實(shí)例1a)Triaset的制備依他康唑(21.74公斤)和羥丙基甲基纖維素2910 5 mPa.s(1)或HPMC2910 5 mPa.s(32.11公斤)的40/60(重量/重量)混合物二皆過(guò)篩且以行星式混合器混合直到混合物呈均勻。依他康唑和HPMC的物理混合物亦為T(mén)riaset已知。
b)制備熔融擠出物將1500克Triaset進(jìn)料至類(lèi)型APV-烘烤MP19L/D15雙螺桿熔融擠出機(jī)，具有下列操作參數(shù)第一室的溫度為245℃，第二室的溫度為265℃，雙螺桿具有20-300轉(zhuǎn)/分鐘的速率和在120分鐘期間擠制。將擠出物放入類(lèi)型Fitzmill的追磨機(jī)中，使用綱孔為0.125對(duì)(=0.32公分)的篩子和回轉(zhuǎn)速度為每分鐘1640旋轉(zhuǎn)。經(jīng)碾磨的擠出物再次放入錘磨機(jī)中，此次使用具有0.063吋(=0.16公分)篩目的篩子和每分鐘1640回轉(zhuǎn)的速度。產(chǎn)率為1169克(78％)。
c)制片混合物的制備將微晶纖維素(351克，21％(重量/重量))，克羅斯普威多(117克，7％(重量/重量))，Aerosill(膠態(tài)二氧化硅)(5克，0.3％(重量/重量))和Sterotex(8克，0.5％(重量/重量))過(guò)篩且使用行星式混合器與經(jīng)磨細(xì)的擠出物(1169克；71％(重量/重量))混合直到獲得均勻混合物(15分鐘)。
d)制片使用在c)獲得的混合物在Excenterpress Courtoy 27上制備1450個(gè)的706毫克(模長(zhǎng)度=17.6毫米，寬度=8.4毫米)的橢圓形雙凸半刻劃片劑。實(shí)例2重復(fù)如實(shí)例1中所述的方法，但是擠出步驟依下列進(jìn)行。
將1000克Triaset插入到類(lèi)型APV-烘烤MP19L/D15熔融擠出機(jī)，具有下列操作參數(shù)第一室的溫度為170℃，第二室的溫度為170℃，雙螺桿具有450轉(zhuǎn)/分鐘的速率。將擠出物放入類(lèi)型Fitzmill的錘磨機(jī)中，篩子的篩目為0.125對(duì)(=0.32公分)和回轉(zhuǎn)速度為每分鐘1640旋轉(zhuǎn)。經(jīng)碾磨的擠出物再次放入錘磨機(jī)中，此次使用具有0.063對(duì)(=0.16公分)篩目的篩子和每分鐘1640回轉(zhuǎn)的速度。
該片劑是以實(shí)例1中所述的相同方法制備且有下列特性-標(biāo)稱(chēng)重量706毫克。
-崩解時(shí)間＜15分鐘。
-硬度＞6daN(+牛頓)。
-高度6.7±0.1毫米實(shí)例3在禁食條件下對(duì)健康志愿者以二個(gè)不同的配方給予200毫克的單一口服之后依他康唑的血漿含量。
在禁食條件的五位志愿者使用可利用的先前技術(shù)的依他康唑膠囊200毫克以二個(gè)100毫克經(jīng)涂覆核心的膠囊(Sporanox)治療。
在禁食條件下使用本發(fā)明的實(shí)例1所制備片劑的治療，亦即一個(gè)200毫克“熔融擠出片劑”。
此在禁食狀態(tài)中的志愿者(n=5)中的限制研究顯示在該熔融擠出片劑產(chǎn)生依他康唑的AUC(其為依他康唑的生物利用度的量度)為當(dāng)以100毫克SporanoxTM膠囊給予2次時(shí)的依他康唑的AUC的2.3倍。當(dāng)使用非參數(shù)測(cè)試(WILCOXON)時(shí)，此區(qū)別在90％的可信度看起來(lái)是顯著的。實(shí)例4a)制片混合物的制備將乳糖單水合物(75％)和微晶纖維素(25％)(2.824公斤，30.57％(重量/重量))的噴霧干燥混合物，克羅斯普威多(784克，8.49％(重量/重量))，滑石(258克，2.79％(重量/重量))，Aerosil(26克，0.28％(重量/重量))，硬脂酸鎂(22克，0.24％(重量/重量))和Sterotex(86克，0.093％(重量/重量))過(guò)篩且與碾磨的擠出物(5公斤，54.13％(重量/重量))使用行星式混合器混合(15分鐘)直到獲得均勻混合物。所有的％(重量/重量)是以薄膜涂覆的片劑的總重量為基準(zhǔn)。
b)制片使用在a)中獲得的混合物在Excenterpress Courtoy 27上制備3000個(gè)900毫克的橢圓形雙凸片劑。
c)薄膜涂覆將在b)中獲得的片劑，使用包含下列以重量計(jì)成分之懸浮液薄膜涂覆HPMC29105mPa.s(8.5％)，丙二醇(2.1％)，滑石粉(1.7％)，和在去礦質(zhì)水(85％)的二氧化鈦(2.6％)。將HPMC29105mPa.s加至純化水中且混合直到完全分散。靜置溶液直到澄清。加入丙二醇且混合直到均勻。將滑石粉和二氧化鈦加至溶液中且混合直到均勻。將在d)中獲得的片劑放置在涂覆平鍋中和將顏料涂料溶液噴涂在核心上。平均片重為924.7毫克。
d)包裝將該經(jīng)涂覆的片劑包裝成聚乙烯/鋁箔泡包裝，它又包裝于厚紙板硬紙盒內(nèi)。
e)溶解性質(zhì)在活體外溶解研究是以200毫克片劑配方進(jìn)行。介質(zhì)為于附錄2(USP23,<711>溶解，第1791-1793頁(yè))(槳葉，100轉(zhuǎn)/分)中900毫升的37℃的0.1NHCl。溶解在測(cè)試介質(zhì)的活性成分依他康唑的濃度借由在指定時(shí)間移出3毫升樣品測(cè)定，測(cè)量其于254nm的吸光度和由此計(jì)算濃度。獲得下列的結(jié)果
實(shí)例5a)＜125μm顆粒的制備。
如實(shí)例1所述將1500克的Triaset熔融擠出且在Fitzmill研磨錘于4736轉(zhuǎn)/分和0.51毫米的篩子碾磨。具有大?。?25μm的顆粒部分借由經(jīng)過(guò)篩子編號(hào)120(ASTME11-70)過(guò)篩進(jìn)一步的分離；產(chǎn)率＜10％。
b)制片制備具有實(shí)例4所述的組成的制片混合物，但是包括具有大小＜125μm的顆粒且在Korsch制片器中壓縮，操作于10,800個(gè)片/小時(shí)的速度，1500到1950公斤/公分2的壓縮壓力(147-191.1MPa)。模長(zhǎng)度為19毫米，寬度9.5毫米，和曲率半經(jīng)9.57毫米。該片劑具有下列特性-標(biāo)稱(chēng)重量906.9毫克。
-最大高度5.88毫米。
-硬度11daN。
-崩解時(shí)間2′15″。
-脆性0％。
權(quán)利要求
1．一種由包括下列成分的固體分散體所組成的顆粒(a)依他康唑(itraconazole)，或其立體異構(gòu)物的一種，或其立體異構(gòu)物的二種或三種或四種的混合物，和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的顆粒，其是具有小于600μm的粒子大小。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的顆粒，其中依他康唑?yàn)榉墙Y(jié)晶相。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的顆粒，其中該固體分散體為包含(a)和(b)的固體溶液形式，或其中無(wú)定形或微晶(a)或無(wú)定形或微晶(b)是大致上均勻地分散在包括(a)和(b)的固體溶液中的分散液形式。
5．根據(jù)前述權(quán)利要求的顆粒，其中水溶性的聚合物為當(dāng)于20℃溶解，在2％水溶液時(shí)，具有1到100mPa.s的表觀黏度的聚合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的顆粒，其中水溶性聚合物是選自下列一組-烷基纖維素例如甲基纖維素，-羥烷基纖維素例如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素，-羥丙基纖維素和羥丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素，-羧烷基纖維素例如羧甲基纖維素，-羧烷基纖維素的堿金屬鹽例如羧甲基纖維素鈉鹽，-羧烷基烷基纖維素例如羧甲基乙基纖維素，-羧烷基纖維素酯，-淀粉，-果膠例如羧甲基支鏈淀粉鈉，-幾丁質(zhì)衍生物例如脫乙酰幾丁質(zhì)，-多糖例如藻酸，其堿金屬和銨鹽、鹿角菜苷、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和蒼耳膠，-聚丙烯酸及其鹽，-聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，-聚氧化烯例如聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的顆粒，其中水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5 mPa.s。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的顆粒，其中(a)∶(b)的重量比在1∶1到1∶17的范圍。
9．根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的顆粒，其可由各成分的熔融擠出和研磨，且視需可選擇性過(guò)篩而獲得。
10．根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的顆粒，其是由包括二重量份的依他康唑和三重量份的羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5 mPa.s的固體溶液所組成，可借著在120℃-300℃范圍的溫度摻合該等成分，擠制摻合物，研磨擠出物，和視需要選擇性過(guò)篩所獲得顆粒而獲得。
11．根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的顆粒，進(jìn)一步包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12．一種藥物劑型，其是包括治療有效量的前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的顆粒。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的劑型，其為適合成形為片劑形式口服給藥。
14．根據(jù)權(quán)利要求12的用于依他康唑口服攝取時(shí)立即釋放的劑型，其中顆粒是均勻分布于整個(gè)稀釋劑和崩解劑的混合物中。
15．根據(jù)權(quán)利要求13或14的劑型，其是以包括成膜聚合物，增塑劑和視需要選擇性加入的色素的薄膜涂料圍繞。
16．根據(jù)權(quán)利要求14的劑型，其中稀釋劑為乳糖單水合物和微晶纖維素(75∶25)的噴霧干燥混合物，且崩解劑為克羅斯普威多或克羅斯卡美羅斯。
17．根據(jù)權(quán)利要求12至16任一項(xiàng)的劑型，其中該顆粒的重量為該劑型的總重量的至少40％。
18．根據(jù)權(quán)利要求12的劑型，其是包括以該劑型的總重量為基準(zhǔn)，以重量計(jì)21.65％依他康唑(200毫克)32.48％HPMC 2910 5 mPa.s(300毫克)30.57％噴霧干燥的乳糖單水合物∶微晶纖維素(75∶25)混合物(282.4毫克)8.49％克羅斯普威多(78.4毫克)2.79％滑石粉(25.8毫克)0.93％氫化植物油類(lèi)型Ⅰ(8.6毫克)0.28％膠體無(wú)水硅石(2.6毫克)0.24％硬脂酸鎂(2.2毫克)，產(chǎn)生97.43％片核心，和1.47％HPMC2910 5 mPa.s(13.57)0.37％丙二醇(3.39毫克)0.29％滑石粉(2.71毫克)0.44％二氧化鈦(4.07毫克)，產(chǎn)生2.57％薄膜涂料。
19．根據(jù)權(quán)利要求12至18任一項(xiàng)的劑型，當(dāng)相當(dāng)于200毫克依他康唑的劑型如在USP測(cè)試<711>所述于USP-2溶解裝置于至少如下列900毫升磷酸鹽緩沖劑，pH6.0,37℃，具以100轉(zhuǎn)/分旋轉(zhuǎn)的槳的嚴(yán)厲條件下測(cè)試時(shí)，它在60分鐘內(nèi)其溶解出至少85％可利用的依他康唑。
20．一種制備權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的顆粒的方法，其特征在摻合所述成分，在120-300℃范圍的溫度擠制該摻合物，碾磨擠出物，和視需要選擇性將該等顆粒過(guò)篩。
21．一種固體分散體，其可借由(a)依他康唑或其立體異構(gòu)物中的一種或其立體異構(gòu)物中二種或三種的混合物，和(b)一種或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物的熔融擠出而獲得。
22．一種制備權(quán)利要求12至19任一項(xiàng)的藥物劑型的方法，其特征在摻合治療有效量的權(quán)利要求1到11任一項(xiàng)的顆粒和藥學(xué)上可接受的賦形劑及將該摻合物壓縮成片劑。
23．根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的顆粒，用于制備口服給予至遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物的藥物劑型，其中單一該劑型可每日一次給予至該哺乳動(dòng)物。
24．根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的顆粒，用于制備口服給予至遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物的藥物劑型，其中該劑型可于一天任何時(shí)間給予而與該哺乳動(dòng)物食與否無(wú)關(guān)。
25．權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的顆粒于制備遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物的口服給予的劑型的用途，其中單一該劑型可每日一次給予至該哺乳動(dòng)物。
26．權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的顆粒于制備遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物的口服給予的劑型的用途，其中該劑型可在每天任何時(shí)候給予而與該哺乳動(dòng)物進(jìn)食與否無(wú)關(guān)。
27．一種適合于商業(yè)售賣(mài)的藥品包裝，其是包括容器，一種權(quán)利要求12至19任一項(xiàng)的依他康唑的口服劑型，和結(jié)合該包裝寫(xiě)有是否劑型可有或沒(méi)進(jìn)食的非限制方式。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)一種依他康唑的新穎藥物組合物,其可給予至遭受真菌感染的哺乳動(dòng)物,借此單一該劑型可每日一次給予,及此外可于一天任何時(shí)間給予而與該哺乳動(dòng)物進(jìn)食與否無(wú)關(guān)。該等新穎組合物包括可借由熔融擠出包括依他康唑和適當(dāng)?shù)乃苄跃酆衔锏幕旌衔锖徒又心ピ撊廴跀D出的混合物而獲得的顆粒。
文檔編號(hào)A61K9/36GK1209740SQ97191764
公開(kāi)日1999年3月3日 申請(qǐng)日期1997年5月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月20日
發(fā)明者L·E·C·貝爾特, G·維爾雷克, D·托納 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司