專利名稱：非甾類止痛藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有解熱、抗炎作用的非甾類止痛藥制劑，該制劑通過擠出一種熔體并隨后成形獲得，其中所述熔體除含一種或多種活性成分外，還含有成分如下的混合物a)40-99.5％(重量)的K(Fikentsher K)值為30的N-乙烯吡咯烷酮的均聚物，b)0.25-59.75％(重量)的水溶性N-乙烯吡咯烷酮共聚物，及c)0.25-10％(重量)的一種或多種生理上可接受的鈉或鉀鹽，其中所述含量是基于成分a)、b)和c)的總量。
本發(fā)明還涉及制備該制劑的方法。
為了快速產(chǎn)生止痛作用，活性成分的快速釋放是特別重要的，特別對于止痛藥來說。
對于活性成分在水中溶解度低的情況，和具有止痛作用的有機酸一樣，適當劑量的快速釋放常常不易達到(見Deutsche ApothekerZeitung,No.32，第54頁)。
EP-A 607 467通過在制丸(pellet)過程中以水溶液的形式向與輔劑預先混合的活性成分中加入堿性鹽來提高布洛芬的快速釋放。該丸隨后以常規(guī)方式壓制成片劑。但是，此方法較復雜，因而不經(jīng)濟。
最近的調(diào)查表明，可通過使用相應的賴氨酸鹽實現(xiàn)布洛芬的快速釋放(G.Geisslinger等，DURG.Invest.SC4,238-242,1993)。
還知道可以擠出含活性成分的聚合物熔體，隨后繼續(xù)成形，通過這種經(jīng)濟方式制備藥物制劑。
EP-B 240904描述了通過擠出含活性成分的聚合物熔體制備固體藥物制劑的方法，使用的聚合物是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
然而，此方法的根本問題是一方面形成基質(zhì)的聚合物在加工溫度下熱塑性是足夠的，或通過加入增塑劑而變得可加工，但是另一方面導致藥物制劑在通常的貯藏條件下穩(wěn)定且不發(fā)生冷流(Cold flow)。
當要制備速釋藥物制劑時，此問題更難解決。為此目的，一般具體地講，較低分子量、在消化液中快速溶解的聚合物是適宜的。但正是它們易于制備使最終藥物制劑冷流。高分子量聚合物一般不帶來速釋性質(zhì)并由于玻璃化轉變溫度(DIN 52324)較高，故不加增塑劑就很難擠出。
當通過熔體擠出法制備透明藥物制劑時，又產(chǎn)生了另外的問題。
本發(fā)明的目的之一是制備非甾類止痛藥的透明的速釋制劑，該制劑可通過熔體擠出后成形以簡單的方法制備并具有長的存放期。
我們發(fā)現(xiàn)此目的可通過本文開頭定義的制劑達到。
適宜的本發(fā)明活性成分為具有解熱和抗炎作用的非甾類止痛藥，該藥物也用于風濕癥的治療。
因此，適宜的活性成分是水楊酸的衍生物，如乙酰水楊酸，及其它有機酸的衍生物和吡唑衍生物以及它們的生理可接受的鹽(如果存在)。因而，適宜的活性成分是芳基酸衍生物，如雙氯高滅酸、甲苯酰吡酸或苯酰吡酸鈉，及芳基丙基酸衍生物，如布洛芬，包括其對映體純的S(+)-布洛芬和富集此對映體的外消旋物，及布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸或優(yōu)洛芬的D,L-賴氨酸鹽，或吲哚-及茚乙酸衍生物如消炎痛或蘇靈大。適宜的吡唑衍生物的例子為安替比林、氨基安替比林、安乃近、異丙安替比林、保泰松或羥基保泰松。
優(yōu)選的活性成分是布洛芬、乙酰水楊酸和優(yōu)洛芬、蘇靈大、消炎痛、氟聯(lián)苯丙酸。
使用這些活性成分的混合物也是可能的。這些止痛藥與咖啡因或可待因的混合物也是適宜的。
本發(fā)明的制劑含有如下成分作為組分a)，含有K值為30的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物。該均聚物是易熱溶的和易水溶的，“水溶”指在20℃至少0.5g，優(yōu)選至少2g的聚合物溶解于(可能是膠體溶液)100g水中。該均聚物的制備是已知的。
適宜作為組分b)的為N-乙烯吡咯烷酮的水溶性共聚物。特別適宜的共聚物為乙酸乙烯基酯含量為10-50％的那些共聚物，特別優(yōu)選由60％(重量)N-乙烯吡咯烷酮和40％(重量)乙酸乙烯基酯共聚合而成的那些共聚物。
適宜作為組分c)的為生理可耐受的鈉鹽和/或鉀鹽，也可以是其水合物的形式，例如醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫二鈉、氫氧化鉀、氯化鈉或氯化鉀、三檸檬酸鈉，其中優(yōu)選醋酸鈉，特別優(yōu)選醋酸鈉三水合物。
按照本發(fā)明選擇成分a)、b)和c)的量的比例以便制劑包含下列成分的混合物a)40-99.5％(重量)，優(yōu)選45-95％(重量)的成分a)，b)0.25-59.75％(重量)，優(yōu)選0.5-50％(重量)的成分b)，c)0.25-10％(重量)，優(yōu)選0.5-7％(重量)的成分c)，其中所述含量是基于a)、b)和c)的總量。
特別優(yōu)選的藥物形式除包含藥物外還含有下面的混合物a)60-85％(重量)的成分a)，b)5-35％(重量)的成分b)，c)0.5-5％(重量)的成分c)。
藥物制劑中成分a)、b)和c)的總量優(yōu)選60至85％(重量)。因此，藥物制劑優(yōu)選含有15至40％(重量)的一種或多種活性成分。
此外，該藥物制劑還可以常用劑量含有0至5％(重量)的其它常規(guī)輔劑。
通過常規(guī)方法，將活性成分(一種或多種)與聚合粘合劑和藥物添加劑(如果合適)混合，該過程可在聚合粘合劑熔融前或后發(fā)生。在擠出機中混合是優(yōu)選的，優(yōu)選帶混合室的雙螺桿擠出機或單螺桿擠出機。
此熔體不含溶劑。這意味著不加水和有機溶劑。
在50至180℃，優(yōu)選在60至150℃擠出并將仍可塑的擠出物隨后成形(如制成片劑)制備，如EP-A 240906中公開的那樣，使擠出物通過兩個輥軸，該輥軸按相反的方向轉動并對輥軸的表面產(chǎn)生相反的壓力，該設計決定了片的形狀。冷切也是合適的。
優(yōu)選熱切的方法。這需要將擠出物在從擠出機上的模具擠出后立即用如旋轉刀或其它適宜的裝置方便地切割成片，該片的長度約等于擠出物的直徑。已被切割的小丸在空氣或氣體流中冷卻至在接觸其它小丸或容器壁之前其表面不粘手，但另一方面，該丸仍具有足夠的可塑性能通過與，例如，下游旋風分離器壁碰撞形成球形。這以簡單的方式得到基本是球形或透鏡狀的小丸，其直徑為0.5-4，優(yōu)選0.8至2mm。優(yōu)選的較小的小丸主要適于填充膠囊，但也可與其它輔料一起隨后被壓制成片。
此固體藥物劑型也可被常規(guī)包衣以改善其外觀和/或味道(糖包衣片劑)。
本發(fā)明的具有解熱和抗炎作用的非甾類止痛藥制劑為透明的、儲存穩(wěn)定的且具有快速釋放性質(zhì)?！翱焖籴尫拧敝竿ㄟ^USP XXII槳方法檢測，30分鐘后至少有70％的活性成分被釋放。
令人驚奇的是，盡管使用了較高分子量的聚合物，即使藥物形式重達1000mg，也表現(xiàn)為快速釋放。大片劑的優(yōu)點是它們也可被用作不需吞咽的錠劑。吞咽困難的老年患者吞咽較大的片劑常常是困難的，故快速釋放錠劑有極大的優(yōu)越性。
令人驚奇的是，可以為該劑型的各種大小(1000、850或650mg大丸劑)尋找a和b成分的混合物，其達到了最大釋放，即較由不同成分的混合物的或尤其是各聚合物單獨時的釋放明顯增大。
釋放速率也超過了由文獻中描述的溶劑方法制備的固體溶液的釋放速率(M.Najib,M.Suleilman,A.Malakh,32(1986)229-236)。
實施例每個實施例中指明的成分被預混合并加入雙螺桿擠出器的加料段中(Werner & Pfleiderer,ZSK 30)。熔體擠出時產(chǎn)品的物料通過量為3至4kg/小時。擠出器的各個區(qū)域(段)的溫度和加熱的模帶(diestrip)的溫度對每個試驗都指出了。通過EP-B 240906描述的壓延方法由擠出物制備重1000、850或650mg的片劑。
擠出條件段1: 43℃段2: 57℃段3: 120℃段4: 100℃段5: 100℃頭 100℃模具100℃壓延溫度18℃
用USP XXII槳方法檢測活性成分的釋放。此體外試驗方法用來確定含活性成分的制品如片劑的解離速率。
為此，在1升的圓底容器中，在37℃，將900ml具有pH7.2的磷酸鹽緩沖液平衡。加入適量的藥物制劑。在槳速都是150rpm的條件下，30分鐘后，在該USP XXII無變化試驗中用UV分光光度計測定片劑中活性成分的釋放。
實施例1重850mg的片劑成分布洛芬 26.0％(重量)KollidonK301)56.5％(重量)KollidonVA642)15.0％(重量)醋酸鈉三水合物 2.0％(重量)細粒二氧化硅0.5％(重量)30分鐘后釋放 88.0％(重量)實施例2重650mg的片劑成分布洛芬 33.0％(重量)KollidonK30 44.2％(重量)KollidonVA64 20.0％(重量)醋酸鈉三水合物 2.0％(重量)細粒二氧化硅0.8％(重量)30分鐘后釋放 90.0％(重量)1)PVP均聚物，K值302)共聚物，由60％(重量)的N-乙烯吡咯烷酮和40％(重量)的醋酸乙烯基酯制備，K值30。
實施例3重850mg的片劑成分布洛芬23.5％(重量)KollidonK 30 59.0％(重量)KollidonVA 64 15.0％(重量)醋酸鈉三水合物2.0％(重量)細粒二氧化硅 0.5％(重量)用狗測定生物利用度狗6只，每個動物只給1片交叉研究，清除時間1周用HPLC測定血漿中活性成分含量(UV檢測)。
為了比較，在同樣條件下給予市售產(chǎn)品，該產(chǎn)品中含有342mg布洛芬D,L-賴氨酸鹽(相當于200mg布洛芬)。
結果列于表中表狗體內(nèi)的藥代動力學
權利要求
1．具有解熱、抗炎作用的非甾類止痛藥制劑，該制劑可通過擠出熔體并成形獲得，其中所述熔體除含一種或多種活性成分外，還含有成分如下的混合物a)40-99.5％(重量)的Fikentscher K值為30的N-乙烯吡咯烷酮均聚物，b)0.25-59.75％(重量)的水溶性N-乙烯吡咯烷酮共聚物，及c)0.25-10％(重量)的一種或多種生理上可接受的鈉或鉀鹽，其中所述含量是基于成分a)、b)和c)的總量。
2．權利要求1所述的制劑，其中含有15-40％(重量)的一種或多種活性成分和60-85％(重量)的成分a)、b)和c)的混合物。
3．權利要求1或2所述的制劑，其中含有的成分b)由60％(重量)的N-乙烯吡咯烷酮和40％(重量)的醋酸乙烯基酯通過共聚合作用制備。
4．權利要求1至3任一項所述的制劑，其中含有醋酸鈉作為成分c)。
5．權利要求1至4任一項所述的制劑，其中含有布洛芬作為活性成分。
6．制備權利要求1至5任一項所述的制劑的方法，其中包括擠出含一種或多種活性成分和成分如下的混合物的熔體a)40-99.5％(重量)的Fikentscher K值為30的N-乙烯吡咯烷酮均聚物，b)0.25-59.75％(重量)的水溶性N-乙烯吡咯烷酮共聚物，及c)0.25-10％(重量)的一種或多種生理上可接受的鈉或鉀鹽，其中所述含量是基于成分a)、b)和c)的總量，以及在仍具有可塑性時將熔體成形。
全文摘要
具有解熱、抗炎作用的非甾類止痛藥制劑,該制劑通過擠出熔體和成形獲得,其中所述熔體除含一種或多種活性成分外,還含有成分如下的混合物:a)40—99.5%(重量)K值為30的N－乙烯吡咯烷酮均聚物,b)0.25—59.75%(重量)的水溶性N－乙烯吡咯烷酮共聚物,及c)0.25—10%(重量)的一種或多種生理上可接受的鈉或鉀鹽,其中所述含量是基于成分a)、b)和c)的總量。
文檔編號A61P29/00GK1209741SQ97191807
公開日1999年3月3日 申請日期1997年1月17日 優(yōu)先權日1996年1月23日
發(fā)明者J·布雷藤巴赫, J·羅森堡 申請人:Basf公司