專利名稱：用于將酶?jìng)鬟f到傷口的就地形成的藥物形式的制作方法
用于傷口處理的敏感物質(zhì)，例如清洗傷口并促進(jìn)傷口愈合的酶，如膠原酶、胰凝乳蛋白酶或脫氧核糖核酸酶。就此而言，將特定的藥物形式緊密施用在通常很不規(guī)則的傷口表面是必要的，這通常是通過使用溶液劑、粉劑，及粉末、噴霧劑、軟膏、凝膠或乳膏來完成的。
上述藥物形式的一個(gè)主要缺點(diǎn)是通常不能確定在整個(gè)用藥表面上活性物質(zhì)的精確劑量。另外，將溶液導(dǎo)入有很多排出物的傷口并將活性物質(zhì)長(zhǎng)時(shí)間殘留在傷口(這對(duì)于愈合過程是必需的)是不可行的，因?yàn)楹钚晕镔|(zhì)的溶液會(huì)迅速被從傷口排出的排出物沖到周圍的繃帶中，從而使活性物質(zhì)失去作用。對(duì)于粉劑，及粉末和噴霧劑也會(huì)觀察到相似的現(xiàn)象。
盡管半固體劑量形式(軟膏、凝膠或乳膏)對(duì)于治療傷口明顯更好，但由于其稠度，不可能不經(jīng)接觸(從而無痛)就施用到很敏感的傷口上，而通常必須通過機(jī)械摩擦傷口表面使其在傷口中得到吸收。另外，軟膏、凝膠和乳膏在皮膚溫度下會(huì)使其部分失去原來的粘度，即粘度降低，因此，有可能被傷口排出物沖掉。盡管純的疏水制劑可以提供一些保護(hù)避免這種情況，但由于其上述的具體特性，因此不可能將其不經(jīng)接觸(從而無痛)地而適應(yīng)于傷口表面的形貌。類似粉劑，及粉末和噴霧劑這樣的施用系統(tǒng)不適用于無排出物的傷口，因?yàn)樯鲜龌钚晕镔|(zhì)發(fā)生作用時(shí)通常需要水分。由于上述原因，施用形式的溶液不能在干燥的傷口上保持，而是被繃帶所吸收，如同在有排出物的傷口的情況一樣。
更粘的系統(tǒng)如軟膏、乳膏和(水)凝膠的另一缺點(diǎn)是清洗傷口的酶在水系統(tǒng)中的長(zhǎng)期穩(wěn)定性通常不好。具體地講，根據(jù)其蓋倫氏制藥形式，膠原酶可在少至數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)在含水劑型中明顯失活。因此，從穩(wěn)定性的角度出發(fā)，需要一種系統(tǒng)，該系統(tǒng)允許僅在使用前加入清洗傷口的酶，而且該系統(tǒng)可以將含水基質(zhì)中的清洗傷口用酶穩(wěn)定至少數(shù)小時(shí)。無論如何，能夠在傷口處保持固定并且能夠很容易且無痛施用，即，不經(jīng)施加機(jī)械作用而用藥的(水)凝膠可為作為醫(yī)療管理一部分的最佳傷口處理提供最佳的條件。
因此，需要一種具有水凝膠的所有良好特性的藥物形式，該藥物形式在施用時(shí)如果需要可以是液體形式從而可以最佳地適應(yīng)于傷口表面形貌，但隨著溫度的升高(施用溫度→皮膚溫度)而固化，并使其可以在臨用前，在傷口上將清洗傷口的酶與施用基質(zhì)混合，在特定的情況下(如在給嚴(yán)重?zé)齻颊哌M(jìn)行緊急手術(shù)的時(shí))這種混合必需要在數(shù)秒鐘內(nèi)完成。
文獻(xiàn)公開了水凝膠制劑，該制劑在室溫是液體，在較高的溫度是凝膠(J.Biomed.Mater.Res.21,1987,1135,Pharm.Technol.Europe,(1994),46，或美國(guó)專利5298260)。在溶解所述制劑中用于清洗傷口的酶，特別是膠原酶所進(jìn)行的嘗試中，由于膠原酶的特殊特性，該過程要花數(shù)小時(shí)，因此，這是難以接受的。此外，該系統(tǒng)會(huì)使膠原酶失活。另外，證明在美國(guó)專利5298260中具體描述的水凝膠由于其特殊的緩沖液和pH而不適用于完整系統(tǒng)。
本發(fā)明的主題是用于外用活性物質(zhì)的系統(tǒng)，所述活性物質(zhì)對(duì)水敏感并且很難為凝膠介質(zhì)(Geliermittel)所接納，該系統(tǒng)含有1．盛放活性物質(zhì)的室，2．盛放用于溶解活性物質(zhì)之溶劑的室，和3．盛放膠凝劑的室，其中，所述室的設(shè)計(jì)是能夠使其內(nèi)含物迅速混合在一起。
室2中液體的用途是使其以較好的方式一方面解決短時(shí)間內(nèi)加入活性物質(zhì)的問題，另一方面使活性物質(zhì)穩(wěn)定數(shù)小時(shí)。
為了以最簡(jiǎn)單的技術(shù)方案生產(chǎn)本發(fā)明的藥物形式，用活性物質(zhì)填充作為室1的小瓶，用液體填充作為室2的玻璃安瓿。雙室注射器是特別適宜的，該注射器的室1由活性物質(zhì)填充，室2由液體填充。室3是單獨(dú)的小瓶或帶有適宜施用裝置的另一個(gè)可封閉的容器。將這兩種組分在適于活性物質(zhì)并低于室溫的貯存溫度下貯存，直到即將有特定的使用者使用。臨用前，用管將室2中的液體加到室1的活性物質(zhì)中，在雙室注射器的情況下，將所述液體壓到室1中，于是活性物質(zhì)立即溶解。然后將小瓶1中或雙室注射器中的溶液形式的活性物質(zhì)轉(zhuǎn)移到室3中，在其中產(chǎn)生液體水凝膠，通過簡(jiǎn)單振蕩數(shù)秒鐘來均勻分散。將用該方法制備的含活性物質(zhì)的基質(zhì)通過室3上的給藥系統(tǒng)，不用接觸就可施用在傷口上，由于其液體稠度，制劑最佳地適應(yīng)于傷口表面的形貌。數(shù)秒后，制劑固化，同時(shí)密封了傷口。這樣防止了活性物質(zhì)被任何存在的傷口排出物沖掉。
特別適于作為膠凝劑的是結(jié)構(gòu)式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其中a=2-130，b=15-67。
水凝膠成分可含有如下類型的物質(zhì)作為輔助物質(zhì)-防腐劑如對(duì)氯間甲酚、苯乙醇、苯氧乙醇、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類(parabene)、潔爾滅(Benzalkoniumchlorid)、季銨鹽化合物、乙醇、丙醇或丙二醇；-抗氧劑如抗壞血酸、抗壞血酸鹽、維生素E及其衍生物、沒食子酸丙酯、BHA或BHT；-濕潤(rùn)劑如聚乙二醇、聚丙二醇或糖醇；-消泡劑如聚硅氧烷、皂甙、藻酸酯或胺氧化物。
室2中的液體很容易與上述水凝膠制劑混溶并且很容易溶解清洗傷口的酶(在適當(dāng)?shù)那闆r下，對(duì)清洗傷口的酶還具有穩(wěn)定作用)，除水(水是唯一適用于該目的的溶劑)外，室2中的液體還可含有如下成分-防腐劑如對(duì)氯間甲酚、苯乙醇、苯氧乙醇、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸酯類、潔爾滅、季銨鹽化合物、乙醇、丙醇或丙二醇；-抗氧劑如抗壞血酸、抗壞血酸鹽、維生素E及其衍生物、沒食子酸丙酯、BHA或BHT；-濕潤(rùn)劑如聚乙二醇、聚丙二醇或糖醇；-用于穩(wěn)定清洗傷口的酶之生物活性的輔助物質(zhì)，如甘露糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、環(huán)糊精、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、其它淀粉衍生物或金屬鹽如堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽或鹽酸鹽；- 乳化穩(wěn)定劑如非離子乳化劑、兩性乳化劑、陽離子乳化劑和陰離子乳化劑。
可用作活性物質(zhì)的是，例如清洗傷口的酶，如胰凝乳蛋白酶或脫氧核糖核酸酶，這些活性物質(zhì)可以是凍干和/或微丸的形式。特別適宜作為活性物質(zhì)的是膠原酶或膠原酶提取物。除活性物質(zhì)外，室1還可含有凍干輔助物質(zhì)如甘露糖醇、葡萄糖、氨基酸(原文如此)、果糖、蔗糖、環(huán)糊精、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、其它淀粉衍生物或金屬鹽。
本發(fā)明的新的給藥系統(tǒng)可以將活性物質(zhì)轉(zhuǎn)變成相當(dāng)穩(wěn)定并可簡(jiǎn)單、迅速施用的形式，所述活性物質(zhì)由于其在水溶液中的不穩(wěn)定性，很難單獨(dú)外用。
本發(fā)明藥物形式的另一優(yōu)點(diǎn)是可將清洗傷口用酶在一定范圍內(nèi)緩釋。由于該藥物形式與傷口排出物接觸，凝膠繃帶(體溫下為固體)與傷口接觸的一側(cè)將被傷口排出物稀釋，從某種程度上講，這種稀釋作用確保了固體凝膠中液體基質(zhì)的不斷增加，從而使清洗傷口的酶很容易擴(kuò)散到傷口內(nèi)。由于這僅發(fā)生在與傷口接觸的區(qū)域，遠(yuǎn)離傷口表面的凝膠層將作為酶的儲(chǔ)庫。這樣就防止了在例如使用溶液或粉劑，及粉末劑量形式時(shí)出現(xiàn)的酶被沖洗掉的情況。
實(shí)施例1將76g水加入不銹鋼容器中。攪拌下加入3g丙二醇并將該混合物冷卻至溫度低于15℃。然后，在攪拌下加入21g聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物(POLOXAMER407)，減壓下繼續(xù)攪拌至完全溶解。將混合物通過特氟隆濾紙過濾滅菌，然后通過液體分散系統(tǒng)分批加入到帶有計(jì)量涂覆器的塑料容器中。
將98g水加入第二個(gè)容器中，將2g2∶1的葡聚糖/乙酸鈣混合物溶解在其中。將溶液過濾滅菌并以每份1毫升分散到雙室注射器的室2中。
將20單位固體形式的膠原酶裝入各室1中。實(shí)施例2將76g水加入不銹鋼容器中。攪拌下加入3g丙二醇并將該混合物冷卻至溫度低于15℃。然后，在攪拌下加入21g聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物(POLOXAMER407)，減壓下繼續(xù)攪拌至完全溶解。將混合物通過特氟隆濾紙過濾滅菌，然后通過液體分散系統(tǒng)分批加入到帶有計(jì)量涂覆器的塑料容器中。
將99.1g水加入第二個(gè)容器中，將0.9g氯化鈉溶解在其中。將溶液過濾滅菌并用分散系統(tǒng)以每份1.5毫升分散到作為室2的玻璃安瓿中。
將85毫升水加入第三個(gè)容器中。將5000單位的膠原酶和5g甘露糖醇在攪拌下溶解在其中，加水至最終體積為100毫升。將溶液過濾滅菌并以每份1毫升加入到備好的凍干小瓶(室1)中。然后通過常規(guī)程序進(jìn)行凍干。實(shí)施例3將76g水加入不銹鋼容器中。攪拌下加入3g丙二醇并將該混合物冷卻至溫度低于15℃。然后，在攪拌下加入21g聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物(POLOXAMER407)，減壓下繼續(xù)攪拌至完全溶解。將混合物通過特氟隆濾紙過濾滅菌，然后通過液體分散系統(tǒng)分批加入到帶有計(jì)量涂覆器的塑料容器中。
將99.1g水加入第二個(gè)容器中，將0.9g氯化鈉溶解在其中。將溶液過濾滅菌并用分散系統(tǒng)以每份1.5毫升分散到作為室2的玻璃安瓿中。
將85毫升水加入第三個(gè)容器中。將5000單位的膠原酶在攪拌下溶解在其中，加水至最終體積為100毫升。將溶液過濾滅菌并以每份1毫升加入到備好的凍干小瓶(室1)中。然后通過常規(guī)程序進(jìn)行凍干。
權(quán)利要求
1．用于外用活性物質(zhì)的系統(tǒng)，所述活性物質(zhì)對(duì)水敏感并且很難為凝膠介質(zhì)(Geliermittel)所接納，該系統(tǒng)含有1．盛放活性物質(zhì)的室，2．盛放用于溶解活性物質(zhì)之溶劑的室，和3．盛放膠凝劑的室，其中，所述室的設(shè)計(jì)是能夠使其內(nèi)含物迅速混合在一起。
2．權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中的活性物質(zhì)是膠原酶。
全文摘要
用于外用活性物質(zhì)的系統(tǒng),所述活性物質(zhì)對(duì)水敏感并且很難為凝膠介質(zhì)(Geliermittel)所接納,該系統(tǒng)含有:1.盛放活性物質(zhì)的室,2.盛放用于溶解活性物質(zhì)之溶劑的室,和3.盛放膠凝劑的室,其中,所述室的設(shè)計(jì)是能夠使其內(nèi)含物迅速混合在一起。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1209739SQ97191838
公開日1999年3月3日 申請(qǐng)日期1997年1月22日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月23日
發(fā)明者U·勒夫勒, T·莫伊斯特 申請(qǐng)人:諾德馬克藥物股份有限公司