專利名稱：用于單純皰疹病毒感染的聯(lián)合治療中的核苷類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗單純皰疹病毒(HSV)活性的核苷類似物在治療單純皰疹病毒感染中的用途，本發(fā)明還涉及含有兩種組分的藥物組合物。
單純皰疹病毒亞型1(HSV-1)的疾病指征是唇皰疹(唇皰疹)，單純皰疹病毒亞型2(HSV-2)的疾病指征是生殖器皰疹。
唇皰疹是世界范圍內(nèi)的常見病，其特征在于最常見于唇和口周皮膚的水皰樣疹的反復(fù)發(fā)作。很多病人報(bào)道了疼痛，腫脹和與損害隨后形成潰瘍相關(guān)的顯著的美容方面的關(guān)聯(lián)。盡管該病通常是小病，但在有些病人中，經(jīng)常性的嚴(yán)重發(fā)作的后果可以使人衰弱。在具有免疫能力的個(gè)體中，該病可自然地自我約束，重復(fù)發(fā)作持續(xù)7-10天。
如果病人沒有唇或生殖器皰疹感染的既往病史，生殖器皰疹的第一次感染將是嚴(yán)重的(第一次發(fā)作)，如果通過以前曾暴露于HSV已產(chǎn)生了任何抗體反應(yīng)，那么疾病就較不嚴(yán)重(非第一次發(fā)作)。最初的生殖器皰疹感染的最常見的后遺癥是疾病復(fù)發(fā)。發(fā)作率差別很大，但病人每年平均可能要經(jīng)歷4-5次發(fā)作。這些發(fā)作的癥狀學(xué)特征在于由丘疹和水皰發(fā)展為潰瘍，并最終結(jié)痂的痛苦的損害。損害所伴隨的一系列其它癥狀有疼痛，觸痛，癢和受感染區(qū)域的腫脹。
EP-A-141927(BeechamGroupp.l.c.)公開了式(A)化合物噴西洛維
及其鹽，磷酸酯和?；苌?，可用作抗病毒劑。EP-A-216459(BeechamGroupp.l.c.)公開了噴西洛維的水合鈉鹽。噴西洛維及其抗病毒活性也公開于‘第14屆國(guó)際微生物學(xué)會(huì)議摘要’，摘要P.V11-5，第193頁，曼徹斯特，英國(guó)，1986年9月7-13日(Boyd等人)。
式(A)化合物的口服活性的生物前體是式(B)化合物
及其鹽和其如式(A)所限定的衍生物；其中X是C1-6烷氧基，NH2或氫。其中X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物公開于EP-A-141927中，而EP-A-182024(BeechamGroupp.l.c.)中公開的，其中X是氫的式(B)化合物是優(yōu)選的前藥。特別優(yōu)選的式(B)化合物的例子描述于EP-A-182024的實(shí)施例2中，其中X是氫，兩個(gè)OH基團(tuán)是乙?；苌锏男问?，下文將之稱作泛西洛維。
式(A)和式(B)化合物及其鹽和衍生物已被描述成可用于治療由皰疹病毒，如單純皰疹病毒1型和單純皰疹病毒2型引起的感染。本文中與噴西洛維/泛西洛維有關(guān)的所有化合物包括藥物可接受的鹽，如鹽酸化物，和溶劑化物，如水合物。
本文所用術(shù)語‘免疫抑制劑’包括藥劑，例如如環(huán)磷酰胺和環(huán)孢霉素A的細(xì)胞毒性劑，和如氫化可的松和地塞米松的皮質(zhì)類固醇和非類固醇類抗炎癥劑。
在一個(gè)較優(yōu)選的方面，免疫抑制劑是環(huán)孢霉素A。
通過將化合物與免疫抑制劑聯(lián)合施用可有效地增強(qiáng)如噴西洛維/泛西洛維或安洛維/瓦拉西洛維(ayclovir/valaciclovir)的核苷類似物的抗-單純皰疹病毒的特性?；驹硎怯铆h(huán)孢霉素A免疫抑制被單純皰疹病毒感染的小鼠，再用抗病毒劑治療該小鼠能特別有效地清除病毒。
因此，本發(fā)明提供了一種藥品，它含有具有抗單純皰疹病毒活性的核苷類似物，如安洛維/瓦拉西洛維(ayclovir/valaciclovir)或噴西洛維/泛西洛維，還含有免疫抑制劑作為聯(lián)合制劑以同時(shí)，單獨(dú)或相繼用于治療和/或預(yù)防單純皰疹病毒感染。
本發(fā)明也提供了治療和/或預(yù)防單純皰疹病毒感染的方法，該方法包括給人或動(dòng)物受試者施用具有抗單純皰疹病毒活性的核苷類似物，如安洛維/瓦拉西洛維(ayclovir/valaciclovir)或噴西洛維/泛西洛維和免疫抑制劑或其藥物可接受的鹽或其酯。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了具有抗單純皰疹病毒的抗病毒活性的核苷類似物，如安洛維/瓦拉西洛維(ayclovir/valaciclovir)或噴西洛維/泛西洛維用于制備與免疫抑制劑或其藥物可接受的鹽或其酯聯(lián)合施用的藥劑以治療和/或預(yù)防單純皰疹病毒感染的用途。
將噴西洛維/泛西洛維與免疫抑制劑共同施用對(duì)于治療嚴(yán)重的和/或長(zhǎng)時(shí)間的單純皰疹病毒感染特別有用。
如噴西洛維/泛西洛維的抗病毒劑和免疫抑制劑或其藥物可接受的鹽或其酯可作為含有有效量的兩個(gè)活性成分的單個(gè)藥物組合物被施用?；蛘?，可以以用于同時(shí)或相繼使用的兩個(gè)獨(dú)立的藥物組合物的形式共同施用兩個(gè)活性成分。正常情況下，根據(jù)各成分單獨(dú)給藥的正常劑量和施用方案分開施用活性成分。開始時(shí)可以施用免疫抑制劑，也可以施用抗病毒劑。
所施用的核苷類似物的單位劑量可以是例如每天1-4次，精確的劑量取決于給藥的途徑和被治療的疾病的嚴(yán)重程度，應(yīng)懂得根據(jù)病人的年齡和體重必需按常規(guī)變動(dòng)劑量，免疫損傷的病人可能需要增加劑量。
根據(jù)所用免疫抑制劑的常規(guī)施用途徑施用免疫抑制劑。
當(dāng)兩個(gè)活性成分作為單獨(dú)的制劑被施用時(shí)，優(yōu)選通過腸道，如口服或非腸道(如肌內(nèi)，或更特別地，靜脈內(nèi))給藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于人或獸藥的藥物組合物，它含有具有抗單純皰疹病毒活性的核苷類似物，如安洛維/瓦拉西洛維(ayclovir/valaciclovir)或噴西洛維/泛西洛維和免疫抑制劑或其藥物可接受的鹽或其酯。
可以以常規(guī)方式，使用一個(gè)或多個(gè)生理上可接受的載體或賦形劑配制本發(fā)明的組合物，因此組合物可配制成例如口服，口腔含化，非腸道或直腸給藥的形式。優(yōu)選以例如片劑或膠囊的形式通過口服途徑施用組合物。
通過常規(guī)的方法，使用藥物可接受的賦形劑，如結(jié)合劑(如預(yù)明膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(如乳糖，微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂，滑石或硅石)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或淀粉羥基乙酸鈉)；或濕潤(rùn)劑(如硫酸月桂酯鈉)可制備口服用的如片劑和膠囊形式的組合物。通過本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法可包被片劑?？诜o藥的液體制劑可采取的形式有例如溶液，糖漿或懸浮液，或者它們也可作為干制品被提供，在使用前用水或其它適當(dāng)?shù)妮d體配成液體即可。通過常規(guī)的方法，用藥物可接受的添加劑，如懸浮劑(如山梨醇糖漿，纖維素衍生物或氫化的食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂或阿卡膠)；非水載體(如杏仁油，油狀的酯，乙醇或分級(jí)分離的菜油)；和防腐劑(如甲基或丙基-對(duì)-羥基苯甲酸鹽或山梨酸)可制備這種液體制劑。適當(dāng)時(shí)，制劑中也可含有緩沖的鹽，矯味劑，著色劑和增甜劑。
可適當(dāng)配制口服用的制劑以使一種或兩種活性成分的釋放得到控制。
對(duì)于非腸道給藥而言，可以以適于大丸劑注射或連續(xù)灌注的形式提供組合物。可以以添加了防腐劑的單劑量形式，如注射器，安瓿或多劑量容器提供注射用的制劑。
組合物還可采取以下的形式，如于油狀或含水載體中的懸浮液，溶液或乳劑，該組合物中可含有配劑，如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或崩解劑?；蛘撸钚猿煞挚梢詾榉勰┬问?，使用前與適當(dāng)載體，如無菌，無熱原的水配制成液體形式。
對(duì)于直腸給藥而言，組合物可配制成例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可脂或其它甘油酯的栓劑或保留灌腸劑。
優(yōu)選局部途徑給藥以治療唇皰疹，乳膏制劑是適合的，如WO91/11187(BeechamGroupp.l.c.)中描述的噴西洛維乳膏。
可根據(jù)制藥工業(yè)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)制備本發(fā)明的藥物組合物，因此，例如，如有必要，可將噴西洛維/泛西洛維和免疫抑制劑與適當(dāng)?shù)馁x形劑混合在一起。通過例如直接壓制這種混合物即可制備片劑。通過使用適當(dāng)?shù)奶畛錂C(jī)器，將混合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑一起填入明膠膠囊中可制備膠囊。以與受控釋放形式相關(guān)的常規(guī)方法配制口服或直腸給藥的受控釋放形式。以常規(guī)方法配制局部給藥的乳膏和其它劑型。
如有必要，本發(fā)明中使用的組合物可以在包裝或分配器裝置中被提供，它可含有一個(gè)或多個(gè)含有活性成分的單位劑量形式。包裝可含有例如金屬或塑料箔，如泡罩包裝。包裝或分配器裝置將附帶給藥說明，如果噴西洛維/泛西洛維和免疫抑制劑欲作為兩個(gè)獨(dú)立的組合物被施用，可以以兩個(gè)孿生包裝的形式提供它們。
應(yīng)懂得，在本發(fā)明中可使用根據(jù)其活性的適當(dāng)劑量水平的可替換的抗-單純皰疹病毒的核苷類似物如甘西洛維替代安洛維/瓦拉西洛維(ayclovir/valaciclovir)或噴西洛維/泛西洛維。
前文中有關(guān)核苷類似物結(jié)構(gòu)和活性的資料得自眾所周知的制藥工業(yè)參考文獻(xiàn)，如“Pharmaprojects”,PJB出版有限公司，Richmond,Surrey,U.K.或‘R＆DFocus’，由IMSWorld出版公司發(fā)行，364EustonRoad,LondonNW13BL。
抗單純皰疹病毒的核苷類似物，包括上述專利文獻(xiàn)中描述的化合物和前文提到的特殊的化合物及其鹽，包括溶劑化物，如水合物。
藥物可接受的鹽的例子如BeechamGroupp.l.c.名下的上述專利文獻(xiàn)和其中提到的參考文獻(xiàn)所述，它們的主題已通過參考文獻(xiàn)列入本文。
通過標(biāo)準(zhǔn)方法可鑒定抗單純皰疹病毒的核苷類似物。
得自動(dòng)物研究的下列結(jié)果闡明了本發(fā)明。
被HSV-1病毒感染的小鼠實(shí)驗(yàn)通過用HSV-1(SC16)接種小鼠的耳廓以建立皮膚感染，研究口服泛西洛維和瓦拉西洛維(valaciclovir)對(duì)潛伏的病毒感染的作用。
購(gòu)買3-4周齡的BALB/c小鼠(Bantin和Kingman,Kingston,Hull,UK),1周后接種。將含有5×104p.f.u.的病毒懸浮液(10μl)接種到左耳廓皮膚內(nèi)，使用Engineers的微米螺旋規(guī)每天測(cè)量各個(gè)小鼠的皮膚厚度(參考文獻(xiàn)Nash等人，1980，普通病毒學(xué)雜志，48,351-357)，每天處死小鼠并取出組織以檢測(cè)病毒，其它小鼠為4個(gè)月，然后被處死。取出三叉神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)和頸背側(cè)根神經(jīng)節(jié)并共培養(yǎng)之，將那些顯示出病毒復(fù)制的培養(yǎng)物記錄為陽性。
在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，有免疫能力的小鼠組未被處理(對(duì)照)，在注射后(p.i.)的第1,2,3,4，或5天開始抗病毒處理，并在p.i.第10天終止處理。將化合物以1mg/ml的濃度置于飲用水中隨意施用(約100mg/kg/天)。
在第二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，從第-2天至第=10天(第0天是感染日)用環(huán)孢霉素A(CyA)免疫抑制小鼠。小鼠組未被處理(對(duì)照)，或從感染后22h至5.5或10.5天以50mg/kg的劑量每天口服兩次泛西洛維以處理小鼠組。1或4個(gè)月之后，檢查神經(jīng)節(jié)中感染性病毒的重新激活。
結(jié)果表明在第二次實(shí)驗(yàn)中，用泛西洛維或瓦拉西洛維(valaciclovir)處理對(duì)病毒復(fù)制和疾病具有顯著較強(qiáng)的效果。
權(quán)利要求
1．一種藥品，它含有具有抗單純皰疹病毒活性的核苷類似物，和免疫抑制劑以作為聯(lián)合制劑以同時(shí)，單獨(dú)或相繼用于治療和/或預(yù)防單純皰疹病毒感染。
2．治療和/或預(yù)防單純皰疹病毒感染的方法，該方法包括給人或動(dòng)物受試者施用具有抗單純皰疹病毒活性的核苷類似物和免疫抑制劑或其藥物可接受的鹽或其酯。
3．具有抗單純皰疹病毒的抗病毒活性的核苷類似物用于制備與免疫抑制劑或其藥物可接受的鹽或其酯聯(lián)合施用的用以治療和/或預(yù)防單純皰疹病毒感染的藥物的用途。
4．根據(jù)權(quán)利要求1,2，或3的產(chǎn)品，方法或用途，其中核苷類似物是安洛維/瓦拉西洛維或噴西洛維/泛西洛維。
5．根據(jù)權(quán)利要求1,2,3,或4的產(chǎn)品，方法或用途，其中免疫抑制劑是細(xì)胞毒性劑，皮質(zhì)類固醇，或非類固醇類抗炎癥劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的產(chǎn)品，方法或用途，其中免疫抑制劑是環(huán)磷酰胺，環(huán)孢霉素A，氫化可的松或地塞米松。
全文摘要
一種藥品,它含有具有抗單純皰疹病毒活性的核苷類似物,如安洛維/瓦拉西洛維(ayclovir/valaciclovir)或噴西洛維/泛西洛維,還含有免疫抑制劑作為聯(lián)合制劑以同時(shí),單獨(dú)或相繼用于治療和/或預(yù)防單純皰疹病毒感染。
文檔編號(hào)A61K31/66GK1209748SQ97191869
公開日1999年3月3日 申請(qǐng)日期1997年1月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月26日
發(fā)明者馬爾科姆·R·博伊德 申請(qǐng)人:史密斯克萊·比奇曼公司