專利名稱：血管內(nèi)使用的改進(jìn)的濃縮注射液和輸注液的制作方法
發(fā)明主題本發(fā)明涉及在權(quán)利要求中表征的主題，即在濃縮注射液和輸注液(infusion)中應(yīng)用了添加劑以減輕其遲發(fā)型超敏反應(yīng)，本發(fā)明還涉及含有這種添加劑的注射液和輸注液。
發(fā)明的背景在治療和診斷用藥時(shí)，大量的濃縮的和/或粘性的溶液作血管內(nèi)給藥。比如，主要包括施用有大劑量營養(yǎng)物質(zhì)的輸注液，有滲透或膠體滲透作用的治療性物質(zhì)和造影劑。典型的方式是每分斤體重給藥0.5-2.0毫升；此溶液含有10或更多重量百分?jǐn)?shù)的有效成分和輔助藥并常常比血液粘稠。有些溶液是低濃度低劑量的乳液、懸浮液或有復(fù)合結(jié)構(gòu)的制劑如膠?；蛑|(zhì)體。以前此溶液引起大量的各種副作用，其中有極為關(guān)注的急性反應(yīng)。這種作用與給藥物質(zhì)的直接代謝效應(yīng)或毒性效應(yīng)有關(guān)，由對此溶液極高的非生理性的滲透性質(zhì)、和非生理性的有毒的溶劑、穩(wěn)定劑和緩沖液造成一定程度的這種作用。此外還出現(xiàn)急性變應(yīng)性事故或類似變應(yīng)性的事故。而且大部分這類不希望有的效應(yīng)的原因是已知的，并可用改進(jìn)的有效成分和制劑來避免。這樣可大大減少副作用的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。近十年來的研究表明，已前很少見并不太令人注意的副作用類型越來越受到重現(xiàn)并且正在造成麻煩。在這種情況下，出現(xiàn)了類似應(yīng)變性的或與劑量不很相關(guān)的、常常是無法解釋的在給藥后立刻或遲發(fā)性的(即幾小時(shí)到天)超敏性反應(yīng)，它們表現(xiàn)為皮膚變紅，蕁麻疹，風(fēng)疹，浮腫，粘膜腫脹和其他癥狀，并可能，當(dāng)然很少，逐步升級到嚴(yán)重的呼吸困難和休克狀態(tài)。
本發(fā)明的主題是在血管內(nèi)給藥的高濃縮和/或粘性溶液以及含有微粒的制劑中添加的添加劑，它能避免急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)或減輕它們的發(fā)生率和強(qiáng)度。此外，還描述了此添加劑在含有效成分的溶液中的應(yīng)用，其目的是減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)。
現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)有技術(shù)是在注射液和輸注液中添加物質(zhì)。所用的是電解質(zhì)、糖、糖醇如甘露醇使低滲性的有效成分溶液的滲透性與血液的滲透性相適應(yīng)。如果這樣做后滲透性超過血液的滲透性將專門在有效成分溶液中加入電解質(zhì)(WO90/11094)。添加的目的是使所用的有效成分溶液接觸血管和組織，特別是心臟時(shí)，能改善局部的相容性。還常常用穩(wěn)定劑和緩沖液。有時(shí)在使用X線造影劑之前使用肝素或其他凝血抑制物以保證在血液倒流入充滿有造影劑的導(dǎo)管和注射器時(shí)具有高的凝血保護(hù)[Jackson,D.M.A.and P.Dawson；Current Usage ofContrast Agents,Anticoagulant and Antiplatelet Drugs in Angiographyand Angioplasty in the U.K.,Clinical Radiology 50,699-704,(1995)；Miller,D.L.:Heparin in Angiography:Current Patterns of Use,Radiology 172,10071011,(19-89),WO 94/14478]。在這種混合物主要用在動(dòng)脈給藥時(shí)或靜脈X線造影時(shí)，此時(shí)，就凝血生成而論，它能產(chǎn)生對凝血抑制劑的局部的非系統(tǒng)性的保護(hù)作用。在X線造影劑中添加局部麻醉物用以緩解疼痛已經(jīng)因?yàn)椴惶珡?qiáng)的高滲制劑的開發(fā)而變得不太必要了。已使用或推薦使用血管擴(kuò)張劑，前列環(huán)素，尿素和其他物質(zhì)以改善微循環(huán)或改善造影劑效果(DE 4 135 193,DE 4 446694)。最后為了使它們在組織中分配或在血管系統(tǒng)中的流動(dòng)變得可見，有時(shí)在造影溶液中加入治療有效量的物質(zhì)或制劑。輸注液已被來稀釋治療劑。至今甚至Na2CaEDTA(作為穩(wěn)定劑，當(dāng)然至多約為2毫摩爾)、檸檬酸鈉和三(羥甲基)-甲基胺“tris”/HCl(作為緩沖液，范圍為10到20毫摩爾)和無機(jī)堿和有機(jī)堿包括堿性氨基酸(作為造影酸的平衡離子)已常常被用作X-線造影劑。以往30年的努力旨在更多地減少使用這種添加劑以避免可能出現(xiàn)的不希望有的生理效應(yīng)。添加生理無機(jī)離子來適配電解質(zhì)環(huán)境，而添加罌粟堿和前列環(huán)素是用來改善血管造影，局部麻醉劑用來緩解疼痛，而尿素用來改善腎和尿道以X線造影劑的造影。一篇綜述文章公開在了S.H.Kim,H.Y.Lee and M.C.Han:＂Incompatibility of Water-Soluble Contrast Media and Intravascular Pharmacologic Agents,＂An InVitro Study,Investigative Radiology 27,45-49,(1992)上。被施用的X線造影劑的分子在水溶液中的低水平締合被認(rèn)為是不利的，因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致滲透性的非生理性提高。
課題的提出這里要實(shí)現(xiàn)的目的僅在近十年中才有意義。關(guān)于在施用造影劑后的遲發(fā)性超敏性反應(yīng)的系統(tǒng)研究于80年代中期才首次發(fā)表。隨著現(xiàn)代制劑在急性相容性方面的改善，這種反應(yīng)的發(fā)生率才明顯增加。令人注目的是與以前常用的強(qiáng)滲透性離子型造影劑相比，更新的非離子型X線造影劑較少地引起類似變應(yīng)性急性副反應(yīng)。更令人驚奇和不解的是遲發(fā)型超敏性反應(yīng)發(fā)生率的提高，這已導(dǎo)致文獻(xiàn)數(shù)量增加和使用者的不安。所謂遲發(fā)型反應(yīng)是指這樣的副作用，它在施用有關(guān)試劑后一小時(shí)或幾小時(shí)后才出現(xiàn)。關(guān)于這種遲發(fā)型反應(yīng)出現(xiàn)的原因和機(jī)理至今仍無合理的解釋。此外也不清楚是否還有一些急性的副作用也是通過與例如遲發(fā)型反應(yīng)的類似的機(jī)理引起的。
本發(fā)明的目的是提供一種造影劑的添加劑，它能大大緩解或甚至于完全避免急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)。
發(fā)明的描述通過添加有生理性或藥理性作用的物質(zhì)于輸注液或注射液中以減輕和避免遲發(fā)型超敏性反應(yīng)，而在其他方面沒有變化。溶液的實(shí)際有效成份比如不透明劑或結(jié)構(gòu)沒有變化。
作為添加劑有三類物質(zhì)已被證明是合適的a)能降低有效成分分子或有效成分組份在高濃輸注液中自締合的物質(zhì)。生理性相容的電解質(zhì)，如NaCl,MgCl2，醋酸鈉，氯化甲基葡胺，Na2CaEDTA等屬于這類物質(zhì)；氨基酸也是適宜的，如甘氨酸，亮氨酸，賴氨酸，天冬酰氨和天冬氨酸，苯丙氨酸，色氨酸及它們的中性的生理相容性的鹽和酰氨。另外，緩沖液，如Tris/HCl，檸檬酸鈉或中性物質(zhì)如尿素也能滿足所述的功能。為達(dá)到使有效成分分子離解的目的，添加劑的濃度應(yīng)這樣去選擇，即要在這方面出現(xiàn)明顯的效果，但不使溶液的滲透性達(dá)到出現(xiàn)生理性問題的值(比如3000mosm/kg水)，并且，不達(dá)到這些添加劑的有毒有害濃度或劑量，或不出現(xiàn)因添加劑的高濃度使溶液本身的粘度又大為升高。盡管加入了一種或多種物質(zhì)(即盡管溶液總濃度提高了)，這種離解作用可以通過比如可測得的溶液粘度降低來確定。
添加劑尤其適宜的濃度在1毫摩爾到約2000毫摩爾間變化，優(yōu)選的范圍是5毫摩爾到1000毫摩爾。無需考慮的是為緩沖和穩(wěn)定X線造影劑的常用物質(zhì)，其濃度范圍仍為高達(dá)約30毫摩爾。添加劑的離解作用或者通過測量溶液的粘度，測量滲透性，或者通過其他已知的物理測量方法來得知。
b)提高含有效成分溶液的滲透性的物質(zhì)這種場合下，低滲溶液與血液的滲透性不相互適應(yīng)，倒不如說是故意使輸注液或注射液的滲透性高于原則上所需要的等滲性。添加劑的目的也不在于產(chǎn)生藥理作用；添加劑的目的倒不如說是向身體提供這些東西。所以，比如說濃縮的高滲性營養(yǎng)液本身并不是用于提供營養(yǎng)的目的，電解質(zhì)溶液本身并不是用于提供電解質(zhì)的目的，或者甘露醇溶液本身并不是用來引起等滲利尿的目的。這些溶液僅以高濃縮的形式使用以減少施藥時(shí)的用量。在基本上所不希望的高滲性能被接受的條件下，通過加入滲透活性的、生理性相容的物質(zhì)于基本上所希望的等滲性輸注液和注射液來達(dá)到減輕和避免急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)。在此意義上適宜的添加劑是生理性相容的無機(jī)或有機(jī)鹽，如NaCl，醋酸鈉，醋酸乙醇胺，氨基酸的鹽，糖如葡萄糖，半乳糖，核糖以及醇如丙二醇，丙三醇，甘露糖醇。優(yōu)選用低分子量高分配容量和快速代謝清除的添加劑。有強(qiáng)烈滲透利尿作用的物質(zhì)或劑量是不優(yōu)選的。為達(dá)到其目的，所述的添加劑應(yīng)使輸注液或注射液的滲透性至少比血液的滲透性高出50mosm/kg水。輸注液或注射液的滲透性優(yōu)選提高至少100mosm/kg水，在用氯化鈉時(shí)則至少提高160mosm/kg水，達(dá)到400到1500mosm/kg水。為提高滲透性所建議的一系列添加劑過去也用于添加輸注液或注射液。此時(shí)，添加只是獲得溶液的等滲性或者在濃縮液中選擇添加劑，該濃縮液在溶液的滲透性無須作不必要的提高的情況下足以達(dá)到所希望的藥理作用。過去幾十年中造影劑的發(fā)展正是以減少滲透性直到等滲為目標(biāo)的。在低滲范圍內(nèi)提高滲透性的新措施是通過添加非有效物質(zhì)改善相容性。
c)使用對免疫過程有作用的物質(zhì)已證明特別適宜的是影響補(bǔ)償系統(tǒng)(complementary system)和凝血系統(tǒng)活性的那些物質(zhì)。在此意義上各種有作用的物質(zhì)和物質(zhì)種類的描述，比如見Asgher,S.S:Pharmacological Reviews 36,223-244(1984)。這些物質(zhì)的應(yīng)用不是為了系統(tǒng)的或局部的預(yù)防或治療的目的。在混合過程和稀釋過程中，在濃縮的有效成分溶液的輸注或注射的當(dāng)時(shí)或以后，獲得一種混合和稀釋過程中的局部效應(yīng)。只有在這種時(shí)候并只有在稀釋過程中添加劑局部呈現(xiàn)出足夠高的濃度，它能阻止超敏性反應(yīng)的引發(fā)。隨有效成分溶液給藥的補(bǔ)償系統(tǒng)的抑制劑的劑量通常是不足以獲得長久的和/或廣義上的保護(hù)性或治療性效果。相反，在輸注液或注射液中直接添加物質(zhì)以阻止超敏性反應(yīng)，可以選用這樣的低劑量、給藥也可及時(shí)限定到這樣的程度，使得病人不發(fā)生常有的不希望的免疫性防御或生理凝血過程的方面的局限。適宜添加劑的例子是肝素，ε-氨基已酸，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，半胱氨酸，高半胱氨酸，肽(如色氨酸-酪氨酸，谷胱甘肽)，多賴氨酸，多肌苷酸，蘇拉明，氯丙嗪和中卟啉。其中有些添加劑過去已作為X線造影添加劑或組份使用過。所以已知可以在血管造影的X線造影劑中通過導(dǎo)管加入肝素，以阻止血液凝結(jié)，在一定情況下它們會(huì)返流入導(dǎo)管和注射器。只有當(dāng)兩次注射之間有較長間歇時(shí)，這種應(yīng)用才是有意義的。在靜脈給藥時(shí)至今尚未談到過抑制凝血的添加劑，因?yàn)榭梢圆捎闷渌绞阶柚寡悍盗魅肱酝ü芎妥⑸淦?。在?dòng)脈造影中，這種添加劑的必要性本身是有爭議的。作為X線造影添加劑的組份還使用或推薦用氨基酸，此時(shí)是用堿性氨基酸對含碘的X線造影劑酸，它作為平衡離子使用。它單獨(dú)地被用來取代常用的陽離子如Na+或甲基葡胺+。泛影酸(Amidotrizoic acid)的賴氨酸鹽，據(jù)記載有比其他鹽更好的相容性，但前者不適用于遲發(fā)型超敏性反應(yīng)。
所述添加劑在輸注液和注射液中的濃度可以這樣選擇，使得不出現(xiàn)或僅出現(xiàn)很小的系統(tǒng)作用，或在任何情況下不對保護(hù)作用起決定性作用。
實(shí)例如下肝素0.1-50IU/mlε-氨基已酸0.01-20mg/ml賴氨酸-HCl 0.1-100mg/ml多賴氨酸 0.01-10mg/ml中卟啉 0.01-2mg/ml谷胱甘肽 0.1-50mg/ml最感興趣的是同時(shí)用一種和同一種添加劑取得不同作用的可能性。Tris/HCl同時(shí)起到離解、提高滲透性的作用，并在所希望的范圍內(nèi)緩沖輸注液。和其他氨基酸相同，用ε-氨基已酸同樣能同時(shí)起到多種上述所希望的作用。這樣避免了在輸注液或注射液在其組成上過于復(fù)雜。同樣也優(yōu)選那些添加劑，它們不僅防止了遲發(fā)型超敏性反應(yīng)，而且同時(shí)還對輸注液或注射液施以其他有用的功能；在此意義上，可舉出的功能有降低溶液的粘性，穩(wěn)定溶液，緩沖和一定的所希望的其他藥理作用。本發(fā)明添加劑的突出優(yōu)點(diǎn)是在大多數(shù)情況下不要求對病人另作處理。隨輸注液或注射液給藥的添加劑立即或在注射的同時(shí)起作用，既使有時(shí)僅一次給藥。如果有必要區(qū)分對超敏性反應(yīng)的預(yù)防或治療，在添加劑總劑量明顯低于后者時(shí)就能起到保護(hù)作用。許多與輸注液或注射液相結(jié)合而有效的添加劑主要是以惰性的形式單獨(dú)給藥的；任何場合下它們單獨(dú)使用時(shí)對免疫系統(tǒng)無明顯作用，它們只是降低了濃縮的輸注液和注射液所起的不希望有的作用。上面敘述的添加劑造成在不同階段起到減輕免疫活性的作用，并減輕了不希望有的藥理作用。通過與免疫有關(guān)的細(xì)胞和組織，輸注液或注射液的實(shí)際有效成分的攝取趨于降低。最后，上述的急性和遲發(fā)型超敏性反應(yīng)的發(fā)生率的程度得以降低，總的相容性得以改善。
實(shí)施例下列制劑的實(shí)施方案說明本發(fā)明主題，但本發(fā)明不局限于此。
實(shí)施例159.803克iotrolan和0.050克Na2CA EDTA以及0.040克NaHCO3和0.876克NaCl溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為100ml。制成的溶液在一密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。在37℃下，溶液的滲透性為644mosm/kg水，密度為1.319g/ml，粘度6.15mPas。
實(shí)施例259.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.040克NaHCO3和2.250克甘氨酸溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為100ml。制成的溶液在一密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，溶液的滲透性為724mosm/kg水，密度為1.327g/mol，粘度為6.96mPas。
實(shí)施例3a)59.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.040克NaHCO3和1.800克尿素溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為100ml。制成的溶液經(jīng)過濾滅菌并在無菌條件下潷析入輸注瓶后，無菌密封。37℃時(shí)，溶液的滲透性值為608mosm/kg水，1.319g/mol，粘度為6.16mPas。
實(shí)施例3b)59.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.040克NaHCO3和15.600克尿素溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，溶液的滲透性值為3140mosm/kg水，密度為1.325，粘度為5.35mPas。
實(shí)施例459.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl將pH值調(diào)為7.2，充滿到100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，溶液的滲透性值為278mosm/kg水，密度為1.308，粘度為5.69mPas。
實(shí)施例561.13克iodixanol和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和5.405克半乳糖溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl將pH值調(diào)為7.2，充滿到100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下溶液滲透性為532mosm/kg水。
實(shí)施例661.13克iodixanol和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和1000IU肝素和1.32毫克ε-氨基已酸溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl或NaOH將pH值調(diào)至7.2，將溶液充滿到100ml。此溶液在121℃高壓滅菌20分鐘。
實(shí)施例762.344克iopromide和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和200 IU肝素溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl將pH值調(diào)到7.2，將溶液體積充滿到100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，溶液的滲透性為564mosm/kg水，密度為1.318g/ml，粘度為4.60mPas。
實(shí)施例868.346克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和2000IU肝素溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl將pH值調(diào)至7.2，將溶液體積充滿到100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，此溶液的滲透性為312mosm/kg水，密度為1.317g/ml，粘度為11.6mPas。
實(shí)施例959.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及2.193克賴氨酸溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml，用1N HCl將pH值調(diào)至7.2，將溶液體積充滿到100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，此溶液的滲透性為543mosm/kg水，密度為1.315g/ml，粘度為6.2mPas。
實(shí)施例1059.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及1.46克賴氨酸溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl將pH值調(diào)至7.2，將溶液體積充滿到100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，此溶液的滲透性為445mosm/kg水，密度為1.311g/ml，粘度為6.0mPas。
實(shí)施例1159.803克iotrolan和0.010克Na2Ca EDTA以及3.07克谷胱甘肽溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl或1N NaOH將pH值調(diào)至7.2，將溶液體積充滿到100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，此溶液的滲透性為455mosm/kg水，密度為1.312g/ml，粘度為6.2mPas。
實(shí)施例1278.886克iopromide和0.010克Na2Ca EDTA以及0.292克賴氨酸溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl將pH值調(diào)到6.8，將溶液體積充滿到100ml。制成的溶液在一個(gè)密閉的輸注瓶中于121℃高壓滅菌20分鐘。37℃下，此溶液的滲透性為780mosm/kg水，密度為1.403g/ml，粘度為9.7mPas。
實(shí)施例1364.7克碘肽六醇(iohexol)和0.010克Na2Ca EDTA以及0.121克tris和5.7毫克中卟啉溶于蒸餾水中，在20℃最終體積為95ml。用1N HCl將pH值調(diào)到7.4，將溶液體積充滿到100ml。制成的溶液經(jīng)過濾滅菌。37℃下，此溶液的滲透性為670mosm/kg水，密度為1.344g/ml，粘度為5.9mPas。
權(quán)利要求
1.濃度為1至2000mmol/l的生理性相容的離解電解質(zhì)或緩沖液作為濃縮注射液和輸注液的添加劑在避免或減輕急性或遲發(fā)性超敏反應(yīng)中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，配位劑的鹽濃度大于0.5毫克/毫升。
3.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，使用了無機(jī)鹽。
4.如權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中，使用NaCl作為單體的非離子型造影劑的添加劑，其濃度高于60毫摩爾/升。
5.如權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中，使用NaCl作為二聚的非離子型造影劑的添加劑，其濃度高于80毫摩爾/升。
6.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中，使用濃度高于30毫摩爾/升的檸檬酸鹽或tris緩沖液。
7.一定濃度的提高滲透性的物質(zhì)作為濃縮注射液和輸注液的添加劑在避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)中的應(yīng)用，該濃度的物質(zhì)能使?jié)B透性提高至少100mosm/kg水的量，在氯化鈉的情況下，提高至少160mosm/kg水，達(dá)到400-1500mosm/kg水。
8.氨基酸，其鹽和酰胺作為離子型或非離子型造影劑的添加劑在避免或減輕遲發(fā)型超敏性反應(yīng)中的應(yīng)用，其量超過為置換造影劑分子上已存在的酸性氫原子的量。
9.濃度為0.01-100mg/ml的補(bǔ)償活化的抑制劑作為濃縮的或含有顆粒的注射液和輸注液的添加劑在避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)中的應(yīng)用。
10.濃度為0.1-50 IU/ml的肝素或其他抑制凝血的物質(zhì)作為濃縮的或含顆粒的注射液和輸注液的添加劑在避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)中的應(yīng)用。
11.至少下述物質(zhì)組中的兩種的組合a)提高滲透性的物質(zhì)b)氨基酸c)補(bǔ)償活化的抑制劑，和/或d)抑制凝血的物質(zhì)，和/或e)尿素作為如權(quán)利要求1-10濃縮的或含顆粒的注射液和輸注液的添加劑的應(yīng)用，來避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)。
12.如權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)的添加劑在造影劑溶液中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1到11中任一項(xiàng)的添加劑在非離子型二聚的造影劑溶液中的應(yīng)用。
14.NaCl,MgCl2，醋酸鈉，氯化甲基葡胺，Na2CaEDTA作為如權(quán)利要求1和11的電解質(zhì)的應(yīng)用。
15.甘氨酸，亮氨酸，賴氨酸，天冬酰氨，天冬氨酸，苯丙氨酸，色氨酸和它們的鹽和酰胺作為如權(quán)利要求8和11的氨基酸的應(yīng)用。
16.tris和檸檬酸鈉作為如權(quán)利要求1和11的緩沖液的應(yīng)用。
17.生理性相容的無機(jī)或有機(jī)鹽，氨基酸的鹽，糖和醇作為如權(quán)利要求7和11的提高滲透性的物質(zhì)的應(yīng)用。
18.NaCl，醋酸鈉，醋酸乙醇胺，葡萄糖，半乳糖，核糖，丙二醇，丙三醇和甘露糖醇作為如權(quán)利要求2和6的提高滲透性的物質(zhì)的應(yīng)用。
19.肝素，ε-氨基己酸，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，半胱氨酸，高半胱氨酸，肽，多肽，色氨酸-酪氨酸，谷胱甘肽，多賴氨酸，多肌苷酸，蘇拉明，氯丙嗪或中卟啉作為如權(quán)利要求9、10和11的補(bǔ)償活化的抑制劑及凝血抑制劑的應(yīng)用。
20.含有濃度為1到2000毫摩爾/升的生理性相容的中性酰胺、電解質(zhì)或緩沖液的添加劑的輸注液和注射液，用來避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性敏反應(yīng)。
21.如權(quán)利要求20的輸注液和注射液，其特征在于，配位劑的鹽含量為其濃度大于0.5毫克/毫升。
22.如權(quán)利要求20的輸注液和注射液，其特征在于，無機(jī)鹽的含量為其濃度為1-2000毫摩爾/升。
23.如權(quán)利要求22的輸注液和注射液，其特征在于，NaCl的含量為其濃度大于60毫摩爾/升，作為添加劑加到單體的非離子型造影劑中。
24.如權(quán)利要求22的輸注液和注射液，其特征在于，NaCl的含量為其濃度大于80毫摩爾/升，作為添加劑加到二聚的非離子型造影劑中。
25.含有一定濃度的提高滲透性物質(zhì)的添加劑的輸注液和注射液，在此濃度下可使得滲透性提高至少100mosm/kg水，在氯化鈉的情況下，則至少提高160mosm/kg水，達(dá)400-1500mosm/kg水，以避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)。
26.含有一定量的氨基酸添加劑的輸注液和注射液，其量超過的置換掉造影劑分子中已存在的酸性氫原子所需的量，來避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)。
27.含有濃度為0.01-100毫克/升的補(bǔ)償活性抑制劑的添加劑的輸注液和注射液，來避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性。
28.含有濃度對應(yīng)于0.1-50IU/ml的肝素或其他凝血抑制物質(zhì)的輸注液和注射液，用來避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)。
29.如權(quán)利要求20-29至少含有兩種下列物質(zhì)的輸注液和注射液，用來避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng)a)提高滲透性的物質(zhì)，b)氨基酸，c)補(bǔ)償活化的抑制劑，d)抑制凝血的物質(zhì)，和/或e)尿素。
30.如權(quán)利要求20-29的輸注液和注射液，其中，此溶液含有作為有效成分的造影劑。
31.如權(quán)利要求30的輸注液和注射液，其中，此溶液含有作為有效成分的非離子型造影劑。
32.如權(quán)利要求30的輸注液和注射液，其中，此溶液含有作為有效成分的非離子型二聚的造影劑。
全文摘要
描述了濃縮的注射液和輸注液中的添加劑,它能避免或減輕急性或遲發(fā)型超敏性反應(yīng),以及含有這些添加劑的注射液和輸注液。
文檔編號A61P7/00GK1209751SQ97191871
公開日1999年3月3日 申請日期1997年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月25日
發(fā)明者烏爾里希·施佩克, 加布里埃萊·舒曼-詹皮耶里, 彼得·穆?？? 維爾納·克勞澤 申請人:舍林股份公司