專利名稱：增強(qiáng)括約肌機(jī)能的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及以胃腸道和尿道括約肌控制喪失和降低為特征的醫(yī)藥治療領(lǐng)域，尤其是常見的由于激素缺乏或失調(diào)所致患者括約肌失控(例如絕經(jīng)后婦女)的治療。
括約肌是身體中調(diào)節(jié)內(nèi)部和外部之間物質(zhì)流動，或身體中各結(jié)構(gòu)之間物質(zhì)流動的體內(nèi)結(jié)構(gòu)。它們的功能與管道的節(jié)門或閥門極為相似。括約肌由不同腔體結(jié)構(gòu)之間的紋狀肌或平滑肌細(xì)胞的環(huán)或瓣組成；內(nèi)部的例如下食管和胃上部之間，或膀胱和后尿道之間；外部的，例如結(jié)腸下部和外表(肛門括約肌)。若括約肌由紋狀肌組成，可在意識行為指導(dǎo)下，由交感神經(jīng)系統(tǒng)控制到一定程度，例如尿道外表括約肌或上食管括約肌。而如果括約肌由平滑肌細(xì)胞組成，則主要由副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制，是無意識控制。平滑肌括約肌由與括約肌某一側(cè)的腔內(nèi)狀況有關(guān)的內(nèi)部信號控制，例如向下輸送進(jìn)食管的食物，可啟動下部食管括約肌放松，或?qū)ξ赋ㄩ_，或者膀胱內(nèi)的壓力發(fā)出信號使括約肌對后尿道敞開。括約肌的敞開，由肌肉的緊張性變松馳而實(shí)現(xiàn)。也就是說大部分括約肌相對于其相連的腔體結(jié)構(gòu)來說，保持關(guān)閉或收縮狀態(tài)，因此將流體物質(zhì)封閉住。括約肌不能適當(dāng)操作可能由于各種原因引起，例如通道障礙，由外傷或手術(shù)引起的通道機(jī)械破裂，神經(jīng)系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)男盘栒{(diào)節(jié)，或由于肌肉退化引起的肌肉緊張性消失，正如老年人經(jīng)?？梢姷那闆r，或者由于體內(nèi)激素失調(diào)引起等(詳見“內(nèi)用藥物的哈里森原則”一書，即“Harrison’s Principles of Internal Medicine”,9th Ed.,Isselbacher,et al.,McGraw-Hill Book Co.,NYC,Chap.44.p.22-3 and Chap.239,p.1365-7.)與本發(fā)明主題最為貼切的是由于激素失調(diào)引起的括約肌失控及其后遺癥。具體來說，與本發(fā)明有關(guān)的括約肌失控和引起的癥狀是；后尿道括約肌失控導(dǎo)致尿失禁，肛門括約肌失控導(dǎo)致糞便失禁，下食管括約肌失控導(dǎo)至胃食道反流癥。
尿失禁是老年群體很普遍的問題，發(fā)病率至少15％，對于生活在公共醫(yī)療機(jī)構(gòu)(護(hù)理院)中的病人則占60％。雖然該病癥并不危及生命安全，但它是使病人處境難堪，和使保持該群體適當(dāng)衛(wèi)生狀態(tài)成為問題的根源。從經(jīng)濟(jì)上來說，尿失禁代表為老年人提供照料的機(jī)構(gòu)的主要花費(fèi)。對老人而言，共同存在兩種主要類型的尿失禁。第一種類型是緊張性失禁，當(dāng)物理張力置于腹內(nèi)區(qū)，例如笑、咳嗽、或緊張體力活動等，不能阻止排尿。第二種類型是緊迫性失禁，當(dāng)覺察膀胱充滿時迫不及待要排出。這兩類型均常見于絕經(jīng)后婦女，尤其是由于生孩子而使骨盆肌肉變?nèi)趸蚴軗p和結(jié)扎的經(jīng)產(chǎn)婦女。使用吸收材料內(nèi)褲等處置法可使該癥得以掩飾，重癥病例可用α腎上腺素能阻斥劑，例如長壓定等治療。但是這些藥劑主要會引起心血管副作用，因此不能以其長期施用于尿失禁為唯一指征的患者。更為成功地為絕經(jīng)后婦女治療尿失禁的方法是使用雌激素替代療法(HRT)。
HRT通常并不認(rèn)為是治療尿失禁的特效法，但它確是很有效。但是由于伴隨的副作用，HRT也使患者困擾，例如由于未對消的雌激素，增加了患子宮癌的危險，當(dāng)雌激素與孕激素合用時產(chǎn)生負(fù)CNS作用、浮腫、精神病再復(fù)發(fā)、增加乳癌危險等。而且雌激素肯定不能用于男性。因此需要有更好治療尿失禁的療法。尤其是對老年人。
大便失禁對于老年群體來說情形與所見尿失禁相似。但此例要低得多。但從衛(wèi)生狀況來說，患該病的患者比起尿失禁患者帶來的問題要嚴(yán)重得多。為使該群體避免感染之類的問題，需要付出更多的照料和經(jīng)濟(jì)開支。大便失禁的病因看來與尿失禁相似，因此該病的患者群體也與之相似，即經(jīng)產(chǎn)絕經(jīng)后婦女是最常見的受害者。該病的處理只限于姑息法，例如吸收材料內(nèi)褲、勤換衣被、勤洗澡等。HRT用于絕經(jīng)后婦女作為有效治療并不清楚，盡管有各種理由相信它具可能的療效和有益的作用?；蛟S，不清楚是由于該病癥的特異反應(yīng)性，或者因?yàn)槟苋淌蹾RT副反應(yīng)的婦女相當(dāng)少，而沒有足夠的數(shù)據(jù)來證明，尤其是高齡(70歲以上)絕經(jīng)后婦女最不可能忍受。很明顯，該領(lǐng)域較好的療法將是人們所企盼的(詳見“激素和衰老”Ed.Timiras et al.,CRCPress,Boca Raton FL,Chap.8,p.141-142，本文中作為參考。)。
GERD是胃內(nèi)容物溢出(反流)進(jìn)入食管的病癥。該病通常由于下食管括約肌不能適當(dāng)關(guān)閉所致。反流的后果使患者很難受，并可能處于危急狀態(tài)。輕度情況下，患者主訴食管有灼燒感，或燒心，并通常引起疼痛、失眠、失去勞動力。較重病例長期反流可導(dǎo)致食管潰瘍，需作外科手術(shù)，或者認(rèn)為是誘發(fā)食道癌的誘因。
任何年齡和性別的人均可罹患此癥，但對老年人口則更普遍。有趣的是，月經(jīng)期，懷孕期、和絕經(jīng)期女性所表現(xiàn)的變化(癥狀加重或減輕)，使激素水平和GERD之間有聯(lián)系這一證據(jù)保留著一些假象。已知雌激素之類的激素影響其它有相似生理學(xué)功能的括約肌，并已知雌激素影響胃能動性和其它上GI功能，例如胃排空等。但引起食管括約肌失控的其它因素，例如胃疝、食管高敏感性和胃高酸性等，也使得人們無法清楚了解激素在該病中所起的作用。
GERD的治療由機(jī)械和藥理學(xué)介入組成。機(jī)械介入可由幾種方式實(shí)現(xiàn)、患GERD的病人晚上睡覺時可將身體抬高、這樣利用重力避免胃內(nèi)容物進(jìn)入食管，肥胖病人減肥，鍛煉可以提高支持肌肉的張力，或以外科手術(shù)修復(fù)受影響組織。藥理學(xué)介入包括以抗酸藥或抗膽堿能藥，例如氨甲酰甲膽堿降低胃酸，這些藥各自使用或兩種一起用可能有效，但由于不良副作用長期使用有問題。本身新的藥劑，或加入已知藥物中，作為有效藥劑應(yīng)能改善目前GERD的療效。
本發(fā)明針對本發(fā)明化合物的發(fā)現(xiàn)，該化合物如下面所定義的，它能增強(qiáng)括約肌的機(jī)能。
發(fā)明概論本發(fā)明提供增強(qiáng)括約肌機(jī)能的方法，該方法包括給需要此種處置的人施用有效量的式Ⅰ化合物，及其可藥用鹽及溶劑化物，
其中R1和R3各自是氫、
或
其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞胺、和哌啶子基。
本發(fā)明也包括抑制尿失禁和大便失禁，以及胃食管反流癥的方法。發(fā)明詳細(xì)介紹本發(fā)明涉及選擇的一類2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩類)化合物的發(fā)現(xiàn)，即式Ⅰ化合物，將其用于增強(qiáng)括約肌機(jī)能。由本發(fā)明提供的使用方法，通過給需要此種治療的人或哺乳動物，施用能有效增強(qiáng)括約肌機(jī)能劑量的式Ⅰ化合物，或其可藥用的鹽而得以實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明包括醫(yī)藥治療和/或預(yù)防處置。
所謂“抑制”包括一般所接受的概念，包括阻止，避免、約束、和減慢，停止，或逆轉(zhuǎn)其發(fā)展、逆轉(zhuǎn)其嚴(yán)重性、或逆轉(zhuǎn)出現(xiàn)的癥狀或影響。
所謂的“有效量”，指能抑制大便或小便失禁或胃食管反流癥所需的化合物之量，或當(dāng)出現(xiàn)病況時能增強(qiáng)括約肌機(jī)能的化合物用量。
Raloxifene即本發(fā)明化合物，是式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，其中R1和R3是氫，而R2是1-哌啶基。
一般來說，該化合物與普通賦形劑、稀釋劑或載體一起配制，并壓制成片，或配成適宜口服的酏劑或溶液，或配成經(jīng)肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用的制劑。該化合物也可透皮給藥，及配成緩釋制劑形式等。
用于本發(fā)明方法的化合物，可根據(jù)已確定的方法制得，例如詳見USP4,133,814、4,418,068和4,380,635，這些專利列入本文作為參考?？偟膩碚f，該方法從有6-羥基和2-(4-羥苯基)的苯并〔b〕噻吩開始，將初始化合物加以保護(hù)，進(jìn)行烷基化，或酰基化，然后脫去保護(hù)基形成式Ⅰ化合物。此類化合物的制備實(shí)例由上述美國專利提供。所述任意取代的苯基，包括苯基，和以C1-C6烷基，C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟、或三(氯或氟)甲基取代一次，或二次的苯基。
本發(fā)明方法所用該化合物，可與極為廣泛的各種有機(jī)和無機(jī)酸和堿形成可藥用酸加成鹽和堿加成鹽，并包括通常用于藥物化學(xué)的生理學(xué)上可接受的鹽，這些鹽也是本發(fā)明之一部分。用于形成此種鹽的無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。從有機(jī)酸衍生鹽，例如可用脂族單或二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸。因此，這樣的可藥用鹽包括乙酸鹽、苯基乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽甲基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,4-二酸鹽、葵酸鹽、辛酸鹽、氯化物、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、葵二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯基磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、灑石酸鹽等。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
一般是將式Ⅰ化合物與等摩爾量，或過剩量的酸反應(yīng)，來制得所述可藥用酸加成鹽。所述反應(yīng)劑一般在其共同溶劑，例如乙醚或苯中相結(jié)合。通常在1小時至10天之內(nèi)，所述鹽從溶液中沉淀出來。通過過濾使其分離出，或可用慣用方法將溶劑汽提出。
通常用于形成鹽的堿包括氫氧化銨，和堿金屬及堿土金屬氫氧化物(或其碳酸鹽)，以及脂族伯、仲、叔胺，脂族二胺。特別用于制備加成鹽的堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二胺、和環(huán)己胺。
與它們的母體化合物相比，可藥用鹽一般溶解性提高了，因此通常更適合用其配制液體或乳液。
可用本領(lǐng)域已知方法配制藥物，例如將化合物與常用賦形劑、稀釋劑、或載體一起配制、并成型為片劑、膠囊、懸浮劑、粉末等。適宜于這些制劑的賦形劑、稀釋劑、和載體例如包括淀粉、糖、甘露醇、和硅酸衍生物等填充劑和增量劑，羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物，藻酸鹽、明膠、和聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑；甘油等潤濕劑；碳酸鈣和碳酸氫鈉等崩解劑；鏈烷烴等延遲溶解劑；季銨化合物等吸收促進(jìn)劑、鯨臘醇、甘油單硬脂酸酯等表面活性劑；高嶺土和膨潤土等吸附載體；以及滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇等潤滑劑。
該化合物也可以配成便于口服的酏劑或溶劑、或適于胃腸外施用，例如肌內(nèi)、皮下、或靜脈給藥的溶液。此外，該化合物還很適合配制成緩釋劑型等等。
也可以制成整個期間只在(或優(yōu)選在)腸道的特定部位釋放活性物質(zhì)的制劑。可以制成包衣，封皮、和保護(hù)基質(zhì)形式，例如由高聚物或石臘制得。
為增強(qiáng)括約肌機(jī)能。抑制大小便失禁，或抑制胃食管反流癥所需的本發(fā)明式Ⅰ化合物具體劑量，取決于病癥的嚴(yán)重程度和性質(zhì)，給藥途徑、以及主治醫(yī)生決定的相關(guān)因素。一般來說。能接受的有效日劑量是約0.1至1000mg/天。更常用是50至200mg/天。當(dāng)需要有效增強(qiáng)括約肌機(jī)能，或抑制大小便失禁、或抑制胃食管反流癥時，該劑量每天分約1-3次或更多次數(shù)給需治療的患者施用。
通常在施用帶有堿性基團(tuán)、例如哌啶子基環(huán)的藥物時，優(yōu)選該式Ⅰ化合物以酸加成鹽的形式施用。這樣的化合物通過口服施用有利，為此，可利用下述口服劑型。
制劑下面的制劑中“活性成分”指式Ⅰ化合物。制劑1明膠膠囊按下面所示制備該硬明膠膠囊
將上述成分混合，過45目篩(美國篩)，并填入明膠膠囊中。
Raloxifene的具體膠囊制劑的例子由下述成分制得制劑2Raloxifene膠囊
>制劑3Raloxifene膠囊
制劑4Raloxifene膠囊
>制劑5Raloxifene膠囊
>上面的制劑可以改變以滿足提供各種合理的不同制劑的需要。
片劑使用下述成分制得制劑6片劑
將上述成分混合、并壓制成片。
此外，每片含0.1-1000mg活性成分的片劑制備如下制劑7片劑
活性成分、淀粉、和纖維素均過45目U.S．篩、并充分混合。將所得粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后過14目U.S．篩。將所制顆粒物于50°-60°干燥，并過18目U.S.篩。將預(yù)先過60目U.S.篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、和滑石加入顆粒物中、混合后，在壓片機(jī)上壓制成片。
每5ml制劑含0.1-1000mg藥物的懸浮液制備如下制劑8懸浮液
<p>將該活性物過45目U.S.篩，與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成均漿。將苯甲酸溶液、香料和色素用一些水稀釋，然后攪拌下加入其中。最后再補(bǔ)足水以達(dá)到所需體積。
正如上面所述，式Ⅰ化合物可單獨(dú)使用，并可與已知有效藥劑結(jié)合使用。如上所述結(jié)合療法可以將其制成單一劑型的統(tǒng)一體，或各自分開制劑，因此給主治醫(yī)生很大挑選余地。如果選用單一結(jié)合體，則還可包括下述有益化合物在內(nèi)(但并不限于這些)0.2-2mg長壓定(治尿失禁)，10-50毫當(dāng)量抗酸劑(治GERD)(見“藥物治療基礎(chǔ)”一書，即“Goodman and Gilman’s,The Pharmacologic Basis of Therapeutics,6th Ed.,Macmillan Publishing Co.,NYC,1980,Chap.42)或25mg氨甲酰甲膽堿(治GERD)。這些結(jié)合物(單一統(tǒng)一體，或各自分開制劑)在一定的時間間隔給藥，例如飯后或睡前，由主治醫(yī)生告之。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明的應(yīng)用，這些實(shí)施例只為舉例說明之目的，并不意味著以任何方式對本發(fā)明的應(yīng)用加以限制。尿失禁試驗(yàn)1選擇50名婦女進(jìn)入該研究。挑選標(biāo)準(zhǔn)50-70歲，絕經(jīng)至少一年，有良好心理和身體健康狀況，但患周期性(每周至少一次)緊張型和/或緊迫型尿失禁。各病人隨機(jī)指定接受式Ⅰ化合物(治療組)，或安慰劑(對照組)，試驗(yàn)以前，尋問各病人并記錄下6個星期內(nèi)的尿失禁情況。要記錄的數(shù)據(jù)是失禁次數(shù)、出現(xiàn)的時間、其嚴(yán)重程度的某種估量，例如僅僅是內(nèi)褲弄臟？多少次？你失禁后需換衣服嗎？弄臟床嗎？你可以控制排尿嗎？你感到難堪或不安嗎？等等。
25名婦女給與相應(yīng)安慰劑，其它25名給與式Ⅰ化合物，例如每天一次服含60mg Raloxifene的膠囊制劑。該試驗(yàn)進(jìn)行三個月。試驗(yàn)期間，記錄患者有關(guān)尿失禁出現(xiàn)次數(shù)和程度的同樣數(shù)據(jù)。試驗(yàn)結(jié)束，分析患者的記錄。由于該病的特異反應(yīng)性性質(zhì)，使用多變量分析法分析這些數(shù)據(jù)更為適宜。試驗(yàn)2與試驗(yàn)1相同，只有對照組給與含式Ⅰ化合物和雌激素的制劑，每天一次。試驗(yàn)3該試驗(yàn)基本與試驗(yàn)1相同，只是治療組就寢前還口服0.2mg劑量長壓定。大便失禁試驗(yàn)4該試驗(yàn)如試驗(yàn)1所述同樣設(shè)計，只有治療期延長至1年。GERD試驗(yàn)5挑選100名絕經(jīng)后婦女(試驗(yàn)前至少已絕經(jīng)1年)。這些患者按下述標(biāo)準(zhǔn)選定進(jìn)入研究每周至少GERD發(fā)病一次、或每月四次或更多，其它一般健康狀況良好。診斷這些婦女患GERD而無其它疾病要主治醫(yī)生決定。此種診斷可用醫(yī)療領(lǐng)域已知技術(shù)作出，見Harrison’s Principles of Internal Medicine”,ibid.Chap.289 p.1366-7。尋問每個病人并記錄下其GERD發(fā)病次數(shù)，和程度，例如什么時候發(fā)??？什么地方疼(燒心)？發(fā)病時怎么辦？(彎下身、坐下、躺下)？吸出什么東西？等。
50名患者(對照組)每天口服一次相應(yīng)安慰劑。其余50名(治療組)給與含式Ⅰ化合物的制劑，例如含60mg Raloxifene的片劑。每日口服1次。試驗(yàn)期間用與試驗(yàn)前相同的參數(shù)記錄GERD發(fā)病次數(shù)，發(fā)病時伴隨情況。試驗(yàn)進(jìn)行6個月。分析每個病人的記錄，采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)分析法，將試驗(yàn)前和試驗(yàn)中的GERD發(fā)病次數(shù)和程度進(jìn)行對比。試驗(yàn)6該試驗(yàn)基本上與試驗(yàn)5相同，只是就寢時還給對照組口服25mg氨甲酰甲膽堿。該對照組就寢時也口服相應(yīng)安慰劑。試驗(yàn)7該試驗(yàn)基本上與試驗(yàn)5相同，只是治療組另外還在每餐飯后和就寢前服用Maatox之類的抗酸劑20ml。
由上述任一測試看出，使用本發(fā)明化合物表現(xiàn)出正性效果。
權(quán)利要求
1．增強(qiáng)括約肌機(jī)能的方法，該方法包括給需要該處置的人施用有效量下式化合物，及其可藥用鹽或溶劑化物。
其中R1和R5各自是氫、-CH3、
或
其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞胺、和哌啶子基。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述人是女性。
3．權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽。
4．抑制尿失禁或大便失禁的方法，該方法包括對需要該治療的人施用有效量下式化合物或其可藥用鹽、或其溶劑化物，
其中R1和R3各自是氫、
或
其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞胺、和哌啶子基。
5．權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是下式化合物或其鹽酸鹽。
6．抑制胃食管病的方法，包括給需此種治療的人施用有效量的下式化合物，或其可藥用鹽，或其溶劑化物，
其中R1和R3各自是氫、
或
其中Ar是任意取代的苯基；R2選自吡咯烷子基、六亞甲基亞胺、和哌啶子基。
7．權(quán)利要求6的方法，其中所述化合物是下式化合物，或其鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供增強(qiáng)括約肌機(jī)能的方法,該方法包括給需要此種治療的人施用有效量的式Ⅰ化合物,及其可藥用鹽及溶劑化物,其中R
文檔編號A61P21/00GK1213303SQ97191918
公開日1999年4月7日 申請日期1997年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月29日
發(fā)明者G·J·庫利南 申請人:伊萊利利公司