專利名稱：作為緩激肽拮抗劑的1,4－二氫吡啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1,4-二氫吡啶化合物，更具體地，涉及具有連接在二氫吡啶環(huán)2-位的取代的或未取代的氨基甲?；谆?,4-二氫吡啶化合物。這些化合物用作緩激肽拮抗劑，并且因而可用于治療哺乳動物特別是人的炎癥、心血管疾病、疼痛、感冒、過敏、哮喘、胰腺炎、灼傷、病毒感染、頭外傷、各種損傷等。本發(fā)明還涉及用于治療上述臨床疾病的藥物組合物，該組合物包括本發(fā)明1,4-二氫吡啶化合物及可藥用載體。
背景技術(shù)：
緩激肽(“BK”)在哺乳動物中正常情況下是通過各種血漿酶如在高分子量激肽原上的激肽釋放酶的作用而產(chǎn)生的。它的兩個受體亞型B1和B2，使其廣泛分布于哺乳動物中。BK在B1受體上的作用主要包括動脈和靜脈標本的收縮，但其也可能引起末梢阻力血管的松馳。
然而，BK許多更重要的功能是通過B2受體介導的，如增加血管滲透能力、疼痛及血管舒張。對B2受體的這些作用被認為是造成BK在許多疾病中產(chǎn)生療效的原因。這些疾病，如炎癥、心血管疾病、疼痛及感冒。因此，B2受體拮抗劑在治療上應(yīng)該有相當多的用途。迄今，在該領(lǐng)域大多數(shù)致力于BK結(jié)構(gòu)的肽類似物的研究，其中有一些已經(jīng)研究作為止痛藥和消炎藥。
如果提供一種具有良好B2拮抗活性并且具有良好代謝穩(wěn)定性的B2受體的非肽拮抗劑，那將是所希望的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供下式化合物及其可藥用鹽

其中A1和A2都是鹵素；X是CO、S(O)2或S(O)-(CH2)n，其中S原子直接連接在苯基上，n是0、1或2(優(yōu)選n是0)；R1是8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基，奎寧環(huán)基，雙環(huán)[3.3.0]辛基，C3-10環(huán)烷基，2,3,5,6-四氫-4H-噻喃基或C3-6環(huán)烷基-C1-4烷基，可任意被C1-4烷基、羥基、二氧雜環(huán)丁烷基(dioxaranyl)或氧取代。
本發(fā)明二氫吡啶化合物具有優(yōu)良的緩激肽拮抗活性，因此用于治療哺乳動物特別是人的由緩激肽引起的疾病如炎癥、心血管疾病、疼痛、感冒、過敏、哮喘、胰腺炎、灼傷、病毒感染、頭外傷、各種損傷等。
本發(fā)明還提供了治療炎癥、心血管疾病、疼痛、感冒、過敏、哮喘、胰腺炎、灼傷、病毒感染、頭外傷、各種損傷等藥物組合物，該組合物包括治療有效量的式(Ⅰ)的二氫吡啶化合物或其可藥用鹽及可藥用載體。
本發(fā)明還提供了治療哺乳動物的由緩激肽引起的疾病的方法，該方法包括給所述動物施用治療有效量的式(Ⅰ)化合物。
發(fā)明詳述式(Ⅰ)中優(yōu)選A1和A2是氯。
優(yōu)選R1是8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.0]辛-3-基，奎寧環(huán)-3-基，3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基，[1-(羥基)環(huán)戊基]乙基或3-氧-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基。
在本發(fā)明二氫吡啶化合物中，優(yōu)選的具體化合物是4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-(2氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎寧環(huán)基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪-1-基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-{2-[1-(羥基)環(huán)戊基]乙基哌嗪基}羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺酰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺酰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-氧-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一檸檬酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(順1,5-二甲基-3-氧-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽；及4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(5-氧-環(huán)辛基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺酰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽。
在這些化合物中，更優(yōu)選的化合物是4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎寧環(huán)基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；及4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯鹽酸鹽。
在這些化合物中最優(yōu)選的化合物是4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；和4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽。
一般合成本發(fā)明式(Ⅰ)二氫吡啶化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法制備。例如，如下列制備方法A所述，式(Ⅰ)二氫吡啶化合物的制備可通過式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，然后如果需要，將其中R1是H的化合物轉(zhuǎn)化為其中R1不是H的化合物。
制備方法A

(其中Z是氫或低級烷基如甲基和乙基；其它符號如上定義，條件是X是保護的羰基、硫醚或亞砜)。
在制備方法A中，當Z是低級烷基時，化合物(Ⅱ)可以首先經(jīng)過化合物(Ⅱ)的2-位酯基的選擇性皂化，接著酸化得到游離酸，其可與哌嗪化合物(Ⅲ)偶合得到二氫吡啶化合物(Ⅰ)。當Z是H時，化合物(Ⅱ)可直接與哌嗪化合物(Ⅲ)偶合得到二氫吡啶化合物(Ⅰ)。在這種情況下，當X在最終化合物中是羰基時，該羰基可通過常規(guī)保護基保護，該保護基可在后面的步驟用常規(guī)方法除去。適當?shù)聂然Ｗo基是，例如，C1-4烷基(特別是甲基或乙基)，其可用適當?shù)膲A如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)通過水解除去。
選擇性皂化和酸化可通過常規(guī)方法進行。在一具體方法中，選擇性皂化是用2N氫氧化鈉的甲醇處理來進行。在一具體方法中，酸化是在適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中用1N鹽酸處理。
在所得的酸和4-N-取代的哌嗪之間的偶合反應(yīng)可在如上述反應(yīng)惰性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中用偶合劑如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，水溶性碳化二亞胺(WSCD),2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，Bop試劑(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽)，偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦，二乙基氰基磷酸和二苯基磷酰基疊氮化物進行。該反應(yīng)可在溫度-30至40℃，通常0℃-25℃之間進行10分鐘至96小時，通常30分鐘至24小時。
化合物(Ⅰ)可從相應(yīng)的其中R1是H的化合物(Ⅰ)通過末端氮原子與適當?shù)娜┗蛲倪€原烷基化獲得。該還原烷基化可在適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中進行，在適當還原劑如NaBH4,NaBH3CN或NaBH(OAc)3及任選分子篩的存在下，在溫度-20至120℃，通常為0-80℃進行10分鐘至1周，通常30分鐘至96小時。
另外，這里所用4-N-取代的哌嗪(Ⅲ)可以是已知的或者用已知方法制備。例如，4-N-取代的哌嗪的制備可以通過(1)4-N-保護的哌嗪與適當?shù)耐榛u化物(R1-鹵素)的N-烷基化，或(2)4-N-保護的哌嗪與適當?shù)娜┗蛲谶€原劑存在下的還原氨化，接著氨基保護基脫保護。適當?shù)陌被Ｗo基包括，例如，芐基、芐氧羰基和叔丁氧羰基。適當?shù)倪€原劑包括，例如，氰基硼氫化鈉、鋁基還原劑、硼烷、硼氫化物或三烷基硅烷。完成所需R1基團的引入后，用適當?shù)臉藴史椒ǔグ被Ｗo基得到目的化合物。
化合物(Ⅱ)可通過下面制備方法B-Ⅰ至B-Ⅲ所述的幾種方法制備。
制備方法B-Ⅰ

(其中所有符號已經(jīng)定義，條件是X是保護的羰基、硫醚或亞砜)。
該方法利用A.Sausins和G.Duburs，《雜環(huán)》(Hrterocycles),1988,27,269中所述的變化的Hantzsch合成。在該方法中，β-酮酯(Ⅳ)首先與取代的苯甲醛(Ⅴ)反應(yīng)得到化合物(Ⅵ)。在這種情況下，當X在最終化合物中是羰基時，該羰基可以用在后面步驟用常規(guī)方法除去的常規(guī)保護基保護。適當?shù)聂驶Ｗo基，例如二-C1-4烷基縮酮(特別是二甲基或二乙基)或C2-3亞烷基二醇縮酮，其可通過用適當?shù)乃崴獬?，例如，稀無機酸如稀鹽酸，稀磺酸；有機磺酸(例如對甲苯磺酸，樟腦磺酸)；聚合物載體樹脂；羧酸(例如，甲酸，三氟乙酸)；C1-3三烷基甲硅烷基碘。該反應(yīng)可以在適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中進行。適當?shù)娜軇┌?，例如，水或非水有機溶劑(例如，四氫呋喃，二噁烷，丙酮，二甲氧基乙烷，C1-4，乙腈)；鹵代烴如氯仿，二氯甲烷。該反應(yīng)可在溫度0℃-150℃，優(yōu)選40℃-80℃之間進行10分鐘至24小時，優(yōu)選30分鐘至3小時。
此后，上述獲得的化合物(Ⅵ)與化合物(Ⅶ)在有或沒有適當?shù)目s合劑(如Lewis酸)的存在下反應(yīng)，得到式(Ⅱ)的1,4-二氫吡啶化合物。該反應(yīng)可在有或沒有上述反應(yīng)惰性溶劑存在下進行。但是，該反應(yīng)優(yōu)選在沒有溶劑存在下進行。該反應(yīng)可在溫度0℃-200℃，優(yōu)選60℃-150℃之間進行30分鐘至48小時，優(yōu)選10小時至20小時。
另外，β-酮酯(Ⅳ)及這里可以使用的取代的苯甲醛(Ⅴ)可以是已知的或者用已知方法制備的。例如，β-酮酯(Ⅳ)可根據(jù)，例如，(1)D.Scherling，《標記化合物放射性藥物學雜志》(J.Labelled Compds.Radiopharm.),1989,27,599；(2)C.R.Holmquist and E.J.Roskamp,《有機化學雜志》(J.Org.Chem.),1989,54,3258；(3)S.N.Huckin and L.Weiler.《美國化學會志》(J.Am.Chem.Sc.),1974,96,1082；(4)J.C.S.Perkin I,1979,529；和(5)《合成》(Synthesis),1986,37；J.C.S.Chem.Commun.,1997,932中所述方法制備。
制備方法B-Ⅱ

(其中所有符號已經(jīng)定義，條件是X是保護的羰基、硫醚或亞砜)該方法利用三組分Hantzsch反應(yīng)。在一個具體的方法中，β-酮酯(Ⅳ)，取代的苯甲醛(Ⅴ)和化合物(Ⅶ)可以一起在上述適當?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑(優(yōu)選低級烷醇類如甲醇和乙醇)中加熱。優(yōu)選，加入少量低級烷酸如乙酸作催化劑。該反應(yīng)混合物可在0℃-200℃，優(yōu)選室溫至回流溫度加熱30分鐘至1周。
制備方法B-Ⅲ

(其中所有符號已經(jīng)定義，條件是X是保護的羰基、硫醚或亞砜)該方法也利用上述三組分Hantzsch反應(yīng)。類似上述的反應(yīng)條件也可用于該方法中。
烯胺化合物(Ⅷ)可通過β-酮酯(Ⅳ)與氨反應(yīng)制備。更具體地，β-酮酯(Ⅳ)可溶解在上述適當?shù)娜軇┲?。將過量的氨氣引入溫度0-60℃的溶液中?；蛘?，將含有氨(溶解在上述溶劑中)的溶液加到含有β-酮酯(Ⅳ)的溶液中，將所得混合物在0-60℃反應(yīng)得到化合物(Ⅷ)。在該方法中，比較容易修飾-X-苯基部分，得到具有連接在二氫吡啶(Ⅰ)的6位上的-CH2-X-苯基部分的式(Ⅰ)的二氫吡啶化合物。
式(Ⅰ)化合物，及在上述制備方法中出現(xiàn)的中間體可以通過常規(guī)方法如重結(jié)晶或色譜純化法分離和純化。
因為本發(fā)明二氫吡啶化合物至少具有一個不對稱中心，所以它們能出現(xiàn)各種立體異構(gòu)體形式或構(gòu)型。因此，該化合物可存在單一的(+)和(-)光學活性形式，以及其外消旋或(±)-混合物形式。所有這些形式均包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。各個異構(gòu)體可通過已知方法獲得，如在制備最終產(chǎn)物或其中間體中的光學選擇性反應(yīng)或色譜分離。
因為本發(fā)明二氫吡啶混合物是基本化合物，所以它們可與多鐘無機酸或有機酸能形成多種不同的鹽。
用于制備下述本發(fā)明式(Ⅰ)二氫吡啶基本化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些形成無毒酸加成鹽(即含有可藥用陰離子的鹽)的酸，其鹽如鹽酸鹽，溴酸鹽，碘酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽或酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，己糖酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和羥嗪鹽(即1,1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))。這些酸加成鹽可用常規(guī)方法制備。
本發(fā)明式(Ⅰ)二氫吡啶化合物顯示顯著的緩激肽受體結(jié)合活性，因此，對于治療各種哺乳動物特別是人的臨床疾病是有價值的。這些疾病包括炎癥，心血管疾病，疼痛，感冒，過敏，哮喘，胰腺炎，灼傷，病毒感染，頭外傷，各種損傷等。
因此，容易將這些化合物用作緩激肽拮抗劑進行治療，用于控制和/或治療哺乳動物(包括人)的上述任何一種臨床疾病。
用作緩激肽拮抗劑的本發(fā)明二氫吡啶化合物的活性通過其抑制緩激肽在IMR90細胞中受體部位(該細胞使用放射活性配體表示B2受體)的結(jié)合能力測定。
二氫吡啶化合物的緩激肽拮抗活性的評定是用例如Baenziger N.L.,Jong Y-J.I.,Yocum S.A.,Dalemar L.R.,Wilhelm B.,Vaurek R.,Stewart J.M.,《歐洲細胞生物雜志》(Eur.J.Cell Biol.,),1992,58,71-80所述標準測定方法。該方法主要包括測定在大鼠、幾內(nèi)亞豬或猴組織中的受體部位或A431或IMR90細胞的放射性標記的緩激肽配體的量減少50％所需各化合物的濃度，從而得到每個試驗化合物特征IC50值。
更具體地說，該測定如下進行，首先，將大鼠、幾內(nèi)亞豬或猴的回腸組織切碎并懸浮在25mM含有0.1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制劑的哌嗪-N,N’-雙(2-乙磺酸(PIPES)緩沖液(pH6.8)中。然后，用Polytron均化器(設(shè)置#6)將組織均化30秒，并在30,000×g離心20分鐘。將微粒與相同的緩沖液均化并再離心。將組織微粒，IMR90細胞懸浮在含有1.25mM二硫蘇糖醇，1.75μg/ml桿菌肽，125μM鄰-菲咯啉，6.25μM卡托普利，1.25mg/ml牛血清白蛋白(BSA)的25mM PIPES緩沖液(pH6.8)中以制備組織/細胞懸浮液。然后，將10μl試驗化合物溶解在含有2％DMSO(最終)的磷酸鹽緩沖的鹽水中(PBS,pH7.5)并將0.1％BSA(w/v)或含有0.1％BSA(w/v)10μl 12.5μM緩激肽的PBS(pH7.5)溶液放在反應(yīng)96孔盤中。將15μl 8.3nM[3H]緩激肽加到96孔盤中的化合物溶液中或緩激肽溶液中。最后，將100μl組織或細胞懸浮液加到盤中的混合物中，并在25℃培養(yǎng)1小時。之后，將反應(yīng)盤中所得產(chǎn)物通過0.1％聚乙烯亞胺預浸濕的LKB濾墊過濾。用Skatron自動細胞收獲器洗滌濾液。用LKBβ盤計數(shù)器測定組織邊界放射性。用以下公式計算IC50值邊界放射性=Bmax/(1+[I]/IC50)其中I代表試驗化合物的濃度。
用該方法試驗下述制備實施例中制備的所有化合物，并顯示對于結(jié)合其受體的抑制作用的IC50值為0.2nM至10nM。
二氫吡啶化合物的體內(nèi)緩激肽拮抗活性通過血漿滲漏試驗來評定。該試驗主要包括測定大鼠膀胱中緩激肽誘發(fā)血漿滲漏的量減少50％所需的各化合物濃度，從而得到每個試驗化合物的特征ED50值。
該測定更具體地進行如下。從Charles River Japan Inc.購買3.5周齡雄性Sprague-Dawlew大鼠。將鼠以普通飲食飼養(yǎng)(從Charles River Japan Inc.得到的CRF)并且保持在標準條件(溫度，23±1℃，濕度55+5％)至少3天。將鼠在實驗之前禁食過夜。每個試驗組包括5只鼠。
將從Peptide Ins.購買的緩激肽溶解在濃度為10nmol/ml生理鹽水(0.9％氯化鈉)中。將試驗的二氫吡啶化合物以不同濃度溶解或懸浮在含有10mg/mlEvans藍(Wako Pure Chemical,Japan)的生理鹽水溶液中。
將卡托普利(5mg/kg體重)給大鼠腹膜內(nèi)(i.p.)注射，20分鐘后用Nembutal(Abbott)(2.5mg/kg體重)將鼠麻醉。5分鐘后，給鼠以3ml/kg體重的劑量靜脈注射(i.v.)含有Evans藍的試驗化合物溶液。再5分鐘后，將緩激肽以10nmol/kg體重的劑量靜脈注射。此后，通過頸脫位處死大鼠，取得膀胱。各膀胱用1ml甲酰胺在60℃至少處理16小時，從組織中萃取Evans藍。用分光光度法在605nm測定萃取物中的吸收以確定染色濃度。計算各試驗化合物的效果用滲漏至膀胱Evans藍的量與對照組(試驗化合物的鹽水)之百分比表示。
在該抑制膀胱滲漏試驗系統(tǒng)中，下述制備實施例中制備的一些化合物在濃度0.2μM時顯示很大的活性，其中一些結(jié)構(gòu)類似的化合物(如4-(2,6-二氯苯基)-6-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-[4-(8-甲基-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯)濃度為1.5μM時體內(nèi)沒有顯示顯著的活性。
本發(fā)明式(Ⅰ)二氫吡啶化合物對哺乳動物的給藥途徑可經(jīng)過口服，非腸道或局部給藥。一般說，這些化合物給人最優(yōu)選的給藥劑量為每天0.3mg至750mg，優(yōu)選每天10mg至500mg，但必須根據(jù)要治療患者的體重和癥狀、要治療的疾病和所選擇的具體給藥途徑而變化。而對于治療炎癥，最希望使用的劑量水平為每kg體重每天0.06mg至2mg。
本發(fā)明化合物可以通過上述途徑單獨給藥或者與可藥用載體或稀釋劑一起給藥，這種給藥可以單劑或多劑進行。更具體說，本發(fā)明的新治療劑可以許多不同的劑量形式給藥，即，它們可以與各種可藥用惰性載體組合以片劑，膠囊，糖錠，錠劑，硬糖粒劑(hard candy)，粉劑，噴霧劑，乳膏，油膏，栓劑，凝膠劑，凍膠劑，糊劑，洗液，軟膏，水懸浮液，注射液，酏劑，糖漿等形式給藥。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水介質(zhì)和各種無毒有機溶劑等。而且，口服藥物組合物中可以適當?shù)丶尤胩鹞秳┖?或矯味劑。這些劑型的本發(fā)明化合物的有效治療濃度一般為5％至70％(重量)，優(yōu)選10％至50％(重量)。
對于口服給藥，可以使用含有各種賦形劑的片劑，如含微晶纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸氫二鉀和甘油，該片劑可以和各種分散劑如淀粉(優(yōu)選玉米，馬鈴薯和木薯淀粉)，藻酸及某些復合硅酸鹽，及?；辰Y(jié)劑如聚乙烯吡咯烷酮，乳糖，明膠和阿拉伯樹膠一起使用。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石，對于制片是非常有用的。類似形式的固體組合物也可以被使用在明膠膠囊中作為填充劑；在這種情況下優(yōu)選物質(zhì)還包括乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。當口服給藥需要水懸浮液和/或酏劑時，活性成分可與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料結(jié)合，而且，如果需要，可結(jié)合乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水，乙醇，乙二醇，甘油，以及它們的各種組合一起使用。
對于非腸道給藥，可以使用本發(fā)明化合物的芝麻油或花生油或含水丙二醇的溶液。如果需要，水溶液應(yīng)當適當緩沖(優(yōu)選pH＞8)并且液體稀釋劑首先進行等滲。這些水溶液適于靜脈注射。油性溶液適于動脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射。所有這些在無菌條件下制備溶液容易用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知標準藥物學技術(shù)完成。另外，當治療皮膚炎癥時也可以局部給藥本發(fā)明化合物，根據(jù)標準藥物學實踐優(yōu)選使用乳膏，凝膠，凍膠，糊劑，軟膏等。
實施例用下列實施例說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明當然不應(yīng)限于這些實施例的具體細節(jié)。熔點用Buchi微熔點儀測定并且未校正。紅外吸收光譜(IR)用Shimazu紅外光譜儀(IR-470)測定。除非另有說明，1H和13C核磁共振譜(NMR)用JEOL NMR譜儀(JNM-GX270,270MHz)在CDCl3中測定，并且峰位以低場四甲基硅烷或叔丁醇(1.28ppm的D2O)的百萬分之一(ppm)表示。峰形表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三峰；m，多重峰；br，寬峰。
實施例14-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽A．2-(2,6-二氯苯基亞甲基)-3-氧-4-苯硫基丁酸甲酯將氫化鈉(17.32g,0.433mol)用己烷(100ml×2)洗滌然后懸浮在二甲基甲酰胺(300ml)中。在冰-甲醇浴冷卻下、控制內(nèi)部溫度5-10℃及氮氣氛下向混合物中滴加硫代苯酚(44.5ml,0.433mol)的DMF(50ml)。在-5℃攪拌1.5小時后，在冰-甲醇浴冷卻下，控制內(nèi)部溫度5-10℃及氮氣氛下向反應(yīng)混合物中滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(50ml,0.433mol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。冰冷卻浴下用1N鹽酸將混合物酸化至pH為2，然后在EtOAc(500ml)和H2O(100ml)中分配。用EtOAc(250ml×2)萃取水相。將合并的萃取液濃縮至約500ml然后用NaHCO3水溶液(150ml)和鹽水(100ml×3)洗滌。用MgSO4干燥有機相并濃縮得到100.88g的4-苯硫基乙酰乙酸甲酯，為橙色油(產(chǎn)率104％)(含1/6當量的DMF)。1HNMR(CDCl3)7.42-7.18(m,5H),3.80(s2H),3.17(s,3H),3.65(s,2H)。
向該油中加入2,6-二氯苯甲醛(75.9g,0.433mol)，乙酸(5.5ml,96mmol)，哌啶(5.5ml,55.6mmol)和苯(300ml)。蒸餾該混合物以除去起始蒸餾物(約50ml)，然后用Dean Stark分水器代替蒸餾儀，與共沸去除的水回流2小時。將混合物用EtOAc(500ml)稀釋并用1N HCl(100ml)，飽和NaHCO3水溶液(100ml)和鹽水(100ml×3)洗滌。用MgSO4干燥有機相并真空濃縮得到黃色油，將其用硅膠柱色譜(2kg，己烷/乙酸乙酯50/1,10/1，然后5/1作洗脫劑)純化得到136.63g(82.8％)亞芐基衍生物。該物質(zhì)為3∶1的雙鍵異構(gòu)體混合物。1HNMR(CDCl3)7.72(s,0.25H),7.66(s,0.75H),7.17-7.40(m,8H),4.12(s,1.5H),4.02(s,0.5H),3.82(s,0.75H),3.64(s,2.25H)。
B．4-(2,6-二氯苯基)-2-甲氧羰基甲基-6-苯硫基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯將2-(2,6-二氯苯基亞甲基)-3-氧-4-苯硫基丁酸甲酯(14.21g,39.9mmol)和3-氨基谷氨酸二甲酯(6.44g,37.2mmol)的混合物在120℃加熱13小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯4/1作洗脫劑)純化得到8.10g(40.6％)酒紅色粘稠油。1H NMR(CDCl3)δ7.69(br.s,1H),7.41-7.21(m,7H),6.99(dd,J=7.7,8.4Hz,1H),5.98,(s,1H),4.52(d,J=16.5Hz,1H),4.23(d,J=16.5H,1H),3.86(d,J=16.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.61(d,J=16.5Hz,1H),3.53(s,3H),3.53(s,3H),IR(純凈):3350,1740,1700,1650,1625cm-1C．4-(2,6-二氯苯基)-2-甲氧羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯在0℃向攪拌的4-(2,6-二氯苯基)-2-甲氧羰基甲基-6-苯硫基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(6.37g,11.9mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(70％,2.9g,11.9mmol)。在0℃攪拌1小時后，用飽和K2CO3水溶液，水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥溶液后，蒸發(fā)溶劑得到2.64g黃色無定形固體，將其用硅膠柱色譜(600g,甲醇/CH2Cl2:1/60至1/40作洗脫劑)純化得到1.8g所需產(chǎn)物，為非對映異構(gòu)體混合物。將產(chǎn)物從乙酸乙酯/異丙醚中重結(jié)晶得到富集極性較大的非對映異構(gòu)體混合物，其比例通過用CH2Cl2甲醇(20∶1，三倍展開)展開的TLC確定。第二批從母液中得到1∶1的非對映異構(gòu)體混合物。第三批從所得母液中得到542mg純的極性小的異構(gòu)體，為白色粉末，mp109.0-109.2℃。1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.67(m,3H),7.60-7.52(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.04(t,J=8.1Hz,1H)5.90(s,1H),4.57(d,J=13.6Hz,1H),4.05(d,J=13.6Hz,1H),3.94(d,J=16.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.52(s,3H),3.50(d,J=16.8Hz,1H),3.48(s,3H).
D．4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯向上述三酯(542mg,0.98mmol)的1,4-二噁烷懸浮液中加入2NNaOH?；旌衔锏念伾?yōu)榧t色。將混合物攪拌20分鐘。向混合物中加入20％NaH2PO4溶液(20ml)和2N HCl(4ml)使之pH為3。然后用CH2Cl2(30ml×2)萃取整個溶液。用鹽水(10ml)洗滌合并的萃取液，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到黃色無定形固體(620mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.37(br.s,1H),7.80-7.74(m,2H),7,57-7.49(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.03(t,J-7.9Hz,1H),6.02(s,1H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),3.98(d,J=16.1Hz,1H),3.91(d,J=12.8Hz,1H),3.73(d,J=16.1Hz,1H),3.59(s,3H),3.53(s,3H)將酸(620mg)溶解在無水CH2Cl2(10ml)得到白色沉淀。然后，加入N-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(249mg,1.3mmol)并在0℃氮氣氛下攪拌30分鐘。向澄清的黃色溶液中加入1-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)哌嗪并在室溫攪拌過夜。將整個溶液分配在水(10ml)和CH2Cl2(40ml)中以形成粘稠乳液，加入飽和NaHCO3溶液(10ml)并用CH2Cl2(30ml×3)萃取。用硫酸鎂干燥合并的萃取液并真空干燥得到黃色油。硅膠(25g)色譜純化，用CH2Cl2-甲醇-三乙胺(4∶1∶0.025)洗脫，得到黃色油(450mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.36(br.s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.57-7.46(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.55(d,J=12.8Hz,1H),3.99(d,J=15.3Hz,1H),3.85(d,J-13.4Hz,1H),3.78(d,J=15.3Hz,1H),3.53(s,3H),3.52,(s,3H),3.69-3.48(m,4H),3.30-10(m,4H),2.63-1.45(m,14H).
將該產(chǎn)物溶解在甲醇(5ml)中并加入5％HCl的甲醇(2ml)。真空濃縮該混合物得到黃色無定形固體。從異丙醇中結(jié)晶得到黃色固體(254mg,30％產(chǎn)率)。mp203.0-204.2(分解)1H NMR(D2O)δ7.77-7.69(m 2H),7.39-7.30(m 2H),7.16-7.04(m,1H),5.84(s,1H),4,38-3.00(m,21H),2.85(s,3H),2.02-2.55(m,8H).IR(KBr):1691,1652,1628實施例24-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽A．5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-氧-5苯基戊酸甲酯在0℃向攪拌的3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-苯基丙酸(根據(jù)YamaguchiJ.Chem.Soc.Chem.Commun.,1988,27方法制備；23.68g,114mmol)和Meldrum酸(13.69g,95mmol)的THF(200ml)溶液中滴加偶磷氰酸二乙酯(18.3ml,114mmol)和三乙胺(40ml,287mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時及在室溫攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑并向剩余物中加入5％NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯洗滌水溶液。然后水層用c-HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到14.05g棕色油狀固體混合物，將其用甲醇洗滌得到5.92g白色固體。干燥(MgSO4)有機相并濃縮得到34.40g棕色粘稠油。加入甲醇到該油中以形成固體，將其過濾收集并用甲醇洗滌得到5.51g淡黃色固體。得到總量11.43g(36％)Meldrum酸衍生物。將其在甲醇(40ml)中回流4小時。蒸發(fā)溶劑得到黃色粘稠油，將其用硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯4/1為洗脫劑)得到7.69g(85.1％)標題化合物，為黃色澄清油。1H NMR(CDCl3)δ11.96(br.s,0.1H),7.49-7.46(m,2.2H),7.39-7.31(m,3.3H),5.02(s.0.1H),4.09-4.00(m,2.2H),3.86-3.76(m,2.2H),3.72(s,3H),3.70(s,0.3H),3.58(s,2H),3.13(s,2H),2.82(s,0.2H),3659,3550,1740,1715,1650,1630cm-1.C14H16O5的元素分析計算值C,63.62H,6.10實測值C,63.17H,6.16B．4-(2,6-二氯苯基)-6-[2-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯基乙基]-2-甲氧羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯通過類似實施例1-B所述方法制備該化合物，得到淡黃色固體，mp56-57℃。1H NMR(CDCl3)δ7.62(br.s,1H),7.51(dd,J=1.8,8.1Hz,2H),7.38-7.27(m,3H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.97(dd,J=7.3,8.1Hz,1H),5.98(s,1H),4.17-4.08(m,2H),3.87-3.70(m,2H),3.85(d,J=15.8Hz,1H),3.76(d,J=14,8Hz,1H),3.76(s,3H),3.68(d,J=16.5Hz,1H),3.52(s,3H),3.49(s,3H),3.30(d,J=15.4Hz,1H).IR(液體石蠟):3340,1745,1700,1660,1650,1630cm-1.
C．4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯將上述三酯衍生物(2.07g,3.59mmol),2N NaOH水溶液(3.6ml,7.18mmol)，和1,4-二噁烷(7.0ml)的混合物在室溫攪拌0.5小時。向該混合物中加入20％NaH2PO4溶液(30ml)和1N HCl(7.5ml)。整個溶液用CH2Cl2(60ml×2)萃取并用鹽水(20ml)洗滌合并的萃取液。用硫酸鎂干燥溶液并真空濃縮得到黃色無定形固體(3.73g)。1H NMR(CDCl3)δ8.22(br.s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.30-7.12(m,5H),6.89(t,J=8.1,1H),5.91(s,1H),4.10-3,95(m,2H),3.80-3.00(m,12H).
在0℃向攪拌的粗酸(3.73g)的CH2Cl2(12ml)溶液中加入N-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化亞胺鹽酸鹽(0.29g,1.5mmol)，并在0℃氮氣氛下攪拌。向混合物中加入1-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)哌嗪并在室溫攪拌15分鐘，這時大部分胺沒有溶解，因此加入二甲基甲酰胺(6ml)。混合物變?yōu)榛旧铣吻迦芤?，然后變?yōu)辄S色混濁混合物。將混合物在0℃至室溫及氮氣氛下攪拌過夜。向混合物中加入H2O(15ml),CH2Cl2(70ml)和己烷(20ml)。用CH2Cl2-己烷(3∶1混合物，30ml)萃取水相。用硫酸鎂干燥合并的萃取液并真空濃縮得到黃色油。硅膠色譜純化，用CH2Cl2-甲醇(10∶1)洗脫，然后用CH2Cl2-甲醇-三乙胺(4∶1∶0.05)洗脫，得到亮黃色無定形固體(1.80g)。將其從異丙基醚-乙酸乙酯中結(jié)晶得到淡黃色固體(1.47g,54.4％)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(br.s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.38-7.19(m,5H),6.98(t,J=7.9,H2,1H),5.99(s,1H),4.48(d,J=14,3Hz,1H),4.17-.07(m,2H),3.86-3.72(m,2H),3.68-3.52(m,7H),3,53(s,3H),3.49(s,3H),3.38(d,154.4Hz,1H),3.25(br.s,2H),2.69-2.45(m,4H),2.31(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.83-1.52(m,6H).
向縮醛(1.47g,1.95mmol)的丙酮(50ml)懸浮液中加入2N HCl并在60℃攪拌2.5小時。真空濃縮整個溶液并與乙醇和異丙醇共沸除去混合物中的水。將剩余物從異丙醇中重結(jié)晶得到淡黃色固體，將其在80℃干燥12小時并在100℃干燥10小時(890mg)。mp209.5-210.5℃(分解)1H NMR(D2O)δ7.96(br.d,J=7.7Hz,2H),7.72-7.60(m,1H),7.58-7.47(m,2H),7.32(d,J=7.7Hz,2H),7.11-7.00(m,1H),5.96(s,1H),4.60-4.48(m,1H),4.30-3.10(m,20H),2.84(s,3H),2.52-2.00(m,8H).IR(KBr):1693,1654,1630實施例34-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎寧環(huán)基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽用類似實施例2-C所述方法制備該化合物，得到黃色固體。mp201.0-202.4℃1H-NMR(DMSO-d6):δ8.07-7.96(m,2H),7.72-7.45(m,4H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.15(dd,J=7.5,8.4Hz,1H),5.90(s,1H),4.63-4.48(m,1H),4.26-4.12(m,2H),3.90-2.88(m,22H),2.55-1.60(m,5H).IR(KBr):1695,1653,1645,1636,1624cm-1.
實施例44-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪-1-基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽用類似實施例2-C所述方法制備該化合物，得到黃色固體。mp164.0-166.4℃1H-NMR(DMSO-d6):δ8.06-7.79(m,2H),7.71-7.,48(m,4H),7.35(d,J=8.0Hz,2H)),7.15(t,J=8.0Hz,1H,),5.90(s,1H),4.70-4.02(m,8H),3.68-2.80(m,6H),3.40((s,3H),3.27(s,3H),2.42-2.18(m,4H),1.95-1.31(m,6H).IR(KBr):3450,1694,1652,1645,1625cm-1.
實施例54-(2,6-二氯苯基)-2-{2-[1-(羥基)環(huán)戊基]乙基哌嗪基}羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到白色固體。mp216.0-216.5℃(分解)1H-NMR(CDCl3):δ8.04(br s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.58-7.48(m,3H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),5,99(s,1H),4.51(d,J=12.8Hz,1H),3.93-3.84(m,3H),3.72-3.55(m,4H),3.53(s,3H),3.52(s,3H),2.70-2.63(m,2H),2.56-2.48(m,6H),1.89-1.43(m,10H).IR(KBr):1699,1684,1661,1620,1513,1446,1432,1288,1219,1193,1158,1101,1028,1019cm-1.
實施例64-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。mp:196.0-199.0℃(分解)1H-NMR(DMSO,HCl鹽):δ10.8(br s,1H),9.20(br s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.80-7.70(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.20-7.11(m,1H),5.89(s,1H),5.20-5.17(m,1H),4.60-1.90(m).IR(KBr):1690,1515,1446,1438,1290cm-1.
實施例74-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。
游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.20(br s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.57-7.48(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5.97(s,1H),4.53(d,J=12.5Hz,1H),3.97(d,J=15,4Hz,1H),3.86(d,J=12.8Hz,1H),3.80(d,J=15.4Hz,1H),3.70-3.55(m,4H),3.53(s,6H),2.62-2.34(m,9H),2.18-2.00(m,4H),1.60-1.42(m,2H).HCl鹽mp198.0-200.℃(分解)1H-NMR(DMSO):δ11.0(br s,1H),9.55-9.30(m,1H),7.80-7.73(m,2H),7.86-7.55(m,1H),7.38(d,J=7.7Hz,2H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),5,93(s,1H),4.80-1.30(m).IR(KBr):3400,2950,1690,1670,1652,1647,1638,1512,1435,1290,1192,1101cm-1.
實施例84-(2,6-二氯苯基)-2-(4-環(huán)庚基-哌嗪基)羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.20(bv,1H),7.80-7.70(m,2H),7.58-7.45(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5,98(s,1H),4.49(d,J=12,6Hz,1H),3.91(d,J=12.6Hz,1H),3.89(s.,2H),3.75-3.44(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.62-2.42(m,5H),2.00-1.30(m,12H).HCl鹽mp:226.0-228.0℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6,HCl鹽):δ9.41(bv,1H),7.81-7.52(m,5H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.19(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5,93(s,1H),4.54-2.68(m,13H),3.47(s,3H),3.40(s,3H),2.20-1.98(m,2H),1.79-1.30(m,10H).IR(KBr):3430,2945,1688,1656,1622cm-1.
實施例94-(2,6-二氯苯基)-2-(4-環(huán)己基-哌嗪基)羰基甲基-6-苯基亞磺酰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.25(bv,1H),7.80-7.72(m,2H),7.59-7.47(m,3H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),5,98(s,1H),4.51(d,J=12,6Hz,1H),3.95(d,J=15.6Hz,1H),3.89(d,J=12.6Hz,1H),3.84(d,J=15.6Hz,1H),3.73-3.47(m,4H),3.53(s,6H),2.61-2.47(m,5H),1.88-1.02(m,10H).HCl鹽mp:215.0-217.2℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6,HCl鹽):δ10.86-10.56(m,1H),9.39(bv,1H),7.82-7.53(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.19(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.53-4.07(m,4H),3.97-2.66(m,9H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),2.18-1.00(m,10H).IR(KBr):3430,2950,1690,1660,1622cm-1.
實施例104-(2,6-二氯苯基)-2-(4-環(huán)辛基-哌嗪基)羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.17(bv,1H),7.81-7.72(m,2H),760-7.47(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5,98(s,1H),4.49(d,J=12.6Hz,1H),3.91(d,J=12.6Hz,1H),3.89(s,2H),3.75-3.46(m,4H),3.54(s,3H),3,53(s,3H),2.67-2.43(m,5H),1.80-1.35(m,14H).HCl鹽mp:242.0-242.9℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6):δ10.72-10.43(m,1H),9.42(bv,1H),7.81-7.53(m,5H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),5,93(s,1H),4.52-2.72(m,13H),3.47(s,3H),3.40(s,3H),2.10-1.31(m,14H).IR(KBr):3440,2940,1687,1654,1621cm-1.
實施例114-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-氧-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一檸檬酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.12(bv,1H),7.82-7.71(m,2H),7.60-7.47(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.02(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.51(d,J=12.6Hz,1H),3.98-3.82(m,3H),3.75-3.52(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.79-2.40(m,9H),2.30-2.04(m,4H),1.43-1.22(m,2H).檸檬酸鹽mp:132.5-134.0℃1H-NMR(DMSO-d6):δ9.26(bv,1H),7.80-7.53(m,5H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.18(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5,92(s,1H),4.41(d,J=12.6Hz,1H),3.99(d,J=15.6Hz,1H),3.70(d,J=12.6Hz,1H),3.46(s,3H),3.39(s,3H),3.60-1.91(m,22H),1.46-1.23(m,2H).IR(KBr):3425,2950,1730,1691,1637,1624cm-1.
實施例124-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(順-1,5-二甲基-3-氧-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺酰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.13(bv,1H),7.81-7.70(m,2H),7.59-7.47(m,3H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.52(d,J=12.6Hz,1H),3.98-3.80(m,3H),3.72-3.45(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.52-2.10(m,9H),1.98-1.62(m,4H),1.13(s,1.5H),1.06(s,4.5H),HCl鹽mp:192.0-194.6℃1H-NMR(DMSO-d6):δ9.14-9.26(m,1H),7.82-7.53(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.19(dd,J-7.8,8.4Hz,1H),5,93(s,1H),4,50-4.08(m,4H),3.95-1.92(m,23H),1.02(s,1.5H),1.01(s,4.5H).IR(KBr):3445,2955,1732,1691,1646,1638cm-1實施例134-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(5-氧-環(huán)辛基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.16-8.06(m,1H),7.80-7.71(m,2H),7.60-7.47(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5,98(s,1H),4,50(d,J=12.6Hz,1H),3.98-3.78(m,3H),3.78-3.45(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.64-1.38(m,17H).HCl鹽mp:232.5-234.0℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6,HCl鹽):δ10.69-10.39(m,1H),9.38(s,1H),781-7.52(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),5.92(s,1H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),4.52-1.50(m,25H).IR(KBr):3435,2950,1692,1651,1646,1625cm-1.
實施例144-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)哌嗪基]-羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。mp:117.0-119.0℃1H-NMR(CDCl3):δ8.16(bv,1H),7.82-7.71(m,2H),7.0-7.48(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(dd,J=7.8,8.4Hz,1H)5.98(s,1H),4.51(d,J=12.6Hz,1H),3.93(s,4H),3.94-3.83(m,3H),3.77-3.42(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.73-2.31(m,5H)1.90-1.43(m,8H).IR(KBr):3450,1696,1691,1645,1625cm-1.
實施例15
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(4-氧-環(huán)己基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺酰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.16(bv,1H),7.81-7.70(m,2H),7.58-7.46(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.03(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.55(d,J=12.6Hz,1H),4.02-3.82(m,3H),3.79-3.43(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.79-1.51(m,13H).HCl鹽mp:190.0-192.5℃1H-NMR(DMSO-d6):δ10.65-1037(m,1H),9.36(bv,1H),7.82-7.53(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),5.93(s,1H),4.56-2.70(m,12H),3.47(s,3H),3.40(s,3H),2.15-1.22(m,8H).1R(Kbr):3455,1690,1657,1622cm-1.
實施例164-(2,6-二氯苯基-2-[4-(2,3,5,6-四氫-4H-噻喃-4-基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽用類似實施例1-D所述方法制備該化合物，得到黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.13(bv,1H),7.80-7.71(m,2H),7.59-7.48(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5.98(s,1H),4.52(d,J=12.6Hz,1H),4.00-3.48(m,7H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.77-2.28(m,9H),2.18-2.03(m,2H),1.79-1.57(m,2H).HCl鹽mp:243.8-245.0℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6):δ9.37(bv,1H),7.80-7.70(m,2H),7.68-7.53(m,3H),7.38(d,J=7.8Hz,2H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),5.93(s,1H),4.53-2.30(m,19H),3.40(s,3H),3.33(s,3H),1.88-1.63(m,2H).IR(KBr):3430,3090,2950,1687,1656,1621cm-1.
實施例174-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)哌嗪基]-羰基甲基-6-[2-(苯基亞磺酰基)乙基]-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽A．5-苯硫基-3-氫-戊酸甲酯在0℃向NaH(60％)(815mg,20.39mmol)的THF-HMPA(20ml,5ml)懸浮液中加入乙酰乙酸甲酯(2.0g,18.5mmol)的THF(5ml)。將該混合物在0℃氮氣氛下攪拌10分鐘。滴加BuLi(12.3ml,20.39mmol)并將紅色混合物在0℃攪拌15分鐘。然后在0℃向混合物中加入氯硫代茴香醚(2.7ml,20.39mmol)的THF(5ml)溶液。將混合物在-5℃攪拌1小時。用水淬滅混合物，然后用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用水(10ml×2)和鹽水(10ml)洗滌乙酸乙酯相，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜純化剩余物(150g，己烷∶乙酸乙酯=6∶1)得到無色油(1.0g,22.7％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.41-7.12(m,5H),3.72(s,3H),3.44(s,2H),3.16(t,J=7.3Hz,2H),2.87(t,J=7.3Hz,2H).
用類似在1-A中所述方法使亞芐基形成，為無色油。
B．4-(2,6-二氯苯基)-2-甲氧基羰基甲基-6-(2-苯硫基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯用類似1-B中所述的方法制備該化合物，為淡黃色油。1H-NMR(CDCl3):δ8.30(bs,1H),7.69-7.42(m,5H),7.31-7.12(m,2H),7.05-6.90(m,1H),5.97(s,1H),4.00-3.38(m),3.69(s,3H),3.51(s,3H),3.45(s,3H),3.38-3.19(m),3.19-2.94(m).
C．4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]-羰基甲基-6-[2-(苯基亞磺?；?乙基]-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽用類似1-C中所述的方法進行硫醚的氧化，為3∶2的非對映異構(gòu)體混合物。不用分離非對映異構(gòu)體，用類似1-D中所述的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為標題化合物(HCl鹽)，為淡黃色固體。游離堿1H-NMR(CDCl3):δ8.32(bs,1H),7.72-7.40(m,5H),7.32-7.10(m,2H),7.06-6.87(m,1H),5.96(s,1H),4.1 8-3.31(m),3.51(s,1.8H),3.50(s,1.2H),3.47(s,1.8H),3.46(s,1.2H),3.31-2.95(m),2.94-2.72(m),2.27(s,1.2H),2.21(s,3H),1.78-1.39(m).HCl鹽mp:207.5-221℃1H-NMR(DMSO):δ11.90-11.41(m,1H),10.92-10.06(m,1H),9.50-9.11(m,1H),7.76-.7.48(m,5H),7.40-7.22(m,2H),7.18-7.03(m,1H),5.80(s,1H),3.39(1.2H),3.77(s,1.8H),3.33(s,1.8H),3.30(s,1.2H),4.56-1.82(m).IR(KBr)3430,3335,3250,3205,1703,1688,1669,1651,1085.
制備例12-氨基-1-丙烯-1,3-二羧酸二甲酯向攪拌的丙酮二羧酸二甲酯(44.1ml,0.3mol)和對-甲苯-磺酸(0.19g,1mmol)的苯(50ml)溶液鼓入NH3氣30分鐘。將混合物與用Dean-Stark分水器去除的共沸的水回流。鼓入NH3氣并重復共沸除水3次。用苯稀釋反應(yīng)混合物并用硅藻土濾墊過濾。濃縮濾液得到琥珀色油(50.75g)。將產(chǎn)物溶解在乙醚(50ml)中然后加入己烷直到稍變?yōu)榛鞚?turbit)，并慢慢攪拌過夜得到白色固體。吸濾收集該沉淀并用1∶1乙醚/己烷洗滌一次得到白色固體(44.55g,86％),mp47-50℃。1HNMR(CDCl3):δ4.58(s,1H),3.73(s,3H),3.64(s,3H),3.16(s,2H).
制備例21-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪A．1-芐基-4-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪向攪拌的托品酮(5.00g,35.9mmol)的無水甲醇(115ml)溶液中加入1-芐基哌嗪(6.33g,35.9mmol)，活化的粉末3埃分子篩(6.6g)和氰基硼氫化鈉(4.75g,71.8mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣氛下攪拌回流86小時，然后用硅藻土濾墊過濾反應(yīng)混合物。真空濃縮濾液。然后在冰浴中將所得剩余物用3N鹽酸水溶液處理至pH～1，并用乙酸乙酯洗滌。用1N氫氧化鈉處理水相至pH10，然后用二氯甲烷萃取。然后真空濃縮水相并與苯共沸干燥。用80ml熱乙醇萃取所得固體并濾出不溶物質(zhì)。重復該過程得到深棕色油(6.76g)。將該油從甲醇鹽酸溶液(約1.3N,87ml)中結(jié)晶。吸濾收集所得沉淀，用異丙醇洗滌，并真空干燥得到白色固體(3.58g)。用無水硫酸鎂干燥上述所得二氯甲烷相并真空濃縮。將剩余物與上述甲醇母液混合。用異丙醇洗滌所得沉淀并真空濃縮得到白色固體(2.91g)。將合并的上述產(chǎn)物(6.49g)溶解在甲醇(140ml)中并用1N氫氧化鈉水溶液處理至pH～10。真空濃縮整個溶液并將所得剩余物溶解在乙醇∶二氯甲烷溶劑(1∶10)中并濾出不溶物質(zhì)。真空濃縮濾液得到淡黃色固體(4.75g，產(chǎn)率44％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.43-7.12(m,5H),3.61-3.36(m,2H),3.50(s,2H),2.78-2.31(m,9H),2.50(s,3H),2.23-2.00(m,4H),1.81-1.58(m,4H).
B.1-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪將1-芐基-4-(N-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪(4.75g,15.88mmol)的50ml甲醇溶液在壓力2.0atm下，在20％氫氧化鈀-炭(470mg)存在下氫化30小時。然后用硅藻土濾墊過濾混合物。濃縮濾液定量得到淡黃色固體，其純度足以用于下面步驟。1H-NMR(CDCl3):δ3.33-3.16(m,2H),2.97-2.78(m,4H),2.65-2.40(m,5H),2.31(s,3H),2.10-1.91(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.64-1.46(m,4H).
制備例31-(3-奎寧環(huán)基)哌嗪A．1-芐氧羰基-4-(3-奎寧環(huán)基)哌嗪在室溫將溶解在甲醇(10ml)中的3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(2.00g,97％,12.0mmol)用2N氫氧化鈉水溶液(6ml)處理。真空濃縮混合物并將剩余物與乙醇共沸干燥。將剩余物溶解在乙醇(20ml)中并吸濾除去不溶物質(zhì)。真空濃縮濾液得到白色固體(1.476g)。將該固體和1-芐氧基哌嗪(2.64g,12.0mmol)溶解在無水甲醇(33ml)中。向攪拌的溶液中加入活化的粉末3埃分子篩(2.2g)，和氰基硼氫化鈉(1.58g,24.0mmol)。將混合物在室溫攪拌16小時。然后用硅藻土濾墊過濾反應(yīng)混合物。真空濃縮濾液。用水淬滅所得剩余物然后在冰浴中用6N鹽酸水溶液調(diào)至pH～1。用乙酸乙酯洗滌整個溶液并真空濃縮水相。將剩余物溶解在甲醇中并用碳酸鈉水溶液處理至pH～11。濃縮整個溶液并與異丙醇共沸干燥。將剩余物溶解在乙醇中并吸濾除去不溶物質(zhì)。真空濃縮濾液得到2.04g黃色油。硅膠(40g)色譜純化，用CH2Cl2∶MeOH=100∶1至10∶1(+1％Et3N)洗脫得到淡黃色油(728mg，產(chǎn)率18％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.42-7.26(m,5H),5,13(s,2H),3.60-3.42(m,4H),3.08-2.60(m,7H),2.47-2.26(m,4H),2.07-1.93(m,2H),1.87-1.61(m,1H),1.52-1.21(m,2H).
B．1-(3-奎寧環(huán)基)哌嗪將1-芐氧基羰-4-(3-奎寧環(huán)基)哌嗪(728mg,2.21mmol)的甲醇(5ml)溶液在大氣壓下，在10％鈀-炭(73mg)存在下室溫氫化15小時。然后用硅藻土濾墊過濾混合物。濃縮濾液得到白色固體(423mg，產(chǎn)率98％)。1H-NMR(CDCl3):δ4.37-4.13(m,1H),3.10-2.63(m,11H),2.54-2.28(m,4H),2.11-1.95(m,2H),1.90-1.63(m,1H),1.56-1.23(m,2H).
制備例4(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪在類似制備例2所示條件下還原氨化雙環(huán)[3,3,0]辛-3,7-二酮(4.1g,29.3mmol)。從異丙醇/二異丙基醚中重結(jié)晶得到白色固體(2.5g,49％)。將產(chǎn)物(1.38g,6.57mmol)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽并從異丙醇中重結(jié)晶得到白色固體(567mg，產(chǎn)率30％)。1H-NMR(D2O):δ4.42-4.27(m,1H),3.85-3.48(m,9H),2.65-2.42(m,4H),2.21-2.06(m,2H),1.83-1.48(m,4H).
另外，在上述這些實施例中制備的化合物的化學結(jié)構(gòu)匯總在下表中。
權(quán)利要求
1．下式化合物及其可藥用鹽
其中A1和A2都是鹵素；X是CO、S(O)2或S(O)-(CH2)n，其中S原子直接連接在苯基上，n是0、1或2；R1是8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基，奎寧環(huán)基，雙環(huán)[3.3.0]辛基，C3-10環(huán)烷基，2,3,5,6-四氫-4H-噻喃基或C3- 6環(huán)烷基-C1-4烷基，可任意被C1-4烷基，羥基，二氧雜環(huán)丁烷基或氧取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A1和A2是氯。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基，奎寧環(huán)-3-基，3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基，[1-(羥基)環(huán)戊基]乙基或3-氧-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它們是下列化合物之一4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎寧環(huán)基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪-1-基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-{2-[1-(羥基)環(huán)戊基]乙基哌嗪基}羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺酰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-氧-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一檸檬酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(順1,5-二甲基-3-氧-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽；及4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(5-氧-環(huán)辛基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺酰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一鹽酸鹽。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，它們是下列化合物之一4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎寧環(huán)基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；及4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羥基-雙環(huán)[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯鹽酸鹽。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，它們是下列化合物之一4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亞磺?；谆?1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽；和4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽。
7．一種治療炎癥，心血管疾病，疼痛，感冒，過敏，哮喘，胰腺炎，灼傷，病毒感染，頭外傷，各種損傷的藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物及其可藥用載體。
8．一種治療哺乳動物患者由緩激肽引起的疾病的方法，該方法包括給所說患者使用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,及其可藥用鹽,其中A
文檔編號A61K31/445GK1211251SQ97192240
公開日1999年3月17日 申請日期1997年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月19日
發(fā)明者池田隆文 申請人:美國輝瑞有限公司