專利名稱：取代的羧酸鹽型的陰離子非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的嗎啡和二乙酰嗎啡鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及屬于取代的羧酸鹽型的陰離子非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的嗎啡和二乙酰嗎啡鹽，優(yōu)選的是雙氯芬酸的嗎啡和二乙酰嗎啡鹽(代學(xué)式1)。本發(fā)明還涉及其制備方法，這些鹽在治療疾病上的應(yīng)用，以及包含這些鹽的藥物制劑。
疼痛是疾病和傷害最常見的征兆。雖然疼痛被認(rèn)為是機體的一種警告和保護性功能，但是病人通常需要消痛的或至少是減痛的物質(zhì)。因此藥學(xué)中一個最重要的課題就是提供這類物質(zhì)。這類物質(zhì)，即所謂的止痛藥的功能是當(dāng)以治療劑量給藥時不產(chǎn)生通常的這些劑量的麻醉效應(yīng)而能減少或者抑制疼痛的感覺。按照它們的藥效、治療機制和副作用把止痛藥分成兩組作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的強效止痛藥及主要作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的低效到中效止痛藥。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性物質(zhì)通常具有可發(fā)展為成癮性的成癮性能力。嗎啡(化學(xué)式3a)就是這種作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)并有這種風(fēng)險的活性物質(zhì)的一個例子?？梢再I到呈無機鹽的形式，例如鹽酸鹽或硫酸鹽的形式的嗎啡用作胃腸外劑或口服劑以治療急性傷后或術(shù)后疼痛，以及慢性疼痛，例如在癌癥晚期情況下(的疼痛)。
嗎啡的一種衍生物，二乙酰嗎啡(化學(xué)式3a)，也叫做二醋嗎啡或海洛因，它在沒有任何藥理學(xué)、藥物學(xué)或藥物動力學(xué)控制的情況下在藥癮者中使用和消耗。它在藥癮性治療中的合適應(yīng)用仍然是目前還未解決的一個科學(xué)和社會學(xué)問題。
為了減少在臨床上使用嗎啡制劑時對嗎啡的依賴性的危險，應(yīng)同時或交替施用其它鎮(zhèn)痛劑，優(yōu)選的是非麻醉性的外周性制劑。由于外周有效的鎮(zhèn)痛劑種類眾多，其藥效不同因而劑量不一，在選擇要配合的制劑方面就會存在很大的不確定性，造成病人因服用的藥量而感到沮喪。
本發(fā)明的目的是提供一種具有最大的鎮(zhèn)痛劑效果而有最小副作用的新的鎮(zhèn)痛劑。
這個目的通過權(quán)利要求書中所表征的新活性物質(zhì)及包含這些活性物質(zhì)的藥物制劑達到。
本發(fā)明的活性物質(zhì)是取代的羧酸鹽型的陰離子非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的嗎啡和二乙酰嗎啡鹽。屬取代的羧酸鹽型的合適的陰離子非麻醉性鎮(zhèn)痛劑包括雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬或芬布芬。
本發(fā)明優(yōu)選包括嗎啡雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1a)及二乙酰嗎啡雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1b)，由陰離子外周鎮(zhèn)痛劑雙氯芬酸([2-[(2,6-雙氯苯基]-氨基]-苯基]-乙酸(化學(xué)式2))及作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的陽離子鎮(zhèn)痛劑嗎啡(化學(xué)式3a)或其衍生物二乙酰嗎啡(化學(xué)式3b)又名海洛因組成。在化學(xué)式1中，R可以代表H或者CH3CO。如果R代表H，則它就是嗎啡雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1a)；如果R代表CH3CO，它就是二乙酰嗎啡雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1b)。
化學(xué)式1(化學(xué)式1a:R=H)(化學(xué)式1b:R=(CH3CO)上述取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑及其鹽是已知的。例如在疼痛的發(fā)炎過程的治療中就使用雙氯芬酸(化學(xué)式2)([2-[2,6-雙氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸)的鈉鹽、鉀鹽和二乙銨鹽。有時用于口服，直腸、消化道外或外用的制劑也可以買到。
由于其有效劑量和總消除率，雙氯芬酸(化學(xué)式2)已被證明是藥效最強的非固醇類抗感染藥物/鎮(zhèn)痛劑。
化學(xué)式2當(dāng)經(jīng)由口服給藥時，雙氯芬酸(化學(xué)式2)在0.08到0.16毫摩爾/8小時的劑量范圍內(nèi)是臨床藥理學(xué)有效的，因此這在嗎啡(化學(xué)式3a)的摩爾濃度劑量范圍之內(nèi)。對照量嗎啡的有效劑量范圍在0.035到0.35毫摩爾/6小時之間。
化學(xué)式3(化學(xué)式3a:R=H)(化學(xué)式3b:R=CH3CO)在化學(xué)式3中R可以是H(嗎啡)或CH3CO(二乙酰嗎啡)。
本發(fā)明的鹽是由化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿(其中R代表H或者CH3CO)以及取代的羧酸類型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的酸組成的，這種鹽優(yōu)選嗎啡或二乙酰嗎啡-雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1a或1b)，與傳統(tǒng)的商業(yè)給藥方式自由地結(jié)合這使得這種鹽和呈無機鹽形式的單體藥物(single-entity drugs)相比，可以有利地以更小的劑量使用各單獨組分。
本發(fā)明的鹽，優(yōu)選嗎啡或二乙酰嗎啡雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1a或1b)，可用來代替?zhèn)鹘y(tǒng)的嗎啡制劑以減輕疼痛，而具有更少的副作用。在本發(fā)明的雙氯芬酸鹽的情況下，雙氯芬酸鹽的胃腸忍耐限度代表了遵循法定推薦劑量的保證。因此本發(fā)明的嗎啡或二乙酰嗎啡鹽使得在嗎啡制劑有效性上固有的那種可能的藥物濫用變得更加困難了。本發(fā)明的嗎啡或二乙酰嗎啡鹽使得醫(yī)生能把患者歸入一個治療計劃中，這是由于能自由組合更少的藥物，而且非專業(yè)的藥物推薦量可能性變得更少了。
本發(fā)明的二乙酰嗎啡鹽使得在治療中首次可以包括二乙酰嗎啡。
本發(fā)明的鹽的外用制劑，尤其是那些嗎啡雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1a)和二乙酰嗎啡雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1b)，使用最少的活性物質(zhì)及減少的系統(tǒng)副作用，例如在毒癮治療的脫癮階段。
本發(fā)明的活性物質(zhì)來自于本身已知的酸或堿組分。優(yōu)選取代的羧酸鹽類型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑，尤其是化學(xué)式2的[2-[(2,6-雙氯苯基)-氨基]-苯基]乙酸或它的堿的鹽，與優(yōu)選地至少是等摩爾量的嗎啡(分子式3a)或分子式3b的嗎啡衍生物或其合適的鹽進行反應(yīng)。取代的羧酸類型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的合適的鹽尤其包括那種能容易地從反應(yīng)混合物中去除的堿的鹽。這些包括如比嗎啡或二乙酰嗎啡(化學(xué)式3a或3b)更易揮發(fā)或更弱的堿，或者那些和取代的羧酸類型的陰離子非麻醉性鎮(zhèn)止痛劑形成可溶鹽，尤其是化學(xué)式2的[2-[(2,6-雙氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸，比本發(fā)明的鹽還更加方便。這些鹽例如是其它有機銨鹽。在和嗎啡或二乙酰嗎啡(化學(xué)式3a或3b)的合適的酸性鹽進行反應(yīng)形成這種酸的難溶鹽的金屬鹽也可以用作這種鹽，例如鈣鹽。
適合在該方法中使用的嗎啡或二乙酰嗎啡鹽(化學(xué)式3a或3b)包括例如能從反應(yīng)混合物中去除的那種酸的鹽，例如易揮發(fā)酸形成的鹽。也可以使用那種比取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑更弱的酸，或與金屬陽離子(如Ca2+)形成難溶鹽的酸。嗎啡或二乙酰嗎啡(化學(xué)式3a或3b)的鹽包括如化學(xué)式3a或3b的化合物與無機酸所形成的鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽，或者磷酸鹽，或者嗎啡或二乙酰嗎啡(化學(xué)式3a或3b)的鹽和有機酸的鹽，例如富馬酸鹽，馬來酸鹽或者草酸鹽。
優(yōu)選地把取代的羧酸類型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑，優(yōu)選[2-[(2,6-雙氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸[化學(xué)式2]與化學(xué)式3的堿在惰性溶劑中進行反應(yīng)。如果必要，可以在冷卻或加熱的條件下進行反應(yīng)，例如在大約0℃到100℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫下進行反應(yīng)。反應(yīng)可以在密閉容器和/或惰性氣體氛圍中，如氮氣氛圍中進行。
合適的惰性溶劑包括如醇、醚、酮、羧酸酯、酰胺、亞砜，氯化烴或這些溶劑的混合物。低級鏈烷醇可以用作醇，優(yōu)選甲醇或乙醇；雙低級烷基醚，優(yōu)選二乙基醚，環(huán)醚，優(yōu)選的環(huán)醚是二噁烷及四氫呋喃可以用作醚；雙低級烷基酮，優(yōu)選丙酮可用作酮；低級烷基羧酸酯，優(yōu)選乙酸乙酯可用作羧酸酯；N,N-雙低級烷基酰胺，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺可用作酰胺；雙低級烷基亞砜，優(yōu)選二甲亞砜可用作亞砜；二氯甲烷或三氯甲烷都可用作氯化烴。
取代的羧酸類型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑，尤其是[2-[(2,6-雙氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸[化學(xué)式2]也可以在一定反應(yīng)條件下由相應(yīng)的酯，優(yōu)選低級烷基酯，在堿如NaOH存在下由水解反應(yīng)而形成?；瘜W(xué)式3a或3b的嗎啡或二乙酰嗎啡也可以在有化學(xué)計量用量的合適的堿如NaOH存在下由酸性鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽釋放出來。
根據(jù)該方法優(yōu)選的實施方案，取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑以化學(xué)式2的游離酸在合適的溶劑中與呈堿形式的化學(xué)式3a或3b的嗎啡或二乙酰嗎啡直接進行反應(yīng)。本發(fā)明還涉及它們的制備方法，其中原材料是原位制備或在如以嗎啡或二乙酰嗎啡(化學(xué)式3a或3b)作為起始生物堿混合物的情況下原材料在反應(yīng)條件下從衍生物得到和/或以混合物的形式使用。本發(fā)明還包括其中使用液態(tài)或固態(tài)的帶電或不帶電的無機或有機的吸附劑的方法。例如，可利用離子交換劑來結(jié)合本發(fā)明鹽的陽離子或陰離子組分，然后再與互補的陽離子或陰離子組分進行反應(yīng)。也可以使用不帶電的無機或有機吸附劑來制備或純化本發(fā)明的鹽。
而且，本發(fā)明還涉及藥物制劑，除了本身已知的藥物輔助劑之外，該藥物制劑還包括嗎啡(化學(xué)式3a)或二乙酰嗎啡(化學(xué)式3b)和具有止痛效應(yīng)的羧酸的鹽，尤其是化學(xué)式1a和1b的鹽，嗎啡雙氯芬酸或二乙酰嗎啡雙氯芬酸。本發(fā)明還涉及制備這些藥物制劑的方法。本發(fā)明的藥物制劑涉及腸內(nèi)用的制劑例如口服或直腸給藥的；腸胃外的制劑例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下施用的；或外用的制劑，該制劑包括本發(fā)明的鹽，特別是化學(xué)式1a和1b的鹽，或者單獨施用，或者和可藥用的載體一起施用，載體特別指那些適用于控制活性物質(zhì)釋放的。
在口服用的標(biāo)準(zhǔn)劑量中，本發(fā)明的活性物質(zhì)的含量優(yōu)選在10％到90％的范圍內(nèi)。為了制備片劑或包衣片心，把活性物質(zhì)與如固體粉末載體如乳糖，蔗糖，山梨糖，甘露糖，淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物，明膠，或聚乙烯吡咯烷酮進行結(jié)合，可任選加上潤滑劑，如硬脂酸鎂或鈣或聚乙二醇，以及高度分散的硅酸。包衣片劑的片心可用如濃縮蔗糖溶液來包衣，其中可任選包括添加劑，如阿拉伯糖膠，滑石和/或二氧化鈦，或可用溶于高度揮發(fā)性有機溶劑或溶劑混合物中的硝基纖維素來包衣?？上蜻@些包衣中添加染料，例如用來區(qū)分不同的活性物質(zhì)劑量。更合適的口服形式包括由明膠制成的硬的片劑以及用明膠和如甘油那樣的軟化劑制成的軟封閉膠囊。首先提到的優(yōu)選包括作為顆粒物質(zhì)的活性物質(zhì)與如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑混合，還可任選添加如焦硫酸鈉(Na2S2O5)或抗壞血酸的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，本發(fā)明的活性物質(zhì)優(yōu)選地溶解或懸浮于合適的液體中，如聚乙二醇液體，其中也可加入穩(wěn)定劑。為了有控制地釋放，本發(fā)明的活性物質(zhì)可以與可藥用的載體基質(zhì)結(jié)合，或者包裹在由膜界定的貯器中以合適的釋放動力學(xué)在體內(nèi)激活。
栓劑是用于直腸的標(biāo)準(zhǔn)劑形；這些栓劑包括在栓劑用的基質(zhì)內(nèi)的本發(fā)明中的活性物質(zhì)鹽，該基質(zhì)為基于具合適熔點的天然或合成的甘油三酯，如可可脂，或基于聚乙二醇或合適的高級脂肪醇。
本發(fā)明的活性物質(zhì)溶液優(yōu)選適于腸胃外給藥。還可以利用其懸浮液，如合適的油狀注射懸浮液。在這種情況下，可以利用合適的親脂溶劑或賦形劑，如油類，如芝麻油，或合成脂肪酸酯。如油酸乙酯或甘油三酯，或者包含如羧甲基纖維素鈉，山梨醇和/或葡聚糖這類能增加粘度的物質(zhì)的含水注射懸浮液，還可任選使用穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的鹽的可外用的藥物制劑，優(yōu)選嗎啡雙氯芬酸(化學(xué)式1a)或二乙酰嗎啡雙氯芬酸(化學(xué)式1b)的藥物制劑，包括乳油、軟膏、凝膠、漿料、泡沫、酊劑及含有約0.5％至20％本發(fā)明活性物質(zhì)的溶液。
本發(fā)明的鹽，優(yōu)選是嗎啡雙氯芬酸(化學(xué)式1a)或二乙酰嗎啡雙氯芬酸(化學(xué)式1b)，也可摻合到貼劑或所謂的透皮治療系統(tǒng)(TTS)中去；通過這些藥物制劑活性物質(zhì)成分在體表的特定區(qū)域的皮膚上以封閉的方式以受控制的釋放速率發(fā)生作用，并產(chǎn)生適當(dāng)?shù)耐钙の铡?br> 下面所給出的實施例是為了達到描述的目的而并非為了限制本發(fā)明制備鹽的方法實施例1把等摩爾量的雙氯芬酸鈉鹽的水溶液添加到嗎啡鹽酸鹽的水溶液中，通過攪拌并任選加熱以制備溶液。所得到的嗎啡雙氯芬酸鹽沉淀被吸出然后在干燥器內(nèi)的分子篩上干燥。
在晶體物質(zhì)中嗎啡和雙氯芬酸的含量可以通過紅外光譜檢測。
鹽的熔點大約是143℃，因此可以很清楚地與原材料的熔點區(qū)分開來(嗎啡鹽酸鹽255℃，雙氯芬酸鈉鹽280℃)。實施例2把等摩爾量的嗎啡堿或二乙酰嗎啡堿與[2-[(2,6-雙氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸溶于乙醇中，在圓底燒瓶中混合，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸干。蒸發(fā)殘余物在加入石油醚下從乙醇中再結(jié)晶出來，吸干并真空干燥。實施例3把1毫摩爾的嗎啡硫酸氫鹽或二乙酰嗎啡硫酸氫鹽溶于水中，用碳酸鈉的水溶液堿化，用乙酸酯萃取。把1毫摩爾的雙氯芬酸鹽也溶于水中，用稀鹽酸酸化，用乙酸酯萃取。兩種萃取物分別用無水硫酸鈉干燥。然后，把這兩種萃取物加到一起，混合，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器的圓底燒瓶中蒸干。蒸發(fā)殘余物在加入石油醚下從乙醇中再結(jié)晶出來，并真空干燥。
藥物制劑的制備方法實施例4把將用于口服的嗎啡雙氯芬酸鹽或二乙酰嗎啡雙氯芬酸鹽磨細，然后和如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇或淀粉一類的粉末狀載體物質(zhì)均勻地混合，直至達到四倍的量。把單劑量，例如0.05毫摩爾的活性物質(zhì)當(dāng)量稱量加到明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1．一種陽離子麻醉性鎮(zhèn)痛劑和陰離子非麻醉性酸的鹽，其特征在于具有如下化學(xué)式的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿，
化學(xué)式3其中R代表H或CH3CO，非麻醉性鎮(zhèn)痛劑屬于取代的羧酸型。
2．如權(quán)利要求1的鹽，其特征在于取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的陰離子是雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、芬布芬，優(yōu)選是雙氯芬酸。
3．如權(quán)利要求1或2的鹽的制備方法，其特征在于具有化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿、把該堿與取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的酸或其堿的鹽在0到100℃的范圍內(nèi)在惰性溶劑中進行反應(yīng)，其中R代表H或者CH3CO。
4．如權(quán)利要求3的方法，其特征是取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的鹽與比化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿更易揮發(fā)或更弱的堿一同使用、或者是把取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的鹽與形成取代的羧酸型非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的鹽的堿一同使用，這種鹽比權(quán)利要求1的鹽更易溶，在化學(xué)式3中R代表H或CH3CO。
5．如權(quán)利要求4的方法，其特征是把有機的銨鹽或金屬鹽，優(yōu)選鈣鹽用作鹽。
6．如權(quán)利要求3到5中任一項的方法，其特征為把來自于化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿的鹽與比取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的酸更易揮發(fā)或更弱的酸一同使用，或者是把來自于化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿的鹽與同金屬陽離子，優(yōu)選同Ca2+形成難溶鹽的酸一同使用，其中R代表H或者CH3CO。
7．如權(quán)利要求6的方法，其特征為把來自于化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿的鹽與無機酸一起使用，其中R代表H或CH3CO，優(yōu)選鹽酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽，或者是把來自于化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿的鹽與有機酸一起使用，其中R代表H或CH3CO，優(yōu)選富馬酸鹽，馬來酸鹽或草酸鹽。
8．如權(quán)利要求3到7中任一項的方法，其特征為把雙氯芬酸([2-[(2,6-雙氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸用作取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的酸。
9．一種權(quán)利要求1或2的鹽的制備方法，其特征在于化學(xué)式3的堿性麻醉性鎮(zhèn)痛劑的酸性鹽，優(yōu)選鹽酸鹽，硫酸鹽或磷酸鹽與取代的羧酸型非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的酯，優(yōu)選低級烷基酯在堿，優(yōu)選是NaOH存在下在0到100℃的溫度范圍內(nèi)在惰性溶劑中進行反應(yīng)，其中R代表H或CH3CO。
10．一種權(quán)利要求1或2的鹽的制備方法，其特征為把化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿與取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的酸在0到100℃的溫度范圍內(nèi)在惰性溶劑中進行反應(yīng)，其中R代表H或CH3CO。
11．如權(quán)利要求9或10的方法，其特征為把化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的堿用作摻混物中的粗生物堿提取物，其中R代表H或CH3CO。
12．一種權(quán)利要求1或2的鹽的制備方法，其特征為把化學(xué)式3的麻醉性鎮(zhèn)痛劑的陽離子或堿，或者取代的羧酸型的非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的陰離子或酸結(jié)合到液體或固體的帶電或不帶電的無機或有機的吸附劑，優(yōu)選離子交換劑上，在0到100℃的溫度范圍內(nèi)在惰性溶劑中與各自的互補陰離子或陽離子成分進行反應(yīng)，其中R代表H或CH3CO。
13．如權(quán)利要求3到12中任一項的方法，其特征為至少使用等摩爾量的反應(yīng)物。
14．如權(quán)利要求3到13中任一項的方法，其特征為在室溫和/或惰性氣體氛圍，優(yōu)選氯氣氛圍內(nèi)進行反應(yīng)。
15．如權(quán)利要求3到14中任一項的方法，其特征為把醇，醚，酮，羧酸酯，酰胺，亞砜，氯化烴或這些溶劑的混合物用作惰性溶劑。
16．如權(quán)利要求3到15中任一項的方法，其特征為把低級鏈烷醇，優(yōu)選甲醇或乙醇用作醇；把二低級烷基醚或環(huán)醚，優(yōu)選乙醚，二噁烷或四氫呋喃用作醚，把二低級烷基酮，優(yōu)選丙酮用作酮；低級烷基羧酸酯，優(yōu)選乙酸乙酯用作羧酸酯；把N,N-二低級烷基酰胺，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺用作酰胺；把二低級烷基亞砜，優(yōu)選二甲亞砜用作亞砜；把二氯甲烷或三氯甲烷優(yōu)選用作氯化烴，或者用這些溶劑的混合物。
17．一種藥物制劑，其特征為該制劑除含有本身己知的藥物輔劑之外，還包括權(quán)利要求1或2的鹽。
18．如權(quán)利要求17的藥物制劑用于腸內(nèi)，如口服或直腸給藥，或用于腸胃外，如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下或外用。
19．如權(quán)利要求1或2的鹽在蓋倫式制劑或其生產(chǎn)中的應(yīng)用。
20．如權(quán)利要求1或2的鹽用于人或動物機體的治療。
21．如權(quán)利要求1或2的鹽用于治療疼痛。
22．如權(quán)利要求17或18的藥物制劑用于人或動物機體的治療。
23．如權(quán)利要求17或18的藥物制劑用于治療疼痛。
24．一種人或動物機體的治療方法，其特征為使用權(quán)利要求1或2的鹽，或者使用權(quán)利要求17或18的藥物制劑。
25．一種治療疼痛的方法，其特征為使用權(quán)利要求1或2的鹽，或者使用權(quán)利要求17或18的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的羧酸型的陰離子非麻醉性鎮(zhèn)痛劑的嗎啡和二乙酰嗎啡的鹽,優(yōu)選嗎啡或二乙酰嗎啡的雙氯芬酸鹽(化學(xué)式1);以及其制備方法,這些鹽在治療疾病中的應(yīng)用;還涉及到含有這些鹽的藥物制劑。
文檔編號A61K31/00GK1212698SQ97192619
公開日1999年3月31日 申請日期1997年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月28日
發(fā)明者博杜·阿斯馬森, 沃爾特·米勒, 沃爾特·里斯 申請人:羅曼治療系統(tǒng)有限責(zé)任公司