專利名稱：新的環(huán)烷基取代的咪唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的咪唑化合物、其制備方法、在治療細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病上的用途、以及用于該療法上的藥用組合物。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由如單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的多種細(xì)胞產(chǎn)生的生物物質(zhì)。已經(jīng)證明IL-1能介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)和其它生理疾病如炎癥中的多種重要生物活性[見如Dinarello等，Rev.Infect.Disease,6,51(1984)]。所知的IL-1的大量生物活性包括T輔助細(xì)胞的激活、發(fā)燒的誘導(dǎo)、前列腺素或膠原酶產(chǎn)生的刺激、嗜中性白細(xì)胞趨藥性、急性狀態(tài)蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)以及血漿中鐵水平的抑制。
現(xiàn)有許多由過(guò)量或無(wú)規(guī)的IL-1產(chǎn)物牽連引起疾病惡化和/或引起的疾病狀態(tài)。它們包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥和/或毒性休克綜合征，其它急性或慢性炎癥疾病狀態(tài)如由內(nèi)毒素或炎癥性腸疾病引起的炎癥反應(yīng)；頓挫性結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹關(guān)節(jié)炎以及急性滑膜炎。最近研究表明IL-1活性與糖尿病及胰腺的β細(xì)胞有關(guān)。
Dinarello在J.Clinical Immunology,5(5),287-297(1985)中，對(duì)IL-1的生物學(xué)活性作了綜述。應(yīng)該指出的是由其他人說(shuō)明的其中一些作用為IL-1的間接作用。
在許多疾病的介導(dǎo)或惡化中牽連到過(guò)量或無(wú)規(guī)的TNF產(chǎn)生的疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎癥狀；敗血癥、敗血性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦瘧疾、慢性肺炎疾病、矽肺、肺類肉瘤病、骨再吸收疾病、再灌注損傷、移植對(duì)宿主反應(yīng)、同種移植排斥反應(yīng)、由感染如流感引起的發(fā)燒及肌痛，感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)、獲得性免疫缺乏癥(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)、AIDS,ARC(AIDS有關(guān)的綜合征)、瘢痕瘤的形式、傷疤組織的形成、Crohn氏癥、潰湯性結(jié)腸炎或熱病(pyresis)。
AIDS是由于T淋巴細(xì)胞感染人體免疫缺乏病毒(HIV)的結(jié)果。已證明了至少3類或株的HIV，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。HIV感染的結(jié)果是調(diào)節(jié)免疫的T細(xì)胞受損傷，受感染的個(gè)體產(chǎn)生嚴(yán)重的機(jī)會(huì)感染和/或特殊的瘤。HIV進(jìn)入T淋巴細(xì)胞需要T淋巴細(xì)胞激活。如HIV-1、HIV-2的其它病毒在T細(xì)胞激活后感染T淋巴細(xì)胞，由活化的T細(xì)胞調(diào)節(jié)或維持這些病毒蛋白質(zhì)的表達(dá)和/或復(fù)制。被活化的T淋巴細(xì)胞一經(jīng)由HIV感染，T淋巴細(xì)胞就必須維持其活化狀態(tài)以使HIV基因表達(dá)和/或HIV復(fù)制。單核因子，具體講TNF，在活化的T細(xì)胞調(diào)節(jié)的HIV蛋白質(zhì)的表述和/或病毒復(fù)制上通過(guò)在維持T淋巴細(xì)胞活化起作用而牽連到。因此，在HIV感染的個(gè)體上妨礙單核因子活性，如抑制單核因子產(chǎn)生，尤其是TNF，可幫助限制T細(xì)胞活化的維持，因此減少HIV對(duì)先前未感染細(xì)胞感染的進(jìn)行，從而減慢或消除由HIV感染引起的免疫功能障礙的進(jìn)行。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及如枯否氏細(xì)胞和膠原細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞也影響HIV感染的維持。像T細(xì)胞的這些細(xì)胞是病毒復(fù)制的靶細(xì)胞，病毒復(fù)制的水平依賴于所述細(xì)胞活化的狀態(tài)。已表明單核因子，如TNF，能夠激活HIV在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞中的復(fù)制[見Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci 87:782-784(1990)]，因此單核因子產(chǎn)生或活性的抑制能幫助限制HIV(如上述)的T細(xì)胞的進(jìn)行。
TNF也與如巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒以及皰疹病毒的其它病毒感染的各種作用有關(guān)，原因與提到的那些類似。
白細(xì)胞介素-8(IL-8)是在1987年首先鑒定和定性的趨化性因子。IL-8由包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及角質(zhì)細(xì)胞的多種類型細(xì)胞所產(chǎn)生。從內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生是由IL-1、TNF、或脂多糖(LPS)所誘導(dǎo)。已表明人IL-8作用于小鼠、豚鼠、大鼠及兔的嗜中性白細(xì)胞。多種不同的命名用于IL-8，例如嗜中性吸引劑/活化蛋白質(zhì)-1(NAP-1)、單細(xì)胞源的嗜中性趨化因子(MDNCF)、嗜中性活化因子(NAF)及T細(xì)胞淋巴細(xì)胞趨化因子。
IL-8在體內(nèi)刺激大量作用。已表明其對(duì)嗜中性白細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及嗜堿性細(xì)胞具有化學(xué)吸引劑的性質(zhì)。另外它誘導(dǎo)組胺從正常的及特異的個(gè)體的嗜堿細(xì)胞中釋放，以及誘發(fā)從嗜中性細(xì)胞中破裂的溶酶體酶的釋放及呼吸的爆發(fā)(respiratory burst)。還表明IL-8在無(wú)蛋白質(zhì)重新(de novo)合成的嗜中性細(xì)胞上增加Mac-1(CD11b/CD 18)的表面表達(dá)，它可能有助于增加嗜中性細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的吸附。許多疾病以大量的嗜中性白細(xì)胞的浸入為特征。與增加IL-8(負(fù)責(zé)嗜中性細(xì)胞趨化性進(jìn)入炎癥部位)產(chǎn)生有關(guān)的疾病將得益于抑制IL-8產(chǎn)生的化合物。
IL-1和TNF影響多種細(xì)胞及組織，這些細(xì)胞活素以及源于細(xì)胞活素的其它白細(xì)胞是許多種疾病狀態(tài)及紊亂的重要及關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)。這些細(xì)胞活素的抑制有益于控制、減少及緩解多種此類疾病。
在該領(lǐng)域中仍需要細(xì)胞活素抑制性的抗炎藥物的化合物，即能夠抑制如IL-1、IL-6、IL-8和TNF的細(xì)胞活素的化合物。
本發(fā)明概要本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)化合物及含有式(Ⅰ)化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
本發(fā)明涉及在所需要的哺乳動(dòng)物上治療CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明還涉及在需要的哺乳動(dòng)物抑制細(xì)胞活素及治療細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明更具體地涉及在需要的哺乳動(dòng)物抑制IL-1產(chǎn)生的方法，它包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明更具體地涉及在需要的哺乳動(dòng)物抑制IL-8產(chǎn)生的方法，它包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明更具體地涉及在需要的哺乳動(dòng)物抑制TNF產(chǎn)生的方法，它包括給予所述哺乳動(dòng)物有效劑量的式(Ⅰ)化合物。
所以，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為4-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉-4-基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基，這些環(huán)可由C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代，另外可由以下基團(tuán)獨(dú)立任選取代C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、CH2OR12、氨基、單或雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或其環(huán)為5-7元并任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環(huán)；R4為苯基、萘-1-基或萘-2-基、或雜芳環(huán)，這些環(huán)可由一或二個(gè)取代基任選取代，對(duì)于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，取代的基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、鹵素取代的C1-4烷基、C1- 4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，對(duì)于取代基的其它位置，取代的基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m”COR3、-S(O)mR3、-OR3、鹵素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m’R8、-NR10S(O)m’NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m”NR13R14；v為0，或1或2的整數(shù)；m為0，或1或2的整數(shù)；m’為1或2的整數(shù)；m”為0，或1-5的整數(shù)；RC為氫，可任選取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基C1-4烷基；R2為任選取代的C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-10烷基；R3為雜環(huán)、雜環(huán)C1-0烷基或R8；R5為氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR7R17，排除部分-SR5為-SNR7R17,SOR5為-SOH；R7和R17為彼此獨(dú)自選自氫或C1-4烷基，或R7和R17與其相連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的5-7元雜環(huán)；R8為C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可任選被取代；n為1-10的整數(shù)；R9為氫、-C(Z)R11或任選取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；R11為氫或R18；R12為氫或R16；R13和R14各自獨(dú)立選自氫或任選取代C1-4烷基、任選取代芳基或任選取代芳基C1-4烷基，或與其相連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或NR9的另外雜原子的5-7元雜環(huán)；R15為氫、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R18為C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)C1-10烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Z為氧或硫。本發(fā)明詳述新的式(Ⅰ)化合物還可用于除人以外需要抑制細(xì)胞活素抑制或產(chǎn)生的哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療上。特別是在治療(治療或預(yù)防)動(dòng)物的細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病，包括如在治療方法部分提到的疾病，尤其是病毒感染。這些病毒實(shí)例包括(但不限于)慢病毒感染如馬感染的貧血病毒、羊的關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質(zhì)炎病毒、或maedi病毒或逆病毒感染，如不限于此的貓的免疫缺乏性病毒(FIV)、牛的免疫缺乏性病毒或犬的免疫缺乏性病毒或其他逆病毒感染。
在式(Ⅰ)中，適當(dāng)?shù)腞1部分包括4-吡啶基、4-嘧啶基、4-喹啉基、6-異喹啉基、4-喹唑啉基、1-咪唑基和1-苯并咪唑基，其中優(yōu)選4-吡啶基、4-嘧啶基和4-喹啉基。更優(yōu)選為取代的4-嘧啶基或取代的4-吡啶基部分，最優(yōu)選為取代的4-嘧啶環(huán)。R1部分至少一次被C1- 4烷氧基或C1-4烷硫基部分取代。在4-吡啶衍生物R1取代基上優(yōu)選環(huán)取代位置為2-位，如2-甲氧基-4-吡啶基。在4-嘧啶環(huán)上優(yōu)選環(huán)取代位置也是2位，如2-甲氧基-嘧啶基。
R1雜芳環(huán)的適當(dāng)?shù)牧硗獾娜〈鶠镃1-4烷基、鹵素、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；H2OR12、氨基、單及雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC，或其環(huán)為5-7元并任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環(huán)。在單及雙C1-6烷基取代部分上的烷基可由鹵素取代，如三氟-即三氟甲基或三氟乙基。
當(dāng)R1任選取代基為N(R10)C(O)RC時(shí)，其中RC為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)C1-4烷基C1-4烷基，RC優(yōu)選C1-6烷基；R10優(yōu)選為氫。也認(rèn)為RC部分，特別是C1-6烷基基團(tuán)任選取代，優(yōu)選如該處定義的1-3次取代。優(yōu)選RC為鹵素取代的C1-6烷基，如氟，例如三氟甲基或三氟乙基。
適當(dāng)?shù)腞4為任選由1或2個(gè)取代基取代的苯基、萘-1-基或萘-2-基或雜芳基。更優(yōu)選R4為苯環(huán)或萘環(huán)。當(dāng)R4為4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基部分時(shí)，R4適當(dāng)?shù)娜〈鶠橐换騼蓚€(gè)各自獨(dú)立選自鹵素、-SR5、-SOR5、OR12、CF3或-(CR10R20)vNR10R20的取代基，對(duì)在這些環(huán)上取代基的其它位置優(yōu)選取代基為鹵素、-S(O)mR3、-OR3、-CF3、-(CR10R20)m”NR13R14、-NR10C(Z)R3和-NR10S(O)mR8。在苯基和萘-1-基4-位上以及在萘-2-基5-位上的優(yōu)選取代基包括鹵素，特別是氟和氯，和-SR5以及-SOR5，其中R5優(yōu)選C1-2烷基，更優(yōu)選甲基；其中更優(yōu)選氟和氯，最優(yōu)選氟。在苯環(huán)及萘-1-基環(huán)的3位上優(yōu)選取代基包括鹵素，特別是氟和氯；OR3，特別是C1-3烷氧基；CF3，如氨基的NR10R20；-NR10C(Z)R3，特別是-NHCO(C1-10烷基)；-NR10S(O)mR8，特別是-NHSO2(C1-10烷基)；及-SR3和-SOR3，其中R3優(yōu)選C1-2烷基，更優(yōu)選甲基。當(dāng)苯環(huán)雙取代時(shí)，優(yōu)選兩個(gè)獨(dú)立的鹵素部分，如氟和氯，優(yōu)選雙氯，更優(yōu)選在3,4-位上。也優(yōu)選在-OR3和-ZC(Z)R3部分的3-位上，R3也可包括氫。
R4部分優(yōu)選未取代或取代的苯基部分。更優(yōu)選R4為苯基或在4-位上由氟和/或在3-位上由氟、氯、C1-4烷氧基、甲磺酰胺基或乙酰胺基取代的苯基，或R4為在3,4-位上獨(dú)立由氯或氟，更優(yōu)選氯雙取代的苯基。最優(yōu)選R4為4-氟苯基。
在式(Ⅰ)中，Z為適當(dāng)?shù)难趸蛄颉?br> 適當(dāng)?shù)腞2為任選取代的C3-7環(huán)烷基，或任選取代的C3-7環(huán)烷基C1-10烷基。優(yōu)選R2為C3-7環(huán)烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C4-7環(huán)，更優(yōu)選C4或C6環(huán)，最優(yōu)選C6環(huán)，該環(huán)是任選取代的。
R2部分即C3-7環(huán)烷基環(huán)可獨(dú)立由以下基團(tuán)1-3次取代鹵素，如氟、氯、溴或碘；羥基；如甲氧基或乙氧基的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，其中m為0、1或2，如甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；籗(O)m芳基；氰基；硝基；氨基、單及雙取代氨基，如NR7R17基團(tuán)，其中R7和R17按式(Ⅰ)中定義；或R7R17及與其相聯(lián)的氮原子環(huán)化形成一個(gè)任選包括選自氧、硫或NR15(R15按式(Ⅰ)中定義)的另外雜原子的5-7元環(huán)；N(R10)C(O)X1(R10按式(Ⅰ)中定義，X2為C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基)；N(R10)C(O)芳基；C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；任選取代的烷基，其中所述取代基為鹵素(如CF3)、羥基、硝基、氰基、氨基、單和雙取代氨基、如NR7R17基團(tuán)，S(O)m烷基及S(O)m芳基，其中m為0、1或2；任選取代C1-10亞烷基，如亞乙基或亞丙基；任選取代的C1-10炔如乙炔(乙炔基)或1-丙炔基；C(O)OR11(其中R11按式(Ⅰ)中定義)，如游離酸或甲酯衍生物；基團(tuán)Ra；-C(O)H；=O；=N-OR11；-N(H)-OH(或其在氮或肟部分的取代烷基或芳基衍生物)；-N(ORb)-C(O)-R6；環(huán)氧乙烷；任選取代的芳基，如苯基；任選取代的芳基C1-4烷基，如芐基或苯乙基；任選取代的雜環(huán)或雜環(huán)C1-4烷基，以及所有在此列舉的芳基、芳基烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基部分可由鹵素、羥基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氰基、硝基、氨基、單及雙取代氨基、如NR7R17基團(tuán)，烷基、鹵素取代烷基一至二次任選取代。
適當(dāng)?shù)腞a為式-O-(CH2)s-O-的1,3-二氧亞烷基，其中S為1-3，優(yōu)選S為2形成1,3-二氧亞乙基部分。
適當(dāng)?shù)腞b為氫，藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子、芳酰基或C1-10鏈烷?；?。
適當(dāng)?shù)腞6為NR19R21；烷基1-6；鹵素取代烷基1-6；羥基取代烷基1-6；鏈烯基2-6；由鹵素、烷基1-6、鹵素取代烷基1-6、羥基、或烷氧基1-6任選取代的芳基或雜芳基。
適當(dāng)?shù)腞19為氫或烷基1-6。
適當(dāng)?shù)腞21為氫、烷基1-6、芳基、芐基、雜芳基、由鹵素或羥基取代的烷基、或由選自鹵素、氰基、烷基1-12、烷氧基1-6、鹵素取代烷基1-6、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；〈谋交?；或者R19和R21與其相連的氮原子一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)原子任選由選自氧、硫或氮的雜原子取代。該環(huán)可以是飽和的，或可含有超過(guò)1個(gè)的不飽和鍵。優(yōu)選R6為NR19R21,R19和R21優(yōu)選氫。
當(dāng)R2部分由NR7R17，或NR7R17C1-10烷基(R1和R17如式(Ⅰ)中定義)取代時(shí)，取代基優(yōu)選氨基、氨基烷基、或任選取代的吡咯烷基部分。
在環(huán)己基上優(yōu)選的環(huán)取代位，特別是當(dāng)其為C6環(huán)時(shí)，為4-位。
當(dāng)環(huán)己基被二基取代時(shí)，優(yōu)選取代在4-位，例如在
其中R1’和R2’為獨(dú)立任選的上面為R2指出的取代基。優(yōu)選R1’和R2’為氫、羥基、烷基、取代烷基、任選取代的炔基、芳基、芳基烷基、NR7R17及N(R10)C(O)R11。適當(dāng)?shù)耐榛鶠镃1-4烷基，如甲基、乙基或異丙基；NR7R17和NR7R17烷基，如氨基、甲胺基、氨甲基、氨乙基；取代烷基，如氰甲基、氰乙基、硝基乙基、吡咯烷基；任選取代的炔基，如丙炔基或乙炔基；如苯基的芳基；如芐基的芳烷基；或R1’和R2’為酮基官能度。
式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選具有下列結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中R1為由C1-4烷氧基取代的嘧啶基，且另外任選獨(dú)立由以下基團(tuán)一或多次取代C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；H2OR12、氨基、單或雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或任選含有5-7元且任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環(huán)；R2為任選取代的C6環(huán)烷基環(huán)；R4為任選由鹵素取代的苯基；R10獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；RC為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)C1-4烷基C1-4烷基，以上所有基團(tuán)均可任選被取代；R12為氫或R16；R16為C1-4烷基、鹵素取代的-C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R15為氫、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基；Z為氧或硫。另一個(gè)式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的優(yōu)選基團(tuán)具有下式的結(jié)構(gòu)
其中R1為由C1-4烷氧基取代的吡啶基，且另外任選獨(dú)立由以下基團(tuán)一或多次取代C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺?；?、CH2OR12、氨基、單及雙C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或任選含有5-7元且任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環(huán)；R2為任選取代的C6環(huán)烷基環(huán)；R4為任選由鹵素取代的苯基；R10獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；RC為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基、或雜環(huán)C1-4烷基C1-4烷基，以上所有基團(tuán)均可任選被取代；R12為氫或R16；R16為C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R15為氫、C1-4烷基或C(Z)C1-4烷基；Z為氧或硫。
在這里所用“可任選取代的”，除另有說(shuō)明，應(yīng)指以下基團(tuán)，如鹵素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；羥基取代的C1-10烷基；如甲氧基或乙氧基的C1-10烷氧基；S(O)m烷基，其中m為0、1或2，如甲硫基、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；氨基、單及雙取代氨基，如NR7R17基團(tuán)；或R7R17與其相連的氮原子一起環(huán)化形成可任選含有選自O(shè)/N/S的另外雜原子的5-7元環(huán)；C1-10烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等或環(huán)丙基甲基；如-CF2CF2H或-CF3的鹵代C1-10烷基；可任選取代的芳基，如苯基，或可任選取代的芳烷基，如芐基或苯乙基，其中芳基部分也可由以下基團(tuán)一或二次取代鹵素；羥基；羥基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，單及雙取代氨基，如NR7R17基團(tuán)；烷基或CF3。
在式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選亞屬中，R1為2-甲氧基-4-吡啶基或2-甲氧基-4-嘧啶基，R2為可任選取代的C4或C6環(huán)烷基，R4為苯基或可任選取代的苯基。在更優(yōu)選的亞屬中R4為苯基，或由氟、氯、C1-4烷氧基、S(O)m烷基、甲磺酰胺基或乙酰胺基一或二次取代的苯基；R2為環(huán)己基，或由甲基、苯基、芐基、氨基、乙酰胺基、氨甲基、氨乙基、氰甲基、氰乙基、羥基、硝基甲基、吡咯烷基、乙炔基、1-丙炔基、=O、-O-(CH2)2O-、=NOR11取代的環(huán)己基，其中R11為氫、烷基或芳基、NHOH或N(OH)-C(O)-NH2。
適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽是那些本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的鹽，包括無(wú)機(jī)及有機(jī)酸的堿性鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸及扁桃酸。另外，式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽也可由藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成，例如如果取代基部分包括羧基部分。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的陽(yáng)離子是那些本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，包括堿金屬、堿土金屬、銨及季銨陽(yáng)離子。
在此應(yīng)用的下列術(shù)語(yǔ)指·“鹵”或“鹵素”，包括鹵素氯、氟、溴和碘。
·“C1-10烷基”或“烷基”(除非鏈的長(zhǎng)度有限制)含1-10個(gè)碳原子的直和支鏈基團(tuán)，包括(但不限于此)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
·在此所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指優(yōu)選3-8個(gè)碳原子的環(huán)基，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
·在此所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”指優(yōu)選5-8個(gè)碳原子的環(huán)基，有至少一個(gè)雙鍵，包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。
·在此各處所用術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指含有2-10個(gè)碳原子的直或支鏈基團(tuán)(除非鏈長(zhǎng)有限制)包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·“芳基”-指苯基和萘基；·“雜芳基”(本身或以任何結(jié)合方式，如“雜芳氧基”或“雜芳基烷基”)-指其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)含有選自N、O或S的一或多個(gè)雜原子的5-10元芳環(huán)系統(tǒng)，例如，但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·“雜環(huán)”(本身或以任何結(jié)合形式，如“雜環(huán)烷基”)-指其中一或多個(gè)環(huán)含有選自N、O或S的一或多個(gè)雜原子的飽和或部分不飽和的4-10元環(huán)系；例如，但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或咪唑烷。
·在此所用術(shù)語(yǔ)“芳烷基”或“雜芳烷基”或“雜環(huán)烷基”除另有說(shuō)明指連有如上定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)部分的如上定義的C1-4烷基。
·“亞磺酰基”-指對(duì)應(yīng)硫化物的氧化物S(O)，術(shù)語(yǔ)“硫代”指硫化物，術(shù)語(yǔ)“磺?！敝溉趸腟(O)2部分。
·“芳酰基”-指C(O)Ar，其中Ar為苯基、萘基或如上定義的芳基烷基衍生物，這些基團(tuán)包括，但不限于芐基及苯乙基。
·“鏈烷?；?C(O)C1-10烷基，其中烷基如上定義。
認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體存在。這些化合物可含有1或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，可以外消旋體和光學(xué)活性形式存在。所有這些化合物都包括在本發(fā)明范圍以內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物的實(shí)例包括1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；式(Ⅰ)化合物可應(yīng)用合成方法獲得，其中一些方法在以下的流程Ⅰ至ⅩⅧ中說(shuō)明。在這些流程中提供的合成方法能夠制備出具有多種不同R1、R2和R4基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，用適當(dāng)保護(hù)的可任選取代基反應(yīng)達(dá)到與此所列的反應(yīng)相容。在那些情況下的隨后脫保護(hù)得到一般公開性質(zhì)的化合物。咪唑核一建立起來(lái)，進(jìn)一步的式(Ⅰ)化合物即可通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)的官能團(tuán)互變技術(shù)來(lái)制備。
例如-C(O)NR13R14由-CO2CH3通過(guò)加熱，有或無(wú)催化的金屬氰化物，如NaCN存在下，與HNR13R14在CH3OH中制得；-OC(O)R3由-OH與如ClC(O)R3在吡啶中制得；-NR10-C(S)NR13R14由-NHR10與烷基異硫氰酸鹽或硫氰酸制備；NR6C(O)OR6由-NHR6與氯甲酸烷基酯制備；-NR10C(O)NR13R14由-NHR10用如HN=C=O或R10N=C=O的異氰酸酯處理制備；-NR10C(O)R8由-NHR10用Cl-C(O)R3在吡啶中處理制備；-C(=NR10)-NR13R14由-C(NR13R14)SR3與H3NR+3OAC-通過(guò)在乙醇中加熱制備；-C(NR13R14)SR3由-C(S)NR13R14與R6-I在如丙酮的惰性溶劑中制備；-C(S)NR13R14(其中R13或R14不是氫)由-C(S)NH2與HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14(由-C(=NR13R14)-SR3與NH2CN制得)在無(wú)水乙醇中加熱反應(yīng)制得，另外可由-C(=NH)-NR13R14用BrCN和NaOEt在EtOH中處理制得；-NR10-C(=NCN)SR8由-NHR10用(R8S)2C=NCN處理制得；-NR10SO2R3由-NHR10用ClSO2R3在吡啶中加熱處理制得；-NR10C(S)R3由-NR10C(O)R8用Lawesson氏試劑[2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二磷己烷(dithiadiphosphetane)-2,4-二硫化物]處理制備；-NR10SO2CF3由-NHR6與三氟甲磺酸酐和堿反應(yīng)制備，其中R3、R6、R10、R13和R14按式(Ⅰ)中定義。
本發(fā)明的另一方面提供了具有下列結(jié)構(gòu)的式(Ⅱ)化合物
其中p為0或2；R4定義同式(Ⅰ)中，Ar為此定義的任選取代芳基。適當(dāng)?shù)腁r為可任選由C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素取代的苯基。優(yōu)選Ar為苯基或4-甲基苯基，即甲苯磺酰基衍生物。只要當(dāng)Ar為甲苯磺?；鴓為0或2，且R4不是未取代的苯基時(shí)，可認(rèn)為式(Ⅱ)化合物為新化合物。
基團(tuán)R1、R2和R4的前體可能是應(yīng)用官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可轉(zhuǎn)化的其它R1、R2和R4基團(tuán)。例如其中R2為鹵素取代的C1-10烷基的式(Ⅰ)化合物通過(guò)與適當(dāng)?shù)寞B氮化物鹽反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的C1-10烷基N3衍生物，隨后若需要可還原成對(duì)應(yīng)的C1-10烷基NH2化合物，它接著可與其中X為鹵素(例如氯)的R18S(O)2X反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物。
另外其中R2為鹵素取代的C1-10烷基的式(Ⅰ)化合物能與胺R13R14NH反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的C1-10烷基NR13R14化合物，或與R18SH的堿金屬鹽反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的C1-10烷基SR18化合物。
流程Ⅰ
對(duì)于流程Ⅰ，式(Ⅰ)化合物適于通過(guò)式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物反應(yīng)而制備，其中p為0或2,R1、R2和R4此處定義同式(Ⅰ)，或者是基團(tuán)R1、R2和R4的前體，Ar可任選取代的苯基，其后若必要可將R1、R2和R4的前體轉(zhuǎn)化成R1、R2和R4基團(tuán)?？梢钥闯鯮2NH2與R1CHO反應(yīng)生成亞胺式(Ⅲ)化合物，當(dāng)R2部分含有如伯或仲胺、醇或硫醇化合物的活性功能基時(shí)，這些基團(tuán)可能需要適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)可在Protecting Groups in OrganicSynthesis(Greene TW,Wiley Interscience,New York,1991)中找到，其內(nèi)容在此供參考。例如，當(dāng)R2含有一個(gè)作為取代基的雜環(huán)，如哌啶、氮原子用如t-Boc、CO2R18或取代的芳烷基部分保護(hù)。
該反應(yīng)適于在室溫或冷卻(如-50℃～10℃)或加熱下，在如二氯甲烷、DMF、四氫呋喃、甲苯、乙腈或二甲氧基乙烷的惰性溶劑中，在如1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)的適當(dāng)堿或如1,5,7-三氮雜-雙環(huán)[4,4,0]十碳-5-烯(TBD)的胍基堿存在下進(jìn)行。已發(fā)現(xiàn)式(Ⅱ)化合物非常穩(wěn)定，能夠長(zhǎng)期貯存。優(yōu)選p為2。
流程Ⅰ中，其中p=2的式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)一貫得到比在p=0時(shí)的式(Ⅰ)化合物較高的收率。另外其中p=2的式(Ⅱ)化合物在環(huán)境及經(jīng)濟(jì)因素上更具吸引力。當(dāng)p=0時(shí)，所用溶劑優(yōu)選二氯甲烷，該溶劑對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)在環(huán)境因素上是不可取的，優(yōu)選堿TBD也較昂貴，且較用在此進(jìn)一步說(shuō)明的商業(yè)上有吸引力的合成(p=2)易生成一些副產(chǎn)物和雜質(zhì)。
注意到流程Ⅰ利用了取代芳基硫甲基異氰化物(p=0)的陰離子的1,3-偶極環(huán)加成作用生成亞胺。更準(zhǔn)確地說(shuō)，該反應(yīng)需要如胺堿的強(qiáng)堿用于脫質(zhì)子化作用步驟。雖然也可用叔丁氧金屬。Li+或Na+或K+六甲基二硅氮化物，但優(yōu)選商業(yè)上提供的TBD。當(dāng)二氯甲烷為優(yōu)選溶劑時(shí)，可利用如氯仿或四氯化碳的其它鹵化溶劑；如THF、DME、DMF、乙醚、叔丁基甲醚的醚類；以及乙腈、甲苯或其混合液也可以使用。對(duì)含有嘧啶的R1基團(tuán)的反應(yīng)，反應(yīng)可從約-20℃～約40℃之間進(jìn)行，優(yōu)選約0℃～約23℃，更優(yōu)選為約0℃～10℃，最優(yōu)選約4℃。對(duì)于其中R1為吡啶的化合物，反應(yīng)條件中的溫度及試劑都需改變，如降低反應(yīng)溫度至約-50℃或改變?nèi)軇門HF。
在另一方法中，式(Ⅰ)化合物可由式(Ⅸ)化合物的適當(dāng)衍生物
其中T1為氫而T4為R4，或者T1為R1而T4為氫，其中R1、R2和R4定義同上；(ⅰ)當(dāng)T1為氫時(shí)，因雜環(huán)R1H的適當(dāng)衍生物，在環(huán)偶合條件下實(shí)現(xiàn)在5位上雜環(huán)R1偶合成咪唑核的偶合而制得；(ⅱ)當(dāng)T4為氫時(shí)，同芳環(huán)R4H的適當(dāng)衍生物，在環(huán)偶合條件下實(shí)現(xiàn)在4位上芳環(huán)R4偶合成咪唑核的偶合而制得。
這些芳基/雜芳基偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。一般為一組分的有機(jī)金屬合成相當(dāng)?shù)年庪x子在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙屡c第二組分活性衍生物偶合。該陰離子相當(dāng)物可由式(Ⅸ)的咪唑，在此情況下芳基/雜芳基化合物提供活性衍生物，或由芳基/雜芳基化合物，在此情況下咪唑提供活性衍生物來(lái)形成。因此，適當(dāng)?shù)氖?Ⅸ)化合物的衍生物或芳基/雜芳基環(huán)包括如有機(jī)鎂、有機(jī)鋅、有機(jī)錫的有機(jī)金屬衍生物和硼酸衍生物，適當(dāng)?shù)幕钚匝苌锇ㄤ濉⒌?、氟磺酸酯及三氟甲磺酸酯衍生物。適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ赪O 91/19497中說(shuō)明，其內(nèi)容在此供參考。
按照Kumada等(Tetrahedron Letters,22,5319(1981))的方法，適當(dāng)?shù)氖?Ⅸ)化合物的有機(jī)鎂或有機(jī)鋅衍生物與雜芳基環(huán)或芳環(huán)的鹵素、三氟磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物，在如鈀(O)或鈀(Ⅱ)催化劑的環(huán)偶合催化劑存在下反應(yīng)。適當(dāng)?shù)拇祟惔呋瘎┌ㄋ?(三苯膦)鈀及PbCl2[1,4-雙(三苯膦基)-丁烷]，可任選在氯化鋰及如三乙胺的堿存在下。另外按照Pridgen等，J.Org.Chem.,1982,47,4319中步驟，也可用如Ni(Ⅱ)Cl2(1,2-聯(lián)苯膦基)乙烷的鎳(Ⅱ)催化劑來(lái)環(huán)合芳環(huán)。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑包括六甲基磷酰胺。當(dāng)雜芳環(huán)是4-吡啶基時(shí)，適當(dāng)?shù)难苌锇?-溴和4-碘吡啶，以及4-羥基吡啶的氟磺酸酯及三氟甲磺酸酯。類似的，當(dāng)芳環(huán)為苯基時(shí)，適當(dāng)?shù)难苌锇ㄤ?、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯，?yōu)選碘衍生物。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)鎂及有機(jī)鋅衍生物可通過(guò)處理式(Ⅸ)化合物或其溴衍生物與烷基鋰化合物分別通過(guò)脫質(zhì)子化作用或金屬轉(zhuǎn)移作用生成對(duì)應(yīng)的鋰試劑而獲得。然后將鋰中間體用過(guò)量的鹵化鎂或鹵化鋅處理生成對(duì)應(yīng)的有機(jī)金屬試劑。
將式(Ⅸ)化合物的三烷基錫衍生物按Stille,J.Amer.Chem.Soc.1987,109,5478,US Patents 4719218和5002942中說(shuō)明的方法，用芳基或雜芳基環(huán)化合物的溴化物、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯或優(yōu)選碘衍生物，在如四氫呋喃，優(yōu)選含10％六甲基磷酰胺的惰性溶劑中，在如鈀(0)催化劑像四-(三苯膦)鈀的適當(dāng)偶合催化劑存在下處理，或者用鈀(Ⅱ)催化劑，在氯化鋰可任選加入如三乙胺的堿的存在下，在如二甲基甲酰胺的惰性溶劑中處理。三烷基錫衍生物一般可通過(guò)對(duì)應(yīng)的式(Ⅸ)化合物與如仲丁基鋰或正丁基鋰的鋰化劑，在如四氫呋喃的醚性溶劑中金屬化作用，或者將用對(duì)應(yīng)的式(Ⅸ)化合物的溴衍生物用烷基鋰處理，接著，在上面兩種情況下，再用三烷基錫的鹵化物處理而制得?；蛘撸谏鲜鲱愃频臈l件下，將式(Ⅸ)化合物的溴代衍生物用適當(dāng)?shù)碾s芳基或芳基三烷基錫化合物在如四-(三苯膦)鈀的催化劑存在下反應(yīng)。
硼酸衍生物也是有用的。因此，適當(dāng)?shù)氖?Ⅸ)化合物的衍生物，如溴、碘、三氟甲磺酸酯或氟磺酸酯衍生物，可用雜芳基-或芳基-硼酸，在如四-(三苯膦)鈀或PdCl2[1,4-雙-(二苯基-膦基)-丁烷]的鈀催化劑存在下，在如碳酸氫鈉的堿存在回流條件下，在如二甲氧基乙烷的溶劑中處理(見Fischer和Haviniga,Rec.Trav.Chim.Pays Bas,84,439,1965,Snieckus,V.,Tetrahedron Lett.,29,2135,1988以及Terashimia,M.,Chem.Pharm.Bull.,11,4755,1985)。也可使用非水條件，如用如DMF的溶劑，在約100℃溫度下，在Pd(Ⅱ)催化劑存在下(見Thompson,WJ等，J.Org.Chem.,49,5237,1984)。適當(dāng)?shù)呐鹚嵫苌锟砂礃?biāo)準(zhǔn)方法通過(guò)將鎂或鋰衍生物用如三乙基、三異丙基或三丁基硼酸酯的三烷基硼酸酯處理而制備。
在這些偶合反應(yīng)中，很容易接受必須適當(dāng)?shù)乜紤]有關(guān)式(Ⅸ)化合物中存在的官能團(tuán)。因此氨基和硫取代基應(yīng)是未被氧化的或被保護(hù)的。
式(Ⅸ)化合物為咪唑類化合物，可通過(guò)任何在此說(shuō)明的制備式(Ⅰ)化合物的方法來(lái)獲得。特別是，α-鹵代酮或其它活化的酮R4COCH2Hal(對(duì)式(Ⅸ)化合物，其中T1為氫)或R1COCH2Hal(對(duì)式(Ⅸ)化合物，其中T4為氫)可與式R2NH-C=NH的脒或其鹽，其中R2定義同式(Ⅰ)中定義，在如鹵化烴溶劑像氯仿的惰性溶劑中，在適度提高的溫度下，若必要，在如堿的適當(dāng)縮合劑存在下反應(yīng)。適當(dāng)?shù)摩?鹵代酮的制備見WO 91/19497。適當(dāng)?shù)幕钚怎グ◤?qiáng)有機(jī)酸的酯，如低級(jí)烷磺酸或芳磺酸像甲磺酸或?qū)妆交撬?。脒?yōu)選用其鹽，適當(dāng)?shù)柠}酸鹽，通過(guò)利用兩相系統(tǒng)，其中活性酯在如氯仿的惰性有機(jī)相中，鹽在慢慢加入的堿水溶液的水相中，劇烈攪拌下，將雙摩爾量的鹽原位轉(zhuǎn)化成游離脒。適當(dāng)?shù)碾呖赏ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法制備，見如Garigipati R.Tetrahedron Letters,190,31,1989。
式(Ⅰ)化合物還可通過(guò)一種方法制備，該方法包括將其中T1為氫的式(Ⅸ)化合物與N-?；s芳基鹽，按照US專利4803,279；US專利4719218及US專利5002942中公開的方法反應(yīng)，得到其中雜芳環(huán)與咪唑核相連，且以其1,4-二氫衍生物存在的中間體，然后將該中間體進(jìn)行氧化-脫酰基化反應(yīng)(流程Ⅱ)。如吡啶鎓鹽的雜芳基鹽可預(yù)先制備，或更優(yōu)選在原位通過(guò)將取代的酰鹵(如酰鹵、芳酰鹵、鹵代甲酸芳基烷基酯，或優(yōu)選鹵代甲酸烷基酯，如乙酰溴、苯甲酰氯、氯代甲酸芐酯或優(yōu)選氯甲酸乙酯)加入到式(Ⅸ)化合物在雜芳基化合物R1H或已加入雜芳基化合物的如二氯甲烷的惰性溶劑的溶液中而制備。適當(dāng)?shù)拿擋；把趸瘲l件見U.S.Patent Nos.4803279,4719218及5002942中說(shuō)明，其內(nèi)容在此供參考。適當(dāng)?shù)难趸w系包括在如十氫化萘、十氫化萘和二甘醇二甲醚、對(duì)異丙基苯甲烷、二甲苯或1,3,5-三甲苯的惰性溶劑或混合液中的硫，在回流條件下，或優(yōu)選在干燥空氣或氧氣下在叔丁醇的叔丁氧化鉀下進(jìn)行。
流程Ⅱ在以下說(shuō)明的流程Ⅲ的方法中，式(Ⅰ)化合物可通過(guò)將式(Ⅹ)化合物加熱處理或在如氧氯化磷或五氯化磷的環(huán)合劑幫助下而制備(見Engel和Steglich,Liebigs Ann Chem,1978,1916及Strzybny等，J.Org.Chem.,1963,28,3381)。式(Ⅹ)化合物如可通過(guò)對(duì)應(yīng)的α-酮-胺與活性甲酸酯衍生物像對(duì)應(yīng)的酸酐，在標(biāo)準(zhǔn)的?；瘲l件下進(jìn)行酰化反應(yīng)，再用R2NH2形成亞胺而獲得。該氨基酮可源于母體酮的草酰氨基化(oxamination)及還原作用，再通過(guò)將從芳基(雜芳基)乙酸酯與R1COX組分縮合而得的β-酮酯脫羧基化作用而制備所需要的酮。
流程Ⅲ在以下說(shuō)明的流程Ⅳ中，用2(2)種不同的路線由酮(式Ⅺ)來(lái)制備式(Ⅰ)化合物。雜環(huán)酮(Ⅺ)通過(guò)將如4-甲基喹啉的烷基雜環(huán)的陰離子(通過(guò)將烷基雜環(huán)用如正丁基鋰的烷基鋰處理制備)加入到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺、酯或任何其它適當(dāng)?shù)南嗤趸瘧B(tài)的活性衍生物之中而制備?；蛘?，使所述陰離子與苯甲醛縮合生成醇，然后氧化成酮(Ⅺ)。
流程Ⅳ在另一方法中，式(Ⅰ)的N-取代化合物可通過(guò)式(Ⅻ)酰胺的陰離子R1CH2NR2COH(Ⅻ)其中R1和R2定義同前，用(a)式(ⅩⅢ)腈R4CN (ⅩⅢ)其中R4定義同前，或(b)過(guò)量的式(ⅩⅣ)酰鹵，如酰氯R4COHal其中R4定義同前，Hal為鹵素，或?qū)?yīng)的酸酐反應(yīng)生成雙-酰化的中間體，然后用氨源，如乙酸銨處理而制得。
流程Ⅴ該法的其中一變化在以上流程Ⅴ中說(shuō)明。將伯胺(R2NH2)用式R1CH2X鹵甲基雜環(huán)處理生成仲胺，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法將其轉(zhuǎn)化成酰胺。或者該酰胺可按流程Ⅴ中說(shuō)明通過(guò)用R1CH2X使甲酰胺烷基化作用而制備。將該酰胺與如二異丙基氨化鋰或雙-(三甲硅烷基)氨化鈉的強(qiáng)酰胺堿脫質(zhì)子化后，加入過(guò)量的芳酰氯生成雙-酰化化合物，然后通過(guò)在含有乙酸銨的乙酸中加熱環(huán)合得到式(Ⅰ)咪唑化合物。或者酰胺的陰離子可與取代的芳基腈反應(yīng)直接生成式(Ⅰ)的咪唑。
下列的說(shuō)明及流程是以上流程Ⅰ中以前說(shuō)明方法的另外實(shí)例。在以下流程Ⅵ中描述的各種嘧啶醛衍生物6、7及8可通過(guò)Bredereck等(Chem.Ber,1964,97,3407)的方法的修改而制得，其內(nèi)容在此引入作參考。然后利用這些嘧啶醛作為在此進(jìn)一步說(shuō)明的合成的中間體。
流程Ⅵ
亞胺與甲苯磺酰甲基異腈的反應(yīng)首先由van Leusen(van Leusen等，J.Org.Chem.1977,42,1153)報(bào)道。報(bào)道的條件如下在二甲氧基乙烷(DME)中的叔丁胺(tBuNH2)，在MeOH中的K2CO3以及在DME中NaH。重新考察這些條件發(fā)現(xiàn)每個(gè)收率較低。也進(jìn)行第二途徑反應(yīng)，包括胺交換生成叔丁基亞胺，然后與異氰化物反應(yīng)生成1-叔丁基咪唑。用任何伯胺作為堿也能發(fā)生反應(yīng)。不優(yōu)選使用的仲胺卻也可以慢慢分解異腈。反應(yīng)可能需要約3當(dāng)量的胺來(lái)完成反應(yīng)，得到約50％的分離收率。位阻的仲胺(二異丙胺)在使用時(shí)反應(yīng)很慢，一般不太有效。使用如吡啶及三乙胺的叔胺和芳胺在部分試驗(yàn)條件下不反應(yīng)，但用如DBU及4-二甲胺基吡啶(DMAP)的更強(qiáng)堿盡管反應(yīng)慢但確實(shí)生成些產(chǎn)物，因此在此也適用。
按以下流程Ⅶ和Ⅷ中描述，流程Ⅵ的嘧啶醛能與伯胺縮合生成亞胺，將其適當(dāng)?shù)胤蛛x或在原位與所需的異腈在一種適當(dāng)堿存在下，在此所說(shuō)明的溶劑中反應(yīng)生成5-(4-嘧啶基)咪唑，其中R2和R4定義同式(Ⅰ)化合物中相同。
一種優(yōu)選的制備式(Ⅰ)化合物的方法在以下流程Ⅶ中所示。亞胺其制備和分離單獨(dú)步驟進(jìn)行，該步驟中焦油很難處理。這種黑色經(jīng)常帶進(jìn)終產(chǎn)物中。制備亞胺的產(chǎn)率改變且在其制備中常常使用如CH2Cl2的環(huán)境上較難接受的溶劑。
其中p=2的反應(yīng)需要適當(dāng)?shù)膲A來(lái)使所述反應(yīng)進(jìn)行。該反應(yīng)需要強(qiáng)堿以使異腈脫質(zhì)子化。適當(dāng)?shù)膲A包括胺、碳酸鹽、氫化物或烷基或芳基鋰試劑；或其混合物。堿包括，但不限于碳酸鉀、碳酸鈉、伯及仲胺，如叔丁胺、二異丙胺、嗎啉、哌啶、吡咯烷及其它非親核性堿，如DBU、DMAP及1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在此所用的適當(dāng)溶劑，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、MeCN、如二氯甲烷或氯仿的鹵化溶劑、四氫呋喃(THF)、二甲亞砜(DMSO)、如甲醇或乙醇的醇類、苯、甲苯、DME或EtOAc。優(yōu)選溶劑為DMF、DME、THF或MeCN，更優(yōu)選DMF。產(chǎn)物分離一般通過(guò)加水、過(guò)濾為純化合物的產(chǎn)物而達(dá)到?；旌衔锸欠怯H核性的，因此沒有異腈分解發(fā)生。
流程Ⅶ當(dāng)不方便大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，用NaH代替叔丁胺加入異腈中，可能在低于25℃(在THF中)溫度下進(jìn)行。另外也報(bào)道BuLi為在-50℃下甲苯磺酰基芐基異腈的脫質(zhì)子化的有效堿。(Disanto等，Synth.Commun.1995,25,795)。
使用的各種溫度條件取決于優(yōu)選的堿。例如，t-BuNH2/DME、K2CO3/MeOH、K2CO3/DMF在40℃以上溫度，產(chǎn)率可降低至20％，但在0℃和25℃之間幾乎沒有差別。因此，低于0℃，高于80℃的溫度范圍也考慮包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選溫度從約0℃～約25℃范圍。在此室溫指25℃，但認(rèn)為可在20℃～30℃之間變化。
按以下流程Ⅷ中所示，亞胺優(yōu)選在溶劑中原位生成。優(yōu)選的合成為進(jìn)行稱為一鍋合成法(one-pot synthesis)的過(guò)程。當(dāng)用伯胺作為鹽，例如實(shí)施例中的鹽酸鹽時(shí)，反應(yīng)適于在加入異腈之前另外包括如碳酸鉀的堿。反應(yīng)條件，如溶劑、堿、溫度等與以上在流程Ⅷ中所示分離亞胺中說(shuō)明及討論的條件相似。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到在某些環(huán)境下，亞胺的原位形成需要脫水條件或需要酸催化。
流程Ⅷ另一種制備式(Ⅰ)化合物的方法在以下的流程Ⅷa中所示。為避免與分離嘧啶醛8有關(guān)的困難，可能要將乙縮醛3水解成在此所述的醛8。再將原位生成的醛8順序用伯胺、乙酸乙酯和NaHCO3處理原位生成對(duì)應(yīng)的亞胺，將其提取在乙酸乙酯中。加入異腈、碳酸鹽及DMF使5-(4-嘧啶基)咪唑生成，其中R2和R4按式(Ⅰ)化合物的定義。
流程Ⅷa優(yōu)選合成的式(Ⅰ)化合物的方法也提供了適當(dāng)及可靠的通過(guò)使用如2-甲硫基嘧啶醛衍生物在嘧啶R1基團(tuán)上引入S(O)m烷基部分的方法，在實(shí)施例部分亦見描述。
在以下流程Ⅸ中(X=S甲基)，化合物1，即終產(chǎn)物也可被用作前體，如前所示再制備式(Ⅰ)化合物。在此特殊例子中甲硫基部分被氧化生成可另外進(jìn)一步修飾成烷氧基的甲基亞磺?；蚧酋；糠?。ROH為適當(dāng)?shù)腞1取代基此處要求的親核劑。
流程Ⅸ本發(fā)明的另一實(shí)施方案為2-硫烷基或烷氧基嘧啶縮酰新型水解成2-硫烷基或烷氧基嘧啶醛，如下流程Ⅹ所示。應(yīng)用各種熟知的反應(yīng)條件如用甲酸，將縮醛水解成醛不能產(chǎn)生出令人滿意的醛的收率，所得收率＜13％。優(yōu)選的合成法包括應(yīng)用AcOH(新制)作為溶劑，用濃H2SO4加熱條件下，優(yōu)選催化劑量的硫酸。加熱條件包括從約60～85℃的溫度，優(yōu)選約70℃～約80℃，因?yàn)檩^高溫度使反應(yīng)混合液變暗。反應(yīng)完成后，將混合液冷卻至約室溫，除去乙酸。該步的另一方法為在40℃3N HCl中加熱縮醛18小時(shí)，冷卻，用EtOAc提取用碳酸氫鹽中和過(guò)的溶液。
流程Ⅹ最終的2-烷氧基及烷硫基嘧啶-4-基咪唑式(Ⅰ)化合物，以及類似含有吡啶化合物可通過(guò)以下兩種方法之一來(lái)制備1)2-烷氧基嘧啶亞胺與異腈的直接反應(yīng)；2)2-烷硫基嘧啶衍生物氧化成對(duì)應(yīng)的亞砜或砜，再用所需的醇置換。
當(dāng)此處這些流程以產(chǎn)物R2位置任選取代的環(huán)己基部分，或R4的4-氟苯基呈現(xiàn)時(shí)，如果能在伯胺上制備，在這種方法中可加入任何適當(dāng)?shù)腞2或R4部分。類似地通過(guò)異腈途徑可加入適當(dāng)?shù)腞4。
在流程Ⅰ中，式(Ⅱ)化合物通過(guò)Van Leusen等supra方法制備。例如，式(Ⅱ)化合物可通過(guò)式(Ⅳ)化合物的脫水-流程Ⅰ而制備，其中Ar、R4和P定義于此。
適當(dāng)?shù)拿撍畡┌ㄔ谶m當(dāng)?shù)膲A，如三乙胺或二異丙基乙胺或類似堿等，如吡啶存在下，氧氯化磷、草酰氯、亞硫酰氯、光氣或甲苯磺酰氯。適當(dāng)?shù)娜軇槎籽趺?、四氫呋喃、或鹵化試劑，優(yōu)選THF。當(dāng)反應(yīng)溫度保持在-10℃-0℃之間，反應(yīng)效率最高。在更低溫度下反應(yīng)不完成，在較高溫度下，溶液變暗，收率下降。
流程Ⅰ中式(Ⅳ)化合物可通過(guò)流程Ⅰ中式(Ⅴ)化合物，R4CHO其中R4按此定義，與ArS(O)pH及甲酰胺，在除水或不除水下，優(yōu)選在脫水條件下，在室溫或提高溫度如30℃～150℃下，一般在回流下，可任選在酸催化劑存在下發(fā)生反應(yīng)。另外可用三甲硅烷基氯代替酸催化劑。酸催化劑實(shí)例包括樟腦-10-磺酸、甲酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸或硫酸。
制備式(Ⅱ)異腈最適的方法在以下流程Ⅺ中說(shuō)明。
流程Ⅺ將取代醛轉(zhuǎn)化成甲苯磺?；S基甲酰胺可通過(guò)加熱醛(1-流程Ⅺ)與酸，如對(duì)甲苯磺酸、甲酸或樟腦磺酸；與甲酰胺和對(duì)甲苯亞磺酸[在約60℃24小時(shí)條件下]而制得。優(yōu)選，不用溶劑。反應(yīng)當(dāng)用溶劑、如DMF,DMSO、甲苯、乙腈或過(guò)量甲酰胺時(shí)，可能得到較差收率(＜30％)。溫度低于60℃一般生成較少的所需產(chǎn)物，溫度高于60℃可生成一種分解的產(chǎn)物或獲得芐基的二甲酰胺(2-流程Ⅺ)。在實(shí)施例23(a)中(在WO 95/02591,Adams等描述)合成4-氟苯基-甲苯磺?；柞０罚?Ⅳ)化合物-流程Ⅰ，其中p=2。該方法不同于在此下列條件所述，使用甲苯亞磺酸的鈉鹽，純的，該方法導(dǎo)致不均勻加熱，比本發(fā)明(使用亞磺酸和非水條件)收率低及重現(xiàn)性低。
制備在實(shí)施例23(b)中由WO 95/02591,Adams等說(shuō)明α-(對(duì)甲苯磺酰基)-4-氟芐基異腈的條件為用溶劑CH2Cl2提取產(chǎn)物，以DME為溶劑。本發(fā)明通過(guò)利用低成本的溶劑，如THF及EtOAc提取，改進(jìn)了該方法。通過(guò)用如1-丙醇的醇重結(jié)晶獲得了較高收率，其它醇，如甲醇、乙醇及丁醇也可接受。之前，用層析技術(shù)部分純化該化合物，再用有害的溶劑作另外的純化。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為通過(guò)雙甲酰胺中間體，(2-流程Ⅺ)與對(duì)甲苯亞磺酸反應(yīng)合成甲苯磺?；S基甲酰胺化合物。在優(yōu)選的路線中，由醛制備雙甲酰胺通過(guò)將醛與甲酰胺，在適當(dāng)溶劑酸催化下加熱而完成。適當(dāng)?shù)娜軇榧妆?、乙腈、DMF和DMSO或其混合液。酸催化劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的，包括但不限于鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸和其它無(wú)水酸。該反應(yīng)在溫度約25℃～110℃范圍，優(yōu)選約50℃，適于約4-5小時(shí)，更長(zhǎng)的時(shí)間也可接受的條件下進(jìn)行。產(chǎn)物分解及降低收率在較高溫度(＞70℃)及延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間下可觀察到。產(chǎn)物的完全轉(zhuǎn)化一般需要從所述反應(yīng)混合液中除去水。
將雙甲酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為甲苯磺?；S基甲酰胺的優(yōu)選條件通過(guò)將雙甲酰胺在適當(dāng)溶劑中與酸催化劑及對(duì)甲苯亞磺酸的加熱而實(shí)現(xiàn)。用于該反應(yīng)的溶劑包括但不限于甲苯、乙腈或其混合液。也可使用這些溶劑與DMF或DMSO的另外的混合液，但收率較低。溫度范圍為約30℃至約100℃。溫度低于℃且高于60℃不優(yōu)選，因產(chǎn)物及收率下降。優(yōu)選溫度范圍約40-60℃，最優(yōu)選為50℃。最適的反應(yīng)時(shí)間為4-5小時(shí)，雖可更長(zhǎng)。優(yōu)選所用的酸包括但不限于甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸及其它無(wú)水酸。最優(yōu)選為將雙甲酰胺在甲苯∶乙腈(1∶1)中與對(duì)甲苯亞磺酸及鹽酸一起加熱。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為用一鍋法完成甲苯碘?；S基甲酰胺的合成的優(yōu)選合成路線。該方法首先將醛轉(zhuǎn)化成雙甲酰胺衍生物，隨后使雙甲酰胺衍生物與甲苯亞磺酸反應(yīng)。該方法將最適的條件合并為一簡(jiǎn)單的、有效的過(guò)程。這種方法可獲得高收率，＞90％的芳基芐基甲酰胺。
優(yōu)選反應(yīng)條件為應(yīng)用如三甲基硅烷基氯(TMSCl)的催化劑，在優(yōu)選的溶劑，甲苯∶乙腈，優(yōu)選比率1∶1中進(jìn)行。優(yōu)選試劑，如TMSCl，它能與在那里產(chǎn)生的水反應(yīng)，同時(shí)生成鹽酸催化反應(yīng)。也優(yōu)選使用鹽酸和對(duì)甲苯磺酸。因此在此適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件包括1)使用也能提供鹽酸的脫水劑，如TMSCl；或2)使用適當(dāng)?shù)拿撍畡┘斑m當(dāng)?shù)乃嵩?，例如但不限于樟腦磺酸、鹽酸或甲苯磺酸；及3)另外的脫水條件，如共沸去水，及使用酸催化劑和對(duì)甲苯亞磺酸。
其中p為2的式(Ⅱ)化合物也可通過(guò)在強(qiáng)堿存在下將式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ，R4CH2NC與式(Ⅶ)化合物-流程Ⅰ，ArSO2L1其中R4和Ar照此定義，L1為如鹵素的離去基團(tuán)，像氟，反應(yīng)而制備。適當(dāng)?shù)膹?qiáng)堿包括但不限于烷基鋰，例如丁基鋰或二異丙基氨化鋰(vanLeusen等，Tetrahedron Letters,No.23,2367-68(1972))。
式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ可通過(guò)式(Ⅷ)化合物-流程Ⅰ，R4CH2NH2與烷基甲酸酯(如甲酸乙酯)反應(yīng)生成中間體酰胺，該中間體可通過(guò)與熟知的脫水試劑，如但不限于草酰氯、氧氯化磷或甲苯磺酰氯，在如三乙胺適當(dāng)?shù)膲A存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成所需的異腈而制備。
另外式(Ⅷ)化合物-流程Ⅰ通過(guò)與氯仿和氫氧化鈉在二氯甲烷水溶液中在相轉(zhuǎn)移催化下反應(yīng)可轉(zhuǎn)化成式(Ⅵ)化合物-流程Ⅰ。
式(Ⅲ)化合物-流程Ⅰ可通過(guò)式R1CHO化合物與伯胺R2NH2反應(yīng)而制備。
式(Ⅷ)的氨基化合物-流程Ⅰ是熟知的化合物，或可由對(duì)應(yīng)的醇、肟或酰胺由標(biāo)準(zhǔn)的官能團(tuán)間轉(zhuǎn)換而制備
條件a)?。甆H2OH·HCl,Na2CO3,H2O；ⅱ．Raney Ni,H2；b)2-硫烷基或2-烷氧基嘧啶基-4-甲醛,CH2Cl2；c)4-氟苯基-甲苯基硫甲基異氰化物TBD,CH2Cl2；d)ⅰ．HCl,H2O；ⅱ．Na2CO3,H2O；e)NH2OH·HCl,Na2CO3,H2O；f)NaCNBH3,MeOH；g)KNCO,DMF,H2O,HOAC.流程Ⅻ
環(huán)烷酮如1-流程Ⅻ(由Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wi提供)可通過(guò)常用的還原胺化作用轉(zhuǎn)化成環(huán)烷基胺如2-流程Ⅻ，例如與水中羥胺形成的肟通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)條件，如在H2氣中用RaneyNi催化氫化作用，將肟還原生成胺。得到的環(huán)烷基胺如2-流程Ⅻ可與芳醛如2-烷基硫代或烷氧基嘧啶基-4-甲醛，在非羥基有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成亞胺如3-流程Ⅻ。依醛對(duì)亞胺形成的活性程度而定，可需要或不需要催化的酸(如甲苯磺酸)及脫水條件(如在回流苯中共沸去水)。亞胺如3-流程Ⅻ可通過(guò)與異腈如4-氟苯基-甲苯磺酰硫甲基異氰化物在如1,5,7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]-癸-5-烯(TBD)的堿存在下，在如CH2Cl2的有機(jī)溶劑中的反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成由環(huán)烷基基團(tuán)烷基化的1,4-二芳基咪唑。在這步驟中3-流程Ⅻ被轉(zhuǎn)化為5-流程Ⅻ。環(huán)烷基縮酮取代的咪唑如5-流程Ⅻ由酸的水溶液(如鹽酸水溶液)水解，然后用堿(如Na2CO3水溶液)中和生成酮如6-流程Ⅵ。將6-流程Ⅻ用羥胺的水溶液轉(zhuǎn)化成肟7-流程Ⅻ。再將7-流程Ⅻ用甲醇中的氰基硼氫化鈉還原轉(zhuǎn)化成8-流程Ⅻ。按Adams等(WO 91/14674,1991,10,3公開的方法將8-流程Ⅹ轉(zhuǎn)化成羥基脲9-流程Ⅻ。
流程ⅩⅢ在以上所示的流程中，醇10-流程ⅩⅢ可通過(guò)用適當(dāng)?shù)倪€原劑如NaBH4還原6-流程ⅩⅢ的酮而制備。
流程ⅩⅣ該醇10-流程ⅩⅢ及有關(guān)醇也可按以下所示的流程ⅩⅣ(由上所示)及流程ⅩⅤ及ⅩⅥ以自己的實(shí)況來(lái)制備。
流程ⅩⅤ在以下流程中說(shuō)明特殊實(shí)施例(合成實(shí)驗(yàn)的實(shí)施例11)。
流程ⅩⅥ酮1(流程ⅩⅦ)能與任何有機(jī)金屬試劑(R1M)反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)醇2(其中R1可為氫或任何可任選取代的烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基等部分)。通過(guò)使用傳統(tǒng)的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的Ritter反應(yīng)，可將醇2轉(zhuǎn)化為新戊胺3。胺3可被?；蚧酋；Ｍㄟ^(guò)用如二甲基·亞甲基硫及二甲基·亞甲基硫氧的試劑，能將酮1轉(zhuǎn)化成螺環(huán)氧乙烷4。該環(huán)氧乙烷4可由過(guò)量的親核試劑，如氫氧化物、硫醇鹽、胺、有機(jī)金屬試劑(如熟悉的有機(jī)銅酸鹽或有機(jī)鋁試劑等)開環(huán)。
流程ⅩⅦ酮1-流程ⅩⅦ也可由任何伯或仲胺進(jìn)行還原胺化作用生成胺6-流程ⅩⅧ。
流程ⅩⅧ適當(dāng)?shù)挠糜诹u基或咪唑氮的保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域熟知的，在許多參考中可見說(shuō)明，例如，Protecting Groups in Organic Synthesis,GreeneTW,Wiley Interscience,New York,1981。羥基保護(hù)基適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括硅醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基硅醚，及烷基醚，如與各種連系物的烷基鏈相連的甲基(CR10R20)n。咪唑氮保護(hù)基適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括四氫吡喃基。
式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上的酸加成鹽可通過(guò)已知的方法獲得，例如將其用適量的酸在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙绿幚矶谩Ｖ委煹姆椒ㄊ?Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于生產(chǎn)預(yù)防或治療人或其它哺乳動(dòng)物疾病藥物，所述疾病可以由哺乳動(dòng)物細(xì)胞例如(但不限于)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞過(guò)量或失控的細(xì)胞活素的產(chǎn)生惡化或引起。
式(Ⅰ)化合物可以抑制前炎癥(proinflammatory)細(xì)胞活素，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，并因此可以用于治療。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響多種細(xì)胞和組織，這些細(xì)胞活素以及其它的白細(xì)胞衍生的細(xì)胞活素為多種疾病和紊亂的重要和關(guān)鍵的炎癥介質(zhì)。這些前炎癥細(xì)胞活素的抑制有助于控制、減少和緩解許多此類疾病。
式(Ⅰ)化合物能夠抑制誘導(dǎo)的前炎癥蛋白，例如COX-2，也指許多其它的名稱，例如前列腺素內(nèi)過(guò)氧化合成酶-2(PGHS-2)，并因此用于治療。這些環(huán)加氧酶(CO)通道的前炎癥脂質(zhì)的介質(zhì)是由誘導(dǎo)的COX-2酶產(chǎn)生的。因此，對(duì)COX-2(負(fù)責(zé)由影響多種細(xì)胞和組織的花生四烯酸例如前列腺素衍生的產(chǎn)物)的調(diào)節(jié)為多種疾病和紊亂重要的和關(guān)鍵的炎癥介導(dǎo)因子。COX-1的表達(dá)不受式(Ⅰ)化合物的影響。這種對(duì)COX-2的選擇性抑制可以緩解或減輕與COX-1抑制有關(guān)的產(chǎn)生潰瘍的可能性，因此可以抑制細(xì)胞保護(hù)作用所需的前列腺素。因此這些前炎癥介質(zhì)的抑制有助于控制、減少和緩解多種此類疾病。大多數(shù)此類炎癥介質(zhì)，特別是前列腺素與疼痛，例如疼痛受體的敏化或水腫有關(guān)。因此疼痛的處理包括治療神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌癥痛和關(guān)節(jié)痛。式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)抑制COX-2酶的合成可以用于人或其它哺乳動(dòng)物的預(yù)防或治療中。
因此，本發(fā)明提供抑制COX-2合成的方法，包括給予有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明也提供通過(guò)抑制COX-2酶的合成用于人或其它哺乳動(dòng)物的預(yù)防或治療的方法。
因此，本發(fā)明提供治療細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予有效細(xì)胞活素干擾量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
具體地講，式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于預(yù)防或治療人或其它哺乳動(dòng)物疾病，所述疾病可以由哺乳動(dòng)物細(xì)胞例如(但不限于)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞過(guò)量或無(wú)規(guī)的產(chǎn)生IL-1、IL-8或TNF惡化或引起。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及在需要的哺乳動(dòng)物抑制IL-1產(chǎn)生的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
存在許多疾病，其中在這些疾病的惡化和/或引起中涉及到過(guò)量或無(wú)規(guī)的IL-1產(chǎn)生。所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征、其它的急性或慢性炎癥性疾病例如內(nèi)毒素或炎性腸道疾病引起的炎癥反應(yīng)、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化癥、肌肉萎縮、多發(fā)性硬化癥、惡病質(zhì)、骨再吸收癥、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎。最近的證據(jù)也表明IL-1活性與糖尿病、胰島的β細(xì)胞和Alzheimer氏綜合征有關(guān)。
在另一方面，本發(fā)明涉及在需要的哺乳動(dòng)物抑制TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
TNF過(guò)量的或無(wú)規(guī)的產(chǎn)生與多種疾病的介導(dǎo)或惡化有關(guān)，所述疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它的關(guān)節(jié)病癥、敗血癥、敗血性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、中風(fēng)、腦瘧疾、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺類肉瘤病(sarcoisosis)、骨再吸收性疾病例如骨質(zhì)疏松、再灌注損傷、移植與宿主排斥反應(yīng)、異體移植排斥反應(yīng)，由于感染如流感而引起的發(fā)熱和肌痛、由于感染或惡性腫瘤引起的惡病質(zhì)，由于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)引起的惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)的綜合征)、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、Crohn氏疾病、潰瘍性結(jié)腸炎或熱病(pyresis)。
式(Ⅰ)化合物也用于治療病毒性感染，其中這些病毒對(duì)TNF的調(diào)節(jié)敏感或在體內(nèi)能夠激發(fā)TNF的產(chǎn)生。因此對(duì)于所述病毒的治療為那些由于感染產(chǎn)生TNF的，或那些對(duì)抑制敏感的病毒，抑制方法例如通過(guò)直接或間接地降低復(fù)制，通過(guò)給予抑制TNF的式(Ⅰ)化合物。這些病毒包括(但不限于)HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒群，例如(但不限于)帶狀皰疹病毒和單純皰疹病毒。因此，另一方面本發(fā)明涉及治療感染了人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予此哺乳動(dòng)物有效抑制TNF量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物也可以用于需要抑制TNF產(chǎn)生的非人的哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)治療。在動(dòng)物中治療(治療或預(yù)防)的TNF介導(dǎo)的疾病包括上面所述的疾病，但特別是病毒感染。病毒感染的實(shí)例包括(但不限于)慢病毒感染例如馬感染缺血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒或maedi病毒或逆病毒例如(但不限于)貓免疫缺陷病毒(FIV)、小牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它逆病毒感染。
式(Ⅰ)化合物可以局部使用，用于治療或預(yù)防由細(xì)胞活素例如分別為IL-1或TNF過(guò)量產(chǎn)生介導(dǎo)或惡化的疾病，如炎癥關(guān)節(jié)、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬和其它炎癥性皮膚疾病如曬傷；炎癥性眼疾病包括結(jié)膜炎；熱??；疼痛和其它與炎癥有關(guān)的疾病。
顯示式(Ⅰ)化合物也可以抑制IL-8(白細(xì)胞介素-8,NAP)的產(chǎn)生。因此，另一方面，本發(fā)明涉及抑制需要的哺乳動(dòng)物的IL-8產(chǎn)生的方法，所述方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
存在許多疾病，其中在所述疾病的惡化和/或引起中與IL-8的過(guò)量的或無(wú)規(guī)的產(chǎn)生有關(guān)。這些疾病的特征為大量的嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)例如牛皮癬、炎癥性腸疾病、哮喘、心和腎再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病均與使嗜中性白細(xì)胞趨化性進(jìn)入炎癥部位的IL-8產(chǎn)生增高有關(guān)。與其它的炎癥性細(xì)胞活素(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8具有獨(dú)特的促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞趨化性和活化的性質(zhì)。因此，IL-8產(chǎn)生的抑制會(huì)導(dǎo)致嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)的直接的減少。
給予足夠量的式(Ⅰ)化合物以抑制細(xì)胞活素，具體地講IL-1、IL-6、IL-8或TNF產(chǎn)生以將它們調(diào)節(jié)至正常水平，或在某些情況下調(diào)節(jié)至正常水平以下以緩解或預(yù)防所述疾病。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的水平不正常指如在本發(fā)明中，包括(ⅰ)游離的(非細(xì)胞結(jié)合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平大于或等于1微微克/毫升；(ⅱ)與IL-1、IL-6、IL-8或TNF相關(guān)的任何細(xì)胞；或(ⅲ)在產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的細(xì)胞或組織中存在基礎(chǔ)水平以上的IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA。
發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)化合物為細(xì)胞活素，特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的抑制劑是基于下列所述的體外測(cè)定中式(Ⅰ)化合物對(duì)IL-1、IL-8或TNF產(chǎn)生的作用。
在此所用術(shù)語(yǔ)“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的產(chǎn)生”指a)通過(guò)在體內(nèi)抑制所有細(xì)胞釋放細(xì)胞活素而在人體內(nèi)將細(xì)胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)過(guò)量產(chǎn)生降低至正?；虻陀谡５乃?，所述細(xì)胞包括(但不限于)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞；b)在人體內(nèi)，在基因水平上將人體內(nèi)過(guò)量的細(xì)胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)向下調(diào)節(jié)至正常或正常水平以下的水平；c)通過(guò)直接抑制作為轉(zhuǎn)譯后的細(xì)胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的合成向下調(diào)節(jié)d)在轉(zhuǎn)譯水平上向下調(diào)節(jié)人體內(nèi)過(guò)量的細(xì)胞活素(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)至正?；蛘Ｋ揭韵碌乃?。
此處所用術(shù)語(yǔ)“TNF介導(dǎo)的疾病”指任何及所有在其中TNF起作用的疾病，或者是通過(guò)TNF本身的產(chǎn)生，或者是通過(guò)TNF引起另一個(gè)細(xì)胞活素的釋放，例如(但不限于)IL-1、IL-6或IL-8。因此認(rèn)為下列疾病是由TNF介導(dǎo)的疾病其中例如IL-1為主要因素，且其產(chǎn)生或作用響應(yīng)于TNF而惡化或分泌。
在此所用術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞活素”指影響細(xì)胞功能的任何分泌的多肽并且是免疫、炎癥或造血反應(yīng)中細(xì)胞間反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。細(xì)胞活素包括(但不限于)單核因子和淋巴因子，而無(wú)論是由何種細(xì)胞產(chǎn)生的。例如，單核因子通常指由單核細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的。然而，許多細(xì)胞也產(chǎn)生單核因子，例如自然殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦星形細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮角化細(xì)胞和B-淋巴細(xì)胞。淋巴因子通常指由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞活素的實(shí)例包括(但不限于)白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
在此所用術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞活素干擾”或“細(xì)胞活素抑制量”指當(dāng)給予病人用于預(yù)防或治療由過(guò)量的或失控的細(xì)胞活素產(chǎn)生惡化或引起的疾病時(shí)，在體內(nèi)可以使細(xì)胞活素水平降低至正?；蛘Ｋ揭韵碌挠行Я康氖?Ⅰ)化合物。
在術(shù)語(yǔ)“細(xì)胞活素的抑制用于治療HIV-感染的人”中所用的細(xì)胞活素指與下列有關(guān)的細(xì)胞活素(a)在T細(xì)胞活化和/或活化的T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制的起始和/或維持和/或(b)在與例如惡病質(zhì)或肌肉退化問題有關(guān)的任何細(xì)胞活素。
TNF-β(亦稱為淋巴毒素)與TNF-α(亦稱為惡病質(zhì)素)具有相近的結(jié)構(gòu)同源性，兩種可以誘導(dǎo)相似的生物應(yīng)答并與相同的細(xì)胞受體結(jié)合，因此TNF-α和TNF-β均可以被本發(fā)明的化合物所抑制，因此除特別指明外在此均被稱為“THF”。
最近幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立鑒定了新的MAP激酶家族成員或者稱為CSBP、p38或RK(見Lee等，Nature,Vol.300n(72),739-746(1994))。在被廣譜的刺激物例如物化壓力和用脂多糖或前炎癥細(xì)胞活素如白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子的刺激過(guò)程中，可以在不同的細(xì)胞體系觀察到這些新的蛋白激酶通過(guò)雙重的磷?；幕罨?。認(rèn)為本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的細(xì)胞活素生物合成的抑制劑為CSBP/p38/RK激酶活性的有效的和選擇性的抑制劑。這些抑制劑可以幫助測(cè)定涉及的炎癥反應(yīng)信號(hào)通路。特別是，首次確定的信號(hào)傳導(dǎo)通路可以歸于在巨噬細(xì)胞中細(xì)胞活素產(chǎn)生的脂多糖的作用。除所述說(shuō)明的疾病外，也包括中風(fēng)、神經(jīng)創(chuàng)傷、心和腎再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病和胰島性β細(xì)胞、多發(fā)性硬化癥、肌肉萎縮、濕疹、牛皮癬、曬傷和結(jié)膜炎。
下面在多種動(dòng)物模型中測(cè)定了細(xì)胞活素抑制劑的抗炎活性。選擇對(duì)環(huán)加氧酶抑制劑相對(duì)不敏感的模型體系以揭示細(xì)胞活素抑制劑的獨(dú)特的活性。在許多體內(nèi)研究中這些抑制劑顯示出明顯的活性。大多數(shù)在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中顯著有效并抑制內(nèi)毒素性休克模型中TNF的產(chǎn)生。在后一研究中，血漿中TNF水平的降低與存活有關(guān)且對(duì)內(nèi)毒素休克致死的保護(hù)有關(guān)。在大鼠胎兒長(zhǎng)骨器官培養(yǎng)體系中所述化合物可以有效地抑制骨再吸收也是非常重要的(Griswold等，(1988)ArthritisRheum.31:1406-1412；Badger等，(1989)Circ.Shock 27,51-61；Votta等，(1994)in vitro.Bone 15,533-538；Lee等，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696,149-170)。
為在治療中使用式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用標(biāo)準(zhǔn)的制藥技術(shù)將其制成藥用組合物。因此，本發(fā)明也涉及含有有效的、非毒性量的式(Ⅰ)化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。
可以通過(guò)任何傳統(tǒng)的給藥途徑例如口服、局部給藥、胃腸道外給藥或吸入給藥給予式(Ⅰ)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和含有它們的藥用組合物。可以以根據(jù)傳統(tǒng)的方法，通過(guò)將式(Ⅰ)化合物與標(biāo)準(zhǔn)的藥用載體合并制備的傳統(tǒng)的劑型的方式給予式(Ⅰ)化合物。也可以將式(Ⅰ)化合物以傳統(tǒng)的劑型與已知的第二種治療活性化合物聯(lián)合給藥。這些方法包括混合、制粒和壓片或活性組分溶解為適當(dāng)?shù)乃璧闹苿??？梢越邮芩帉W(xué)上可接受的載體或稀釋劑的形式或性質(zhì)受其所結(jié)合的活性組分的量、給藥途徑以及其它熟知的可變因素的控制。載體必須是“可接受的”的意義為與制劑的其它組分相容并對(duì)受體無(wú)害。
使用的藥用載體可以是例如固體或液體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸等。液體載體的實(shí)例包括糖漿、花生油、橄欖油、水等。同樣，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域熟知的緩釋物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨(dú)的或與蠟混合使用。
可以使用多種藥用形式。因此，如果使用固體載體，所述制劑可以為片劑、置于硬明膠膠囊中的粉或丸劑或以錠劑和糖錠形式。固體載體的量變化范圍很廣，但優(yōu)選為約25mg至約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，所述制劑可以為糖漿劑、乳劑、軟膠囊、無(wú)菌注射液體如安瓿或非水液體懸浮劑。
可以局部給予式(Ⅰ)化合物，即通過(guò)非系統(tǒng)給藥。這包括將式(Ⅰ)化合物外用于皮膚或口腔和將此化合物滴注入耳、眼和鼻中，使所述化合物盡量不進(jìn)入血流。相反，系統(tǒng)性給藥指口服、靜脈、腹腔內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。
適于局部給藥的制劑包括透過(guò)皮膚進(jìn)入炎癥部位的液體或半液體制劑，例如搽劑、洗劑、乳劑、膏劑或糊劑，適于眼、耳和鼻給藥的滴劑。局部用藥的活性組分含量約為制劑的0.001％-10％(w/w)，例如1％至2％(w/w)。然而，可以含有多達(dá)10％(w/w)，但優(yōu)選低于5％(w/w)，更優(yōu)選0.1％至1％(w/w)。
根據(jù)本發(fā)明洗劑包括那些適于皮膚或眼用藥的制劑。眼部洗劑可以含有無(wú)菌水溶液，任選含有殺菌劑并可以用與制備滴劑的相似的方法制備。適于皮膚的洗劑或搽劑也可以包括加速干燥和使皮膚冷卻的試劑，例如乙醇或丙酮，和/或保濕劑例如甘油或蓖麻油或花生油。
根據(jù)本發(fā)明乳劑、膏劑或糊劑為外用的活性組分的半固體制劑。可以通過(guò)在適當(dāng)?shù)脑O(shè)備幫助下，將精細(xì)的或粉狀形式的活性組分單獨(dú)或在溶液中或在水或非水流體的懸浮液中與滑膩或非滑膩的基質(zhì)混合制備。所述基質(zhì)可以包括烴例如硬、軟或液體石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂、膠漿；天然油例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸，例如硬脂酸(steric)或油酸以及與醇例如丙二醇或大粒凝膠一起。所述制劑可以加入任何適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣├珀庪x子、陽(yáng)離子或非離子表面活性劑，如脫水山梨醇酯或聚氧乙烯衍生物。也可以包括懸浮劑例如天然樹膠、纖維素衍生物或無(wú)機(jī)物質(zhì)如含硅化物的硅膠(silicaceous silicas)和其它的組分如羊毛脂。
根據(jù)本發(fā)明滴劑可以包括無(wú)菌水溶液或油溶液或懸浮液，可以通過(guò)將活性組分溶于適當(dāng)?shù)暮袣⒕鷦┖?或殺真菌劑和/或任何其它的適當(dāng)?shù)姆栏瘎┑乃芤褐校?yōu)選包括表面活性劑。然后可以將產(chǎn)生的溶液經(jīng)過(guò)濾純化、轉(zhuǎn)移至適當(dāng)?shù)娜萜髦?，然后密封并?jīng)高壓滅菌或在98-100℃維持半小時(shí)滅菌?；蛘哂脽o(wú)菌技術(shù)將所述溶液經(jīng)過(guò)濾除菌，轉(zhuǎn)移至容器中。適合于滴劑使用的殺菌劑和殺真菌劑的實(shí)例包括硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、benzalkonium chloride(0.01％)和chlorhexidine acetate(0.01％)。制備油溶液的適當(dāng)?shù)娜軇┌ǜ视?、稀釋的醇和丙二醇?br> 可以腸道外給予式(Ⅰ)化合物，即通過(guò)靜脈、肌內(nèi)、皮下鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道內(nèi)或腹腹內(nèi)給藥。通常優(yōu)選皮下和肌肉內(nèi)形式的胃腸道外給藥?？梢杂脗鹘y(tǒng)的技術(shù)制備適當(dāng)此類給藥的適當(dāng)?shù)膭┬?。也可以通過(guò)吸入給予式(Ⅰ)化合物，即通過(guò)鼻內(nèi)或經(jīng)口吸入給藥?？梢杂脗鹘y(tǒng)的技術(shù)制備適當(dāng)此給藥方法的適當(dāng)?shù)膭┬停鐨忪F劑或定量劑量的吸入劑。
對(duì)于式(Ⅰ)化合物的在此公開的所有的給藥方法而言，日口服劑量?jī)?yōu)選為每公斤體重約0.1至約80mg，優(yōu)選約0.2至30mg/kg，更優(yōu)選約0.5mg至15mg。日胃腸道外劑量為每公斤體重約0.1至約80mg，優(yōu)選約0.2至約30mg/kg，更優(yōu)選約0.1mg至15mg。日局部用藥劑量?jī)?yōu)選0.1mg至150mg，分一至四次給藥，優(yōu)選每天給藥二至三次。日吸入劑量?jī)?yōu)選約0.01mg/kg至約1mg/kg。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以認(rèn)識(shí)到式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的最佳的量和單獨(dú)劑量的間隔將根據(jù)治療的疾病的性質(zhì)和程度、給藥的形式、途徑和部位和治療的特定的病人決定，最佳量可以用傳統(tǒng)的技術(shù)決定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以接受本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)傳統(tǒng)的療程的治療測(cè)定試驗(yàn)可以確定治療的最佳療程即在一定數(shù)目的天數(shù)內(nèi)每天給予式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽劑量的次數(shù)。
參考下列生物實(shí)施例對(duì)本發(fā)明描述，所述實(shí)施例為說(shuō)明性的，而不是用于限制本發(fā)明。生物實(shí)施例用下列體外測(cè)定方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的細(xì)胞活素的抑制作用白細(xì)胞介素-1(IL-1)根據(jù)Colotta等(J Immunol,132,936(1984))所述的方法，從新鮮的志愿獻(xiàn)血者的新鮮血液制劑中或者從血庫(kù)的血沉棕黃層中分離和純化人外周血單核細(xì)胞。將這些單核細(xì)胞(1×106)以每孔1-2百萬(wàn)/毫升的濃度鋪于24孔培養(yǎng)板上。使所述細(xì)胞粘附2小時(shí)，然后輕輕洗滌去除未粘附的細(xì)胞。然后在加入脂多糖(50ng/ml)前1小時(shí)加入受試化合物，于37℃將所述培養(yǎng)物再孵肓24小時(shí)。孵育結(jié)束后，去除上清液并使細(xì)胞和所有的碎片澄清。然后根據(jù)Simon等(J.Immunol.Methods,84,85,(1985)(基于IL-1刺激白細(xì)胞介素2產(chǎn)生細(xì)胞系(EL-4)分泌IL-2的能力，同A23187電離層一致)所述方法或根據(jù)Lee等(J.ImmunoTherapy,6(1),1-12(1990))(ELISA測(cè)定)所述方法立即測(cè)定培養(yǎng)物上清液的IL-1生物活性。代表性的式(Ⅰ)化合物，實(shí)施例2，顯示出抗IL-1的陽(yáng)性抑制活性。腫瘤壞死因子(TNF)根據(jù)Colotta等(JImmunol,132,936(1984))所述的方法，從血庫(kù)的血沉棕黃層或血小板去除后的殘留物中分離和純化人外周血單核細(xì)胞。將該單核細(xì)胞以1×106細(xì)胞/毫升培養(yǎng)基/孔的濃度平鋪于24孔多培養(yǎng)皿上。使所述細(xì)胞粘附1小時(shí)，然后吸出上清液，加入含有1％胎牛血清和青霉素以及鏈霉素(10單位/毫升)的新鮮的培養(yǎng)基(1ml,RPMI-1640,Whitaker Biomedical Products,Whitaker,CA)。在1nM-10mM劑量范圍的受試化合物(將化合物溶于二甲基亞砜/乙醇中，培養(yǎng)基中溶劑的最終濃度為0.5％二甲基亞砜/0.5％乙醇)存在或不存在下將上述細(xì)胞孵育45分鐘。然后加入細(xì)菌性脂多糖(E.coli055:B5[LPS]，得自Sigma Chemicals Co.)(100ng/ml，在10ml磷酸鹽緩沖液中)，將培養(yǎng)物于37℃在5％二氧化碳孵箱中孵育16-18小時(shí)。孵育結(jié)束后，從細(xì)胞中取出培養(yǎng)上清液，在3000rpm離心去除細(xì)胞碎片。然后根據(jù)WO 92/10190和Becher等(J Immunol,1991,147,4307)所述方法用放射-免疫或ELISA測(cè)定上清液的TNF活性。代表性的式(Ⅰ)化合物，實(shí)施例2，顯示出抗TNF的陽(yáng)性抑制活性。
IL-1和TNF抑制活性似乎與式(Ⅰ)化合物在介導(dǎo)花生四烯酸代謝抑制中的性質(zhì)無(wú)關(guān)。具有有效的環(huán)加氧酶和/或脂氧化酶抑制活性的非甾體抗炎藥抑制前列腺素和/或白三烯產(chǎn)生的能力不意味著所述化合物在非毒性劑量也抑制TNF或IL-1產(chǎn)生。體內(nèi)TNF測(cè)定上述為體外測(cè)定，如下述也在體內(nèi)系統(tǒng)測(cè)定了式(Ⅰ)化合物(1)Griswold等，Drugs Under Exp.and Clinical Res.XIX(6),243-248(1993)；或在(2)Boehm等，Joumal Of Medicinal Chemistry 39,3929-3937(1996)，在此引入其公開作參考。
用上述測(cè)定方法測(cè)定，在該測(cè)定中式(Ⅰ)的代表性化合物，實(shí)施例1和6至11的陽(yáng)性抑制活性＜50uM。白細(xì)胞介素-8(IL-8)將初始的人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)(細(xì)胞系，Kirland Wa)維持于補(bǔ)充有15％胎牛血清和1％的含有aFGF和肝素的CS-HBGF中。在鋪(250μl)于凝膠包被的96-孔培養(yǎng)板上前，將所述細(xì)胞稀釋20倍。使用前，用新鮮的培養(yǎng)基(200μl)代替培養(yǎng)物的培養(yǎng)基。然后向每孔中以一式四份加入緩沖液或受試化合物(25μl，濃度為1和10μM之間)，于37℃將培養(yǎng)板在5％二氧化碳的濕化孵箱中孵育6小時(shí)。孵育結(jié)束后，取出上清液，用由R&D Systems(Minneapolis,MN)獲得的IL-8ELISA試劑盒測(cè)定IL-8的濃度。所有的數(shù)據(jù)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線上多個(gè)樣品的均值(ng/ml)給出。根據(jù)非線性回歸分析得到適當(dāng)?shù)腎C50’s。測(cè)定中式(Ⅰ)的代表性化合物，實(shí)施例2，顯示出陽(yáng)性的抗IL-8抑制活性。細(xì)胞活素特異結(jié)合蛋白測(cè)定發(fā)展了放射競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定以提供測(cè)定結(jié)構(gòu)活性研究的高度重現(xiàn)性的初步篩選。該測(cè)定方法相對(duì)于傳統(tǒng)的生物測(cè)定方法有許多優(yōu)點(diǎn)，在傳統(tǒng)的測(cè)定方法中使用新鮮分離的人單核細(xì)胞作為細(xì)胞活素的來(lái)源并用ELISA測(cè)定對(duì)其定量。除是一個(gè)更容易的測(cè)定方法外，已證實(shí)所述結(jié)合測(cè)定為與生物測(cè)定結(jié)果高度相關(guān)的測(cè)定。用得自THP.1細(xì)胞的可溶性胞質(zhì)的組分和放射標(biāo)記的化合物發(fā)展了特異和重現(xiàn)性的細(xì)胞活素抑制劑的結(jié)合測(cè)定方法。專利申請(qǐng)USSN 08/1231175(Lee等，1993年9月遞交，USSN；Lee等，PCT申請(qǐng)94/10529,1994年9月16日遞交和Lee等，Nature 300,n(72),739-746(12月，1994))，在此引入所有公開作參考，描述篩選藥物以鑒定化合物的方法，所述化合物與細(xì)胞活素特異性結(jié)合蛋白(在此指CSBP)相互并結(jié)合。然而，所述結(jié)合蛋白可以為在溶液中的分離的形式或固化的形式，或者可以是以噬菌體體系或融合蛋白形式通過(guò)基因工程表達(dá)于重組宿主細(xì)胞的表面。或者在篩選方案中使用含有CSBP的完整的細(xì)胞或胞質(zhì)的組分。無(wú)論結(jié)合蛋白為何種形式，在充分的條件下，多數(shù)的化合物均可以與結(jié)合蛋白接觸形成化合物/結(jié)合蛋白復(fù)合物，并且檢測(cè)到能夠形成、促進(jìn)或干擾所述復(fù)合物的化合物。
在該結(jié)合測(cè)定中式(Ⅰ)的代表性化合物，實(shí)施例1至8的陽(yáng)性抑制活性IC50＜50uM。CSBP激酶測(cè)定該測(cè)定檢測(cè)CSBP-催化的32P由[a-32P]ATP向具有下列序列表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)-衍生的肽(T669)的蘇氨酸殘基的轉(zhuǎn)移KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(殘基661-681)(見Gallagher等“Regulationof Stress Induced Cytokine Production By Pyridinyl Imidazoles:Inhibition of CSPB Kinase”,BioOrganic & Medicinal Chemistry,to bepublished1996)。
激酶反應(yīng)物(總體積30μl)含有25mM Hepes緩沖液，pH7.5；10mM MgCl2；170uM ATP(1)；10uM正釩酸鈉；0.4mM T669肽；20-80ng酵母表達(dá)的純化的CSBP2(見Lee等，Nature 300,n(72),739-746(Dec.1994))。在開始與32P/MgATP反應(yīng)前將化合物(由[6X]儲(chǔ)備液(2)中取5ul)與所述酶和肽在冰上孵育20分鐘。將反應(yīng)物于30℃孵育10分鐘，通過(guò)加入10ul 0.3M磷酸中止反應(yīng)。通過(guò)點(diǎn)加30ul反應(yīng)混合物在磷酸纖維(Wattman,p81)濾膜上分離32P標(biāo)記的肽。將濾膜用75mM磷酸洗滌3次，接著用水洗滌2次，計(jì)數(shù)32P。
(1)在CSBP中ATP的Km為170uM。因此，在ATP的Km值篩選化合物。
(2)通常將化合物溶于DMSO中并在25mM Hepes緩沖液中稀釋至DMSO的終濃度為0.17％。
在該結(jié)合測(cè)定中式(Ⅰ)的代表性化合物，實(shí)施例9和10均顯示其IC50的陽(yáng)性抑制活性＜50uM。前列腺素內(nèi)過(guò)氧化酶-2(PGHS-2)測(cè)定下列測(cè)定描述檢測(cè)式(Ⅰ)化合物在LPS刺激的人單核細(xì)胞中對(duì)人PGHS-2蛋白表達(dá)的抑制作用的方法。
方法通過(guò)Ficoll和Percoll梯度離心從血沉棕黃層中分離人外周血單核細(xì)胞。將細(xì)胞以2×106/孔接種于24孔培養(yǎng)板中，并使其在補(bǔ)充1％人AB血清、20ml L-谷酰胺、青霉素-鏈霉素和10mM HEPES的RPMI中粘附1小時(shí)。以各種濃度加入化合物，于37℃孵育10分鐘。以50ng/孔加入LPS(誘導(dǎo)酶的表達(dá))并于37℃孵育過(guò)夜。去除上清液，用冷PBS將細(xì)胞洗滌一次。將細(xì)胞溶解在100μl的冷的溶解緩沖液(50mM Tris/HCl pH7.5,150mM NaCl,1％NP40,0.5％脫氧膽酸鈉，0.1％SDS,300ug/ml DNA酶，0.1％TRITON X-100,1mM PMSF,1mM亮肽素，1mM抑肽素)中。將溶解物離心(10000Xg,10min,4℃)去除碎片，對(duì)溶解的組分進(jìn)行SDS PAGE分析(12％的凝膠)。通過(guò)在60伏電壓下電泳2小時(shí)將在凝膠上分離的蛋白轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜上。將所述膜在含有5％脫脂奶粉的PBS/0.1％Tween20中預(yù)處理1小時(shí)。在PBS/Tween緩沖液中洗滌3次后，將所述膜在含有1％BSA的PBS/Tween中與1∶2000稀釋的單一特異性PGHS-2單一特異性抗血清或1∶1000稀釋的PGHs-1抗血清一起孵育1小時(shí)，并不斷振搖。將所述膜用PBS/Tween緩沖液中洗滌3次，然后在含有1％BSA的PBS/Tween中與1∶3000稀釋的辣根過(guò)氧化酶結(jié)合的驢抗兔Ig(Amersham)血清一起孵育1小時(shí)，并不斷振搖。將所述膜用PBS/Tween緩沖液中洗滌3次并用ECL免疫檢測(cè)系統(tǒng)(Amersham)檢測(cè)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化合成酶-2的表達(dá)水平。
結(jié)果測(cè)試了下列化合物，發(fā)現(xiàn)在該測(cè)定中是有活性的(即抑制LPS誘導(dǎo)的PGHS-2蛋白表達(dá)，效力順序與在抑制細(xì)胞活素產(chǎn)生的順序相同)4-(4-氟代苯基)-2-(4-甲基亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)咪唑；6-(4-氟代苯基)-2,3-二氫-5-(4-吡啶基)咪唑并[2,1-b]噻唑和地塞米松。測(cè)試了數(shù)種化合物并發(fā)現(xiàn)是無(wú)活性的(至10uM時(shí))2-(4-甲基亞磺?；交?-3-(4-吡啶基)-6,7-二氫-(5H)-吡咯并[1,2-a]咪唑、rolipram、phenidone和NDGA。在相似的試驗(yàn)中這些化合物無(wú)一能夠抑制PGHS-1或cPLA2蛋白水平。TNF-α在創(chuàng)傷性腦傷害中的測(cè)定該測(cè)定提供在特殊的腦區(qū)域檢測(cè)腫瘤壞死因子mRNA的表達(dá)，所述腦區(qū)域是在大鼠中進(jìn)行試驗(yàn)誘導(dǎo)的側(cè)流體-撞擊創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。用戊巴比妥鈉(60mg/kg,i.p)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠(n=42)并經(jīng)歷中等程度的側(cè)流體撞擊創(chuàng)傷性腦損傷(2.4atm)，主要集中于左側(cè)顳部頂骨皮層(n=18)或假裝處理(麻醉，手術(shù)但無(wú)損傷，n=18)。在損傷后1、6和24小時(shí)，將動(dòng)物經(jīng)斷頭致死，取出大腦，制備左側(cè)(損傷的)頂骨皮層(LC)、對(duì)側(cè)右皮層(RC)的相應(yīng)的區(qū)域、損傷頂骨皮層(LA)的相鄰的區(qū)域、對(duì)側(cè)右皮層的相鄰的區(qū)域(RA)、左海馬回(LH)和右海馬回(RH)的組織標(biāo)本。分離總的RNA，進(jìn)行Norther點(diǎn)雜交并相對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照RNA(巨噬細(xì)胞=100％)進(jìn)行定量。損傷后1小時(shí)在損傷的半球TNF-αmRNA表達(dá)顯著增加，LH(104±17％陽(yáng)性對(duì)照，與假裝相比p＜0.05)、LC(105±21％,p＜0.05)、LA(69±8％,p＜0.01)。在6小時(shí)后，TNF-αmRNA表達(dá)也增加，LH(46±8％,p＜0.05)、LC(30±3％,p＜0.01)、LA(32±3％,p＜0.01)，但在24小時(shí)消散。在對(duì)側(cè)半球，TNF-αmRNA表達(dá)增加，在損傷后1小時(shí)為RH(46±2％,p＜0.01)、RC(4±3％)和RA(22±8％),6小時(shí)為RH(28±11％)、RC(7±5％)和RA(26±6％,p＜0.05)，但24小時(shí)不增加。在假裝(有手術(shù)而無(wú)損傷)或天然動(dòng)物中，在任何半球任何時(shí)間在6個(gè)腦部區(qū)域沒有觀察到TNF-αmRNA表達(dá)的變化。這些結(jié)果表明旁矢狀面流體撞擊腦損傷，在特定的腦區(qū)域顳部TNF-αmRNA表達(dá)暫時(shí)改變，包括那些非損傷的半球。由于TNF-α可以誘導(dǎo)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)并刺激細(xì)胞活素從活化的星形細(xì)胞中釋放，這種損傷后TNF-α表達(dá)的改變?cè)趯?duì)CNS創(chuàng)傷的急性和再生反應(yīng)中起重要的作用。IL-βmRNA的CNS損傷模型該測(cè)定特征為在特殊的腦區(qū)域檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)mRNA的表達(dá)，所述腦區(qū)域是在大鼠中進(jìn)行試驗(yàn)誘導(dǎo)的側(cè)流體-撞擊創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)。用戊巴比妥鈉(60mg/kg,i.p)麻醉成年Sprague-Dawley大鼠(n=42)并經(jīng)歷中等程度(2.4atm)的側(cè)流體撞擊創(chuàng)傷腦損傷，主要集中于左側(cè)顳部頂骨皮層(n=18)或假裝處理(麻醉，手術(shù)但無(wú)損傷，n=18)。在損傷后1、6和24小時(shí)，將動(dòng)物經(jīng)斷頭致死，取出大腦，制備左側(cè)(損傷的)頂骨皮層(LC)、對(duì)側(cè)右皮層(RC)的相應(yīng)的區(qū)域、損傷頂骨皮層(LA)的相鄰的區(qū)域、對(duì)側(cè)右皮層的相鄰的區(qū)域(RA)、左海馬回(LH)和右海馬回(RH)的組織樣品。分離總的RNA，進(jìn)行Norther點(diǎn)雜交并以相對(duì)于放射活性的IL-1β陽(yáng)性對(duì)照巨噬細(xì)胞RNA(上同一凝膠)的百分比對(duì)腦組織的IL-1βmRNA定量。損傷后1小時(shí)在損傷的半球IL-1βmRNA表達(dá)顯著增加，LC(20.0±0.7％陽(yáng)性對(duì)照，n=6，與假裝相比p＜0.05)、LH(24.5±0.9％,p＜0.05)和LA(21.5±3.1％,p＜0.05)，在損傷6小時(shí)后仍然很高，LC(4.0±0.4％,n=6,p＜0.05)和LH(5.0±1.3％,p＜0.05)。而在假裝的和天然的動(dòng)物中，在任何腦區(qū)域均沒有觀察到IL-1βmRNA的表達(dá)。這些結(jié)果表明在TBI后，顳部IL-1βmRNA表達(dá)在特定的腦區(qū)域是區(qū)域性刺激的。這些區(qū)域的細(xì)胞活素例如IL-1β在腦損傷的創(chuàng)傷后病理或再生后遺癥中起重要的作用。合成的實(shí)施例通過(guò)參考下列實(shí)施例描述本發(fā)明，所述實(shí)施例是用于說(shuō)明性的而不用于限制本發(fā)明的范圍。除特別指明外，所有的溫度均以攝氏溫度給出，所有的溶劑均為最高純度的溶劑，所有的反應(yīng)均在無(wú)水條件下在氬氣環(huán)境下進(jìn)行。
在實(shí)施例中，所有的溫度均為攝氏溫度(℃)。除特別指明外，質(zhì)譜在VG Zab質(zhì)譜儀上用快速原子轟擊進(jìn)行。用Bruker AM 250或AM400光度計(jì)在250MHz時(shí)記錄1H-NMR(此后指“NMR”)譜。多重性表示為s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰和br指寬峰。Sat指飽和的溶液，eq指相對(duì)于主要的反應(yīng)劑的試劑的摩爾當(dāng)量的比例。
快層層析在Merck Silica gel 60(230-400目)上進(jìn)行。
實(shí)施例11-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)4-氟苯基-甲苯磺酰甲基甲酰胺在對(duì)甲苯亞磺酸鈉(30g)的H2O(100ml)混懸液中加入甲基叔丁基醚(50ml)，再滴加濃鹽酸(15ml)。攪拌5分鐘，移去有機(jī)相，水相用甲基叔丁基醚提取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，濃縮至近干。加入己烷，過(guò)濾游離酸。將對(duì)甲苯亞磺酸(22g,140.6mmol)、對(duì)氟苯甲醛(22ml,206mmol)、甲酰胺(20ml,503mmol)及樟酸磺酸(4g,17.3mmol)混合，在60℃下攪拌18小時(shí)。將生成的固體打碎，與MeOH(35ml)和己烷(82ml)的混合液攪拌，然后過(guò)濾。將固體懸浮在MeOH/己烷(1∶3,200ml)中，劇烈攪拌打碎殘留的厚塊，過(guò)濾得標(biāo)題化合物(27g,62％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.1 3(s,1H),7.71(d,2H),7.43(dd,2H),7.32(d,2H),7.08(t,2H),6.34(d,1H),2.45(s,3H).b)4-氟苯基-甲苯磺酰甲基異氰化物將上步得到的化合物(2.01g,6.25mmol)的乙二醇二甲醚(DME)(32ml)溶液冷卻至-10℃。加入POCl3(1.52ml,16.3mmol)，在保持內(nèi)部溫度低于-5℃下再滴加三乙胺(4.6ml,32.6mmol)的DME(3ml)溶液。將混合液慢慢升溫1小時(shí)，加水終止反應(yīng)，用EtOAc提取。有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌、干燥(Na2CO3)，濃縮。將得到的殘留物用石油醚研磨，過(guò)濾得標(biāo)題化合物(1.7g,90％收率)。
1HNMR(CDCl3):δ7.63(d,2H),7.33(m,4H),7.10(t,2H),5.60(s,1H),2.50(s,3H)c)2-N-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基縮醛將丙酮醛二甲縮醛(60ml,459mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(60ml,459mmol)一起在100℃下攪拌18小時(shí)。冷卻混合液。向上述混合液中加入甲醇(300ml)、硫脲(69.6g)及甲醇鈉(231ml，在MeOH中25wt％)，在70℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，滴加碘甲烷(144ml)，將混合液在室溫下攪拌3小時(shí)。用EtOAc及H2O稀釋后，分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，濃縮得到棕色油狀物的標(biāo)題化合物(75.5g,82％收率)。
1HNMR(CDCl3):δ8.17(d,1H),6.77(d,1H),5.15(s,1H),3.40(s,6H).d)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛將上步制得的化合物(10.04g,55mmol)的3N HCl(45ml)混合液在47℃下攪拌24小時(shí)。冷卻，加入EtOAc，再加入NaHCO3。水相用EtOAc(4×100ml)提取。合并有機(jī)相、干燥(Na2SO4)，濃縮得黃色泡沫狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3):δ9.95(s,1H),8.77(d,1H),7.43(d,1H),2.63(s,3H).e)1-氨基-4-(1,3-二氧環(huán)戊基)環(huán)己烷在1,4-環(huán)己二酮單亞乙基縮酮(27.6g,177mmol)及鹽酸羥胺(49.2g,708mmol)的水(250ml)混合液中分部分加入Na2CO3(49.2g,547mmol)。攪拌1小時(shí)后，用EtOAc提取混合液。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，濃縮得到4-(1,3-二氧環(huán)戊基)-環(huán)己酮肟(27.5g,90％收率)。將此肟(27.5g,161mmol)、Raney Ni(大約13.5ml乙醇混懸液)和乙醇(200ml)合并，在50psi H2下振搖4小時(shí)。濾除催化劑，濃縮濾液得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(23.6g,93％收率)。
1HNMR(CDCl3):δ2.64(m,1H),1.75-1.25(m,12H).f)2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(4-亞乙基縮酮環(huán)己基)亞胺將實(shí)施例1(d)中制備的2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(9.5g,6.9mmol)及上步制得的1-氨基-4-(1,3-二氧環(huán)戊基)環(huán)己烷(10.8g,6.9mmol)的混合物在DMF(150ml)中攪拌18小時(shí)。不需任何純化可用該標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3):δ8.51(d,1H),8,21(s,1H),7.53(d,1H),3.93,(s,4H),3.40(m,1H),2.55(s,3H),1.94-1.70(m,6H),1.61(m,2H).g)1-(4-亞乙基縮酮環(huán)己基)咪唑-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑在冷至0℃的上步制得粗品的DMF溶液中加入實(shí)施例1(b)制得的4-氟苯基-甲苯磺酰甲基異氰化物(26g,90mmol)及K2CO3(15.7g,113.6mmol)。將混合液在0℃下攪拌3小時(shí)，然后慢慢加熱至室溫，攪拌18小時(shí)。加入EtOAc，過(guò)濾混合液，用EtOAc沖洗固體。向?yàn)V液中加入H2O，分離有機(jī)相、干燥(Na2SO4)并濃縮。將混合液蒸發(fā)至近干，過(guò)濾，用1∶1 EtOAc/洗滌得淺黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3):δ8.33(d,1H),7.81(s,1H),7.43(q,2H),7.12(t,2H),6.78(d,1H),4.74(m,1H),4.00(s,4H),2.59(s,3H),2.18(dd,2H),2.04(dq,2H),1.89(dd,2H),1.70(dt,2H).h)1-(4-亞己基縮酮環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基次硫?；?sulfoxy))嘧啶-4-基]咪唑于0℃向上步制得的化合物(0.20g,.48mmol)THF(2ml)及MeOH(1ml)溶液中加入溶于H2O(2ml)中的過(guò)硫酸氫鉀制劑單過(guò)硫酸鹽(0.36g,56mmol)。將混合液攪拌5小時(shí)，然后倒入10％NaOH中，用EtOAc提取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮。將殘留物用Et2O研磨、過(guò)濾得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.089％,45％收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.36(d,1H),7.82(s,1H),7.42(q,2H),7.02(t,2H),6.79(d,1H),4.80(m,1H),4.00(s,3H),2.20(m,2H),2.06(m,3H),1.89(m,2H),1.70(m.5H).i)1-(4-亞乙基縮酮環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑?qū)⒓状尖c(5.17ml,22.6mmol，在MeOH中25wt.％)加入到干燥THF(33ml)中，然后加入上實(shí)施例的化合物(5g,11.3mmol)。將混合液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用EtOAc分層，用H2O稀釋。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、濃縮，殘留物經(jīng)快速層析(硅膠，5％MeOH/CH2Cl2)純化。用EtOAc/己烷(1∶1)研磨殘留物得標(biāo)題化合物，為白色固體(3.57g,77％收率)。
1HNMR(CDCl3):δ8.34(d,1H),7.81(s,1H),7.40(q,2H),7.00(t,2H),6.78(d,1H),4.79(m,1H),4.05(s,3H),3.99(s,4H),2.17(m,2H),2.05(s,2H),1.90(m,2H),1.69(dt,2H).j)1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑?qū)⑸喜降玫降幕衔?10.73g,26.23mmol)的3N HCl(150ml)混合液攪拌36小時(shí)，然后用飽和Na2CO3水溶液中和，過(guò)濾。用水沖洗固體，用EtOAc提取水混合液。將有機(jī)相干燥(Na2CO3)、濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶，mp212-214℃。
實(shí)施例2反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑在實(shí)施例1(j)化合物(0.099g,.27mmol)的MeOH/THF(1ml,1∶1)溶液里加入NaBH4溶液[1ml,1M溶液，由.10gNaBH4,MeOH(2.5ml)和25％NaOMe的MeOH(0.2ml)液制得]攪拌10分鐘后，加飽和Na2CO3終止反應(yīng)，蒸發(fā)溶劑。用MeOH/H2O重結(jié)晶殘留物得到標(biāo)題化合物，為白色針狀物(0.063g,63％收率)。mp188-190℃。
實(shí)施例31-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑按照實(shí)施例1(j)的方法，用實(shí)施例1(f)化合物得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。mp201-203℃。
實(shí)施例4反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑改用實(shí)施例3化合物，按實(shí)施例2方法得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。mp194-196℃。
實(shí)施例51-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-亞乙基縮酮環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑除省略MeOH，使混合液溫?zé)嶂潦覝叵录斑^(guò)濾不溶的固體以外，按實(shí)施例1(h)方法得到標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3):δ8.03(dd,1H),7.69(d,1H),7.35(m,2H),6.88(dt,2H),6.17(dd,1H),4.35(m,1H),3.90(m,4H),2.06-1.85(m,4H),1.75(d,2H),1.56(dt,2H).b)1-(4-氫環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑除使用上一步化合物外，按實(shí)施例1(j)方法，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。mp236-238℃。
實(shí)施例61-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-亞乙基縮酮環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑?qū)⒔饘兮c(0.161g,7mmol)和異丙醇(30ml)的混合液在輕輕加熱下攪拌直至金屬鈉溶解。加入實(shí)施例1(h)中制備的1-(4-亞乙基縮酮環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲次硫酰基)嘧啶-4-基]咪唑的異丙醇(10ml)混合液，將混合液在90℃下攪拌2小時(shí)。冷卻混合液、用H2O稀釋，用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，濃縮。用EtOH/H2O結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.15g,49％收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.35(d,1H),7.81(s,1h),7.43(q,2H),7.01(t,2H),6.73(d,1H),5.30(m,1H),4.77(m,1H),3.99(s,4H),2.16(m,2H),2.05(dq,2H),1.90(d,2H),1.68(dt,2H),1.45(d,6H).b)1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑除應(yīng)用上一步的化合物外，按照實(shí)施例1(j)方法生成標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶。mp161-163℃。
實(shí)施例71-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑除應(yīng)用實(shí)施例6(b)中化合物外，按實(shí)施例2的方法生成標(biāo)題化合物。mp208-211℃。
實(shí)施例8順/反-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑?qū)?shí)施例1(j)化合物(25g,68mmol)的干燥THF(5ml)混懸液冷卻至-78℃。加入溴化甲基鎂(3ml,9mmol,3M Et2O中)，將反應(yīng)物在2小時(shí)內(nèi)緩慢升至0℃。加H2O終止反應(yīng)，用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，濃縮。將殘留物經(jīng)快速層析(硅膠，5％MeOH/CH2Cl2)純化。所得殘留物用EtOAc/己烷(1∶1)研磨得到標(biāo)題化合物，為白色固體(06g,23％收率)。mp170-180℃。
實(shí)施例9反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑在NaH(.36g,9mmol)的干燥THF(9mmol)混懸液中滴加乙醇(2ml)。當(dāng)放出氣體停止后，加入實(shí)施例1(i)中1-(4-亞乙基縮酮環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲基次硫?；?嘧啶-4-基]咪唑(1.3g,2.9mmol)，將混合液攪拌4小時(shí)。將混合液攪拌4小時(shí)。將混合液倒入H2O中，用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，濃縮得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.20g,98％收率)。
1H NMR(CDCl3):δ8.32(d,1H),7.80(s,1H),7.40(q,2H),7.00(t,2H),6.75(d,1H),4.76(m,1H),4.45(q,2H),4.00(s,4H),2.17(m,2H),2.03(dq,2H),1.88(dd,2H),1.76(dt,2H),1.48(t,3H).b)1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑除應(yīng)用上一步得到的化合物外,按照實(shí)施例1(j)方法制備標(biāo)題化合物，為一固體。
1H NMR(CDCl3):δ8.36(d,1H),7.78(s,1H),7.43(q,2H),7.03(t,2H),6.79(d,1H),5.30(m,1H),4.49(q,1H),4.09(q,1H),2.55(m,6H),2.10(m,2H),1.50(t,3H).c)反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑?qū)嵤├?0順-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑在實(shí)施例2化合物(1.0g,2.7mmol)的THF溶液中加入三苯膦(0.82g,3.12mmol)，將該溶液攪拌15分鐘。加入苯甲酸(0.43g,3.53mmol)及二異丙基偶氮羧酸酯(66g,3.26mmol)。將溶液攪拌24小時(shí)，真空去除溶劑。用快速層析分離該苯甲酸酯，將其溶于THF中。用1M LiOH(4.6ml)皂化，層析得白色固體(0.6g,60％)，將其用EtOH水溶液重結(jié)晶。(mp145-147℃)。
實(shí)施例11反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)2-硫丙基-4-二甲氧基甲基嘧啶的合成在備有攪拌棒、溫度計(jì)、100ml加料漏斗及回流冷凝器的1L 3-頸瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(88.7g,98.9ml,700mmol)及丙酮醛二甲縮醛(85.3g,86.8ml,700mmol)，在油浴中加熱至110℃3-4小時(shí)。將溶液冷卻至85℃，加入硫脲(48.9g,636.4mmol)及NaOMe(25wt％MeOH中，151.2g,160ml,700mmol)，在85℃下攪拌3-4小時(shí)。將溶液冷卻至65℃，將1-溴丙烷(bromoropane)(86.9g,64.4ml,700mmol)加到加料漏斗中，用10-15分鐘慢慢滴加到反應(yīng)物中，使反應(yīng)物溫和回流。1小時(shí)后，將100ml EtOAc加至反應(yīng)物中，將油浴溫度升至95℃。用蒸餾頭換下回流冷凝器，從反應(yīng)液中蒸出150-200ml溶劑。再加入400ml EtOAc和120ml H2O，在50℃下攪拌5分鐘。將溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分出水相。加60ml H2O，攪拌，分出水相。測(cè)定EtOAc溶液，確定標(biāo)題化合物收率。
或者，1-溴丙烷可由任何鹵代烷代替，烷基化在0℃-100℃下進(jìn)行。b)反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-丙硫基)嘧啶-4-基]咪唑在以上部分(a)產(chǎn)物(58.3g,255.6mmol)的250ml EtOAc溶液中加入213ml(638mmol)的3N HCl，將反應(yīng)液加熱至55℃2-3小時(shí)。直到HPLC表明無(wú)原料存在。將溶液冷卻至室溫，用200ml EtOAc稀釋，用132ml 50％NaOH調(diào)節(jié)pH6-7。再加入20g固體NaHCO3中和溶液。將混合液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，除去下層水層。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至1L圓底燒瓶中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓下濃縮至總體積約100ml。將殘留物溶解在175ml乙腈中，加入反-4-氨基環(huán)己醇(25.02g,217mmol)。將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌約20分鐘，直至HPLC表明上面生成的所有醛均消耗掉。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮溶液至總體積約130ml，用205ml DMF稀釋殘留物。加入以上實(shí)施例1(b)的甲苯磺酰基異腈(48.0g,166.1mmol)和K2CO3(26.5g,191.7mmol)，將混合液在35℃下攪拌2.5小時(shí)，至HPLC表明不再有亞胺存在。將溶液冷卻至室溫，用400ml TBME和250mlH2O稀釋，然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。振搖、放置，分出下層水層。水層用300ml TBME萃取2次，合并兩次的TBME層，用200ml H2O洗滌。收集有機(jī)層，濃縮至總體積約300ml。加入約80ml己烷，用3-4小時(shí)使產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶而出。用布氏漏斗過(guò)濾產(chǎn)物，在60℃真空爐中干燥得到標(biāo)題化合物44g(64％收率)。c)反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑?qū)⒉襟E(b)產(chǎn)物(10.8g,26.2mmol)溶解于43ml MeOH中，加入OxoneTM(12.1g,19.6mmol)，將產(chǎn)生的懸浮液在室溫下攪拌4-24小時(shí)。HPLC確定無(wú)起始原料存在后，通過(guò)用布氏漏斗過(guò)濾所述懸浮液除去留存的OxoneTM鹽。向溶液中加入NaOMe/MeOH溶液(25％,16ml)，直至pH約為12。20分鐘后，HPLC確定反應(yīng)完成，向反應(yīng)液中加入100ml水。將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用布氏漏斗過(guò)濾，用50ml水沖洗。將灰白色固體在65℃的真空爐中干燥18小時(shí)，生成標(biāo)題化合物6.0h(62％收率)。
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權(quán)利要求
1．下式代表的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為4-吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉-4-基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基，這些環(huán)可由C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代，另外可由以下基團(tuán)獨(dú)立任選取代C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、CH2OR12、氨基、單或雙C1-6基取代的氨基、N(R10)C(O)RC或其環(huán)為5-7元并任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的N-雜環(huán)；R4為苯基、萘-1-基或萘-2-基、或雜芳環(huán)，這些環(huán)可由一或二個(gè)取代基任選取代，對(duì)于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基，取代的基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C(Z)OR16、-(CR10R20)vCOR12、-SR5、-SOR5、-OR12、鹵素取代的C1-4烷基、C1- 4烷基、-ZC(Z)R12、-NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，對(duì)于取代基的其它位置，取代的基團(tuán)獨(dú)立選自鹵素、氰基、-C(Z)NR13R14、-C(Z)OR3、-(CR10R20)m”COR3、-S(O)mR3、-OR3、鹵素取代的C1-4烷基、-C1-4烷基、-(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、-NR10S(O)m’R8、-NR10S(O)m’NR7R17、-ZC(Z)R3或-(CR10R20)m”NR13R14；v為0，或1或2的整數(shù)；m為0，或1或2的整數(shù)；m’為1或2的整數(shù)；m”為0，或1-5的整數(shù)；RC為氫，C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基、雜芳基C1-4烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)C1-4烷基C1-4烷基；R2為任選取代的C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-10烷基；R3為雜環(huán)、雜環(huán)C1-10烷基或R8；R5為氫、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基或NR7R17，排除部分-SR5為-SNR7R17,SOR5為-SOH；R7和R17為彼此獨(dú)自選自氫或C1-4烷基，或R7和R17與其相連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或NR15的另外雜原子的5-7元雜環(huán)；R8為C1-10烷基、鹵素取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-7環(huán)烷基、C5-7環(huán)烯基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基可任選被取代；n為1-10的整數(shù)；R9為氫、-C(Z)R11或任選取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任選取代的芳基或任選取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；R11為氫或R18；R12為氫或R16；R13和R14各自獨(dú)立選自氫或任選取代C1-4烷基、任選取代芳基或任選取代芳基C1-4烷基，或與其相連的氮原子一起形成任選含有選自氧、硫或NR9的另外雜原子的5-7元雜環(huán)；R15為氫、C1-4烷基或C(Z)-C1-4烷基；R16為C1-4烷基、鹵素取代的C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基；R18為C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)C1-10烷基、雜芳基或雜芳基烷基；Z為氧或硫。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代的4-吡啶基或4-嘧啶基。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中取代基為C1-4烷氧基。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4可選取代的苯基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中苯基獨(dú)立由鹵素、-SR5、-S(O)R5、-OR12、鹵素取代-C1-4烷基或C1-4烷基一次或多次取代。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自可選取代的C4-C6環(huán)烷基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自可選取代的C4或C6環(huán)烷基C1-4烷基。
8．根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物，其中所述環(huán)烷基環(huán)可由獨(dú)立選自鹵素；羥基；C1-10烷氧基、S(O)mC1-10烷基，其中m為0、1或2；氨基；氰基；硝基；NR7R17基團(tuán)；C1-10烷基；其中取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、NR7R17、S(O)mC1-4烷基、C(O)OR11的取代烷基；-O-(CH2)sO-、S為1-3；-C(O)H；=O；=N-OR11；-N(R10)-OH；-N(ORb)-C(O)-R6；可選取代的芳基；或可選取代的芳烷基；N(R10)C(O)X1；可選取代的亞烷基；或可選取代的鏈炔基一至三次取代；其中Rb為氫、藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子、芳酰基或C1-10鏈烷?；鶊F(tuán)；R6為NR19R21；烷基1-6；鹵素取代烷基1-6；羥基取代烷基1-6；鏈烯基2-6；由鹵素、烷基1-6、鹵素取代烷基1-6、羥基、或烷氧基1-6任選取代的芳基或雜芳基；R19為氫或烷基1-6；R21為氫、烷基1-6、芳基、芐基、雜芳基、由鹵素或羥基取代的烷基、或由選自鹵素、氰基、烷基1-12、烷氧基1-6、鹵素取代烷基1-6、烷硫基、烷基磺?；蛲榛鶃喕酋；〈谋交?；或者R19和R21與其相連的氮原子一起形成5-7元環(huán)，其環(huán)原子任選由選自氧、硫或氮的雜原子取代；X為C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；N(R10)-C(O)芳基。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中可選取代基為羥基、芳基、芳烷基、烷基、鏈炔基、NR7R17、NR7R17C1-6烷基、=O、=NOR11、=NH(OH)、-N(OH)-C(O)-NH2、氰基烷基、硝基烷基或-O-(CH2)2O-。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們是1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-5-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環(huán)己基)咪唑；順-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環(huán)己基咪唑)；5-[4-(2-甲硫基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧環(huán)己基)咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
11．藥用組合物，它包括根據(jù)權(quán)利要求1-10中的任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
12．化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們是順-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
13．藥用組合物，它包括藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為順-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
14．在需要的哺乳動(dòng)物治療細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給所述動(dòng)物有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述哺乳動(dòng)物受選自下列的細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病的折磨牛皮癬關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎性疾病、敗血癥、敗血性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、毒性休克綜合征、Alzheimer氏疾病、中風(fēng)、神經(jīng)損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、腦瘧疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺類肉瘤病、骨再吸收疾病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心臟及腎臟再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病、移植對(duì)宿主反應(yīng)、異體移植的排斥、炎癥性腸疾病、Crohn氏疾病、潰湯性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、肌肉退化癥、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬斑和結(jié)膜炎。
16．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中細(xì)胞活素介導(dǎo)的疾病為哮喘、骨質(zhì)疏松或關(guān)節(jié)炎。
17．在需要的哺乳動(dòng)物治療炎癥的方法，它包括給予所述動(dòng)物有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物。
18．在需要的哺乳動(dòng)物治療骨質(zhì)疏松的方法，它包括給予所述動(dòng)物有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物。
19．在需要的哺乳動(dòng)物治療CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給予所述動(dòng)物有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述哺乳動(dòng)物受選自下列CSBP/RK/p38激酶介導(dǎo)的疾病的折磨牛皮癬關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎性疾病、敗血癥、敗血性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、毒性休克綜合征、Alzheimer氏疾病、中風(fēng)、神經(jīng)損傷、哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、腦瘧疾、慢性肺部炎性疾病、矽肺、肺類肉瘤病、骨再吸收疾病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心臟及腎臟再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病、移植對(duì)宿主反應(yīng)、異體移植的排斥、炎癥性腸疾病、Crohn氏疾病、潰湯性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化癥、肌肉退化癥、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬斑和結(jié)膜炎。
21．制備權(quán)利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物的方法，它包括使式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物
其中p為0或2；以及能使式(Ⅱ)的異腈部分脫質(zhì)子的強(qiáng)堿反應(yīng)。R1、R2和R4為權(quán)利要求1中定義的基團(tuán)或?yàn)榛鶊F(tuán)R1、R2和R4的前體，Ar為可選取代的苯基，其后若需要可將R1、R2和R4的前體轉(zhuǎn)化為R1、R2和R4。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中當(dāng)p=0時(shí)反應(yīng)利用TBD作為堿。
23．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中當(dāng)p=2時(shí)反應(yīng)利用的堿為胺、碳酸鹽、氫化物或烷基或芳基鋰試劑。
24．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中在與式(Ⅱ)反應(yīng)之前分離式(Ⅲ)的亞胺。
25．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中在與式(Ⅱ)反應(yīng)之前在原位形成式(Ⅲ)的亞胺。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中亞胺在原位通過(guò)式R4CHO醛，其中R4依式(Ⅰ)定義，與式R2NH2伯胺，其中R2依式(Ⅰ)定義，反應(yīng)而生成。
27．根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中在原位生成亞胺利用脫水條件。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、鹵化試劑、四氫呋喃(THF)、二甲基亞砜(DMSO)、醇類、苯、或甲苯或DME。
29．根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中醛R1CHO為下式的嘧啶醛
其中X為C1-4烷氧基或C1-4烷硫基，X1定義為在根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)上R1部分上的可任選取代基，生成式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30．根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中伯胺R2NH2為C3-7環(huán)烷基胺、C3-7環(huán)烷基C1-10烷基胺，所有胺均可任選被取代。
31．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中R2的R2部分為4-羥基環(huán)己基、4-酮環(huán)己基、4-環(huán)氧乙烷基環(huán)己基、4-甲基-4-羥基環(huán)己基、4-異丙基-4-羥基環(huán)己基、4-吡咯烷基-環(huán)己基、4-甲基-4-氨基環(huán)己基、4-甲基-4-乙酰胺基環(huán)己基、4-苯基-4-羥基環(huán)己基、4-芐基-4-羥基環(huán)己基、1-丙烯基-4-羥基、4-羥基-4-氨基環(huán)己基、4-氨基甲基-4-羥基環(huán)己基或4-(1,3-二氧環(huán)戊基)環(huán)己基。
32．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-5-[4-(2-甲氧基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環(huán)己基)咪唑；順-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-羥基環(huán)己基咪唑)；5-[4-(2-甲硫基)嘧啶基]-4-(4-氟苯基)-1-(4-氧環(huán)己基)咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲硫基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-羥基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-氧環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-異丙氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-乙氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
33．根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為順-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；順-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑；反-1-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)-4-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
34．在需要的哺乳動(dòng)物抑制前列腺素內(nèi)過(guò)氧化合成酶-2(PGHS-2)的合成的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物。
35．根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中PGHS-2的抑制用于水腫、發(fā)熱、疼痛、神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌癥疼痛或關(guān)節(jié)痛的預(yù)防或治療。
全文摘要
新型1,4,5－取代咪唑化合物及其用于治療的組合物。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1213305SQ97192881
公開日1999年4月7日 申請(qǐng)日期1997年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月11日
發(fā)明者J·L·阿達(dá)姆斯, R·S·加里吉帕蒂, M·E·索倫森 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司