專利名稱：附聚物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于直接壓片的包括青霉素V鉀、三水羥氨芐或單水頭孢氨芐的β-內(nèi)酰胺類抗菌素附聚物。
對口服β-內(nèi)酰胺類抗菌素和含有除β-內(nèi)酰胺類抗菌素外的第二種藥物活性劑以及任選輔助劑的最重要和最常用的形式是片劑或薄膜衣片。目前生產(chǎn)片劑或薄膜衣片有兩種已知的方法，即制粒法和直接壓片法。
在制粒法過程中，一般在多步驟的方法中把非常細粒狀的、粉狀的、粘合的、不能自由流動的和不能壓制的藥物活性劑制成顆粒來形成較粗的、可自由流動的和可壓制的顆粒。在這種方法中，第一步是把藥物活性劑與粘合劑混合，壓制同時濕潤或干燥并隨后在第二步中過篩制顆粒。例如粘合劑可以溶于用來濕潤粉末和制粒的濕潤液體中。在濕法制粒方法中，進行顆粒干燥，包括隨后篩分成最終粒徑大小。在干法制粒的方法中，制粒后，一般必需分離太粗或太細的顆粒并循環(huán)使用這些顆粒，把粗顆粒再研碎并再壓緊細顆粒。把所得到的顆粒與輔助劑混合并壓制成片，其中的輔助劑優(yōu)選是成片所需的藥學(xué)上可接受的。
制粒法一般非常費時和費能源，很昂貴，所以非常不經(jīng)濟。所述的制片生產(chǎn)方法需要相當(dāng)多的設(shè)備和大量的有效工作，并由于許多生產(chǎn)步驟而存在許多錯誤源。
直接壓片法是非常容易的方法；藥物活性劑容易與輔助劑(載體、粘合劑、潤滑劑等)混合并把該混合物壓成片劑。但是，直到目前，除了比制粒法有明顯經(jīng)濟的優(yōu)點外，直接壓片法的使用很有限，因為它一般在下列條件下進行藥物活性劑本身有足夠的自由流動性和可壓性，并且每片藥物活性劑的比例必需最大為100mg或25％。對這種條件來說，僅能通過加入大量的特殊輔助劑(例如Tablettos,Ludipress等)才能獲得良好的自由流動性和良好的可壓性。
在β-內(nèi)酰胺抗菌素片劑中，每片β-內(nèi)酰胺抗菌素的比例可以高達80％并且更高(例如1g和更多)，一般β-內(nèi)酰胺抗菌素本身沒有足夠的自由流動性和可壓性。例如，特別是青霉素V鉀、苯氧基甲基青霉素鉀、三水羥氨芐和單水頭孢氨芐一般在生產(chǎn)中能夠得到具有下面顆粒大小分布的10μm到30μm的以體積為準(zhǔn)的平均晶粒大小4μm到80μm 80％＞125μm 1％到5％以及0.15g/ml到0.45g/ml的堆密度。
對β-內(nèi)酰胺抗菌素來說，這些特征一般使它們不可能用來直接壓片。
對治療由于形成β-內(nèi)酰胺酶而對阿莫西林抗藥的格蘭氏陽性和格蘭氏陰性細菌引起的感染來說，含有β-內(nèi)酰胺抗菌素的混合物，例如三水羥氨芐(β-內(nèi)酰胺抗菌素)作抗菌活性化合物和第二種藥物活性劑如克拉維酸鉀作β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合物有許多益處。
市場上三水羥氨芐/克拉維酸鉀/輔助劑的組合物商標(biāo)名為Augmentin。對口服來說最重要的藥物劑型是片劑或薄膜衣片。到目前為止，對如上所述的β-內(nèi)酰胺抗菌素來說，除了成片的問題外由于存在下列問題而使Augmentin片或薄膜衣片的制備特別困難-克拉維酸鉀對濕度非常敏感并且有水存在時會迅速分解-必須生產(chǎn)按限定比例的兩種藥物活性劑的混合物，因為在片劑或薄膜衣片中藥物活性劑的含量不均勻在生產(chǎn)過程中將有兩種組分崩解的危險-每片兩種藥物活性劑的總比例可以達到80％和更多并且通過活性成分的物理特性如壓力下的變形特性幾乎僅能測定活性成分壓制成片或薄膜衣片的能力。
這樣，當(dāng)在第一步驟中生產(chǎn)三水羥氨芐和克拉維酸鉀混合物的片或薄膜衣片時，一般必須進行制粒來確保獲得具有滿意的自由流動性和可壓性的壓制混合物；并且防止活性成分的崩解。但是，由于克拉維酸鉀對濕度非常敏感，目前生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺抗菌素片或薄膜衣片的普通方法即用含水醇混合物或粘合劑溶液或純水濕法制粒法是無效的；因為在把三水羥氨芐/克拉維酸鉀/輔助劑粉末濕潤并隨后制粒的過程中，以及在隨后的顆粒干燥過程中，由于存在不可接受程度的水，克拉維酸鉀會降解。
在實踐中，到目前為止，對生產(chǎn)含有三水羥氨芐和克拉維酸鉀的足夠均勻的片或薄膜衣片來說，一般只有兩種可選擇的制粒方法，這兩種方法是復(fù)雜的、非常不經(jīng)濟的和不符合生態(tài)學(xué)的，即-用無水有機溶劑的濕法制粒法在第一步中將活性成分三水羥氨芐和克拉維酸鉀與粘合劑混合，把混合物用無水有機溶劑濕潤、制粒并干燥。粘合劑也可溶于溶劑中加入。把所得到的顆粒篩分到最后晶粒大小并在壓成片前與成片輔助劑(粘合劑、崩解劑等)混合。由于溶劑必須回收；需要特殊的設(shè)備，產(chǎn)生溶劑損失等，這種方法是不經(jīng)濟的和不符合生態(tài)學(xué)的。-干法制粒(壓緊、形成大片)一般將活性成分三水羥氨芐和克拉維酸鉀與粘合劑混合并以干燥形式壓緊。壓緊步驟的進行是通過把藥物活性劑/粘合劑混合物在滾壓機上壓成稱作“薄片”或者在有大沖膜的壓片機上壓成稱作“大片”。把所得到的薄片和大片在碾磨機或網(wǎng)篩上研碎或打碎從而得到適當(dāng)?shù)念w粒。制粒后一般需要分離太粗或太細的顆粒并回收這些顆粒循環(huán)使用，粗顆粒再研碎而細顆粒再壓緊(成大片)。把這樣得到的顆粒與成片需要的輔助劑(優(yōu)選藥用的，如潤滑劑、崩解劑等)混合并把該混合物壓成片。在壓緊/形成大片之前可以把部分潤滑劑或崩解劑摻入(與活性成分混合)。
這種干法制粒生產(chǎn)方法是不理想的，因為-非常費時-昂貴-實施中不可避免地損失活性成分-需要相當(dāng)多的設(shè)備-需要大量的前期工作-需要許多生產(chǎn)步驟-存在相當(dāng)多的錯誤源。
盡管存在這些缺點，由于明顯沒有其它選擇的可能性，這種方法被用來生產(chǎn)三水羥氨芐/克拉維酸鉀薄膜衣片(見例如PCT申請WO95/28927)。
我們現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)包括青霉素V鉀、三水羥氨芐和單水頭孢氨芐的β-內(nèi)酰胺類附聚物，該附聚物不含輔助劑并且有優(yōu)良的流動性，在這些附聚物和輔助劑混合后可任意地直接壓成片；以及從粉末生產(chǎn)自由流動和無輔助劑可壓制的β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物的方法。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)包括至少一種β-內(nèi)酰胺抗菌素的藥物活性劑混合物如三水羥氨芐和克拉維酸鉀并任選輔助劑的混合物適用于通過直接壓片生產(chǎn)片劑(或薄膜衣片)；以及一種直接壓制包括至少一種β-內(nèi)酰胺抗菌素的藥物活性劑混合物如三水羥氨芐和克拉維酸鉀并任選藥物可接受的輔助劑的混合物成片的方法，該方法比現(xiàn)有方法避免了在較少的生產(chǎn)步驟中濕潤該混合物。
β-內(nèi)酰胺抗菌素的不含輔助劑的附聚物是新的并且組成本發(fā)明的一部分。
具有優(yōu)良流動性并且在任選與輔助劑混合后可以直接壓片的不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物可以是如200μm到1000μm以體積為準(zhǔn)的平均晶粒大小，優(yōu)選400μm到600μm。晶粒大小的分布如下＜100μm:1％-30％， 例如5-20％，100μm-500μm: 10％-80％， 例如20-60％，500μm-1000μm: 10％-80％， 例如25-60％，＞1000μm 最大30％， 例如最大15％，＞2000μm 最大0.5％， 例如最大0.1％。
該附聚物的堆密度可以在大約0.4g/ml到大約0.8g/ml的范圍，例如0.4g/ml到0.8g/ml；如大約0.5g/ml到大約0.7g/ml的范圍，例如0.5g/ml到0.7g/ml。
所以，本發(fā)明一方面提供了不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺類抗菌素附聚物；這些β-內(nèi)酰胺抗菌素特別是青霉素V鉀、三水羥氨芐和單水頭孢氨芐；該附聚物具有例如100μm到1000μm以體積為準(zhǔn)的平均晶粒大小，優(yōu)選400μm到600μm，如200μm到600μm；具有例如如下分布的晶粒大?。?00μm: 1％-30％， 例如5-20％，100μm-500μm: 10％-80％，例如20-60％，500μm-1000μm: 10％-80％，例如25-60％，＞1000μm 最大30％， 例如最大15％，＞2000μm 最大0.5％，例如最大0.1％。和/或具有0.4g/ml到0.8g/ml的堆密度，例如0.5g/ml到0.7g/ml。
本發(fā)明的不含輔助劑的附聚物可以如下制得將按通常制備β-內(nèi)酰胺方法得到的固體β-內(nèi)酰胺類抗菌素用常規(guī)方法與β-內(nèi)酰胺在其中不溶或微溶的液體形成糊狀物，固體β-內(nèi)酰胺類抗菌素舉例有粉狀青霉素V鉀、三水羥氨芐和單水頭孢氨芐，該β-內(nèi)酰胺類抗菌素具有10μm到30μm以體積為準(zhǔn)的平均晶粒大小，下列分布的晶粒大小4μm-80μm 80％＞125μm:1-5％和0.15g/ml到0.45g/ml的堆密度。將該糊狀物在具有特定機械能輸出為0.01到0.1千瓦-小時/千克，優(yōu)選0.02到0.6千瓦-小時/千克的雙螺桿擠出機上揉捏并擠出。
在揉捏步驟過程中，糊狀物的溫度保持在大約10℃到大約80℃，例如10℃到80℃。在常規(guī)的例如流化床干燥機中干燥可以得到不含輔助劑的附聚物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺類抗菌素附聚物的方法，該方法具有下列步驟a)使液體與β-內(nèi)酰胺抗菌素形成糊狀物，b)在10℃到80℃的溫度下揉捏該糊狀物，c)在具有例如特定機械能輸出為0.01到0.1千瓦-小時/千克的雙螺桿擠出機上擠出該糊狀物，并且如果需要的話，d)干燥所得到的附聚物。
例如粉狀β-內(nèi)酰胺可置于已潤濕或干燥的擠壓機中。如粉狀β-內(nèi)酰胺抗菌素置于干燥的擠壓機中，則液體可與β-內(nèi)酰胺抗菌素同時分散到擠壓機中。
適當(dāng)?shù)囊后w包括例如水、醇類及其混合物；以及如丙酮的有機溶劑。醇類優(yōu)選乙醇或異丙醇。
液體的用量可以是適合造成一種可揉捏的β-內(nèi)酰胺抗菌素糊狀物的量并且優(yōu)選如下(用占糊狀物的重量％表示)對微溶于液體的活性成分來說，大約3到大約20，例如3到20，優(yōu)選大約5到大約10，例如5到10；對不溶于液體的活性成分來說，大約5到大約35，例如5到35，優(yōu)選大約10到大約20，例如10到20。
β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物的理想密度程度可以是使該附聚物的機械穩(wěn)定性適當(dāng)，即，干燥后，該附聚物不應(yīng)當(dāng)崩解成粉末狀，因為這將對自由流動性產(chǎn)生不良影響。但是該附聚物不應(yīng)當(dāng)極端的機械穩(wěn)定(密度太高)，因為在壓片過程中這種非常穩(wěn)定的附聚物將不容易形成機械穩(wěn)定的片劑，這樣就不能生產(chǎn)。
出人意料的是，當(dāng)液體量增加時本發(fā)明方法中理想的密度程度與所觀察到的在擠壓過程中通過的擠壓螺桿的最大扭力準(zhǔn)確地對應(yīng)。這樣，該粉末的密度的理想程度是非常容易控制的。
本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物可以在與優(yōu)選藥物可接受的輔助劑如聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸鎂混合后任意直接壓制成具有單位重量較高的滿意的機械穩(wěn)定性和β-內(nèi)酰胺抗菌素(活性成分)迅速釋放的片劑。由于在該附聚物中沒有一般在濕法制粒方法中存在的粘合劑并且在活性成分和粘合劑顆粒之間沒有粘合，所以活性成分從本發(fā)明直接壓制的片劑中的釋放遠遠快于從普通制粒法生產(chǎn)的片劑中的釋放。
與上述多步驟濕法制粒方法生產(chǎn)的片劑相比，通過直接壓制活性成分的新型附聚物的本發(fā)明片劑具有例如下列優(yōu)點由于本發(fā)明附聚物的優(yōu)良的自由流動性，片的重量偏差幾乎沒有。該附聚物密度的理想程度導(dǎo)致了高機械穩(wěn)定性(較高硬度，較低脆碎度)，盡管如此，藥物活性劑即β-內(nèi)酰胺抗菌素從片中的釋放更快。
將通過本發(fā)明方法得到的流動足夠自由和可壓制的β-內(nèi)酰胺類抗菌素例如三水羥氨芐的附聚物與一般不能足夠自由流動和不能壓制的第二種藥物活性劑例如具有在生產(chǎn)過程中得到的5μm到100μm正常晶粒大小的克拉維酸鉀藥粉混合可以很容易地得到β-內(nèi)酰胺類抗菌素例如三水羥氨芐與第二種藥物活性劑例如克拉維酸鉀的混合物。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)即使較高含量的克拉維酸鉀與本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺類抗菌素附聚物混合，該混合物也有直接壓片所需的足夠的自由流動性和可壓性。
β-內(nèi)酰胺類抗菌素如三水羥氨芐的附聚物與克拉維酸鉀在可直接壓制混合物中的重量比可以在12∶1到1∶1的范圍，如7∶1到1∶1；如4∶1到1∶1；如2∶1到1∶1。
在強制流動或自由降落的混合機中可以有效混合β-內(nèi)酰胺類抗菌素附聚物與第二種藥物活性劑如粉末形式的克拉維酸鉀。對第二種藥物活性劑如粉末形式的克拉維酸鉀來說，本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺類抗菌素附聚物可以起到一種載體的作用。
在β-內(nèi)酰胺類抗菌素附聚物和克拉維酸鉀粉末的混合物中可以含有輔助劑，該輔助劑優(yōu)選藥物可接受的，例如壓片方法中常用的輔助劑，如潤滑劑如硬脂酸鎂；如脫模劑滑石類；粘合劑或填充劑，如聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素(Avicel)、改良淀粉(Starch 1500J)；崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素(Ac-Di-Sol)，交聯(lián)羧甲基淀粉(Primojel)或交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)。優(yōu)選輔助劑的含量較小，這是因為我們發(fā)現(xiàn)只需少量。任選將預(yù)干燥的輔助劑混合到該混合物中，例如在β-內(nèi)酰胺類抗菌素附聚物與克拉維酸鉀粉末混合之前、之中或之后。
在文獻中描述了混合物的水活性并且一般描述為在0.2到0.6范圍(理想為0.4)。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的混合物的可壓性是優(yōu)異的，即使在該混合物幾乎很低的水活性下，即＜0.2，由于克拉維酸對濕度敏感性，所以這是非常有益的。在25℃本發(fā)明三水羥氨芐/克拉維酸鉀混合物的水活性可以是＜0.1，優(yōu)選＜0.05。
就平均晶粒大小和晶粒大小分布而言，β-內(nèi)酰胺類抗菌素如三水羥氨芐附聚物和一種第二種藥物活性劑如克拉維酸鉀的混合物包括特別優(yōu)選的范圍，即100-800μm的平均晶粒大小，優(yōu)選200-600μm，下列晶粒大小的分布＜100μm:1％-50％， 優(yōu)選10-50％,100μm-500μm: 20％-90％，優(yōu)選30-70％，500μm-1000μm: 20％-70％，優(yōu)選10-50％，＞1000μm 最大15％， 優(yōu)選最大10％，＞2000μm 最大0.1％，優(yōu)選最大0.1％。該混合物的堆密度可以例如在大約0.3g/ml到大約0.8g/ml的范圍，例如0.3g/ml到0.8g/ml；如大約0.4g/ml到0.6g/ml的范圍；例如0.4g/ml至0.6g/ml。為脆碎度而測定的該混合物的休止角可以是例如＜40°，優(yōu)選＜35°。
這種混合物是新的并也組成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明另一方面提供了β-內(nèi)酰胺類抗菌素如三水羥氨芐附聚物，例如具有100μm到800μm，例如200μm到600μm平均晶粒大?。慌c第二種藥物活性劑例如粉末形式的克拉維酸鉀；及帶或不帶輔助劑的混合物；該混合物具有例如下列晶粒大小的分布＜100μm: 1％-50％， 優(yōu)選10-50％，100μm-500μm: 20％-90％，優(yōu)選30-70％，500μm-1000μm: 20％-70％，優(yōu)選10-50％，＞1000μm 最大15％， 優(yōu)選最大10％，＞2000μm 最大0.1％，優(yōu)選最大0.1％；該混合物具有-例0.3g/ml到0.8g/ml，優(yōu)選0.4g/ml到0.6g/ml的堆密度-例如＜40°，優(yōu)選＜35°的休止角。
本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺類抗菌素如三水羥氨芐附聚物和第二種藥物活性劑如粉末形式的克拉維酸鉀及含有任選輔助劑的混合物可以直接壓制成片，該片具有活性成分含量的高度均勻、片重的高度均勻、令人滿意的機械穩(wěn)定性和活性成分的快速釋放。由于在片劑的整個生產(chǎn)過程中不需要濕度，克拉維酸鉀不會分解，由于排除了濕度的影響，確保了克拉維酸鉀在整個藥物制備中的高度穩(wěn)定性。
本發(fā)明再一方面提供了不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺類抗菌素的附聚物在生產(chǎn)例如平均晶粒大小在100μm到800μm的含有或不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺類抗菌素和第二種藥物活性劑的混合物中的用途；以及又一方面，適合于直接壓片的不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺類抗菌素特別是苯氧甲基青霉素鉀、三水羥氨芐和單水頭孢氨芐的附聚物，其特征在于該附聚物具有200μm到1000μm以體積為準(zhǔn)的平均晶粒大小，優(yōu)選400μm到600μm，晶粒大小的分布為如下＜100μm: 1％-30％，100μm-500μm: 10％-80％，500μm-1000μm:10％-80％，＞1000μm最大30％，＞2000μm最大0.5％以及0.4g/ml到0.8g/ml的堆密度；另一方面，含有三水羥氨芐和克拉維酸鉀作活性成分的適合于直接壓片的混合物，其特征在于三水羥氨芐是以附聚物的形式存在的并且該混合物平均晶粒大小為100μm到800μm，優(yōu)選200μm到600μm，晶粒大小的分布為＜100μm: 1％-50％， 優(yōu)選10-50％，100μm-500μm: 20％-90％，優(yōu)選30-70％，500μm-1000μm: 20％-70％，優(yōu)選10-50％，＞1000μm 最大15， 優(yōu)選最大10，＞2000μm 最大0.1，和0.3g/ml到0.8g/ml，優(yōu)選0.4g/ml至0.6g/ml的堆密度，以及＜40°，優(yōu)選＜35°的休止角。
通過壓制β-內(nèi)酰胺類抗菌素如三水羥氨芐的附聚物與第二種藥物活性劑如克拉維酸鉀和任選輔助劑的混合物生產(chǎn)的片也可以在包衣設(shè)備上(鼓式流化床)按常規(guī)用薄膜懸浮液、分散液(含水的或有機溶劑)進行膜包衣。
例如含有可壓制的β-內(nèi)酰胺類抗菌素如青霉素V鉀、三水羥氨芐和單水頭孢氨芐的附聚物任選與藥物可接受的輔助劑混合的口服片劑是新的并且也組成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明另一方面提供了含有可壓制的β-內(nèi)酰胺類抗菌素的附聚物任選與藥物可接受的輔助劑混合的口服片劑。
含有與第二種藥物活性劑如克拉維酸鉀和任選藥物可接受的輔助劑混合的β-內(nèi)酰胺類抗菌素如三水羥氨芐附聚物的口服片劑是新的并且也組成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明又一方面提供了含有第二種藥物活性劑如克拉維酸鉀，β-內(nèi)酰胺類抗菌素如三水羥氨芐附聚物以及含有或不含藥物可接受的輔助劑的口服片劑。
下列實施例用來詳細說明本發(fā)明。所有的溫度都是以攝氏度給出的。
實施例1苯氧甲基青霉素鉀(青霉素V鉀)附聚物的生產(chǎn)在雙螺桿擠壓機(加工長度4D)中以100kg/h在25％到30％擠壓螺桿的最大扭力下附聚異丙醇濕潤的青霉素V鉀(以濕團塊為準(zhǔn)的10％到20％異丙醇)。用輸送元件使該螺桿成形，并左右手?jǐn)D壓團塊。在流化床干燥機上干燥擠壓出的濕團塊后，得到具有下列特性的青霉素V鉀的附聚物(理論得率99.7％)晶粒大小的分布＜100μm:12％100μm到500μm: 68％500μm到1000μm: 18％＞1000μm:2％堆密度0.58g/ml；搗碎密度0.70g/ml。
實施例2苯氧甲基青霉素鉀(青霉素V鉀)附聚物的生產(chǎn)在雙螺桿擠壓機(加工長度3D)中以200kg/h在10％到15％擠壓螺桿的最大扭力下用水(5％到10％以濕團塊為準(zhǔn))附聚干燥的粉末狀青霉素V鉀(BP,USP)。用輸送元件使該螺桿成形，并左右手?jǐn)D壓團塊。在流化床干燥機上干燥擠壓出的濕團塊后，得到具有下列特性的青霉素V鉀的附聚物(得率99.8％)晶粒大小的分布＜100μm:10％100μm到500μm: 39％500μm到1000μm: 52％＞1000μm: 1％堆密度:0.63g/ml；搗碎密度0.71g/ml。
實施例3三水羥氨芐附聚物的生產(chǎn)在雙螺桿擠壓機(加工長度3D)以150kg/h在25％到35％擠壓螺桿的最大扭力下附聚丙酮(以濕團塊為準(zhǔn)的10％到15％丙酮)濕潤的三水羥氨芐。用輸送元件使該螺桿成形，并左右手?jǐn)D壓團塊。在流化床干燥機上干燥擠壓出的濕團塊后，得到具有下列特性的三水羥氨芐的附聚物(得率99.9％)晶粒大小的分布＜100μm:13％100μm到500μm: 71％500μm到1000μm: 12％＞1000μm: 4％堆密度0.56g/ml；搗碎密度0.67g/ml。
實施例4單水頭孢氨芐附聚物的生產(chǎn)在雙螺桿擠壓機(加工長度34D)以200kg/h在12％到18％擠壓螺桿的最大扭力下用含水乙醇(以濕團塊為準(zhǔn)的5％到15％)附聚干燥的粉末狀單水頭孢氨芐。用輸送元件使該螺桿成形，并左右手?jǐn)D壓團塊。在流化床干燥機上干燥擠壓出的濕團塊后，得到具有下列特性的單水頭孢氨芐的附聚物(得率99.7％)
晶粒大小的分布＜100μm: 7％100μm到500μm: 43％500μm到1000μm:47％＞1000μm: 3％堆密度0.60g/ml；搗碎密度0.71g/ml。
實施例5用附聚的青霉素V鉀制備片劑該片劑的成分如下按照實施例1附聚的青霉素V鉀150.0kg聚乙烯吡咯烷酮K25 6.0kg滑石 6.9kg聚乙二醇6000 2.6kg硬脂酸鎂 2.2kg通過1.0mm篩篩選輔助劑并隨后在自由落體混合機(200升，Rhonerad)以20rpm與按照實施例1附聚的青霉素V鉀混合10分鐘。在旋轉(zhuǎn)壓片機(KILLIAN LX 18)以每小時100,000片的速率壓制該混合物。平均片重705mg重量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差0.5％片硬度(Pharmatest-破碎力度測試儀P58200)在100N和130N之間脆碎度(400rpm,Roche Friabilator):0.6％在37的水中該片劑6分鐘崩解。在37℃ pH6.8的磷酸鹽緩沖液(Paddel型50rpm)中15分鐘后片劑中100％的青霉素V鉀已經(jīng)溶解。
實施例6用附聚的三水羥氨芐制備片劑該片劑的成分如下按照實施例3附聚的三水羥氨芐 172.2kg聚乙烯吡咯烷酮3.75kg羧甲基淀粉鈉 6.0kg纖維素(微晶)，pH10.2 16.2kg硬脂酸鎂 1.51g通過1.0mm篩篩選輔助劑并隨后在自由落體混合機(300升，Rhonerad)以20rpm與按照實施例3附聚的三水羥氨芐混合10分鐘。在旋轉(zhuǎn)壓片機(KILLIAN LX 18)以每小時85,000片的速率壓制該混合物。平均片重665mg重量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差0.4％片硬度(如實施例5中所測試的)在130N和160N之間脆碎度(如實施例5中所測試的)0.7％(轉(zhuǎn)速400)在37的水中該片劑3分鐘崩解，并且20分鐘后片劑中100％的三水羥氨芐已經(jīng)溶解。
實施例7附聚的三水羥氨芐和克拉維酸鉀的混合物總混合物4kg。按照實施例1到4附聚的三水羥氨芐。
組合物(％w/w)附聚的三水羥氨芐，(按無水游離酸的形式計算) 77(+/-10)克拉維酸鉀，(按游離酸的形式計算) 33(+/-10)在自由落體的混合機(Rhoenrad,10升研磨鼓)在干燥的大氣中以20rpm把三水羥氨芐附聚物和克拉維酸鉀混合10分鐘；該混合物的平均晶粒大小為320μm。
晶粒大小的分布＜100μm 34％100μm到500μm 50％500μm到1000μm13％＞1000μm 3％
＞2000μm 0％堆密度0.43g/ml。該混合物可自由流動。休止角(Pfrengle測定方法)34+/-2°水活性(見例如P.H.Stahl.Feuchtigkeit und Trocknen in derpharmazeutischen Technologie,UTB Steinkopff)在25為0.1。
實施例8附聚的三水羥氨芐和克拉維酸鉀的混合物總混合物5kg。按照實施例1到4附聚的三水羥氨芐。
組分(％w/w)附聚的三水羥氨芐，(按無水的游離酸的形式計算)80(+/-10)克拉維酸鉀，(按游離酸的形式計算)20(+/-10)在強制流動的混合機(Stephan UHC 15升)中在干燥氣氛中以90rpm把三水羥氨芐附聚物和克拉維酸鉀混合3分鐘；該混合物的平均晶粒大小為340μm。
晶粒大小的分布＜100μm 26％100μm到500μm 51％500μm到1000μm14％＞1000μm 9％＞2000μm 0％堆密度0.54g/ml。該混合物可自由流動。休止角(Pfrengle測定方法)32+/-2°水活性(見例P.H.Stahl,Feuchtigkeit und Trocknen in derpharmazeutischen Technologie,UTB Steinkopff)在25℃小于0.1。
實施例9附聚的三水羥氨芐和克拉維酸鉀的混合物總混合物5kg。
按照實施例1到4附聚的三水羥氨芐。
組分(％w/w)附聚的三水羥氨芐，(按無水游離酸的形式計算)87.5(+/-10)克拉維酸鉀，(按游離酸的形式計算) 12.5(+/-10)在自由落體的混合機(Rhoenrad,10升研磨鼓)中在干燥氣氛中以20rpm把三水羥氨芐附聚物和克拉維酸鉀混合10分鐘；該混合物的平均晶粒大小為450μm。
晶粒大小的分布＜100μm 14％100μm到500μm 46％500μm到1000μm38％＞1000μm 12％＞2000μm 0％堆密度0.61g/ml。該混合物可自由流動。休止角(Pfrengle測定方法)31+/-2°水活性(見例如P.H.Stahl,Feuchtigkeit und Trocknen in derpharmazeutischen Technologie,UTB Steinkopff)在25℃小于0.1。
實施例10附聚的三水羥氨芐和克拉維酸鉀混合物的片劑組分附聚的三水羥氨芐， (總混合物重量的％w/w)(按無水游離酸的形式計算)77(+/-10)克拉維酸鉀， (總混合物重量的％w/w)(按游離酸計算) 33(+/-10)聚乙烯吡咯烷酮K25(KOLLIDON 25) 0.15kg滑石 0.19kg硬脂酸鎂 0.12kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AcDiSol) 0.20kg微晶纖維素(AVICEL,pH10.2)0.50kg通過1.0mm篩篩選輔助劑并隨后在自由落體混合機(Rhonerad,10升研磨鼓)以20rpm將按照實施例7所得到的三水羥氨芐附聚物和克拉維酸鉀混合20分鐘。
在旋轉(zhuǎn)壓片機(PHARMA 1)以每小時50,000片的速率壓制該混合物。平均片重635mg重量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差0.4％片硬度(如實施例5中所測試的)在110N和142N之間脆碎度(如實施例5中所測試的)0.7％(轉(zhuǎn)速400)在37的水中該片8.5分鐘崩解，并且30分鐘后片中100％的三水羥氨芐和克拉維酸鉀已經(jīng)溶解(Paddel模型，水37℃,75rpm)。
每片阿莫西林的含量(20片的平均)理論上97到103％每片克拉維酸的含量(20片的平均)理論上96到102％這表明每片中兩種活性成分的含量高度均勻。
實施例11附聚的三水羥氨芐和克拉維酸鉀混合物的片劑組分附聚的三水羥氨芐，(總混合物重量的％w/w)(按無水游離酸的形式計算)87.5(+/-10)克拉維酸鉀， (總混合物重量％w/w)(按游離酸計算) 12.5(+/-10)聚乙烯吡咯烷酮K25(KOLLIDON 25) 0.53kg高度分散的二氧化硅(AEROSIL 200) 0.18kg硬脂酸鎂 0.20kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AcDiSol) 0.40kg微晶纖維素(AVICEL,pH101) 1.20kg在干燥氣氛下通過1.0mm篩篩選輔助劑并隨后在自由落體混合機(Rhonerad,15升研磨鼓)以20rpm與按照實施例9所得到的三水羥氨芐附聚物和克拉維酸鉀的附聚物混合10分鐘。
在旋轉(zhuǎn)壓片機(KILIAN Eifel RUH3)中以每小時80,000片的速率壓制該混合物。平均片重1065mg重量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差0.76％片硬度(如實施例5中所測試的)在149N和178N之間脆碎度(如實施例5中所測試的)1.1％(轉(zhuǎn)速400)在37℃的水中該片9.05分鐘內(nèi)崩解，并且30分鐘后片中90％以上的三水羥氨芐和90％以上的克拉維酸鉀已經(jīng)溶解(Paddel模型，水37℃,75rpm)。
每片阿莫西林的含量(20片的平均)理論的96到102％每片克拉維酸的含量(20片的平均)理論的95到103％這表明每片中兩種活性成分的含量高度均勻。
權(quán)利要求
1．不含輔助物的β-內(nèi)酰胺抗菌素的附聚物。
2．按照權(quán)利要求1的不含輔助物的附聚物，其具有以平均體積為準(zhǔn)的100μm到1000μm的晶粒大小。
3．按照權(quán)利要求1到2中任一要求的不含輔助物的附聚物，其具有下列晶粒大小的分布＜100μm: 1％到30％100μm到500μm: 10％到80％500μm到1000μm:10％到80％＞1000μm: 最大30％＞2000μm 最大0.5％。
4．具有0.4到0.8g/ml堆密度的不含輔助物的β-內(nèi)酰胺抗菌素的附聚物。
5．按照權(quán)利要求1到4中的任一要求不含輔助物的附聚物，其中β-內(nèi)酰胺選自于包括青霉素V鉀、三水羥氨芐或單水頭孢氨芐的組中。
6．生產(chǎn)不含輔助物的β-內(nèi)酰胺抗菌素的附聚物的方法，其特征在于下列步驟a)用液體把β-內(nèi)酰胺抗菌素形成糊狀物，b)在10℃到80℃下揉捏該糊狀物，c)在雙螺桿擠出機中擠出該團塊，并且如果需要的話，d)干燥所得到的附聚物。
7．含有或不含輔助劑的活性β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物和第二種藥物活性劑的混合物。
8．按照權(quán)利要求7的混合物，其具有100μm到800μm的平均晶粒大小和下列晶粒大小分布＜100μm: 1％到50％100μm到500μm:20％到90％500μm到1000μm: 20％到70％＞1000μm最大15％＞2000μm最大0.1％。
9．含有或不含輔助劑的活性β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物和第二種藥物活性劑的混合物，其具有0.3到0.8g/ml的堆密度。
10．按照權(quán)利要求7至9中的任一混合物或者按照權(quán)利要求12至13中任一的片劑，其中β-內(nèi)酰胺抗菌素是三水羥氨芐而第二種藥物活性劑是克拉維酸的鉀鹽。
11．使用不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物生產(chǎn)含有或不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺抗菌素和第二種藥物活性劑的混合物。
12．含有可壓制的β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物及任意的藥物可接受的輔助劑的片劑。
13．含有可壓制的β-內(nèi)酰胺抗菌素附聚物和第二種藥物活性劑及含有或不含藥物可接受的輔助劑的片劑。
14．適于直接成片的不含輔助劑的β-內(nèi)酰胺抗菌素特別是青霉素V鉀、三水羥氨芐或單水頭孢氨芐的附聚物，其特征在于該附聚物具有以體積為準(zhǔn)的平均晶粒大小為200-1000μm，優(yōu)選400-600μm，下列的晶粒大小分布＜100μm 1％到30％100μm到500μm:10％到80％500μm到1000μm: 10％到80％＞1000μm最大30％＞2000μm最大0.5％以及具有0.4到0.8g/ml的堆密度。
15．適于直接成片的含三水羥氨芐和克拉維酸的鉀鹽作主要成分的混合物，其特征在于三水羥氨芐是以附聚物的形式存在的，該混合物具有100-800μm的平均晶粒大小，優(yōu)選200-600μm，下列晶粒大小的分布＜100μm: 1％-50％， 優(yōu)選10-50％，100μm-500μm:20％-90％，優(yōu)選30-70％，500μm-1000μm:20％-70％， 優(yōu)選10-50％，＞1000μm最大15％，優(yōu)選最大10％，＞2000μm最大0.1％，具有0.3g/ml到0.8g/ml，優(yōu)選0.4g/ml到0.6g/ml的堆密度，和＜40°，優(yōu)選＜35°的休止角。
全文摘要
不含輔助物的β－內(nèi)酰胺抗菌素的附聚物;含有或不含輔助劑的活性β－內(nèi)酰胺抗菌素附聚物和第二種藥物活性劑的混合物;含有可壓制的β－內(nèi)酰胺抗菌素附聚物及任意的藥物可接受的輔助劑的片劑;以及含有可壓制的β－內(nèi)酰胺抗菌素附聚物和第二種藥物活性劑及含有或不含藥物可接受的輔助劑混合物的片劑。
文檔編號A61K31/42GK1213298SQ97192936
公開日1999年4月7日 申請日期1997年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月13日
發(fā)明者J·拉尼布格, E·蔡斯 申請人:生物化學(xué)有限公司