專利名稱：將囊芯封裝于膠囊中的方法以及可由此方法獲得的固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將囊芯封裝于膠囊中的方法以及可由此方法獲得的固體劑型，更具體地，它涉及含有藥物活性組合物的防偽(tamper-proof)的膠囊的生產(chǎn)。發(fā)明背景已生產(chǎn)出所謂的囊芯(caplets)形式的各種口服藥物，它可由病人在服藥治療期間吞咽。然而，囊芯不如具有例如明膠涂層的膠囊那樣容易由病人吞咽。另外，膠囊涂層對(duì)囊芯來說是希望有的，因?yàn)橥繉酉鄬?duì)于囊芯本身提供了一種中性的味道，囊芯有時(shí)含有感到例如苦的藥劑物質(zhì)。因此，病人，特別是兒童，拒絕吞咽這樣的囊芯本身。因此，已嘗試通過明膠遮蓋的方法將囊芯封裝于膠囊中。
Berta的美國(guó)專利第4,867,983號(hào)敘述了一種兩次浸漬明膠涂蓋囊芯的方法。該方法提供了一種涂蓋固體藥心，例如囊芯的流程，在一端用第一種膠質(zhì)涂層，然后在另一端用比第一種更稠的第二種膠質(zhì)涂層，以模造中空膠囊咬合的兩半。第二種更稠的膠質(zhì)涂層可由單一的明膠涂層從一具有比用來提供第一層膠質(zhì)涂層的浸液粘度更高的浸液中提供。換句話說，第二種膠質(zhì)涂層可以通過二次浸漬以提供膠質(zhì)材料或明膠層來得到。這種已知的涂層有許多缺點(diǎn)，因?yàn)橥ㄟ^此法得到的囊芯的膠質(zhì)涂層和顏色分布是不均勻的。而且，不同的涂層相重疊導(dǎo)致涂層顏色的變化。另外，由此已知方法得到的浸漬邊緣不直。而且，根據(jù)上面專利的涂層如果涂蓋后的囊芯在干燥的條件和/或高溫下貯存，在受力時(shí)會(huì)削掉。最后，美國(guó)專利第4,867,983號(hào)的浸漬涂蓋方法耗時(shí)且昂貴。
從Boyol等的美國(guó)專利第5,081,822號(hào)中，已知一種用于以囊芯填充普通的明膠膠囊的自動(dòng)囊芯填充機(jī)。然而，由此自動(dòng)囊芯填充機(jī)成形的膠囊有很多缺點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兒苋菀妆粋卧?。膠囊的封口必須通過另外的明膠帶方法或?qū)⒛z囊中的囊芯與粘合劑(如在美國(guó)專利第4,928,840號(hào)或歐洲專利申請(qǐng)第0435726號(hào)中所述)通過膠粘完成。膠囊的這種進(jìn)一步的處理可能產(chǎn)生將藥物以外的物質(zhì)封裝入膠囊的后果。一方面如果使用水基的粘合劑來將膠囊的兩半粘合在一起，膠囊和囊芯可能會(huì)變形。另一方面如果使用含有機(jī)溶劑的粘合劑，會(huì)出現(xiàn)膠囊易碎的后果。最后，如果通過熱收縮方法將膠囊的兩半彼此接合起來，膠囊的兩半之間會(huì)留下看得見的縫隙。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種防偽形式的將囊芯封裝于膠囊中的方法。還有本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種易于生產(chǎn)防偽固體劑型的低成本方法。還有本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種由膠囊遮蓋囊芯組成的固體劑型。還有本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種比已知產(chǎn)品具有更高抵抗破碎能力的藥物劑型。本發(fā)明更進(jìn)一步的目的是提供一種防偽的固體劑型。發(fā)明概述根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了一種將囊芯封裝于膠囊中的方法，通過冷收縮將填充有囊芯的膠囊部件連在一起。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了可由此方法獲得的固體劑型。根據(jù)本發(fā)明的固體劑型是防偽的，因?yàn)樵谀z囊中所含的囊芯不能在不損壞膠囊的前提下從膠囊中移出。
此外，根據(jù)本發(fā)明的方法提供了包含幾個(gè)部件的膠囊產(chǎn)品，在冷收縮步驟后，它們彼此以在膠囊的各部件之間不存在看得見的縫隙的方式結(jié)合。本發(fā)明的固體劑型具有十分光滑的表面，這樣它們就容易被病人吞咽、更具體地，提供了一種將囊芯封裝于膠囊中的方法，它包括下面的步驟a．提供空的膠囊部件，b．用一種或多種囊芯填充至少一個(gè)所述的膠囊部件，c．將所述膠囊各部件組裝在一起，并d．用冷收縮處理結(jié)合在一起的膠囊部件。
另外，敘述了包含囊芯和可由此方法獲得的膠囊涂層的固體劑型。本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案的描述其中封入囊芯的膠囊外殼優(yōu)選包括兩半外殼，囊體部分和囊帽部分。包括多于兩部分的其它膠囊也是可以的。膠囊通常是圓柱形的中空外殼，具有足以使囊芯恰當(dāng)?shù)嘏c空膠囊相匹配的直徑和長(zhǎng)度。膠囊外殼與囊芯的間隙優(yōu)選約+0.5mm。根據(jù)本發(fā)明一具體的優(yōu)選的具體實(shí)施方案，膠囊外殼與囊芯的間隙的范圍從約0到約-0.5mm，這意謂著囊芯是被壓縮于膠囊中的。
本發(fā)明一具體的優(yōu)選方法如下實(shí)施。將空膠囊的各部分在生產(chǎn)后保存于從約40到約90％，尤其從約60到約80％范圍的相對(duì)濕度的濕潤(rùn)的條件下，以保持從約14到約19％膠囊外殼重量的含濕量，優(yōu)選從約15到約18％，更優(yōu)選從約16到18％，或者是將空膠囊的各部分在投入膠囊填充機(jī)之前重新調(diào)濕至所述的含濕量。
然后，將第一個(gè)膠囊外殼部件于填充機(jī)中在調(diào)整(rectifying)及與約0到約12％重量范圍含濕量的囊芯組裝過程中保存在所述含濕量的濕潤(rùn)條件下。
以與第一個(gè)同樣的方式處理第二個(gè)或另外的膠囊外殼部件。最后，封裝了的劑型在相對(duì)濕度范圍從約20到約40％和溫度范圍從約15到約60℃下干燥，優(yōu)選從約15到約40℃，更優(yōu)選從約18到約25℃。
具有從約0到6％重量，或者更優(yōu)選從約0到約3％重量低含濕量的囊芯，尤其適合于本發(fā)明的方法。囊芯的錐形端使得囊芯更易插入膠囊的一半中。在干燥并使膠囊各部件收縮到一起后，膠囊可進(jìn)一步涂膜，其涂層可以是腸衣。
膠囊的外殼材料可以是親水聚合物，明膠是優(yōu)先的選擇。其它合適的膠囊外殼材料包括淀粉、酪蛋白、脫乙酰殼多糖、大豆蛋白、紅花蛋白、藻酸鹽、吉蘭糖膠、角叉菜膠、黃原膠、鄰苯二甲酸化明膠、琥珀酸化明膠、纖維素鄰苯二甲酸酯-乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯-鄰苯二甲酸酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或其混合物。此外，膠囊外殼材料可含有基于親水聚合物重量從約0到約40％的藥物可接受的增塑劑?？墒褂玫脑鏊軇┛蛇x自聚乙二醇、甘油、山梨醇、磺基琥珀酸二辛基鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、1,2-丙二醇、甘油的-、二、或三乙酸酯或其混合物。
另外，膠囊外殼材料可含有基于親水聚合物重量從約0到約10％的藥物可接受的潤(rùn)滑劑。潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸錫、滑石、月桂硫酸鈉、卵磷脂、礦物油、硬脂酸或硅氧烷或其混合物。
而且，膠囊外殼材料可含有基于親水聚合物重量從約0到約10％的藥物可接受的著色劑。著色劑可選自偶氮-醌鄰羧基苯乙酮-染料(azo-quinophthalone-dye)、三苯甲烷染料、呫噸染料、氧化鐵或氫氧化鐵、二氧化鈦或天然染料或其混合物。另外合適的著色劑是晚霞黃、大紅(alluva red)、莧菜紅、胭脂紅、偶氮直接猩紅、酒石黃、亮黑、斑螯黃、專利藍(lán)、堅(jiān)牢綠、亮藍(lán)、酸性綠、赤蘚紅、喹啉黃、靛藍(lán)、姜黃或炭黑。
而且，膠囊外殼材料可含有基于親水聚合物重量從約0到約95％的藥物可接受的增量劑。增量劑可選自向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、菜籽蛋白、乳糖、阿拉伯樹膠、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、紫膠、皂土、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸化明膠、琥珀酸化明膠、瓊脂、羥烷基淀粉或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明的固體藥物劑型還可包括一選自醋酞纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或其混合物。
本發(fā)明的固體劑型的膠囊各部件可具有相同或不同的長(zhǎng)度和/或相同或不同的顏色。在膠囊部件的接觸區(qū)域，固體劑型可打箍或?yàn)橐子诜珠_的。在膠囊中含有的囊芯可在膠囊分開的位置有一預(yù)成型間隔或開槽。為了進(jìn)一步改善膠囊中所含的囊芯，可用片劑加工中可接受的涂層涂蓋囊芯。然而，在某些情況下優(yōu)選未涂層的囊芯?？赏ㄟ^用一粘合劑處理內(nèi)殼和/或囊芯的表面而使得膠囊各部件的內(nèi)殼與囊芯之間更好地接觸。使用粘合劑的適當(dāng)技術(shù)是剛好在組裝之前將上述粘合劑噴灑于囊殼與囊芯上。適宜的粘合劑是例如粘合膠(tackidex)或明膠水溶液。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是提供其中膠囊外殼兩半不完全遮蓋囊芯的封裝了的劑型，這意味著囊芯比外殼兩半合并的長(zhǎng)度還長(zhǎng)。這賦予膠囊另外的有利特征。例如，如果膠囊兩半的每一半具有不同的顏色而囊芯具有第三種顏色，則可得到三色膠囊，或者，如果外殼的兩半具有相同的顏色而囊芯具有不同的顏色，則可得到有色紋的膠囊。第二個(gè)選擇性特征可通過使用腸包衣膠囊外殼的兩半來獲得。在這樣的情況下，將得到緩釋的膠囊，在胃中首先從外殼的兩半之間的小的釋放帶中釋放藥物然后從膠囊開口處釋放藥物。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是對(duì)各種普通的硬明膠膠囊類型在普通的封裝機(jī)械上使用所述的濕度控制和再調(diào)濕。創(chuàng)造性的方法給出了更好的填充效果，尤其是對(duì)在熱而干燥區(qū)域封裝各種填充物如粉末、藥丸、液體、微膠囊、片劑等等的填充機(jī)。在此情況下優(yōu)選的方法如下進(jìn)行在預(yù)封狀態(tài)下組裝空膠囊體與優(yōu)選的膠囊并且在生產(chǎn)后保持在40到90％濕度，優(yōu)選60到80％相對(duì)濕度的濕潤(rùn)條件下，以保持約14到約19％，優(yōu)選約15到約18％，最優(yōu)選約16％到約18％基于膠囊外殼重量的含濕量，或者在膠囊填充機(jī)中打開并分類之前重新增濕至所述濕度。然后將膠囊體在調(diào)整和用期望的產(chǎn)品填充期間于填充機(jī)中以所述含濕量保持在濕潤(rùn)的條件下。以同樣的方式，膠囊帽在調(diào)整并最后用填充了的膠囊體組裝期間保持一定的含濕量。最后，膠囊在20到40％相對(duì)濕度以及約15到約60℃溫度，優(yōu)選約15到約40℃，最優(yōu)選在約18到約25℃干燥。
根據(jù)本發(fā)明的固體劑型可包含，例如藥物或農(nóng)業(yè)化學(xué)活性組合物。此外在固體劑型中包含的可以是例如食品或染料組合物。在本發(fā)明的固體劑型含有藥物組合物的情況下，其活性物質(zhì)可以是選自例如倍他米松、硫辛酸、索他洛爾、沙丁胺醇、去甲苯福林、水飛薊素、雙氫麥角胺、丁咯地爾、依托貝特、吲哚美辛、奧沙西泮、乙酰洋地黃毒甙、吡羅昔康、氟哌啶醇、單硝酸異山梨酯、阿米替林、雙氯芬酸、硝苯地平、維拉帕米、吡硫醇、尼群地平、多西環(huán)素、溴己新、甲潑尼龍、可樂定、非諾貝特、別嘌醇、哌侖西平、左甲狀腺素、他莫昔芬、甲地高辛、鄰-(β-羥乙基)-蘆丁、丙匹西林、阿昔洛偉單硝酸酯、對(duì)乙酰氨基酚、萘呋胺、己酮可可堿、普羅帕酮、醋丁洛爾、1-甲狀腺素、曲馬朵、溴隱亭、洛哌丁胺、酮菲南(ketofinen)、非諾特羅、氫醌磺酸鈣、普萘洛爾、米諾環(huán)素、尼麥角林、氨溴索、美托洛爾、β-谷甾醇、依那普利氫化馬來酸酯(enalaprilhydrogenmaleate)、苯扎貝特、二硝酸異山梨醇、加洛帕米、占替諾煙酸鹽、洋地黃毒甙、氟硝西洋、芐環(huán)烷、降泛醇(depanthenol)、吲哚咯爾、勞拉西泮、地爾硫、吡拉西坦、青霉素Ⅴ、呋噻米、溴西泮、氟桂利嗪、紅霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立登、安乃近、多塞平、氯酸鉀(dipotassiumchlorazepat)、四氫西泮、雌莫司丁磷酸鹽、特布他林、卡托普利、馬普替林、哌唑嗪、阿替洛爾、格列本脲、頭孢克洛、依替福林、西咪替丁、氨茶堿、氫嗎啡酮、布洛芬、扎米酮、氯巴占、奧沙西羅、甲羥孕酮、氟卡尼、Mg-吡哆醛-5-磷酸谷氨酸、羥甲香豆素、益多脂、長(zhǎng)春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻噸、嗎多明、格列波脲、二甲茚定、美哌隆、索喹咯爾、雙氫可待因、氯美噻唑、氯馬斯汀、格列哌特、血管舒緩素、奧昔非君、巴氯芬、羧甲基半胱氨酸、硫氧還蛋白、倍他司汀、l-色氨酸、桃金娘油、菠蘿蛋白酶、普尼拉明、柳氮磺胺的吡啶、阿司咪唑、舒必利、苯拉茲(benzerazid)、二苯西平、乙酰水楊酸、咪康唑、尼司他汀(nystatin)、酮康唑、匹可硫酸鈉、考來烯胺(colestyramate)、吉非貝齊、利福平、氟可龍、美西津、阿莫西林、特非那定、多硫酸粘多糖、三唑侖、米安色林、噻洛芬蘇(tiaprofensaure)、阿美銨甲硫酸鹽、甲氟喹、普羅布考、奎尼丁、卡馬西平、Mg-1-天冬氨酸、噴布洛爾、吡咯他尼、阿米替林、卡普特隆(caproteron)、丙戊酸鈉(sodium valproinate)、美貝維林、比沙可啶、5-氨基-水楊酸、雙肼屈嗪、鎂加鋁、苯丙香豆素、金剛烷胺、萘普生、卡替洛爾、法莫替丁、甲基多巴、金諾芬、雌三醇、納多洛爾、左美丙嗪、阿霉素、美多芬諾贊(medofenoxat)、硫唑嘌呤、氟他胺、諾氟沙星、芬地林、普拉馬林重酒石酸鹽、七葉皂甙、阿羅霉素(acromycin)、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡蘿卜素、氯霉素、氯地西潑司定(chlorodiazepoxid)、氯地孕酮、氯噻嗪、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、地塞米松、雙香豆素、地高辛、屈他維林、短桿菌肽、灰黃霉素、海索比妥、氫氯噻嗪、氫化可的松、氫氟噻嗪、酮洛芬、羅尼替爾(lonetil)、美達(dá)西泮、美夫西特、美雄酮、磺胺培林、萘啶酸、硝西泮、呋喃妥因、雌二醇、罌粟堿、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、潑尼松、利血平、羅內(nèi)酯、鏈霉素、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧二嗪農(nóng)、磺胺噻唑、磺胺異噁唑、睪酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧芐啶、短桿菌素或其混合物。
上面說明書的目的是闡述本發(fā)明的某些構(gòu)成以及應(yīng)用，并不意味著任何局限。對(duì)那些本領(lǐng)域熟練人員很明顯在方法和發(fā)明的產(chǎn)品中可做各種修飾和改變而不偏離發(fā)明的精神或范圍。
權(quán)利要求
1．一種將囊芯封裝于膠囊中的方法，包括下面的步驟a．首先提供空的第一個(gè)和第二個(gè)膠囊外殼部件，b．用一種或多種囊芯填充至少一個(gè)所述的膠囊部件，c．將所述的膠囊部件組裝在一起，并d．通過冷收縮處理結(jié)合在一起的膠囊部件，其中空的膠囊部件在生產(chǎn)后保持在從約40到約90％相對(duì)濕度范圍的濕潤(rùn)條件下，以保持約14到約19％膠囊外殼重量范圍的含濕量，或者在投入膠囊填充機(jī)之前重新調(diào)濕至所述含濕量，其中第一個(gè)膠囊部件在調(diào)整及與約0到約12％重量范圍含濕量的囊芯組裝的過程中在填充機(jī)中保存在所述含濕量的濕潤(rùn)條件下，以相同的方式處理第二個(gè)膠囊部件，封裝了的劑型在相對(duì)濕度從約15到約60℃范圍干燥。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的囊芯包括壓縮了的材料。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的含濕量是在從約15到約18％膠囊外殼重量范圍。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的含濕量是在從約16到約18％重量范圍。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中封裝了的劑型在從約15到約40℃范圍的溫度下干燥。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中封裝了的劑型在從約18到約25℃范圍的溫度下干燥。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的膠囊部件在投入膠囊填充機(jī)、調(diào)整和組裝期間保持在相對(duì)濕度從約60到約80％范圍。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中膠囊部件的含濕量在從約16到約18％重量范圍。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中囊芯的含濕量在從約0到約6％重量的范圍。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中囊芯的含濕量在從約0到約3％重量范圍。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中囊芯具有錐形末端。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中膠囊部件與囊芯之間的間隙在從0到0.5mm范圍。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中膠囊部件與囊芯之間的間隙在從約0到-0.5mm范圍。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在干燥并收縮膠囊部件之后向封裝了的劑型涂膜。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中的涂層是腸衣。
16．一種固體劑型，可根據(jù)權(quán)利要求1的方法獲得。
17．根據(jù)權(quán)利要求7的固體劑型，其中膠囊部件材料包括親水聚合物。
18．根據(jù)權(quán)利要求7的固體劑型，其中膠囊部件材料選自明膠、淀粉、酪蛋白、脫乙酰殼多糖、大豆蛋白、紅花蛋白、藻酸鹽、吉蘭糖膠、角叉菜膠、黃原膠、鄰苯二甲酸化明膠、琥珀酸化明膠、纖維素鄰苯二甲酸酯-乙酸酯、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙酸乙烯-鄰苯二甲酸酯、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或其混合物。
19．根據(jù)權(quán)利要求17的固體劑型，其中膠囊部件材料含有基于親水聚合物重量從約0到約40％范圍的藥物可接受的增塑劑。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的固體劑型，其中增塑劑選自聚乙二醇、甘油、山梨醇、磺基琥珀酸二辛基鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、1,2-丙二醇、甘油的一、二或三乙酸酯及其混合物。
21．根據(jù)權(quán)利要求17的固體劑型，其中膠囊部件材料含有基于親水聚合物重量從約0到約10％范圍的藥物可接受的潤(rùn)滑劑。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的固體劑型，其中的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸錫、滑石、月桂硫酸鈉、卵磷脂、礦物油、硬脂酸或硅氧烷及其混合物。
23．根據(jù)權(quán)利要求17的固體劑型，其中膠囊部件材料含有基于親水聚合物重量從約0到約10％范圍的藥物可接受的著色劑。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的固體劑型，其中著色劑選自偶氮-醌鄰羧基苯乙酮-染料、三苯甲烷染料、呫噸染料、氧化鐵或氫氧化鐵、二氧化鈦或天然染料及其混合物。
25．根據(jù)權(quán)利要求23的固體劑型，其中著色劑選自晚霞黃、大紅、莧菜紅、胭脂紅、偶氮直接猩紅、酒石黃、亮黑、斑螯黃、專利藍(lán)、堅(jiān)牢綠、亮藍(lán)、酸性綠、赤蘚紅、喹啉黃、靛藍(lán)、姜黃或炭黑。
26．根據(jù)權(quán)利要求17的固體劑型，其中膠囊部件材料含有基于親水聚合物重量從約0到約95％范圍的藥物可接受的增量劑。
27．根據(jù)權(quán)利要求4的固體劑型，其中膠囊部件材料含有增量劑。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的固體劑型，其中增量劑選自向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、菜籽蛋白、乳糖、阿拉伯樹脂、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、紫膠、皂土、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸化明膠、琥珀酸化明膠、瓊脂、羥烷基淀粉及其混合物。
29．一種固體劑型，可根據(jù)權(quán)利要求14的方法獲得。
30．一種固體藥物劑型，可根據(jù)權(quán)利要求15的方法獲得。
31．根據(jù)權(quán)利要求14的固體藥物劑型，包括選自醋酞纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及其混合物的涂層。
32．根據(jù)權(quán)利要求7的固體劑型，其中第一和第二膠囊部件具有相同或不同的長(zhǎng)度。
33．根據(jù)權(quán)利要求7的固體劑型，其中第一和第二膠囊部件具有相同或不同的顏色。
34．根據(jù)權(quán)利要求7的固體劑型，其中固體劑型在膠囊部件的接觸區(qū)域打箍。
35．根據(jù)權(quán)利要求7的固體劑型，其中固體劑型在膠囊部件的接觸區(qū)域易于分開。
36．根據(jù)權(quán)利要求2的固體劑型，其中膠囊中所含的囊芯有一預(yù)成型間隔或開槽，以使固體劑型可分成分開的部分。
37．根據(jù)權(quán)利要求7的劑型，其中用片劑加工中的可接受的涂層不涂蓋或涂蓋膠囊中所含的囊芯。
38．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中剛好在組裝前將粘合劑噴灑到囊芯的表面和/或膠囊部件的內(nèi)表面上。
39．根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中粘合劑是粘合膠或明膠水溶液。
40．根據(jù)權(quán)利要求16的固體劑型，其含有藥物活性組合物。
41．根據(jù)權(quán)利要求16的固體劑型，其含有農(nóng)業(yè)化學(xué)活性組合物。
42．根據(jù)權(quán)利要求16的固體劑型，其含有食品組合物。
43．根據(jù)權(quán)利要求16的固體劑型，其含有染料組合物。
44．根據(jù)權(quán)利要求40的固體劑型，其中膠囊中所含的囊芯是含有選自下面的活性物質(zhì)的藥物組合物倍他米松、硫辛酸、索他洛爾、沙丁胺醇、去甲苯福林、水飛薊素、雙氫麥角胺、丁咯地爾、依托貝特、吲哚美辛、奧沙西泮、乙酰洋地黃毒甙、吡羅昔康、氟哌啶醇、單硝酸異山梨酯、阿米替林、雙氯芬酸、硝苯地平、維拉帕米、吡硫醇、尼群地平、多西環(huán)素、溴己新、甲潑尼龍、可樂定、非諾貝特、別嘌醇、哌侖西平、左甲狀腺素、他莫昔芬、甲地高辛、鄰-(β-羥乙基)-蘆丁、丙匹西林、阿昔洛偉單硝酸酯、對(duì)乙酰氨基酚、萘呋胺、己酮可可堿、普羅帕酮、醋丁洛爾、1-甲狀腺素、曲馬朵、溴隱亭、洛哌丁胺、酮菲南、非諾特羅、氫醌磺酸鈣、普萘洛爾、米諾環(huán)素、尼麥角林、氨溴索、美托洛爾、β-谷甾醇、依那普利氫化馬來酸酯、苯扎貝特、二硝酸異山梨醇、加洛帕米、占替諾煙酸鹽、洋地黃毒甙、氟硝西洋、芐環(huán)烷、降泛醇、吲哚咯爾、勞拉西泮、地爾硫、吡拉西坦、青霉素Ⅴ、呋噻米、溴西泮、氟桂利嗪、紅霉素、甲氧氯普胺、阿西美辛、雷尼替丁、比哌立登、安乃近、多塞平、氯酸鉀、四氫西泮、雌莫司丁磷酸鹽、特布他林、卡托普利、馬普替林、哌唑嗪、阿替洛爾、格列本脲、頭孢克洛、依替福林、西咪替丁、氨茶堿、氫嗎啡酮、布洛芬、扎米酮、氯巴占、奧沙西羅、甲羥孕酮、氟卡尼、Mg-吡哆醛-5-磷酸谷氨酸、羥甲香豆素、益多脂、長(zhǎng)春胺、桂利嗪、地西泮、酮洛芬、氟哌噻噸、嗎多明、格列波脲、二甲茚定、美哌隆、索喹咯爾、雙氫可待因、氯美噻唑、氯馬斯汀、格列哌特、血管舒緩素、奧昔非君、巴氯芬、羧甲基半胱氨酸、硫氧還蛋白、倍他司汀、1-色氨酸、挑金娘油、菠蘿蛋白酶、普尼拉明、柳氮磺胺的吡啶、阿司咪唑、舒必利、苯拉茲、二苯西平、乙酰水楊酸、咪康唑、尼司他汀、酮康唑、匹可硫酸鈉、考來烯胺、吉非貝齊、利福平、氟可龍、美西津、阿莫西林、特非那定、多硫酸粘多糖、三唑侖、米安色林、噻洛芬蘇、阿美銨甲硫酸鹽、甲氟喹、普羅布考、奎尼丁、卡馬西平、Mg-1-天冬氨酸、噴布洛爾、吡咯他尼、阿米替林、卡普特隆、丙戊酸鈉、美貝維林、比沙可啶、5-氨基-水楊酸、雙肼屈嗪、鎂加鋁、苯丙香豆素、金剛烷胺、萘普生、卡替洛爾、法莫替丁、甲基多巴、金諾芬、雌三醇、納多洛爾、左美丙嗪、阿霉素、美多芬諾贊、硫唑嘌呤、氟他胺、諾氟沙星、芬地林、普拉馬林重酒石酸鹽、七葉皂甙、阿羅霉素、阿尼帕米、苯佐卡因、β-胡蘿卜素、氯霉素、氯地西潑司定、氯地孕酮、氯噻嗪、桂利嗪、氯硝西泮、可待因、地塞米松、雙香豆素、地高辛、屈他維林、短桿菌肽、灰黃霉素、海索比妥、氫氯噻嗪、氫化可的松、氫氟噻嗪、酮洛芬、羅尼替爾、美達(dá)西泮、美夫西特、美雄酮、磺胺培林、萘啶酸、硝西泮、呋喃妥因、雌二醇、罌粟堿、非那西丁、苯巴比妥、保泰松、苯妥英、潑尼松、利血平、羅內(nèi)酯、鏈霉素、磺胺甲二唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧二嗪農(nóng)、磺胺噻唑、磺胺異噁唑、睪酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲氧芐啶、短桿菌素或其混合物。
45．根據(jù)權(quán)利要求15的固體劑型，其中外殼的兩半不完全遮蓋囊芯。
46．根據(jù)權(quán)利要求45的固體劑型，其中外殼的兩半的每一半及囊芯具有不同的顏色。
47．根據(jù)權(quán)利要求46的固體劑型，其中外殼的兩半具有相同的顏色而囊芯具有不同的顏色。
48．填充硬明膠膠囊的方法，包括生產(chǎn)后將空膠囊體和帽或裝配前將膠囊體置于約40到約90％相對(duì)濕度的濕潤(rùn)條件下，以保持約14到約19％膠囊外殼重量的含濕量，或者在投入膠囊填充機(jī)之前重新調(diào)濕至所述含濕量；在調(diào)整及填充期間使膠囊體在填充機(jī)中保持于所述含濕量的濕潤(rùn)條件下；并且使膠囊帽保持于同樣的條件下直到與膠囊體組裝，封裝了的劑型在約20到約40％相對(duì)濕度和約15到約60℃溫度下干燥。
49．根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中含濕量為膠囊外殼重量的約15到約18％。
50．根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中含濕量為約16到約18％。
51．根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中在從約15到約60℃范圍的溫度干燥封裝了的劑型。
52．根據(jù)權(quán)利要求51有方法，其中在從約18到約25℃范圍的溫度下干燥封裝了的劑型。
全文摘要
將囊芯封裝于膠囊中的方法,包括下面的步驟:a)提供空的膠囊部件;b)用一種或多種囊芯填充至少一個(gè)所述的膠囊部件;c)將所述的膠囊部件組裝在一起;并且d)通過冷收縮處理結(jié)合起來的部件。通過此方法獲得的固體劑型是防偽的,因?yàn)樗鼈冊(cè)谀撤N意義上不能被打開而又不顯示出這種打開過程再重新組裝起來。
文檔編號(hào)A61J3/07GK1215322SQ97193572
公開日1999年4月28日 申請(qǐng)日期1997年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月5日
發(fā)明者D·卡德, P·梅斯, R·斯科特, J·艾美 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯公司