專利名稱：西沙必利的速釋pH－非依賴性固體劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西沙必利的特定鹽的固體劑型，具體地講西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽或西沙必利檸檬酸鹽，它們可以避免藥物與食物的相互作用并可與增加胃pH的藥物共同給藥。本發(fā)明特別涉及適于快速崩解和溶解的固體口服劑型。本發(fā)明也涉及可以通過直接壓片制備的片劑。
前言一般而言，已知任何特定的治療藥物的吸收和生物利用度在口服時(shí)受多種因素的影響。此類因素包括胃腸(GI)道中存在的食物，因?yàn)橐话愣运幬镌谖改c停留的時(shí)間通常在食物存在時(shí)比空腹?fàn)顟B(tài)下要長。如果由于GI道中食物的存在而影響藥物的生物利用度超過一定點(diǎn)時(shí)，那么就說該藥物顯示了“食物效應(yīng)”或顯示了藥物食物的相互作用。與服用藥物顯示食物效應(yīng)有關(guān)的危險(xiǎn)性是由于這樣一個(gè)事實(shí)，即吸收進(jìn)入血流可能由于未能在正確時(shí)點(diǎn)及時(shí)服藥而受到不利的影響，因此患者有服藥未充分吸收以緩解適于該藥治療的疾病的危險(xiǎn)。
歐洲專利號(hào)0076530公開胃前動(dòng)力(gastroprokinetic)藥物西沙必利及其組合物。西沙必利具有下列結(jié)構(gòu)式
西沙必利的系統(tǒng)化學(xué)名為順-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟-苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺。西沙必利為兩種對映體的外消旋的混合物。西沙必利具有優(yōu)良的胃腸動(dòng)力刺激特性并被報(bào)道缺乏抗多巴胺能的活性。已廣泛報(bào)道它在各種胃腸疾病中的用途。現(xiàn)已將其投放市場作為治療胃-食管反射疾病、特別是食管炎、負(fù)上消化不適和腸假梗塞的藥物。西沙必利的一水化物目前可由商業(yè)獲得以下列商標(biāo)注冊的片劑、懸浮劑和顆粒劑例如PREPULSIDTM、PROPULSIDTM、PROPULSINTM、ACENALINTM、ALIMIXTM(此表沒有全包括)。
西沙必利一水化物的形式具有pH-依賴性的溶解度和溶解曲線。因此，西沙必利或西沙必利一水化物的生物利用度是pH-依賴性的。當(dāng)存在于中性或堿性環(huán)境時(shí)，西沙必利一水化物具有較低的溶解度和低的溶解性。因此，西沙必利一水化物的說明書中提到該藥物應(yīng)在飯前15至30分鐘服用。其原理為包含西沙必利一水化物的固體劑型到達(dá)或多或少排空的胃，此時(shí)pH較低，因此西沙必利可以溶解。隨后，當(dāng)病人于服藥后15至30分鐘進(jìn)食時(shí)，所述固體劑型在胃的酸性環(huán)境保留相對較長的時(shí)間。一旦西沙必利一水化物進(jìn)入腸道的近似中性的環(huán)境時(shí)，西沙必利一水化物的溶解度急劇降低。
結(jié)果為西沙必利一水化物顯示出食物效應(yīng)，可用在進(jìn)食狀態(tài)的AUC與空腹?fàn)顟B(tài)的AUC的比率表示(AUC為曲線下面積的縮寫，它是存在于血液中活性組分的量的指標(biāo))。西沙必利一水化物在進(jìn)食狀態(tài)的AUC與空腹?fàn)顟B(tài)的AUC的比率約為1.35(p＞0.01)。顯示無食物效應(yīng)藥物的比率為1(理想狀態(tài))。
因此，服用西沙必利一水化物的病人必須嚴(yán)格遵守上述的治療方案以為西沙必利一水化物的高生物利用度創(chuàng)造理想的條件，從而從所服用的藥物中獲得最大的收益。病人不總是必須遵循在最佳時(shí)間服用藥物。因而，其生物利用度不依賴于食物(或任何其它事件)的劑型意味著對西沙必利一水化物現(xiàn)有領(lǐng)域口服劑型的重大改進(jìn)并減少病人之間吸收的變化的程度。
因此如果在病人感覺將要發(fā)生與胃食管反射有關(guān)的疼痛時(shí)，立即服用西沙必利將是有用的，而不必在服用西沙必利15至30分鐘后才進(jìn)食。對于現(xiàn)有的西沙必利的可用的劑型而言，為了獲得西沙必利一水化物的最大吸收病人必須進(jìn)食。從胃食管反射常常在夜間發(fā)生和食管引起疼痛這些事實(shí)來看，很明顯病人沒有真正傾向進(jìn)食任何東西。因此，具有可以不依賴于食物給藥的西沙必利形式將是有利的。
也有與西沙必利一水化物的兒科應(yīng)用有關(guān)的問題。西沙必利一水化物可以開處方給幼兒(一歲兒童)。西沙必利一水化物必須在飯前30分鐘給藥這一事實(shí)暗示父母常常必須喚醒該幼兒，給其服用西沙必利一水化物，然后等半小時(shí)再給其吃東西。所述方法非常不實(shí)際，因此找到在飯前或甚至飯后或最好完全不依賴于何時(shí)進(jìn)食的西沙必利的形式將是非常有意義的。
關(guān)于西沙必利一水化物口服劑型的另一問題如下。如上所述，西沙必利可以用于治療具有胃或食管問題的人。這些病人常常共同服用了增加胃pH的藥物。此類合并用藥的實(shí)例有抗酸劑，例如含有鋁的抗酸藥像氫氧化鋁，含有鈣的抗酸藥像碳酸鈣或含有鎂的抗酸藥像氫氧化鎂；H2-拮抗劑像西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁(roxatidine)等；或質(zhì)子泵抑制劑像奧美拉唑、蘭索拉唑、rabeprazole?，F(xiàn)在優(yōu)選的共同服用的處方為質(zhì)子泵抑制劑。
現(xiàn)有技術(shù)WO 94/01112和WO 94/01111(1994年1月20日公開，轉(zhuǎn)讓給Sepracor Inc)公開了分別用(-)-西沙必利和(+)-西沙必利以及其治療可接受的鹽治療胃食管反射疾病和其它疾病的極其普通的方法。在所述申請中沒有特別提到本公開的鹽的應(yīng)用及其性質(zhì)。也沒有提到形成本發(fā)明基礎(chǔ)的問題。WO 95/34284(1995年12月21日公開，轉(zhuǎn)讓給Gergely)提到在其它的西沙必利中具有疏水活性物質(zhì)的藥物制劑、泡騰劑系統(tǒng)以及制備所述制劑的方法。該應(yīng)用僅僅提到與本公開的發(fā)明完全不同的泡騰劑系統(tǒng)。
EP 670160(1995年9月6日公開，轉(zhuǎn)讓給Gergely)公開了顆粒產(chǎn)物或片劑(含有泡騰劑系統(tǒng)和活性藥用物質(zhì))，及其制備方法。在所述文件的實(shí)施例5中描述西沙必利泡騰劑片劑。同樣，該申請僅僅提到與本公開的發(fā)明完全不同的泡騰劑系統(tǒng)。
WO 95/01803(1995年1月19日公開)公開H2拮抗劑和胃腸動(dòng)力藥的聯(lián)合用藥。所述專利公開特別提到在所述聯(lián)合用藥中使用西沙必利。所述先有技術(shù)聯(lián)合用藥的不利為抗酸藥、H2-拮抗劑和特別是質(zhì)子泵抑制劑在胃中可以引起pH可觀的升高。使用抗酸藥胃的pH(正常在1和1.5之間)可以升至4.5，而使用質(zhì)子泵抑制劑胃的pH升至約6.5。在此環(huán)境下，西沙必利一水化物不能足夠快速的溶解以得到快速適當(dāng)?shù)木徑狻?br>
我們共同未決的申請PCT/EP95/04198公開基質(zhì)制劑，其中將西沙必利-(L)-酒石酸鹽包埋于粘性聚合物的混合物中。所述共同未決的申請也公開了西沙必利-(L)-酒石酸鹽制劑。在所述申請中，已經(jīng)公開西沙必利-(L)-酒石酸鹽為非對映體[(3R4S)(2R3R)]和[(3S4R)(2R3R)]的混合物，以1∶1的比例作為復(fù)鹽結(jié)晶(經(jīng)X-衍射證實(shí))。(3R4S)和(3S4R)分別指西沙必利的對映體，(2R3R)指光學(xué)純的L-酒石酸鹽。也已表明含有西沙必利-(L)-酒石酸鹽的制劑以外消旋體的形式即以等量的(+)-西沙必利和(-)-西沙必利的形式釋放西沙必利，或換句話說非對映體鹽形式的(+)-西沙必利-(L)-酒石酸鹽和(-)-西沙必利-(L)-酒石酸鹽具有意料之外的相同溶解速率。而且，也發(fā)現(xiàn)在西沙必利-(L)-酒石酸鹽制備過程中，兩種非對映體的鹽形式中的任一種的量未能多至足以檢出。
然而，所述先有技術(shù)的基質(zhì)制劑未能如本發(fā)明固體口服劑型所需的那樣快速崩解和溶解。相反，將先有技術(shù)的基質(zhì)制劑設(shè)計(jì)為在更長的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放西沙必利。
本發(fā)明通過含有西沙必利的選自下列酸的鹽的固體劑型解決了上述問題和/或與先有技術(shù)制劑有關(guān)的不利硫酸、(L)-酒石酸、(D)-酒石酸或檸檬酸，優(yōu)選適于快速釋放的西沙必利-(L)-酒石酸鹽。優(yōu)選所述制劑適于快速崩解和溶解。優(yōu)選的制劑為口服固體劑型。
術(shù)語“適于快速溶解”指這樣一個(gè)事實(shí)，即在pH1至7范圍內(nèi)，在1小時(shí)內(nèi)活性組分可以從本發(fā)明的固體劑型中溶解大于60％。根據(jù)歐洲藥典所述的標(biāo)準(zhǔn)的方法或USP試驗(yàn)<711>提出的方法在USP-2溶解裝置中可以測定所述溶解。后一試驗(yàn)在US藥典ⅩⅫ第1578-1579頁描述。
我們意料之外地發(fā)現(xiàn)西沙必利的某些鹽在人工胃液中比其它鹽能更好地溶解這些鹽為(L)-酒石酸鹽、(D)-酒石酸鹽、硫酸鹽和檸檬酸鹽。而且，所述的西沙必利鹽顯示pH非依賴性溶解曲線。應(yīng)該注意西沙必利鹽酸鹽以及西沙必利馬來酸鹽比西沙必利一水化物本身溶解的慢。
術(shù)語“固體口服劑型”一般指片劑(僅能吞咽形式和咀嚼形式)和膠囊劑。因此，西沙必利鹽形式的本發(fā)明組合物可以制成片劑、caplets、gelcaps、膠囊劑。
本發(fā)明包括根據(jù)本發(fā)明的西沙必利鹽的制劑并且還包括可以影響胃酸性的物質(zhì)。所述物質(zhì)可以為提高胃pH的任何藥物(換句話說提高胃的堿性)。提高胃pH的藥物的實(shí)例為提到的抗酸藥、H2-拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。
本發(fā)明也涉及含有本發(fā)明的任何西沙必利鹽(優(yōu)選西沙必利-(L)-酒石酸鹽)形式、抗酸藥或H2-拮抗劑或特別是質(zhì)子泵抑制劑作為聯(lián)合制劑用于同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥治療胃腸疾病，特別是胃-食管反射相關(guān)的疾病的產(chǎn)品。
本發(fā)明的制劑可任選包括抗氣脹劑例如二甲基硅油、α-D-半乳糖苷酶等。
一方面含有抗酸藥、H2-拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑另一方面含有西沙必利鹽形式的所述產(chǎn)物任選進(jìn)一步同抗氣脹劑聯(lián)合以在治療胃腸疾病時(shí)提供雙重作用，如WO 95/01803中所述，即作為胃腸動(dòng)力藥的西沙必利鹽提供增強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)性，同時(shí)抗酸劑、H2-拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑提供降低酸產(chǎn)生的系統(tǒng)性效應(yīng)。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供在需要此治療的哺乳動(dòng)物(包括人類)，預(yù)防、治療和緩解胃灼熱、食滯、胃酸、暴飲暴食(overindulgence)、胃-食管反射、便秘、消化不良和其它胃腸疾病，胃腸疾病并包括氣脹的方法，所述方法包括給予此類有機(jī)體(ⅰ)治療有效量的抗酸藥、H2-拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑；(ⅱ)治療有效量的本發(fā)明的西沙必利的鹽的形式，并任選(ⅲ)治療有效量的抗氣脹劑，特別是二甲基硅油、α-D-半乳糖苷酶(ADG)。
在上述聯(lián)合用藥中使用的抗酸藥是商業(yè)上可得到的。H2-拮抗劑例如法莫替丁、雷尼替丁和西米替丁也可以在不同的商標(biāo)下由商業(yè)獲得。質(zhì)子泵抑制劑例如奧美拉唑、蘭索拉唑、rabeprazole等或者由商業(yè)獲得或者為本領(lǐng)域已知的。二甲基硅油是熟知的并可從商業(yè)得到的抗氣脹劑。α-D-半乳糖苷酶(ADG)是商業(yè)可獲得的酶制劑用于水解在大豆或豆制品中發(fā)現(xiàn)的難消化的糖。因此除西沙必利的鹽之外的活性組分是容易由商業(yè)獲得的。
每種活性組分的用量可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和特定的生化指標(biāo)以及病人的需要而變化。每種活性組分的用量也可以根據(jù)活性組分是以片劑還是以液體形式還是通過其它適當(dāng)?shù)慕o藥方法而變化。醫(yī)師和臨床醫(yī)師可以容易地決定適當(dāng)?shù)挠昧俊?br>
根據(jù)本發(fā)明片劑或膠囊劑包括西沙必利的鹽形式，優(yōu)選西沙必利-(L)-酒石酸鹽，優(yōu)選以微細(xì)或微粉化的形式應(yīng)用。西沙必利的鹽，特別是西沙必利-(L)-酒石酸鹽的微粉化的形式可以通過本領(lǐng)域已知的微粉化技術(shù)制備，例如通過在適當(dāng)?shù)哪ブ醒心ゲ⑼ㄟ^適當(dāng)?shù)暮Y過篩。
所述微粉化物質(zhì)的表面積至少為約10×103cm2/g(1×103m2/kg)，優(yōu)選表面積大于12×103cm2/g(1.2×103m2/kg)，更優(yōu)選表面積大于14×103cm2/g(1.4×103m2/kg)。
根據(jù)本發(fā)明西沙必利的鹽，特別是西沙必利-(L)-酒石酸鹽微粉化鹽形式的特征用下列不同的方法表示。至多有50％的顆粒直徑大于24μm(即24×10-6m)，因此dl50最大值為24μm(dl代表由激光衍射測定的直徑)。
在某些情況下，使用西沙必利的所述鹽的粗糙的物質(zhì)(比微粉化或微細(xì)物質(zhì))可能有用。例如，在對含有本發(fā)明的鹽進(jìn)行工業(yè)規(guī)模的直接壓片的情況下。當(dāng)活性組分太細(xì)時(shí)，在工業(yè)(高速)機(jī)器上直接壓片生產(chǎn)片劑時(shí)可能產(chǎn)生問題。當(dāng)所述物質(zhì)太細(xì)時(shí)，片劑顯示低的測定值，可能是例如由于這樣的事實(shí)，即微粉化的物質(zhì)粘附于容器壁上。
另一方面，當(dāng)所述物質(zhì)過于粗糙時(shí)，產(chǎn)生含量均一性(關(guān)鍵的參數(shù))的問題。特別是在生產(chǎn)由GMP(生產(chǎn)管理規(guī)范)嚴(yán)格要求控制的藥用組合物時(shí)。
以dl50表示的重要的粒徑范圍為約10μm至約150μm。更重要的范圍為約20μm至100μm。對于使用微粉化物質(zhì)的制劑，優(yōu)選的dl50為約24μm，而對于使用較粗糙物質(zhì)的制劑，dl50為約50μm。
所述固體口服劑型當(dāng)為單位劑量形式時(shí)含有相當(dāng)于約0.1mg至100mg堿形式的西沙必利，特別是含有約相當(dāng)于5mg、約10mg和約20mg堿形式的西沙必利的設(shè)計(jì)(envisaged)劑型。其意思為例如西沙必利-(L)-酒石酸鹽為約0.13mg至約130mg西沙必利-(L)-酒石酸鹽。更特別是設(shè)計(jì)含有約6.5mg、約13mg和約26mg西沙必利-(L)-酒石酸鹽的劑型。
從設(shè)計(jì)本發(fā)明口服劑型以得到活性組分的快速溶解這一事實(shí)的觀點(diǎn)來看，應(yīng)該選擇本發(fā)明的口服劑型的賦形劑使活性組分快速溶解。
優(yōu)選兩種口服劑型，即片劑和膠囊劑。
片劑特別是片劑中賦形劑的選擇是重要的。賦形劑應(yīng)允許快速溶解，另一方面應(yīng)該便于工業(yè)生產(chǎn)具有適當(dāng)?shù)耐庥^、適當(dāng)?shù)拇嘈院妥銐虻挠捕鹊钠瑒?br>
片劑應(yīng)該具有適當(dāng)?shù)挠捕群痛嘈灾饕且驗(yàn)樗銎瑒┍仨氁怨I(yè)規(guī)模在高速壓力下生產(chǎn)，而且必須將所述片劑包裝或裝入各種容器。如果所述片劑不具有足夠的硬度或易碎的話，那么病人服用的片劑可能是破碎的或部分片劑可能已破碎為粉。由于這種硬度不夠或易碎性使病人不能確定他是否服用了正確的量。
根據(jù)歐洲藥典(第3版，1997)第135頁“片劑的破碎阻力”中所述的試驗(yàn)測定，片劑所需的硬度的最小值為約1.5daN(10牛頓)。
應(yīng)該注意的是在其它性質(zhì)中片劑的硬度取決于片劑的形狀。
根據(jù)本發(fā)明可以使用不同形狀的片劑。片劑可以是圓形或扁圓形或長方形或本領(lǐng)域已知的任何其它的形狀。片劑可以刻痕。應(yīng)該注意的是片劑的形狀可能例如對崩解率有影響。
根據(jù)歐洲藥典(第3版，1997)第127頁所述的藥用技術(shù)方法測定片劑的崩解。本發(fā)明片劑的崩解時(shí)間應(yīng)少于約30分鐘，重要的是少于20分鐘，更重要的是少于約15分鐘。優(yōu)選的片劑甚至崩解時(shí)間少于約3分鐘，更甚至少于約1.5分鐘。
本發(fā)明的片劑含有片劑崩解劑，例如淀粉、預(yù)膠化的淀粉、淀粉羥乙酸鈉(Expotab)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、粘土、微晶纖維素(在Avicel注冊商標(biāo)下可獲得)、藻酸鹽、膠和其它的本領(lǐng)域所知的崩解劑。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選含有作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Carmellose鈉為羧甲基纖維素鈉的英國批準(zhǔn)的名稱，即纖維素醚的鈉鹽，見Martindale,the Extra Pharmacopeia，第29版，第1433頁)。所述交聯(lián)Carmellose鈉指交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(USP NF,1995版，第2238頁)。
崩解劑可以以約3％(w/w)至約15％(w/w)的量存在。重要的是崩解劑為約3％(w/w)至約10％(w/w)。當(dāng)使用百分比時(shí)，這些百分比為重量與重量之比(w/w)，并代表組分或賦形劑占片劑的總重量(或在包衣片的情況下為片芯的重量)的比率(百分比)。“片芯”為未包衣的片劑。當(dāng)采用具有制粒步驟的方法時(shí)，在“內(nèi)相”和“外相”含有崩解劑較有利。術(shù)語“內(nèi)相”指顆粒的組合物，術(shù)語“外相”指壓片混合物的組合物。觀察到在內(nèi)相和外相含有崩解劑的片劑顯示較好的崩解和較好的溶解曲線。
根據(jù)確定的制劑，所述片劑可以進(jìn)一步制成含有各種常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑、矯味劑、緩沖劑、稀釋劑、著色劑、潤滑劑、甜味劑和助流劑。部分賦形劑可用于多種目的。
任選將矯味劑摻入組合物中，它們可選自合成的矯味的油和矯味的芳香劑和/或天然油，從植物葉、花、果實(shí)等得到的提取物以及它們的組合物。這些可以包括桂皮油、冬青油、薄荷油、玉桂油、茴香油、桉樹油和百里香油。也可以使用的有香草，柑桔油包括檸檬、桔子、葡萄、酸橙和柚子，以及果精，包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、紅莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏等。矯味劑的量取決于包括所需的感官效應(yīng)在內(nèi)的多種因素。一般而言當(dāng)使用矯味劑時(shí)，矯味劑以約0.5％(w/w)至約3.0％(w/w)的量存在。
可以將各種材料用作填充劑或稀釋劑。實(shí)例有噴霧干燥或無水乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纖維素(如微晶纖維素；Avicel)、二水或無水二堿式磷酸鈣和本領(lǐng)域所知的其它物質(zhì)。片劑可以含有一種單獨(dú)的填充劑或稀釋劑或填充劑或稀釋劑的混合物。例如，可以使用乳糖和微晶纖維素的混合物。將乳糖單純用作稀釋劑，而微晶纖維素為填充劑，所述填充劑具有使片劑具有適當(dāng)?shù)挠捕鹊男再|(zhì)，并且由于纖維與水接觸時(shí)膨脹因此它具有崩解劑的性質(zhì)。
優(yōu)選的乳糖形式為乳糖一水化物DC，相應(yīng)于Pharmtose DCL11，可以由DMV International(Netherlands)商業(yè)獲得，所述乳糖一水化物DC為噴霧干燥的乳糖一水化物。
填充劑或稀釋劑存在的量的范圍為根據(jù)片劑或片芯總重量的約50％(w/w)至約95％(w/w)。重要的填充劑或稀釋劑的量的范圍為約65％(w/w)至約90％(w/w)。優(yōu)選填充劑或稀釋劑的量的范圍為約66％(w/w)至約86％(w/w)。
重要的是，使用的乳糖一水化物和微晶纖維素噴霧干燥混合物的比率為約75％重量的乳糖一水化物和約25％重量的微晶纖維素。該混合物在MICROCELAC注冊商標(biāo)下可由商業(yè)獲得。該噴霧干燥的乳糖一水化物和微晶纖維素具有下列優(yōu)點(diǎn)，即它可以促進(jìn)有序地混合，提高片劑含量的均一性。所述固體口服劑型的確在大量的填充劑中含有相對少量的活性組分。在此條件下，含量均一性可能是問題，即由于生產(chǎn)過程中的分離現(xiàn)象使在同一批中制備的片劑可能并不全部具有相同含量的活性組分。從管理機(jī)構(gòu)對于固體口服劑型常常實(shí)施嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)這一事實(shí)出發(fā)，不具有良好的含量均一性片劑的批次必須棄置。噴霧干燥的乳糖一水化物和微晶纖維素具有孔狀結(jié)構(gòu)，活性組分西沙必利-(L)-酒石酸鹽可以進(jìn)入，導(dǎo)致有序混合并因此產(chǎn)生良好的含量均一性。
所述MICROCELAC可以根據(jù)片劑的總量或在薄膜包衣的情況下以片芯的重量的約80％(w/w)至95％(w/w)存在。優(yōu)選，MICROCELAC以約87％(w/w)存在。
在一定的劑型生產(chǎn)中也可以使用潤滑劑，并在生產(chǎn)片劑時(shí)經(jīng)常使用。潤滑劑的實(shí)例有硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂?；获R酸鈉、十二烷基硫酸鎂、氫化蔬菜油和本領(lǐng)域所知的其它物質(zhì)。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂和硬脂?；获R酸鈉。
潤滑劑一般以可以根據(jù)片劑的總量或在薄膜包衣的情況下片芯的重量的約0.2％(w/w)至7.0％(w/w)存在。重要的是潤滑劑存在的量為約0.5％(w/w)至約3.0％(w/w)范圍。優(yōu)選潤滑劑存在的量為約0.9％(w/w)至約1.25％(w/w)范圍。
助流劑正常用于片劑的生產(chǎn)中，也用于膠囊劑。重要的助流劑為硅酸鈣、硅酸鎂、膠體無水二氧化硅或滑石。也可以使用助流劑的混合物。本發(fā)明片芯或膠囊劑優(yōu)選的助流劑為膠體無水二氧化硅。通常使用的類型在Aerosil商標(biāo)下由商業(yè)獲得。助流劑正常存在的量為基于片芯含量總量的約0.05％(w/w)至約1％(w/w)。優(yōu)選的助流劑的量為約0.3％。
粘合劑可以為阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素(鈉)、纖維素(微晶纖維素)、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖(液體)、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉(預(yù)膠化)或糖漿。重要的粘合劑有羥丙基甲基纖維素，特別是低粘度的羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選的粘合劑為羥丙基甲基纖維素2910，在20℃時(shí)，其2％的水溶液的粘度為15mPa.s。
也可以將其它的賦形劑例如著色劑和色素加至本發(fā)明的片劑中。著色劑和色素包括二氧化鈦和/或批準(zhǔn)的用于食物和藥物的染料。著色劑任選為本發(fā)明片劑的組分，但是在使用時(shí)，著色劑以基于片劑總量或在薄膜包衣片的情況下片芯重量的3.5％(w/w)存在。
優(yōu)選著色劑存在于片劑的包衣中，同樣著色劑以基于包衣總量的約0.01％(w/w)至約10％(w/w)存在，重要的范圍為基于包衣總量的約0.20％(w/w)至約7.5％(w/w)。
如本領(lǐng)域所知，在制片之前片劑摻合物可以是干燥-顆?；驖?顆粒。意料之外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用西沙必利-(L)-酒石酸鹽時(shí)可以用直接壓片技術(shù)制備片劑。當(dāng)將西沙必利一水化物用作活性組分時(shí)，所述制劑需要表面活性劑以獲得西沙必利一水化物的必要的潤濕性。然而，為將表面活性劑加至片劑制劑中，需要濕法制粒步驟。因此，本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案應(yīng)該提到這樣一個(gè)事實(shí)，即本發(fā)明的片劑可以直接壓片制備，也就是說“通?！钡臐穹ㄖ屏２襟E可以省略。這會(huì)引起這些片劑生產(chǎn)成本大大降低。
也發(fā)現(xiàn)通過直接壓片制備的片劑比通過濕法制粒步驟制備的相似的片劑具有更好的溶解曲線。
本發(fā)明的片劑可以為薄膜包衣片，以便易于吞咽、掩蓋味道并使外觀更佳。許多聚合的薄膜包衣物質(zhì)是本領(lǐng)域所知的。已知的薄膜包衣劑為羧甲基纖維素鈉、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉料、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、異丁烯酸共聚物、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙酸鄰苯二甲酸酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、蠟、玉米蛋白。優(yōu)選的薄膜包衣物質(zhì)為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。HPMC可以由商業(yè)獲得。
包衣劑正常以基于薄膜包衣總量的約50％(w/w)至約95％的量存在。重要的范圍為約50％(w/w)至約65％(w/w)。
正常在薄膜包衣過程中使用抗粘附劑以避免在薄膜形成和干燥中的粘附效應(yīng)。用于此目的的優(yōu)選的粘附劑為滑石。在薄膜包衣中抗粘附劑特別是滑石以基于包衣總量的約5％(w/w)至15％(w/w)存在。
薄膜包衣中的其它組分可以有增塑劑，例如蓖麻油、二乙?；膯胃视王ァ⒐锒岫□?、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、聚乙二醇、1,2-丙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯。也可以使用增塑劑的混合物。增塑劑的類型取決于包衣劑的類型。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的增塑劑為1,2-丙二醇。所述增塑劑以基于薄膜包衣總量的約5％(w/w)至30％(w/w)存在。重要的范圍為約12％(w/w)至約16％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的1,2-丙二醇的量為約14％(w/w)。
遮光劑像二氧化鈦也可以以基于包衣總量的約10％(w/w)至約20％(w/w)存在。
當(dāng)需要對片劑著色時(shí)，正常將顏色用于包衣中。因而，著色劑和色素可以存在于薄膜包衣中。優(yōu)選的著色劑為氧化鐵，它可以為紅色、黃色、黑色或其混合色。
所述薄膜包衣過程可以用本領(lǐng)域熟知的噴霧包衣設(shè)備進(jìn)行。一般所述包衣在穿孔鍋，例如在Glatt(例如Glatt Coater 750)AccelaCota和HiCoater商標(biāo)下生產(chǎn)的穿孔鍋中進(jìn)行。
制片過程本身不是標(biāo)準(zhǔn)的，并容易通過由所需的混合物或組分的混合物用常規(guī)的壓片成適當(dāng)?shù)男螤钚纬善瑒?。使用的壓力范圍為約0.5噸/平方厘米(相當(dāng)于約50MPa)至約2.0噸/平方厘米(相當(dāng)于約200MPa)。低于該下限，形成的片劑顯示不適當(dāng)?shù)挠捕龋哂谠撋舷?，所述片劑可能太硬以致于不溶解。?yōu)選的范圍為約1.1噸/平方厘米(相當(dāng)于約110MPa)至約1.7噸/平方厘米(相當(dāng)于約170MPa)。
膠囊劑根據(jù)本發(fā)明的膠囊劑除活性組分外還含有填充劑、助流劑、潤滑劑和崩解劑。
上述用于片劑的相同的填充劑、助流劑和潤滑劑可以用于膠囊劑中。優(yōu)選的填充劑為乳糖。優(yōu)選的助流劑為膠體二氧化硅和滑石?；部梢蕴峁┨幚矸勰┧枰目拐掣降男再|(zhì)。優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂。玉米淀粉可以用作崩解劑，在膠囊填充設(shè)備使用填充物的情況下其為膠囊內(nèi)容物的必要的組分。在使用填充物的膠囊填充設(shè)備中，將所述膠囊的內(nèi)容物于數(shù)次連續(xù)的沖程壓縮在一起，在最后一次沖程時(shí)將壓縮的膠囊內(nèi)容物裝入膠囊。
填充劑存在的量為基于膠囊內(nèi)容物的總量的約60％(w/w)至約90％(w/w)。優(yōu)選填充劑存在的量為基于膠囊內(nèi)容物的總量的約70％(w/w)至約80％(w/w)。優(yōu)選填充劑存在的量為約75％(w/w)。
助流劑存在的量為基于膠囊內(nèi)容物的總量的約4％(w/w)至7％(w/w)。優(yōu)選助流劑存在的量為基于膠囊內(nèi)容物的總量的約6％(w/w)。
潤滑劑存在的量為基于膠囊內(nèi)容物的總量的約0.5％(w/w)至約2.0％(w/w)。優(yōu)選潤滑劑存在的量為基于膠囊內(nèi)容物的總量的約1.25％(w/w)。
膠囊一般由明膠制備，可以為軟膠囊或硬明膠膠囊。
用常規(guī)的方法制備所述膠囊劑。將填充劑例如乳糖與活性組分一起研磨并過篩。將產(chǎn)生的混合物加至其余賦形劑的混合物中并在行星式混合器中混合至得到均一的混合物。將該粉末用本領(lǐng)域已知(自動(dòng)的)的膠囊填充設(shè)備填充至膠囊中。
應(yīng)用本發(fā)明固體口服劑型的優(yōu)點(diǎn)為即使根據(jù)本發(fā)明的固體口服劑型在胃酸性環(huán)境下沒有完全溶解并通過腸道(環(huán)境為約中性，即極弱的酸性)時(shí)，西沙必利仍能夠快速溶解，而西沙必利一水化物卻不是這樣。
本發(fā)明的目的是將藥用劑型作為藥物用于治療胃腸疾病，例如自發(fā)性的或與糖尿病性神經(jīng)有關(guān)的胃輕癱，迷走神經(jīng)切斷術(shù)或部分胃切除后的神經(jīng)性食欲缺乏(癥狀主要有早期飽滿感、食欲缺乏、惡心和嘔吐)；X-射線或內(nèi)窺鏡檢查負(fù)性的上部消化不適，其特征為早期飽滿感、飯后食脹、不能完成正常體積的食物、鼓脹、過度噯氣、食欲缺乏、惡心、嘔吐或潰瘍樣病(上腹部灼熱或疼痛)，胃食管反射疾病包括食管炎的治療或保養(yǎng)治療；于嬰兒當(dāng)姿勢和飲食性方法失敗后的慢性及過度反胃或惡心；腸假梗阻，運(yùn)動(dòng)性功能失調(diào)導(dǎo)致的不充分的推進(jìn)性蠕動(dòng)和胃及腸內(nèi)容物的滯留；作為慢性便秘的長期治療的結(jié)腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)性的恢復(fù)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供治療胃腸紊亂，特別是胃食管反射疾病的方法，由于本發(fā)明片劑的性質(zhì)，公開西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽在生產(chǎn)沒有藥物食物相互作用的治療胃腸疾病的口服劑型中的用途。也將沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽用于在服用一般的增高胃pH的藥物的病人中治療胃腸疾病的藥物生產(chǎn)中，或者用于在服用質(zhì)子泵抑制劑，H2-抑制劑或者抗酸藥(特別是權(quán)利要求)的病人中治療胃腸疾病的藥物生產(chǎn)中。
上述公開或描述的固體口服西沙必利劑型可以給予需要此治療的哺乳動(dòng)物，包括人，當(dāng)所述哺乳動(dòng)物服用時(shí)，不管進(jìn)食的時(shí)間、食物性質(zhì)和數(shù)量，而不顯示食物的不利的作用。最后，作為對本發(fā)明的補(bǔ)充，本發(fā)明提供適于商業(yè)銷售的治療包裝，包括容器，含于其內(nèi)的口服劑型的西沙必利(它不顯示不利的食物作用)，并與所述包裝有關(guān)的書面(即印刷品)非限定性材料，所述材料涉及到本劑型是否可與食物或無食物時(shí)服用。此類印刷品包含有對醫(yī)生、藥劑師或病人的信息和/或指導(dǎo)。所述印刷品可以是“對是否與食物或無食物時(shí)服用是非限定性的”是由于它不包括任何關(guān)于是否將所述劑型與食物或無食物時(shí)服用的說明，即關(guān)于食物效應(yīng)并未提及?；蛘?，所述書面材料通過包括一項(xiàng)或多項(xiàng)說明指示使用者(即病人、藥劑師或醫(yī)師)所述口服劑型可以服用或給予病人而不管病人是否進(jìn)食或吸收食物(任選，例如也說明像“不論食物的類型或數(shù)量如何”)進(jìn)行非限定。所述書面材料就食物而言，不能含有限定性語言如“該劑型不能與食物一起服用”或“該劑型僅可在病人空腹時(shí)服用”等。
所述容器可為任何本領(lǐng)域所知的常規(guī)形狀或形式，由藥學(xué)上可接受的材料制成，例如紙或紙盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封的袋子或具有獨(dú)立劑量根據(jù)治療方法而壓擠的水泡眼(blrister)包裝。所使用容器由內(nèi)含的準(zhǔn)確劑型確定。由于本發(fā)明的西沙必利劑型可以服用或給予病人而不依賴于進(jìn)食，因此所述劑型可以“需要時(shí)”給藥。這意思是劑型的給予根據(jù)癥狀而定。換句話說，病人在感覺到他正在忍受與胃腸疾病有關(guān)的癥狀時(shí)服用本發(fā)明的劑型。這將極大地改進(jìn)病人的依從性，因?yàn)椴∪丝稍诎Y狀出現(xiàn)時(shí)服用藥物而不是想著在進(jìn)食時(shí)服藥。
試驗(yàn)部分實(shí)施例1片劑A將下列組分在行星式混合器中緊密混合西沙必利-(L)-酒石酸鹽(13.23mg,7.35％(w/w))、噴霧干燥的乳糖一水化物(75％)和微晶纖維素(25％)(MICROCELAC)(157.23mg,87.35％(w/w))、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(7.2mg,(4.00％(w/w))、膠體無水二氧化硅(0.54mg,0.3％(w/w))、硬脂酸鎂(1.8mg,1.00％(w/w)，并在壓片機(jī)(Korsch或Courtoy RO 2EHS，壓片速率為36000片/小時(shí))上壓制成180mg的片劑。
根據(jù)上述實(shí)施例制備含有下列成分的片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽13.23mg 7.35％(w/w)MICROCELAC157.23mg87.35％(w/w)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.2mg 4.00％(w/w)膠體無水二氧化硅 0.54ng 0.3％(w/w)硬脂酸鎂 1.8mg 1.00％(w/w)
實(shí)施例2片劑B將下列組分在行星式混合器中緊密混合西沙必利-(L)-酒石酸鹽(13.23mg,7.35％(w/w))、乳糖DC(116.57mg,64.76％(w/w))、微晶纖維素(Avicel)(38.86mg,21.59％(w/w))、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(7.2mg,(4.00％(w/w))、膠體無水二氧化硅(0.54mg,0.3％(w/w))、十八烷基富馬酸鈉(3.6mg,2.00％(w/w)，并在壓片機(jī)(Korsch或Courtoy RO 2EHS，壓片速率為36000片/小時(shí))上壓制成180mg的片劑。
根據(jù)上述實(shí)施例制備含有下列成份的片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽13.23mg 7.35％(w/w)乳糖DC 116.57mg64.76％(w/w)微晶纖維素 38.86mg21.59％(w/w)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.2mg 4.00％(w/w)膠體無水二氧化硅 0.54mg 0.3％(w/w)十八烷基富馬酸鈉 3.6mg2.00％(w/w)實(shí)施例3片劑C用實(shí)施例1和2中所述相似的方法，制備具有下列組合物的片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽 6.61mg 3.68％(w/w)乳糖123.18mg68.44％(w/w)微晶纖維素 38.86mg21.59％(w/w)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.2mg 4.00％(w/w)膠體無水二氧化硅 0.54mg 0.3％(w/w)硬脂酸鎂 1.8mg1.00％(w/w)實(shí)施例4片劑D用實(shí)施例1和2中所述相似的方法，制備具有下列組合物的片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽26.44mg14.72％(w/w)乳糖103.34mg58.39％(w/w)微晶纖維素 38.86mg21.59％(w/w)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.2mg4.00％(w/w)膠體無水二氧化硅0.54mg0.30％(w/w)硬脂酸鎂1.8mg 1.00％(w/w)實(shí)施例5片劑E用實(shí)施例1和2中所述相似的方法，制備具有下列組合物的片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽13.23mg7.35％(w/w)法莫替丁 10.00mg5.56％(w/w)MICROCELAC147.23mg87.35％(w/w)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.2mg 4.00％(w/w)膠體無水二氧化硅 0.54mg 0.30％(w/w)硬脂酸鎂 1.8mg 1.00％(w/w)在聯(lián)合制劑中可以將二甲基硅油或α-D-半乳糖苷酶加至上述制劑的每一種之中以提供抗氣脹緩解。根據(jù)病人的需要，給予需要治療的病人的二甲基硅油的量可以變化，但是可以為例如一般所知治療氣脹的劑量范圍(每片20-40mg)或可以根據(jù)需要增加。一般而言，在上述制劑中可以使用的ADG的量為約675至約2250 GaIU或根據(jù)需要增力。
實(shí)施例6用濕法制粒步驟進(jìn)行片芯薄膜包衣片劑的制備片劑F6a)粘合溶液的制備將5.280kg純凈水轉(zhuǎn)移至蒸汽加熱的夾套容器內(nèi)并加熱至約80℃。將上述水轉(zhuǎn)移至251的不銹鋼容器內(nèi)，將792g HPMC2910 15mPa.s溶解同時(shí)用螺旋槳攪拌器攪拌(150-500rpm)5分鐘。再加入12.32kg水，同時(shí)攪拌2分鐘。隨后通過在60-150rpm攪拌10分鐘使所述溶液脫氣。將如此獲得的粘合溶液靜置至少8小時(shí)。
6b)制粒將23.700kg乳糖一水化物200目、2.911kg西沙必利-(L)-酒石酸鹽和7.920kg未改性的玉米淀粉順序轉(zhuǎn)移至GPCG 30型流化床制粒器的產(chǎn)物容器內(nèi)。進(jìn)行流化床過程并混合組分至出口空氣溫度達(dá)到約28℃(過程參數(shù)一般空氣壓力5巴，空氣流速約300至600m3/h，振搖時(shí)間7秒，振搖間隔35秒，入口空氣的溫度約45℃至約55℃，出口空氣的溫度約27℃至約29℃)。
將如6a)中所述制備的粘合的溶液噴霧于所述粉混合物上(過程參數(shù)流速約400至1000m3/h，振搖時(shí)間7秒，振搖間隔35秒，噴嘴的直徑1.8mm，噴嘴的位置上部，噴霧的壓力3巴，噴霧速率約200至300g/min，入口空氣的溫度約45℃至約60℃，出口空氣的溫度約21℃至約24℃)。
噴霧過程后立即開始干燥過程。繼續(xù)干燥過程至出口空氣溫度達(dá)到約38℃。(過程參數(shù)空氣流速約400至1000m3/h，振搖時(shí)間7秒，振搖間隔35秒，入口空氣的溫度約70℃至約75℃，出口空氣的溫度約37℃至約39℃)。
6c)壓片混合物的制備將如6b)所述制備的干燥的顆粒與2.772kg微晶纖維素、1.188kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、118g膠體無水二氧化硅和198g硬脂酸鎂一起過Frewitt型震蕩篩裝置(目徑1mm，網(wǎng)線厚度0.65mm)。將過篩的粉末收集于Collette MP 90型的行星式混合器的桶中(混合速率混合機(jī)臂45rpm，托盤(platean)20rpm)并混合5分鐘至獲得均一的混合物。
6d)壓片用Killian旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)，Biconvex將如6c)所述制備的壓片混合物壓成片劑，用該方法制備標(biāo)示重量為180mg的白色圓形片劑。這些片劑指上述的片芯。
6e)包衣懸浮液的制備將6.307kg純凈水在蒸汽加熱的夾套容器內(nèi)加熱至約70℃至約75℃溫度范圍內(nèi)。將水轉(zhuǎn)移至251的不銹鋼容器內(nèi)，在螺旋槳攪拌機(jī)的攪拌下加入880g HPMC 2910 5mPa.s和220g 1,2-丙二醇(攪拌速率約400至約600rpm)。該混合物指混合物A。
將3.153kg純凈水、176g滑石、264g二氧化鈦和33g黃色氧化鐵轉(zhuǎn)移至10L的不銹鋼容器內(nèi)，并用Silverson 2LR勻漿機(jī)勻化10至15分鐘。該混合物指混合物B。
在用螺旋槳攪拌機(jī)攪拌下將混合物B加至混合物A中(攪拌速率約200至約400rpm)。在將全部的混合物攪拌120分鐘，期間使包衣懸浮液進(jìn)一步脫氣。
6f)片劑包衣將如6e)所述制備的11.033kg包衣懸浮液轉(zhuǎn)移至25L的不銹鋼容器內(nèi)。將如6a)至6d)所述制備的片劑轉(zhuǎn)移至包衣設(shè)備GC 750中并加熱片劑。(過程參數(shù)入口空氣的溫度約80℃至約90℃，加熱后出口空氣的溫度約47℃至約49℃。用下列參數(shù)將包衣懸浮液噴霧于所述片劑上鍋的旋轉(zhuǎn)速率8至10rpm，入口空氣的溫度約80℃至約90℃，出口空氣的溫度約46℃至約49℃，入口空氣的體積約750m3至約850m3，加工室內(nèi)壓力＜100mPa，噴霧空氣壓力約2.5至3.5巴，包衣懸浮液的溫度為室溫，噴霧速率90至100g/min)。
噴霧干燥過程后，使所述片劑保持于旋轉(zhuǎn)狀態(tài)并冷卻至出口空氣溫度達(dá)到30℃。
產(chǎn)生的薄膜包衣片劑為圓形(直徑=8mm)、凹面并為黃色薄膜包衣的片劑。
將所述片劑分裝于聚乙烯瓶和Perlen tristar blisters中。
根據(jù)上述制備方法制備下列片劑片劑F的片芯組分用量％(w/w)相對于片芯西沙必利-(L)-酒石酸鹽13.23mg 7.35％(w/w)乳糖一水化物200目(*1) 107.73mg59.85％(w/w)未改性的玉米淀粉 36.00mg20.00％(w/w)HPMC 2910 15mPa.s 3.60mg 2.00％(w/w)微晶纖維素 12.60mg 7.00％(w/w)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.40mg3.00％(w/w)膠體無水二氧化硅 0.54mg0.30％(w/w)硬脂酸鎂 0.90mg0.50％(w/w)片芯的總量180.00mg片劑F的薄膜包衣組分用量％(w/w)相對于包衣HPMC 2910 5mPa.s4.00mg55.95％(w/w)1,2-丙二醇 1.00mg13.99％(w/w)二氧化鈦(E171) 1.20mg16.78％(w/w)滑石0.80mg11.19％(w/w)黃色氧化鐵(E 172/C177492) 0.15mg 2.10％(w/w)包衣的總量7.15mg(*1)200目為所用的乳糖一水化物類型的指標(biāo)。
(2*)HPMC為羥丙基甲基纖維素，數(shù)值“2910”指所用的羥丙基甲基纖維素的類型。前兩個(gè)數(shù)值“29”代表甲氧基基團(tuán)的大約的比例，第三個(gè)和第四個(gè)“10”代表羥丙基的大約的比例。
也應(yīng)指明的是2％水溶液的粘度(15mPa.s)是在20℃測定的。這是所用的HPMC分子量的指標(biāo)。
實(shí)施例7片劑G根據(jù)實(shí)施例6所述的方法制備下列片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽26.46mg12.03％乳糖一水化物200目 111.48mg50.67％未改性的玉米淀粉 44.00mg20.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(*) 4.95mg 2.25％HPMC 2910 5mPa.s 2.75mg 1.25％微晶纖維素 11.00mg 5.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(*)17.60mg 8.00％膠體無水二氧化硅 0.66mg 0.30％硬脂酸鎂1.10mg0.50％片劑的總量220.00mg(*)兩次提到交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(*)表明制?；旌衔镏泻蛪浩旌衔镏卸及ń宦?lián)羧甲基纖維素鈉。因此，在所謂的內(nèi)相(顆粒)和所謂的外相(壓片混合物)中都存在交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。因?yàn)榻宦?lián)羧甲基纖維素鈉存在于“內(nèi)相”和“外相”，因此如此制備的片劑比僅存在于“外相”的片劑更好的溶解分布圖。
如實(shí)施例6所述對片劑進(jìn)行包衣。
實(shí)施例8片劑H根據(jù)實(shí)施例6所述的方法制備下列片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽26.46mg12.03％乳糖一水化物200目 119.18mg54.17％未改性的玉米淀粉 44.00mg20.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(*) 4.40mg 2.00％HPMC 2910 15mPa.s 2.20mg 1.00％微晶纖維素4.40mg 2.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(*)17.60mg 8.00％膠體無水二氧化硅 0.66mg 0.30％硬脂酸鎂 1.10mg 0.50％片劑的總量220.00mg(*)參見實(shí)施例7下所述交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的外相和內(nèi)相的說明根據(jù)實(shí)施例6所述對片劑進(jìn)行包衣。
實(shí)施例9片劑I含有相當(dāng)于5mg西沙必利堿的片劑根據(jù)實(shí)施例6所述的方法制備下列片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽 6.62mg 6.62％乳糖一水化物200目60.59mg60.59％未改性的玉米淀粉 20.00mg20.00％HPMC 2910 15mPa.s 2.00mg 2.00％微晶纖維素7.00mg7.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3.00mg3.00％膠體無水二氧化硅 0.30mg0.30％硬脂酸鎂 0.50mg0.50％片芯的總量100.00mg片劑F的膜包衣HPMC 2910 5mPa.s3.00mg57.03％1,2-丙二醇 0.75mg14.26％二氧化鈦0.90mg17.11％滑石0.60mg11.41％黃色氧化鐵 0.01mg 0.23％包衣的總量5.26mg實(shí)施例10片劑J含有相當(dāng)于10mg西沙必利堿的片劑根據(jù)實(shí)施例6所述的方法制備下列片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽 13.23mg 7.35％乳糖一水化物200目107.73mg59.85％未改性的玉米淀粉 36.00mg20.00％HPMC 2910 15mPa.s 3.60mg 2.00％微晶纖維素12.60mg 7.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5.40mg3.00％膠體無水二氧化硅0.54mg0.30％硬脂酸鎂0.90mg0.50％片芯的總量180.00mgHPMC 2910 5mPa.s4.00mg55.94％1,2-丙二醇 1.00mg13.99％二氧化鈦1.20mg16.78％滑石0.80mg11.19％黃色氧化鐵0.15mg2.10％包衣的總量7.15mg實(shí)施例11片劑K含有相當(dāng)于20mg西沙必利堿的片劑根據(jù)實(shí)施例6所述的方法制備下列片劑西沙必利-(L)-酒石酸鹽26.46mg 12.03％乳糖一水化物200目 121.38mg 55.17％未改性的玉米淀粉 44.00mg 20.00％HPMC 2910 15mPa.s 4.40mg 2.00％微晶纖維素 15.40mg 7.00％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.60mg 3.00％膠體無水二氧化硅 0.66mg 0.30％硬脂酸鎂 1.10mg 0.50％片芯的總量220.00mgHPMC 2910 5mPa.s 6.00mg 52.86％1,2-丙二醇1.50mg 13.21％二氧化鈦 1.80mg 15.86％滑石 1.20mg 10.57％黃色氧化鐵0.85mg 7.49％包衣的總量11.35mg實(shí)施例12膠囊A組分用量基于內(nèi)容物總量的％(w/w)西沙必利-(L)-酒石酸鹽 6.62mg4.14％乳糖125目61.00mg38.13％乳糖200目60.98mg38.11％玉米淀粉 20.00mg12.50％滑石 9.00mg 5.60％硬脂酸鎂 2.00mg 1.25％膠體無水二氧化硅0.40mg0.25％(Aerosil)膠囊內(nèi)容物的總量160.00mg將所述粉裝填至4號(hào)膠囊實(shí)施例13膠囊B組分用量基于內(nèi)容物總量的％(w/w)西沙必利-(L)-酒石酸鹽13.23mg 6.01％乳糖125目82.00mg37.27％乳糖200目81.57mg37.08％玉米淀粉 27.50mg12.50％滑石 12.40mg 5.64％硬脂酸鎂 2.75mg 1.25％膠體無水二氧化硅 0.55mg 0.25％(Aerosil)膠囊內(nèi)容物的總量220.00mg將所述粉裝填至2號(hào)膠囊通過在行星式混合器中混合并將粉裝填于適當(dāng)?shù)哪z囊中制備上述膠囊劑。
實(shí)施例14溶解試驗(yàn)比較含有實(shí)施例1所述的組方并制備的西沙必利-(L)-酒石酸鹽的片劑和用西沙必利一水化物代替西沙必利-(L)-酒石酸鹽(組合物的其它組分與制劑的相同)的片劑在不同的pH值時(shí)的溶解。
試驗(yàn)方法于37℃下，將受試片劑置于含有900ml特定緩沖液的玻璃容器內(nèi)。以50rpm(每分鐘的旋轉(zhuǎn))的旋轉(zhuǎn)速率用槳進(jìn)行攪拌。該試驗(yàn)在USP試驗(yàn)<711>提出在USP-2溶液裝置中進(jìn)行。該后一試驗(yàn)在美國藥典ⅩⅫ，第1578-1579頁描述。
a)pH=±1.5(HCl:0.1N)
結(jié)論在0.1N HCl(pH=±1.5)中西沙必利酒石酸鹽和西沙必利一水化物的溶解是可比較的。
b)pH=4.5(USP-緩沖液)
結(jié)論在pH=4.5時(shí)，西沙必利酒石酸鹽比西沙必利一水化物的溶解性好。
c)pH=6.5(USP-緩沖液)
結(jié)論在pH=6.5時(shí)，西沙必利-(L)-酒石酸鹽顯著優(yōu)于西沙必利一水化物的溶解性。
實(shí)施例15藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)施例在開放式、四方向交叉相-I試驗(yàn)中，將總數(shù)為12的受試者，8男和4女隨機(jī)接受單劑量的10mg西沙必利的酒石酸鹽和水化物，用過和沒有用過標(biāo)準(zhǔn)早餐。
給予所有的受試者下列四種治療治療A在標(biāo)準(zhǔn)早餐前兩小時(shí)，即空腹?fàn)顟B(tài)下，單獨(dú)服用西沙必利-(L)-酒石酸鹽片。
治療B在標(biāo)準(zhǔn)早餐后立即單獨(dú)服用西沙必利-(L)-酒石酸鹽片。
治療C在標(biāo)準(zhǔn)早餐前兩小時(shí)，即空腹?fàn)顟B(tài)下，單獨(dú)服用西沙必利一水化物片(常規(guī)Prepulsid片劑)。
治療D在標(biāo)準(zhǔn)早餐后立即單獨(dú)服用西沙必利一水化物片(常規(guī)Prepulsid片劑)。
標(biāo)準(zhǔn)早餐含有四片面包，一片火腿，一片干酪，奶油、果汁和兩杯咖啡或茶(如果需要加入牛奶和/或糖)。在治療B和治療D期間，受試者首先食用早餐并食完后立即服用受試藥物。此后，受試者恢復(fù)正常飲食。
受試藥物與100ml水一起服用。
服藥后48小時(shí)采集血樣。用驗(yàn)證的HPLC方法(定量的限制=2ng/ml)測定西沙必利的血漿濃度。
藥代動(dòng)力學(xué)分析基于單獨(dú)的血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，用實(shí)際的采樣時(shí)間，在四種治療的每種治療后測定西沙必利的下列藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
Cmax達(dá)峰血漿濃度，用數(shù)據(jù)的目測法測定tmax達(dá)到峰血漿濃度的時(shí)間，用數(shù)據(jù)的目測法測定AUClast從0時(shí)間至最后時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(最后一個(gè)可定量的濃度，根據(jù)線性梯度總和計(jì)算)。
AUC∞血漿濃度-時(shí)間外延至無窮下的面積消除t1/2(t1/2term)消除半衰期(terminal half-life)，根據(jù)0.693/Sz定義根據(jù)在各種治療中Cmax與AUC的比值計(jì)算西沙必利的相對生物利用度結(jié)果沒有報(bào)道嚴(yán)重的副作用，沒有由于副作用終止治療。
將藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果總結(jié)于下表中表
討論過夜空腹?fàn)顟B(tài)下，服用受試藥物西沙必利的平均tmax在1.4±0.4h(A西沙必利酒石酸鹽-空腹)和1.7+0.5h(西沙必利一水化物-空腹)達(dá)到。食物對其影響使tmax延緩至2.1+0.7h(B西沙必利酒石酸鹽-早餐后)和2.3±0.6h(D西沙必利一水化物-早餐后)。
西沙必利酒石酸鹽的平均血漿濃度平均為61.7±16.7ng/ml(空腹時(shí))和65.6±17.7ng/ml(早餐后)，市場上的西沙必利一水化物為50.6±18.4ng/ml(空腹時(shí))和65.4±16.9ng/mll(早餐后)。
Cmax的幾何平均值為107％(B對A),80％(C對A),133％(D對C)和100％(B對D)，相關(guān)的90％可信限為98％-116％,74％-87％,122％-145％和92％-109％。AUC∞的幾何平均值為114％(B對A),98％(C對A),129％(D對C)和101％(B對D)，相關(guān)的90％可信限為106-123％,81-94％,120-139％和92-107％。
就總暴露(AUC∞)而言，比較標(biāo)準(zhǔn)早餐后和空腹?fàn)顟B(tài)(B對A)下給藥，證實(shí)酒石酸鹽的生物等效性。當(dāng)空腹時(shí)，通常的市場上的片劑(C)對新開發(fā)的酒石酸鹽(A)片劑的相對生物利用度也在設(shè)定的生物等效性的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。早餐后服用西沙必利一水化物(D)與空腹?fàn)顟B(tài)相比(D對C)，產(chǎn)生高于29％的暴露和33％的高峰水平的西沙必利。當(dāng)在飯后服用時(shí)，兩種西沙必利制劑具有生物等效性。
從該試驗(yàn)的結(jié)果中，經(jīng)單獨(dú)給藥后和食物的作用，對新開發(fā)的西沙必利酒石酸鹽和通常的市場上的一水化物的生物利用度進(jìn)行比較，可以得出下列結(jié)論進(jìn)食或空腹?fàn)顟B(tài)對于新開發(fā)的西沙必利酒石酸鹽的吸收、峰水平和總暴露幾乎無影響。
通常的市場的西沙必利一水化物在進(jìn)食狀態(tài)下生物利用度提高30％。
當(dāng)食用標(biāo)準(zhǔn)早餐后，西沙必利酒石酸鹽和一水化物具有生物等效性。
權(quán)利要求
1．固體劑型，它含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性組分的選自下列鹽形式的西沙必利西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽，其特征為在pH 1至7.5范圍內(nèi)，當(dāng)在USP-2溶解裝置中，用USP試驗(yàn)<711>提出的方法測定時(shí)，1小時(shí)內(nèi)活性組分溶解大于60％。
2．權(quán)利要求1的固體劑型，其中所述固體劑型為口服固體劑型。
3．前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的固體劑型，在pH 6.5(USP-緩沖液)時(shí)，當(dāng)在USP-2溶解裝置中，周USP試驗(yàn)<711>提出的方法測定時(shí)，60分鐘后活性組分從固體劑型溶解大于70％。
4．前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的固體劑型，其中所述鹽形式為西沙必利-(L)-酒石酸鹽。
5．前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的固體劑型，其中以dl50表示的所述活性組分的粉化的粒徑范圍為約10μm至約150μm。
6．前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的固體劑型，其中所用的粉化的活性組分具有大于14×103cm2/g(1.4×103m2/kg)的特定的表面積。
7．前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的固體劑型，其中所述口服劑型為膠囊。
8．前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的固體劑型為片劑形狀。
9．權(quán)利要求8的含有乳糖一水化物和微晶纖維素作為填充劑的片劑。
10．權(quán)利要求9的片劑，其中所述填充劑的量為基于片劑或片芯總量的約50％(w/w)至約95％(w/w)。
11．權(quán)利要求10的片劑，其中所述填充劑的量為基于片劑或片芯總量的約66％(w/w)至約86％(w/w)。
12．權(quán)利要求11的片劑，其中所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Crosarmellose鈉)。
13．權(quán)利要求8-12的片劑，其中所述片劑為薄膜包衣片。
14．權(quán)利要求13的片劑，其中所述片劑具有下列組分的片芯西沙必利-(L)-酒石酸鹽 13.23mg 7.35％乳糖一水化物200目107.73mg59.85％未改性的玉米淀粉 36.00mg20.00％HPMC 2910 15mPa.s 3.60mg 2.00％微晶纖維素12.60mg 7.00％交聯(lián)羧甲基纖維鈉 5.40mg 3.00％膠體無水二氧化硅 0.54mg 0.30％硬脂酸鎂 0.90mg 0.50％和具有選自組分的包衣組分用量％(w/w)相對于包衣HPMC 2910 5mPa.s4.00mg55.94％1,2-丙二醇 1.00mg13.99％二氧化鈦1.20mg16.78％滑石0.80mg11.19％黃色氧化鐵 0.15mg2.10％其中片芯組分的百分比為基于片芯總量的％(w/w)，片包衣的百分比為基于片包衣總量的％(w/w)。
15．權(quán)利要求8-14的片劑，其中根據(jù)歐洲藥典試驗(yàn)(1997)第135頁所述試驗(yàn)測定的所述片劑的硬度至少為1.5 daN。
16．前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的固體口服劑型進(jìn)一步含有抗酸藥、H2-拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑。
17．制備前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的固體口服劑型的方法，其中將所述活性組分與載體緊密混合并或裝填于膠囊或進(jìn)一步制成片劑。
18．權(quán)利要求17的方法，其中將所述活性組分和賦形劑混合、壓制成片并任選薄膜包衣。
19．含有根據(jù)權(quán)利要求1-15的任何一項(xiàng)的固體劑型和抗酸藥、H2-拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑的產(chǎn)物作為聯(lián)合制劑同時(shí)、分別或順序使用用于治療胃腸疾病，特別是胃-食管反射相關(guān)的疾病。
20．西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利-硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽在生產(chǎn)用于治療胃腸疾病的沒有藥物食物相互作用的口服劑型中的用途。
21．西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽在生產(chǎn)用于治療服用增加胃pH藥物的病人的胃腸疾病的藥物中的用途。
22．西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽在生產(chǎn)用于治療服用質(zhì)子泵抑制劑，H2-抑制劑或抗酸藥的病人的胃腸疾病的藥物中的用途。
23．西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽在生產(chǎn)用于治療胃腸疾病的口服劑型中的用途，所述口服劑型可以不依賴于食物而給藥。
24．西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽在生產(chǎn)用于治療胃腸疾病的口服劑型中的用途，所述口服劑型可以在進(jìn)食時(shí)給藥。
25．西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽在生產(chǎn)用于治療胃腸疾病的口服劑型中的用途，所述口服固體劑型可以與質(zhì)子泵抑制劑，H2拮抗劑或抗酸藥一起給藥。
26．適合商業(yè)銷售的藥用包裝，它包括容器，不顯示不利食物作用的西沙必利的口服劑型，與所述包裝相關(guān)的關(guān)于是否可以與或不可與食物一起服用所述劑型的書面非限定材料。
27．西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽的口服劑型，所述劑型顯示(AUC進(jìn)食)(AUC空腹)值小于1.25。
28．西沙必利-(L)-酒石酸鹽、西沙必利-(D)-酒石酸鹽、西沙必利硫酸鹽、西沙必利檸檬酸鹽在生產(chǎn)用于治療胃腸疾病的口服劑型中的用途，所述口服劑型可以在需要時(shí)服用。
全文摘要
本發(fā)明涉及西沙必利的部分特定鹽,具體地講西沙必利－(L)－酒石酸鹽、西沙必利－(D)－酒石酸鹽、西沙必利－硫酸鹽或西沙必利檸檬酸鹽的口服劑型,所述口服劑型避免了藥物食物的相互作用并允許與增高胃pH的藥物共同給藥。本發(fā)明特別涉及適于快速溶解的固體口服劑型。本發(fā)明也涉及可以通過直接壓片制備的片劑。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1216467SQ97193987
公開日1999年5月12日 申請日期1997年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月23日
發(fā)明者P·M·V·吉利斯, G·F·思曼斯, G·J·M·吉斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司