專利名稱：口腔釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩慢侵蝕的、具有舒適感覺特性的錠劑，使用者在吮吸它時，口中有一種舒適感。當活性物質(zhì)，特別是藥物活性物質(zhì)被加入到這種組合物中時，就得到以控制方式(例如幾乎為零級釋放〕緩慢釋放活性物質(zhì)的口腔釋放系統(tǒng)(buccal delivery system)。
藥物通過口腔粘膜釋放是服用許多局部或系統(tǒng)作用的活性成分的一種眾所周知的和方便的途徑。咀嚼片、錠劑和其它類似的口服劑型在市場上存在多年。這些未精煉藥物形式通常由可溶性稀釋物如蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇和粘合劑構(gòu)成。通常加入潤滑劑、調(diào)味劑、增甜劑、味道調(diào)整劑和一種或多種活性物質(zhì)，它們并不改進混合物藥片特性。這些形式的藥物一放在口中，在幾秒鐘內(nèi)或至多十分鐘內(nèi)就比較快地溶化了，并把可溶的和不可溶的活性成分都釋放到口腔中。
市場上存在的口香糖，經(jīng)常被用來增加活性成分釋放到口腔的時間，該時間可超過半小時。雖然這些劑型廣泛和適用于幾種藥物例如氟化物補充物(fluoride supplement)、尼古丁等，但是它們的確也有缺點。一個主要缺點是通常味道在口中改變較快-經(jīng)常是咀嚼幾分鐘后味道即改變-原因是咀嚼活動開始時存在的調(diào)味劑和增甜劑的迅速釋放。而且口香糖不是一個完善的給藥方式，并且一天數(shù)次長時間的咀嚼使人疲勞和不舒適。
本發(fā)明涉及一種新的口腔釋放系統(tǒng)，它可延長可溶的或不可溶的活性物質(zhì)釋放到口腔粘膜的時間。這種釋放是以一種控制釋放方式進行的，通常在15到90分鐘甚至更長時間內(nèi)進行。
本發(fā)明的口腔釋放系統(tǒng)的形式為緩慢侵蝕的錠劑，并且基本上由下列成分組成(由下列成分形成的不溶性基質(zhì))a)含量為組合物總量的50～99％(重量)的可溶性填料，b)能夠形成不溶性基質(zhì)的不溶性成膜劑，c)可溶脹的聚合物，
d)可有可無的活性物質(zhì)，以及e)可有可無的常用的助劑。
可采用的可溶性填料(a)例如是任何糖或不含糖的增甜劑，如麥芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖或果糖，或其任意混合物，例如木糖醇和山梨醇的混合物如Xylisorb。可溶性填料(a)優(yōu)選為麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇、葡萄糖、果糖或其任意混合物?？扇苄蕴盍?a)更優(yōu)選麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇或其任意混合物；特別優(yōu)選的是麥芽糖醇、木糖醇或其任意混合物。
可溶性填料(a)的量為組合物總量的50～95％(重量)，優(yōu)選為55～95％(重量)，更優(yōu)選為60～90％(重量)，尤其優(yōu)選為70～90％(重量)，特別為80～90％(重量)。
可利用的能形成不溶性基質(zhì)的不溶性成膜劑(b)例如可以是聚丙烯酸酯，包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基酯、尤其是甲基和乙基酯以及取代的烷基酯如二甲氨基乙基酯的均聚物或共聚物，例如Roehm PharmaGmbH,Darmstadt(德國)的Eudragit產(chǎn)品，如EudragitS、EudragitNE、EudragitE或EudragitL。另外，不溶性成膜劑還包括例如乙基纖維素，如FMC公司，Philadelphia(美國)的Aquacoat產(chǎn)品，如AquacoatECD 30；聚氯乙烯、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或紫膠。上述物質(zhì)的混合物也可用作不溶性成膜劑(b)。
不溶性成膜劑(b)優(yōu)選為聚丙烯酸酯，尤其是水分散體形式的聚丙烯酸酯，例如EudragitNE30D。
不溶性成膜劑(b)的量通常為組合物總量的0.5～30％(重量)、優(yōu)選為0.5～24％(重量)、更優(yōu)選為3～10％(重量)。
在本發(fā)明的口腔釋放系統(tǒng)的生產(chǎn)中，能形成不溶性基質(zhì)的不溶性成膜劑(b)例如可以以水分散體[假乳膠(Pseudolatex)]或非水分散體(利用有機溶劑)，或以水溶液或非水溶液，或固體的形式加以利用。
為避免任何可能的誤解，這里所采用的成膜劑(b)不是用來形成膜或涂層，而是用來與其它成分完全混合而形成不溶性基質(zhì)，即錠劑。
任何天然或合成得到的可溶脹的毒理學(xué)可接受的聚合物均可用作可溶脹聚合物(c)。合適的可溶脹聚合物(c)的實例包括蒼耳烷膠，瓜耳膠，藻蛋白酸或其鹽如藻酸鈉，果膠，聚乙烯醇，多糖如葡聚糖，以及可溶脹的纖維素衍生物，如羧甲基纖維素的鈉鹽或鈣鹽(如Dow Chem,Midland(美國)的Methocel系列)、羥乙基纖維素(如Klucel)或羥丙基纖維素。上述物質(zhì)的混合物也可作為可溶脹的聚合物(c)使用。
優(yōu)選的可溶脹的聚合物(c)為蒼耳烷膠、瓜耳膠、藻蛋白酸或其鹽如藻酸鈉，以及可溶脹的纖維素衍生物如羧甲基纖維素的鈉鹽或鈣鹽、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或羥丙基纖維素。
尤其優(yōu)選的可溶脹聚合物(c)為蒼耳烷膠。
可溶脹聚合物(c)的量通常為組合物總量的0.5～30％(重量)，優(yōu)選為0.5～24％(重量)，更優(yōu)選為3～10％(重量)。
活性物質(zhì)(d)例如為藥物活性物質(zhì)。它包括任何種類的可經(jīng)口腔或通過口腔粘膜給藥的藥物活性物質(zhì)。藥物活性物質(zhì)也可理解為包括例如用于戒煙的尼古丁及其鹽和衍生物?？蓱?yīng)用的藥物活性物質(zhì)種類，例如包括尼古丁及其鹽和衍生物，如尼古丁酒石酸鹽或尼古丁polacrilex(含尼古丁的復(fù)合樹脂，如含10或20％(wt)的尼古丁)，特別是尼古丁酒石酸鹽；激素，如褪黑激素；氟化物補充物，如氟化鈉或其它氟化物鹽類；局部消毒劑，如氯芐羥乙胺、洗必太或潔爾滅；局部麻醉劑，如利多卡因、苯佐卡因、奴夫卡因或地布卡因；止痛和/或消炎藥，例如乙酰水楊酸、雙氯高滅酸、醋氨芬或布洛芬；抗酸藥；止吐藥；抗牙斑制劑；抗口腔潰瘍制劑；H2-受體拮抗劑如呋喃硝胺或甲氰咪胍；含有細菌的制劑，特別是含有選自乳酸桿菌屬和/或雙歧桿菌的細菌的制劑；抗菌素、鹽酸二乙胺苯丙酮、平喘藥、制尿藥、抗偏頭痛制劑(antimigraine agents)、解痙藥、鎮(zhèn)靜藥、抗機能亢進藥(antihyperactives)、鎮(zhèn)定藥、甲氧芐二胺、減充血劑(decongestants)、β-阻滯劑以及其組合制劑。
本領(lǐng)域公知的可選擇性存在的常用助劑(e)包括潤滑劑、調(diào)味劑、芳香劑、增甜劑、著色劑、緩沖劑、酸化劑、稀釋劑、防腐劑、滑移劑如二氧化硅膠體等。
由于吮吸作用，本發(fā)明的口腔釋放系統(tǒng)允許錠劑在口中控制地侵蝕，同時伴有舒適的口感特性和活性成分的近似零級釋放，不發(fā)生錠劑的崩解?！傲慵夅尫拧笔侵羔尫?時間關(guān)系是線性的(見

圖1)。
如果口腔釋放系統(tǒng)僅是由可溶性填料(a)和不可溶的成膜劑(b)的混合物制成-沒有可溶脹聚合物(c)-所得到的錠劑具有延長釋放的特性，但是也有了令人討厭的口感特性。尤其在吮吸過程中，這種不可溶的成膜劑在口中以一種具有令人討厭的味道和粘稠的不可溶絲狀物存在。
如果口腔釋放系統(tǒng)僅僅由可溶性填料(a)和可溶脹聚合物(c)組成的混合物來制成一沒有不可溶的成膜劑(b)-通過壓縮，所得到的錠劑具有延長釋放的特性，但是造成在口中有令人討厭的膨脹和膠凝感。而且這些錠劑在口中極易破裂，并且受吮吸的影響很大，這通常在吮吸錠劑后最初的10分鐘內(nèi)即變得明顯。
相反，當吮吸本發(fā)明的錠劑時，可膨脹聚合物(c)僅在潤濕的錠劑表面溶脹?？扇苊浘酆衔?c)(=膠凝劑)的小片和不溶性成膜劑(b)一起從錠劑表面被侵蝕。被侵蝕的微粒(c)和(b)混和物在口中感覺不到。被侵蝕的錠劑的尺寸減少，但是在吮吸過程結(jié)束前一直保持它的形狀。也就是說，被侵蝕的錠劑直至最后被完全侵蝕和溶化之前不會崩解。而且，如前所述，由錠劑的釋放幾乎是恒定的(零級釋放)。這在對健康志愿者所作的吮吸試驗中得到確認(見圖1，尤其是配方1和2)。
根據(jù)所想要的釋放情況，可調(diào)配得到在口中更慢或稍快地可侵蝕的本發(fā)明新型口服可溶脹藥劑(參見圖1，配方1和2)。如果增加不溶性成膜劑(b)(例如聚丙烯酸酯分散體)的量，和/或可溶脹聚合物(c)(例如蒼耳烷膠)的量，將得到侵蝕更慢的錠劑。
因此令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)三種基本成分(a)、(b)和(c)的混合物導(dǎo)致控制釋放錠劑具有以下特性(1)通過侵蝕和擴散從而改善延遲釋放效果，(2)幾乎為零級釋放(見表1，配方1和2)，和(3)具有舒適的口感特性。
本發(fā)明的緩蝕的錠劑千萬不要與硬糖(象“夾心糖”)混淆，硬糖是硬的，不溶脹并且通常包含象谷類糖漿一樣的液化糖。
本發(fā)明的口腔釋放系統(tǒng)可通過幾種不同的制作方法生產(chǎn)，例如通過(1)混合所有成分、并且接著壓縮的傳統(tǒng)濕造粒法，或者
(2)兩階段法，它包括僅將其中的一些成分造粒階段，然后是向外部相加入其它成分、例如活性物質(zhì)(見配方1、2、3和5)的階段，接著壓縮，或者(3)不需要造粒階段的直接壓縮方法(見配方4)。
上述所有方法最后都有一個共同的壓縮步驟。因此從原理上講，本發(fā)明錠劑優(yōu)選通過成分(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的混合物的壓縮得到。
下述實施例解釋、但不是以任何方式限制本發(fā)明。
配方1組成(1000片錠劑)尼古丁酒石酸鹽二水合物3.07克麥芽糖醇 880.0克碳酸氫鈉 20.0克聚丙烯酸酯分散體30％ 50.0克(干重)蒼耳烷膠 40.0克無水二氧化硅膠體 15.0克硬脂酸鎂 20.0克制作方法在一個流動床(fluid bed)中混合麥芽糖醇、碳酸鈉和2/3無水二氧化硅膠體。利用一逆流流動床造粒裝置(contra-current fluid bedgranulation)將該混合物和聚丙烯酸酯分散體一起造粒。將干燥的微粒和尼古丁酒石酸鹽、蒼耳烷膠以及剩余的1/3無水二氧化硅膠體和硬脂酸鎂混合。壓縮此混合物，得到質(zhì)量為約1028mg的15mm的兩面凸的圓形錠劑。
配方2組成(1000片錠劑)尼古丁酒石酸鹽二水合物 3.07克麥芽糖醇880.0克無水碳酸鈉 40.0克聚丙烯酸酯分散體30％70.0克(干重)
蒼耳烷膠 60.0克無水二氧化硅膠體 15.0克薄荷 30.0克Levomenthol3.0克糖精鈉 5.0克硬脂酸鎂 20.0克制作方法在一個流動床中將麥芽糖醇、無水碳酸鈉和2/3無水二氧化硅膠體混合。利用一逆流流動床造粒裝置將此混合物與聚丙烯酸酯分散體一起造粒。將這些干燥顆粒與尼古丁酒石酸鹽、蒼耳烷膠、剩余的1/3無水二氧化硅膠體、Levomenthol、薄荷、糖精鈉和硬脂酸鎂混合。壓縮此混合物，得到質(zhì)量為約1126mg的15mm的兩面凸的圓形錠劑。
配方3組成(1000片錠劑的)尼古丁酒石酸鹽的二水合物3.07克木糖醇 880.0克無水碳酸鈉 40.0克聚丙烯酸酯分散體30％50.0克(干重)蒼耳烷膠40.0克無水二氧化硅膠體15.0克肉桂調(diào)味劑 15.0克糖精鈉 5.0克硬脂酸鎂20.0克制作方法在一個流動床中混合麥牙糖醇、無水碳酸鈉和2/3無水二氧化硅膠體。利用一逆流流動床造粒裝置將此混合物與聚丙烯酸酯分散體一起造粒。將這些干燥顆粒與尼古丁酒石酸鹽、蒼耳烷膠、剩余1/3無水二氧化硅膠體、levomenthol、薄荷、糖精鈉和硬脂酸鎂混合。壓縮此混合物，得到質(zhì)量為約1068mg的15mm的兩面凸的圓形錠劑。
配方4組成(1000片錠劑的)尼古丁酒石酸鹽的二水合物 3.07克Xylisorb(=木糖醇和山梨醇之混合物) 850.0克無水碳酸鈉 40.0克Eudragit S-100100.0克蒼耳烷膠 40.0克無水二氧化硅膠體 5.0克薄荷 30.0克Levomenthol 3.0克糖精鈉 5.0克硬脂酸鎂 20.0克制作方法將除硬脂酸鎂以外的所有成分混合，并且通過一個裝有孔徑大小為0.63mm篩網(wǎng)的Frewitt進行過篩。加入硬酯酸鎂并混合5分鐘。壓縮此混合物，得到質(zhì)量為約1096mg的15mm的兩面凸的圓形錠劑。
配方5組成(1000片錠劑的)尼古丁酒石酸鹽二水合物 3.07克麥芽糖醇 880.0克碳酸鈉 10.0克碳酸氫鈉 20.0克聚丙烯酸酯分散體30％ 50.0克(干重)蒼耳烷膠 40.0克無水二氧化硅膠體 15.0克Levomenthol3.0克薄荷油 5.0克天冬酰苯丙酸甲酯 10.0克硬脂酸鎂 20.0克制作方法在一個流動床(fluid bed)中將麥芽糖醇、碳酸鈉、碳酸氫鈉和2/3無水二氧化硅膠體混合。利用一逆流流動床造粒裝置將此混合物與聚丙烯酸酯分散體一起造粒。將這些干燥顆粒與尼古丁酒石酸鹽、蒼耳烷膠、剩余1/3無水二氧化硅膠體、硬脂酸鎂、levomenthol、薄荷油和天冬酰苯丙酸甲酯混合。壓縮此混合物，得到質(zhì)量為約1056mg的15mm的兩面凸的圓形錠劑。
權(quán)利要求
1．一種可緩慢侵蝕的錠劑形式的口腔釋放系統(tǒng)，它基本上由下列成分組成(a)含量為組合物總量的50～99％wt的可溶性填料，(b)能形成不溶性基質(zhì)的不溶性成膜劑，(c)可溶脹的聚合物，(d)可有可無的活性物質(zhì)，以及(e)可有可無的常用助劑。
2．如權(quán)利要求1中所述的錠劑，其中，可溶性填料(a)選自麥芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖及其任意混合物。
3．如權(quán)利要求1或2中所述的錠劑，其中，能形成不溶性基質(zhì)的不溶性成膜劑(b)選自聚丙烯酸酯、乙基纖維素、聚氯乙烯、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素和紫膠。
4．如權(quán)利要求1～3中任一項所述的錠劑，其中，可溶脹的聚合物(c)選自蒼耳烷膠、瓜耳膠、藻蛋白酸或其鹽、果膠、聚乙烯醇、多糖和可溶脹的纖維素衍生物。
5．如權(quán)利要求1～4中任一項所述的錠劑，其中，可溶性填料(a)的量為組合物總量的50～95％wt。
6．如權(quán)利要求1～4中任一項所述的錠劑，其中，可溶性填料(a)的量為組合物總量的55％～95％wt。
7．如權(quán)利要求1～6中任一項所述的錠劑，其中，不溶性成膜劑(b)的量為組合物總量的0.5～30％wt。
8．如權(quán)利要求1～7中任一項所述的錠劑，其中，可溶脹的聚合物(c)的量為組合物總量的0.5～30％wt。
9．如權(quán)利要求1～8中任一項所述的錠劑，其中，不溶性成膜劑(b)的量為組合物總量的0.5～24％wt，并且可溶脹的聚合物(c)的量為組合物總量的0.5～24％wt。
10．如權(quán)利要求1～9中任一項所述的錠劑，其中，存在成分(d)，并且表示至少一種能夠經(jīng)口或通過口腔粘膜給藥的藥物活性物質(zhì)。
11．如權(quán)利要求10所述的錠劑，其中，成分(d)是尼古丁或其鹽或其衍生物。
12．如權(quán)利要求11所述的錠劑，其中，成分(d)是尼古丁酒石酸鹽。
13．如權(quán)利要求10所述的錠劑，其中，成分(d)選自氟化物補充物、褪黑激素、氯芐羥乙胺和利多卡因的混合物、抗酸劑、止吐劑、止痛劑和抗牙斑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可緩慢侵蝕的錠劑形式的口腔釋放系統(tǒng),它可延長活性物質(zhì)釋放到口腔粘膜的時間,例如長達15至90分鐘。本發(fā)明錠劑表現(xiàn)出幾乎零級的活性物質(zhì)釋放和舒適的口感特性。
文檔編號A61P11/00GK1218395SQ97194563
公開日1999年6月2日 申請日期1997年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月13日
發(fā)明者K·溫圖拉斯 申請人:諾瓦提斯消費者保健股份有限公司