專利名稱：包含以交聯(lián)淀粉和羥丙基甲基纖維素為主要成分的載體的控釋藥片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是對1994年4月19日公布的加拿大專利第2,041,774號中所敘述與主張的發(fā)明和于1995年10月10日公布的美國專利第5,456,921號中的發(fā)明的改良，該兩專利均屬于本案申請人名下。
較正確地，本發(fā)明是關(guān)于一種控釋藥片，其包含有與以交聯(lián)淀粉為主要成分的載體結(jié)合的活性成份，將一種具有高于或是等于4000cps粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為一種佐劑添加到藥片中。
本發(fā)明也是關(guān)于在上文所敘述類型的藥片中，具有等于或是高于4000cps粘度的HPMC作為一種佐劑，以便能控制存在于腸內(nèi)介質(zhì)中的酶特別是α-淀粉酶對于交聯(lián)淀粉的影響，因此能降低活性成份釋放速率對介質(zhì)中的酶濃度的依賴性。
上文所提及的加拿大專利第2,041,774號與美國專利第4,456,921號都描述了一種用于在一定的時間內(nèi)以一控制速率運(yùn)送或釋放一定藥物劑量的口服藥片。根據(jù)描述，在所述的藥片中最多包含有60％重量百分比的至少一種任何性質(zhì)的活性成份。這種藥片還包含有至少40％重量百分比的由用交聯(lián)劑交聯(lián)的淀粉所組成的載體，且每100克的淀粉與0.1至10克的交聯(lián)劑交聯(lián)，優(yōu)選的數(shù)量是每100克的淀粉與0.5-7.5克，優(yōu)選與1-6克的交聯(lián)劑交聯(lián)。優(yōu)選使用氯甲代氧丙環(huán)或是2,3-二溴丙醇作為交聯(lián)劑得到這種交聯(lián)淀粉，下文稱作Contramid，因?yàn)榘绹称放c藥品管理局在內(nèi)的大部份藥品控制組織多年前已經(jīng)批準(zhǔn)用這兩種產(chǎn)品交聯(lián)的淀粉。
Contramid的主要優(yōu)點(diǎn)在于它維持一固定的釋放速率(零級動力學(xué))，與目前使用在壓縮藥片中的大部份載體的控釋不同，在大部份載體中，活性成份借助由擴(kuò)散而釋放，其遵從Fickian釋放動力學(xué)(累積釋放分?jǐn)?shù)與時間的平方根成比例)。
從實(shí)際觀點(diǎn)來看，在水性介質(zhì)中，Contramid會形成一種多孔水凝膠，其可做為藥物載體，且可提供后者口服后的控制。在腸內(nèi)介質(zhì)中，該水凝膠對于會攻擊淀粉鏈而使藥片損壞的消化酶的作用是相當(dāng)敏感的，這會確保其在消化道中的崩解。關(guān)于這點(diǎn)，α-淀粉酶在加速活性成份自藥片中釋放上特別有效果，另外它在藥片的配制中作為一種佐劑來加以使用的方式構(gòu)成1994年2月3日所公開的國際專利申請案第WO94/02121號的主要內(nèi)容，該案屬于本案申請人名下。
這樣所制造的藥片在大部份的病人中是有效的，且能提供適當(dāng)?shù)目刂菩Ч?。基于酶的活性在個人之間會有相當(dāng)?shù)淖兓?，且會以食物食用的函?shù)關(guān)系而變化等事實(shí)，病人與病人之間會有某種程度的差異。由于Contramid對胰淀粉酶敏感，這種變化性至少對含有某些活性成份的這種藥片的行銷會構(gòu)成缺點(diǎn)。
因此添加佐劑來控制酶的效用，對于希望能將Contramid的獨(dú)特性質(zhì)在工業(yè)等級上充分加以利用的人而言，是一項相當(dāng)重要的課題。
本發(fā)明是建立在一個由發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，其發(fā)現(xiàn)將一種非常特殊的佐劑以一種非常特殊的數(shù)量添加至Contramid中，以使得所得到的藥片能夠抵抗由于在腸內(nèi)介質(zhì)中所存在的酶使Contramid分解所造成的藥品釋放速率上的任何重大變化。
這非常特殊的佐劑是一種于目前使用在制藥領(lǐng)域中非常有名的水凝膠，即是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。然而，這種佐劑只有當(dāng)其粘度等于或是高于4000厘泊(cps)，且其添加至藥片中的量占藥片總重量的10％至30％之間時，佐劑才是有效的。在10％以下時，添加至藥片中的HPMC的量是不足以獲得所想要達(dá)成的結(jié)果。在30％以上時，HPMC的量太高，會影響到載體的性質(zhì)，其不再是主要由Contramid所制成的，因此會傾向Fickian動力學(xué)的釋放結(jié)果。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有等于或是高于4000cps粘度的HPMC添加至Contramid時，能給予其某些獨(dú)特而意想不到的，且無法從目前在產(chǎn)品上已知的資料中推論而得的特性，即是更高的耐酶介質(zhì)特性和對介質(zhì)中酶濃度的較低依賴性。
這一發(fā)現(xiàn)是相當(dāng)令人驚異的，因?yàn)樘砑悠渌N類使用在制藥領(lǐng)域中的聚合物來做為HPMC的替代品，例如乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維(HPC)素或是Carbomer等來從事相似測試只得到陰性的結(jié)果，這將于下文顯示。
因此，本發(fā)明的第一目的在于提供一種用于給定量的至少一種活性成份口服控釋給藥的藥片，該藥片最多包含有高達(dá)60％重量百分比的活性成份，與至少為40％重量百分比的載體混合并壓縮，該載體以用交聯(lián)劑交聯(lián)的淀粉為主要成分，且每100克的淀粉與0.1至10克優(yōu)選1至6克的交聯(lián)劑交聯(lián)。該藥片的特征在于其載體包含有自30％至90％的交聯(lián)淀粉；以及自10％至30％具有等于或是高于4000cps粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，上述的百分比是以藥片的總重量為基準(zhǔn)的重量百分比例。
本發(fā)明的第二目的在于提供具有等于或是高于4000cps粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為一種佐劑在最多包含60％重量百分比活性成分的口服控釋藥片中，控制酶對以用每100克淀粉0.1至10克交聯(lián)劑的量交聯(lián)的淀粉為主要成分的載體之影響的用途。
如此得到的藥片具有優(yōu)良的耐酶介質(zhì)特性，以及對于介質(zhì)中酶濃度僅有非常低的依賴性。它們在使用上也有較好的耐機(jī)械性，從商業(yè)的觀點(diǎn)而言，這是一項優(yōu)點(diǎn)。
研讀下列非限制性的敘述，包括由本發(fā)明人所進(jìn)行的一些測試的結(jié)果，將可較清楚地了解本發(fā)明與它的多項優(yōu)點(diǎn)。
如同先前所敘述的，本發(fā)明涉及一種口服壓縮藥片的制備，使其在一給定的時間內(nèi)能夠得到活性成份的控釋。如此的壓縮藥片包含有高達(dá)60％重量百分比的活性成份，與至少為40％重量百分比的載體混合與壓縮，該載體以用合適的交聯(lián)劑交聯(lián)的淀粉為主要成分，且每100克的淀粉與0.1至10克的交聯(lián)劑交聯(lián)。
關(guān)于“控釋”意指以類似固定(線性)的速率釋放一段時期，該時期可長達(dá)20小時以上。
使用在藥片中的活性成份可以是能夠口服的任何類型。一個非限定性的實(shí)例清單包括有鎮(zhèn)靜劑、止痛藥、制酸劑、抗炎藥劑、冠脈或腦血管擴(kuò)張劑、興奮劑、抗阻胺劑、減充血劑、血管收縮劑、抗凝劑、抗心律失常劑、抗高血壓劑、組成代謝或增血糖或降血糖藥劑、利尿劑、抗氣喘的藥劑、退熱劑、止吐劑、抗痙攣劑等等。
所用交聯(lián)淀粉或Contramid是上述加拿大專利2041774中詳細(xì)描述的類型。該產(chǎn)品優(yōu)選用每100克淀粉1-6克交聯(lián)劑制備。交聯(lián)劑優(yōu)選為氯甲代氧丙環(huán)。但這可以是任何其他藥用交聯(lián)劑，如2,3-二溴丙醇。Contramid以顆粒的形式存在。最好是這些粒子中有至少50％的尺寸是在25至700微米之間。
將活性成份，其形式最好是粉末狀，以Contramid為主要成分的載體混合，然后將由這方法所得到的混合物予以壓縮，以得到所想要的藥片。該壓縮最好以每平方公分0.15噸的壓力進(jìn)行。
本發(fā)明本質(zhì)上在于能制備壓縮藥片的以交聯(lián)淀粉為主要成分之載體包含有自30％至90％的Contramid與自10％至30％且具有等于或是高于4000cps粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，其百分比是以藥片的總重量為基準(zhǔn)的重量百分比。
所使用的HPMC最好是從美國藥典(USP)第23版中的編號第2208號與第2910號(USP標(biāo)準(zhǔn)，ⅩⅩⅢ級)所定義的HPMC中選出的。HPMD的粘度是根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)在2％的水溶液中溫度為20℃±0.1℃時測定的。
HPMC2208有自19％至24％的甲氧基含量與自4％至12％的羥丙氧基含量。舉例來說，具有100,4000,15000,100000cps粘度的此種產(chǎn)品是由THE DOW CHEMICAL CO.以MethocelK-100,4M,15M與100M的商標(biāo)銷售。HPMC 2910有自28％至30％的甲氧基含量與自7％至12％的羥丙氧基含量。舉例來說，具有4000與100000cps粘度的此種產(chǎn)品是由THE DOW CHEMICAL CO.以Methocel E-4M與100M的商標(biāo)銷售。
以交聯(lián)淀粉為主要成分的載體也可能包含有一種或是多種其它的于目前使用在壓縮藥片制備中的成份，例如有-例如乳糖或蔗糖等的填充物，其量不超過40％的重量百分比；-例如二氧化硅等的助滑劑，其量不超過10％的重量百分比；
-成粒劑(粘合劑)，其量不超過10％的重量百分比；-例如硬脂酸鎂等的脫模劑，其量不超過5％的重量百分比；和/或-崩解劑，其量不超過5％的重量百分比。
壓縮藥片可能為型片或是雙層核心的形式。
在第一種情形中，所使用的HPMC最好是自具有高于4000cps粘度的HPMC 2208與2910中選取。最好是選擇具有100000cps粘度的HPMC 2208。
在第二種情形中，即是雙層核心的藥片，所使用的HPMC最好也是自HPMC 2208與2910之間選取，它們的粘度可能不只是高于，而且可等于4000cps。這種壓縮藥片包含一個內(nèi)部的核心，其包含一定量的活性成份，以及一個外部的表層，其包含另一量相同或是其它活性成份，并與載體混合并壓縮，該載體包含交聯(lián)淀粉與HPMC。該核心也可能包括以交聯(lián)淀粉為主要成分的載體并包含HPMC。
雙層核心的藥片在一些情況下是特別地有用的，因?yàn)樗鼈兊谋韺涌商岣哚尫诺膹椥?，其在開始時可能是緩慢的，而在結(jié)束時可能是快速的，或是反過來，以及提高劑量，特別是當(dāng)上述的活性成份在水中是可高度溶解時。在大部份的情形中，如此的藥片可確保一種二步驟的釋放過程。
如同先前所指出的，為獲得藥物的控釋，人們已使用HPMC，如同一些其它例如羥丙基纖維素(HPC)或是Carbomer(如由B.F.GOODRICH以Carbopol商標(biāo)銷售的產(chǎn)品)的聚合物來制造藥片。就這一點(diǎn)，以非限定性范例來說明，可以參考1962年所公布的美國專利第3,065,143號與1985年所公布的加拿大專利第1,188,614號。
美國專利第3,065,143號教導(dǎo)了HPMC可以用于控釋壓縮藥片的制備，只要其所使用的量是高于30％的重量百分比。該專利案也教導(dǎo)了HPMC會形成一個粘性障壁層，是由在水的作用下漲大的膠質(zhì)所構(gòu)成的，其在胃腸道中逐步的浸蝕作用提供了所想要的控釋(參見例1中的體外崩解時間)。該專利案提及在一段4小時以上的時期內(nèi)壓縮藥片緩慢的崩解與活性成份的釋放。這是與本發(fā)明的壓縮藥片不易漲大，且在體外酶介質(zhì)中在一段20小時以上的時期不崩解的特性不同。除此之外，在本發(fā)明的壓縮藥片的情形中，釋放時間要長得多。
加拿大專利第1,188,614號教導(dǎo)了HPMC可以配合少量的賦形劑使用，以制備包含有70至95％活性成份的壓縮藥片，而能得到在體外緩慢的釋放。此系統(tǒng)，如在美國專利第3,065,143中所提及的，會形成一個“軟粘的凝膠狀障壁層”，其會依據(jù)Fickian動力學(xué)(累積釋放分?jǐn)?shù)與時間的平方根成比例)借助由擴(kuò)散作用釋放活性成份。該專利案沒有提到使用HPMC會使由交聯(lián)淀粉所制造的藥片能夠抵抗腸液中α-淀粉酶的作用。
與此不同，根據(jù)本發(fā)明的含有交聯(lián)淀粉與HPMC的壓縮藥片，在放置在水性介質(zhì)內(nèi)時，可保持其最初的形狀，且至少可維持24小時(要釋放活性成份所需的時間)。沒有任何的粘膠產(chǎn)生，而且大致上是以固定速率(零級動力學(xué))釋放，且持續(xù)一段比在加拿大專利第1,188,614號的實(shí)例的情形中還長的時間。因此，不是相同的技術(shù)。
為了證明前述主張與信息的正確性，本發(fā)明人做過許多的實(shí)驗(yàn)。壓縮藥片的制造為進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)，使用在加拿大專利第2,041,774號中所詳細(xì)敘述的方法，制備了包括有加添或沒有加添HPMC的做為載體的Contramid的型片與雙層核心的壓縮藥片。同時也測試其它膠凝聚合物，以供比較。
所有型片形式的壓縮藥片為500mg重，且包含有50mg的阿斯匹林(ASA)，其用做為一種活性成份的范例。將濃度為0至30％重量百分比的HPMC和濃度為60至90％重量百分比的Contramid配合0.25％做為脫模劑的硬脂酸鎂來使用。壓縮藥片是具有12.7mm直徑的雙面凸起的圓柱形式。
根據(jù)在加拿大專利第2,041,774號中所詳細(xì)敘述的程序，用來制備壓縮藥片的Contramid是以每100克的淀粉使用3.5克作為交聯(lián)劑的氯甲代一氧丙環(huán)制成的。
雙層核心壓縮藥片有一個包含有128mg作為一種活性成份實(shí)例的鹽酸偽麻黃堿的核心，且該鹽酸偽麻黃堿與44mg作為載體使用的Contramid混合，一個包含有72mg的鹽酸偽麻黃堿、406mg的Contramid與120mg(20％)的HPMC 2208/100000的表層包圍著該核心。每100克的淀粉使用2克作為交聯(lián)劑的氯甲代一氧丙環(huán)，以制備用來制造壓縮藥片的Contramid。
有不同粘度的HPMC，以下列方式縮寫了它們的名稱。
HPMC 2208 100cps=HPMC 2208/100HPMC 2208 4000cps=HPMC 2208/4000HPMC 2208 100000cps=HPMC 2208/100000HPMC 2910 4000cps=HPMC 2910/4000體外分析在37℃攪拌之下，測定了依上文敘述所配制的壓縮藥片在水性介質(zhì)中的溶出性。所有的實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)二次，溶出條件如下所用裝置USP溶出裝置第3型；攪拌每分鐘10次浸漬；溶出環(huán)境在酸性環(huán)境(pH1.2)中2小時；在具有或是不具有酶(細(xì)菌(芽孢桿菌)的α-淀粉酶，其濃度在0至72I.U./ml之間)的磷酸緩沖液(pH7.0)中12小時；與在磷酸緩沖液(pH7.0)中10小時。附圖
的簡短說明在附圖中，說明了這些實(shí)驗(yàn)所得到的結(jié)果，其中圖一是一曲線，說明包含有50mg ASA、Contramid與不同濃度的HPMC 2208/100000的500毫克壓縮藥片的溶出曲線，其中磷酸緩沖液包含有18 I.U./ml的酶。
圖二是一曲線，說明包含有50mg ASA、Contramid與20％的HPMC 2208/100000的500mg壓縮藥片的溶出曲線，其中磷酸緩沖液包含有不同濃度的酶。
圖三是一曲線，說明包含有50mg ASA與Contramid，但沒有包含HPMC的500mg壓縮藥片的溶出曲線，其中磷酸緩沖液包含有不同濃度的酶。
圖四是一曲線，說明包含有50mg ASA、Contramid與20％的HPMC 2208/100的500mg壓縮藥片的溶出曲線，其中磷酸緩沖液包含有不同濃度的酶。
圖五是一曲線，說明包含有50mg ASA、Contramid與20％膠凝聚合物的500mg壓縮藥片的溶出曲線，其中磷酸緩沖液包含有18I.U./ml的酶。
圖六是一曲線，說明包含有鹽酸偽麻黃堿、Contramid與20％的HPMC的雙層核心壓縮藥片的溶出曲線，其中磷酸緩沖液包含有不同濃度的酶。
圖七是一曲線，說明含有鹽酸偽麻黃堿、Contramid及20％不同形式HPMC的雙層核心壓縮藥片的溶出曲線，其中磷酸緩沖液中含有1.8I.U./ml的酶。型片型式的壓縮藥片(a)HPMC濃度的影響在18I.U./ml的酶介質(zhì)中，HPMC的濃度直接會影響壓縮藥片的耐酶性與活性成份釋放曲線。然而，在低濃度(＜10％)環(huán)境中，壓縮藥片有一個不規(guī)律且無法重現(xiàn)的釋放曲線，在10％以上時，曲線趨于線性的。釋放時間顯著地延長20％至30％。
這證明了當(dāng)HPMC的濃度增加時，型片形式的壓縮藥片的特性會有戲劇性的變化。在最少10％的HPMC下，壓縮藥片有較好的耐酶性，可形成較線性的且更可重現(xiàn)的釋放曲線。在20％或是更多的HPMC時，壓縮藥片具有非常好的耐酶性。
(b)抗酶介質(zhì)的保護(hù)作用圖二與圖三顯示了HPMC 2208/100000會直接影響壓縮藥片的耐酶性。當(dāng)20％的HPMC 2208/100000添加至Contramid載體內(nèi)時，酶濃度對曲線的影響是非常有限的，但在完全缺乏酶的情形下有明顯的向低轉(zhuǎn)變。甚至在低酶濃度中，不包含有HPMC 2208/100000的壓縮藥片對酶是非常敏感，然而，在非酶介質(zhì)中，其釋放幾乎與具有20％的HPMC2208/100000的壓縮藥片的釋放相同。這一觀察證明了HPMC本身對Contramid的控釋特性沒有直接的影響，而是對于壓縮藥片對酶的敏感性有所影響。
為了比較，在相似的情況下測試HPMC 2208/100。圖四顯示了在和粘度為100000的HPMC相比較下，當(dāng)HPMC粘度為100時，酶的影響要顯著得多。由此可假設(shè)HPMC的分子量是抵抗酶降解的一個主要因素。
(C)聚合物類型的影響由數(shù)種可在水性介質(zhì)中形成水凝膠的聚合物所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)已顯示了HPMC 2208/100000獨(dú)特的特性。圖五顯示了包括具有4000cps粘度的HPMC在內(nèi)的其它受測物，全部都造成活性成份快速釋放的結(jié)果。但可以看到具有高粘度的HPMC可以得到極佳的保護(hù)效果。雙層核心壓縮藥片于下文所分析的結(jié)果是從雙層核心壓縮藥片上得到的結(jié)果。
圖六顯示了當(dāng)雙層核心藥片包含有HPMC 2208/100000時，它有好的耐酶介質(zhì)的性質(zhì)。
圖七進(jìn)一步顯示了當(dāng)使用4000 cps低粘度的HPMC時，它的保護(hù)效果也是顯著的。
很明顯，在不脫離所附權(quán)利要求中所定義的本發(fā)明的范疇的情形下，仍可對上面所說明的加以變更。
權(quán)利要求
1．一種用于給定量的至少一種活性成份的口服控釋給藥的藥片，該藥片最多包含60％重量百分比的所述活性成份，該活性成份與至少為40％重量百分比的載體混合并壓縮，該載體以用交聯(lián)劑交聯(lián)的淀粉為主要成分，且每100克的淀粉與0.1至10克的交聯(lián)劑交聯(lián)，其特征在于上述載體包含有自30％至90％的交聯(lián)淀粉；以及自10％至30％的具有等于或是高于4000cps粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，上述的百分比是以藥片的總重量為基準(zhǔn)的重量百分比。
2．如權(quán)利要求1所述的藥片，其特征在于載體也包含選自藥物可接受的填充物、助滑劑、成粒劑、脫模劑、與崩解劑的至少一種額外的成份。
3．如權(quán)利要求2所述的藥片，其特征在于活性成份與以交聯(lián)淀粉為主要成分的載體均是粉末狀的形式，將其混合并壓縮，以得到所需的藥片；以及所用的交聯(lián)淀粉是每100克的淀粉與1至6克的交聯(lián)劑制備而成。
4．如權(quán)利要求1-3之一項所述的藥片，其特征在于上述的藥片是型片的形式，在載體中所包含的HPMC具有高于4000cps的粘度。
5．如權(quán)利要求4所述的藥片，其特征在于在載體中所包含的HPMC是HPMC 2208形式。
6．如權(quán)利要求5所述的藥片，其特征在于在載體中所包含的HPMC是HPMC 2208形式，且具有100000cps的粘度。
7．如權(quán)利要求6所述的藥片，其特征在于其包含有占20％重量百分比而具有100000cps粘度的HPMC 2208。
8．如權(quán)利要求7所述的藥片，其特征在于其包含有10％重量百分比的活性成份，其中所用的交聯(lián)淀粉是每100克的淀粉與3.5克用做為交聯(lián)劑的氯甲代一氧丙環(huán)制備而成的。
9．如權(quán)利要求4所述的藥片，其特征在于在載體中所包含的HPMC是HPMC 2910形式。
10．如權(quán)利要求1-3之一所述的藥片，其特征在于所述藥片是雙層核心的形式。
11．如權(quán)利要求10所述的藥片，其特征在于所述雙層核心藥片包括有一個核心，其包含有一定量的活性成份，以及一個外部的表層，其包含有另一量相同的活性成份或是其它的活性成份，與所述的載體混合并壓縮，該載體包含有上述的交聯(lián)淀粉與HPMC。
12．如權(quán)利要求11所述的藥片，其特征在于核心也包含以交聯(lián)淀粉為主要成分的載體。
13．如權(quán)利要求11或12所述的藥片，其特征在于在載體中所包含的HPMC選自HPMC 2208與HPMC 2910形式的HPMC。
14．具有等于或是高于4000cps粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為一種佐劑在最多包含60％重量百分比活性成分的口服控釋藥片中，控制酶對以用每100克淀粉0.1至10克交聯(lián)劑的量交聯(lián)的淀粉為主要成分的載體之影響的用途。
15．如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于藥片是型片的形式，且其中所用的HPMC具有高于4000cps的粘度。
16．如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于所用的HPMC是HPMC2208形式。
17．如權(quán)利要求16所述的用途，其特征在于所用的HPMC 2208具有100000cps的粘度。
18．如權(quán)利要求17所述的用途，其特征在于使用占20％重量百分比且具有100000cps粘度的HPMC 2208，上述百分比是相對于藥片總重量的。
19．如權(quán)利要求15所述的用途，其特征在于所用的HPMC是HPMC2910形式。
20．如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于藥片是雙層核心的形式，且包括有一個核心，其包含有一定量的活性成份，以及一個外部的表層，其包含有另一量的相同活性成份或是其它的活性成份，與所述載體相混合并壓縮，該載體以交聯(lián)淀粉為主要成分，該載體中已經(jīng)添加了HPMC。
21．如權(quán)利要求20所述的用途，其特征在于所用的HPMC是選自HPMC 2208與HPMC 2910形式的HPMC。
全文摘要
本文公開了一種控釋藥片,其包含有與交聯(lián)淀粉所制成之載體結(jié)合的活性成分,將一種具有高于或是等于4000cps粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為佐劑添加至藥片中。添加至藥片中的HPMC添加物能控制存在于腸內(nèi)介質(zhì)中的酶特別是α－淀粉酶對于由交聯(lián)淀粉所制所之載體的影響,因此能降低活性成分釋放速度對于介質(zhì)中酶濃度的依賴性。
文檔編號A61K9/28GK1218396SQ97194638
公開日1999年6月2日 申請日期1997年4月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月10日
發(fā)明者F·喬納德, W·加魁斯 申請人:拉伯法姆公司