專利名稱：取代的1,2,3,4-四氫化萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及哌啶基或哌嗪基取代的1,2,3,4-四氫化萘衍生物為(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋體的新的化合物，以游離堿或其藥學上可接受的鹽形式存在，制備它們的方法，含有所述治療活性化合物的藥用組合物和所述活性化合物在治療中的用途。
本發(fā)明的目的是提供用于治療的化合物，特別是對5-羥色胺受體的亞型(在哺乳動物包括人中被稱為5-HT1D-受體)具有選擇性作用的化合物。
提供口服后具有治療作用的化合物也是本發(fā)明的一個目的。
現(xiàn)有技術(shù)作為5-HT1D拮抗劑的不同類別的哌嗪基取代的N-苯甲酰苯胺已在EP533266、EP533267、EP533268、GB2273930和WO95/11243中公開。
WO94/13659公開了在芳環(huán)上具有對位取代的哌啶基或哌嗪基的極其廣泛的一類稠合的苯并化合物，該類化合物被認為結(jié)合在5-HT1A-受體上。
WO94/21619全面公開了在可被哌啶基或哌嗪基取代的芳族萘環(huán)系統(tǒng)，所述化合物被認為是有效的5-羥色胺(5HT1)興奮劑和拮抗劑。
EP402923公開了在1,2,3,4-四氫化萘環(huán)5位上具有另一個氮原子取代的2-氨基烷基或亞烷基芳基(alkylenaromatic)取代的1,2,3,4-四氫化萘衍生物，所述化合物作為多巴胺興奮劑。本發(fā)明的背景各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如抑郁、焦慮等似乎與神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)和5-羥色胺(5-HT)失調(diào)有關(guān)，后者也稱作血清素。據(jù)認為，在治療抑郁中的最常用藥物是通過改善這些生理興奮劑中的一種或兩種的神經(jīng)傳遞起作用的。5-HT的神經(jīng)傳遞的增強似乎主要影響抑郁情緒和焦慮，而多巴胺的神經(jīng)傳遞的增強影響發(fā)生在抑郁病人中的遲緩癥狀。本發(fā)明涉及對5-HT的神經(jīng)傳遞具有作用的化合物。
據(jù)認為血清素，或5-HT的活性與許多不同類型的精神紊亂有關(guān)。例如，已認為5-HT活性的增強與焦慮有關(guān)，而5-HT釋放的減少則與抑郁有關(guān)。此外，5-羥色胺還與飲食紊亂、胃腸道紊亂、心血管調(diào)節(jié)和性行為有關(guān)。5-HT受體5-HT的各種作用與血清素能性的神經(jīng)元刺激多種激素例如皮質(zhì)醇、催乳素、β-內(nèi)啡肽、加壓素和其它激素的分泌有關(guān)。這些其它激素中的每一種的分泌似乎在特定的基礎(chǔ)上受幾種不同的5-HT(5-羥色胺)受體亞型的調(diào)節(jié)。借助于分子生物學技術(shù)，目前已將這些受體分為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-ht5、5-ht6和5-ht7，其中5-HT1又可進一步分為5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F亞型。每一種受體亞型均與不同的5-羥色胺功能有關(guān)并且具有不同的特性。5-HT傳遞的調(diào)節(jié)在神經(jīng)末梢的5-HT的釋放受兩種不同的5-HT受體亞型的反饋調(diào)節(jié)。抑制的5-HT1A自身受體位于中縫核的細胞體上，它們接受5-HT的刺激減少5-HT神經(jīng)元的沖動傳播，因而，減少在神經(jīng)末梢的5-HT的釋放。另一種抑制的5-HT受體亞型位于5-HT神經(jīng)末梢上，即5-HT1D(在嚙齒動物為5-HT1B受體)通過控制釋放5-HT的量調(diào)節(jié)5-HT的突觸濃度。因而，這些末梢自身受體的拮抗劑可增加通過神經(jīng)沖動釋放的5-HT的量，如體外和體內(nèi)實驗所示。
使用末梢5-HT1D自身受體拮抗劑將相應(yīng)地增加突觸的5-HT濃度和在5-HT系統(tǒng)中的傳遞。所述拮抗劑將產(chǎn)生抗抑郁效果，因而可用作抗抑郁藥物。
也存在其它局部化的5-HT1D受體亞型。這些受體中的大部分似乎位于其它神經(jīng)元系統(tǒng)的神經(jīng)末梢(所謂異型受體(heteroreceptors))。因為5-HT1D受體調(diào)節(jié)抑制的應(yīng)答，除了5-HT外這種受體亞型的拮抗劑也增加其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
根據(jù)熟知并認可的藥學實驗可將具有5-HT1D活性的化合物分為完全興奮劑、部分興奮劑和拮抗劑。
本發(fā)明的公開本發(fā)明的主要目的是提供具有對5-HT1D受體選擇性作用(優(yōu)選拮抗特性)以及具有良好生物利用度的化合物。也研究對選自如5-HT1A、5-HT2A、D1、D2A、D3、α1和α2受體的其它受體的作用。
因此，本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物作為以游離堿或其藥學上的鹽或水合物形式存在的(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋體，它們具有對5-HT1D受體的高選擇性作用，并且口服后顯示出充分的生物利用度
其中X為N或CH；Y為NR2CH2,CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2或NR2SO2；R1為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R2為H或C1-C6烷基；R3為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基為苯基或含有一個或兩個選自氮、氧和硫雜原子的雜芳環(huán)，它可被R4和/或R5單或雙取代；R4為H,C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，鹵素，CN,CF3,OH,C1-C6烷氧基，NR6R7,OCF3,SO3CH3,SO3CF3,SO2NR6R7，苯基，苯基-C1-C6烷基，苯氧基，C1-C6烷基苯基，含有一個或兩個選自氮、氧、硫、SO和SO2的雜原子或取代的雜原子的C1-C6烷基-雜環(huán)，含有一個或兩個選自氮、氧、硫、SO和SO2雜原子或取代的雜原子的任選取代的雜環(huán)基或雜芳環(huán)，其中所述任選的取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基；或COR8；R5為H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R6為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R7為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R8為C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，CF3,NR6R7，苯基，或含有一個或兩個選自氮、氧、硫、SO和SO2的雜原子或取代的雜原子的雜環(huán)；n是0-4；在本文中C1-C6烷基可以是直鏈或支鏈。C1-C6烷基可以是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或異-己基。
在本文中C1-C6烷氧基可以是直鏈或支鏈。C1-C6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、異-戊氧基、叔-戊氧基、新-戊氧基、正-己氧基或異-己氧基。
在本文中C3-C6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)己基。
在本文中鹵素可以是氟、氯、溴或碘。
在本文中含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳環(huán)優(yōu)選為5-或6-元雜芳環(huán)，它可為呋喃基、咪唑基、異唑唑基、異噻唑基、唑唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。所述雜芳環(huán)可以被取代或未被取代。
在本文中含有一個或兩個選自氮、氧、硫、SO和SO2的雜原子或取代的雜原子的雜環(huán)可任選含有羰基官能度并優(yōu)選為5-，6-或7-元雜環(huán)，它可為咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、優(yōu)選哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代和4-哌啶酮-1-基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及其中哌啶基或哌嗪基在5位的式Ⅰ化合物。本發(fā)明的最優(yōu)選實施方案涉及其中哌啶基或哌嗪基在8位的式Ⅰ化合物。另一種可能性是哌啶基或哌嗪基在6或7位。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案涉及其中Y為NHCO或CONH，即酰胺的式Ⅰ化合物。在這些化合物中，優(yōu)選其中R3為未取代的苯基，或單或雙取代的苯基，特別是鄰位-、間位-或?qū)ξ?取代的苯基的化合物，尤其是其中所述取代基R4為苯基、苯基-C1-C6烷基、環(huán)己基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、CF3、4-哌啶酮-1-基、正-丁氧基或COR8，其中R8為苯基、環(huán)己基、4-哌啶酮-1-基、1-哌嗪基、嗎啉代、CF3、哌啶子基或NR6R7的化合物。
取代基的適當組合的實例為X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2-)2苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2-)苯基；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為COR8,R8為嗎啉基；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為COR8,R8為NR6R7、R6R7CH3、C2H5或C3H7；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H，R3為CH2-苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為COR8,R8為嗎啉基；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2)2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為CH,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基，R4為苯基、苯基甲基或苯基乙基，R5為H；X為CH,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2-)2苯基，R4為哌啶基，R5為H；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為(CH2-)2-苯基，R4為嗎啉基，R5為H；X為N,Y為CONR2,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基，R4為COR8,R8為環(huán)己基；X為N,Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為苯基；X為N、Y為NR2CO,R1為H、CH3、C2H5或C3H7,R2為H,R3為CH2-苯基；優(yōu)選的化合物為(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(三氟乙?；?苯甲酰胺，(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-哌啶子基苯甲酰胺，(S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-N,N-二乙氨基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-乙基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺，
(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-甲基-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-乙基苯基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺，(R)N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(N,N-二丙基氨基磺?；?苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺,(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-環(huán)己基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺，(R)-N-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，N-(4-嗎啉代羰基苯基)-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-1,2,3,4-四氫化萘-2-甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-嗎啉代甲基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(N,N-二甲基氨基羰基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺或(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-硫代嗎啉代苯甲酰胺。
另一組優(yōu)選的化合物為(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-2-甲基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-氰基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-氟代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-羥基苯基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰胺。
本發(fā)明的化合物為外消旋體或(R)-對映體或(S)-對映體，以游離堿或其藥學上可接受的鹽或水合物形式存在。優(yōu)選(R)-對映體形式的化合物。
可使用有機酸和無機酸以形成無毒性的藥學上可接受的本發(fā)明化合物的酸加成鹽。作為例證的酸有硫酸、硝酸、磷酸、草酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、棕櫚酸(palmoic)、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、蘋果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、氨茴酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、4-羥基苯甲酸、3,4-二羥基苯甲酸、3,5-二羥基苯甲酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、萘磺酸、抗壞血酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來酸和苯甲酸。通過本領(lǐng)域熟知的方法可很容易制備這些鹽。藥用制劑本發(fā)明的第二個方面提供了含有作為活性成分并以游離堿或其藥學上可接受的鹽和水合物形式存在的對映體或外消旋體的治療有效量的式Ⅰ化合物的藥用制劑，并可選包括稀釋劑、賦形劑或惰性載體。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物可以以藥用制劑的形式通過常規(guī)的口服、直腸或注射給藥，這些藥用制劑包含作為游離堿或藥學上可接受的無毒的酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等活性成分的藥學上可接受的劑型。所述劑型可以為固體、半固體或液體制劑。通常活性物質(zhì)構(gòu)成制劑重量的0.1-99％，特別是對于注射制劑為其重量的0.5-20％和對于口服制劑為其重量的0.2-50％。
為了生產(chǎn)含有本發(fā)明化合物的口服單位形式的藥用制劑，所選化合物可以與固體賦形劑如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉，纖維素衍生物，粘合劑如明膠或聚乙烯吡咯烷酮，或潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合，然后壓制成片。如果需要包衣片，則可將如上述制備的片芯用可含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等的濃糖溶液包衣。另外，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的溶解于容易揮發(fā)的有機溶劑或有機溶劑的混合物的聚合物對所述片劑進行包衣?？梢韵虬挛镏屑尤胫珓┮员阍诤胁煌钚猿煞只虿煌康幕钚曰衔锏钠瑒┲泻苋菀讌^(qū)別這些包衣片。
為了制備軟明膠膠囊，可將活性物質(zhì)與如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有用于片劑的上述賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠的活性物質(zhì)的顆粒。液體或半固體形式的藥物也可以裝入硬明膠膠囊中。
直腸使用的劑量單位可以是溶液或懸浮液，或者制成含有與中性脂肪堿混合的活性物質(zhì)的栓劑形式，或者制成含有與植物油或石蠟油混合的活性物質(zhì)的明膠直腸膠囊形式?？诜褂玫囊后w制劑可為糖漿或懸浮液的形式，例如含有本文所述的約0.1％-約20％重量的活性物質(zhì)的溶液，用糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物平衡。此類液體制劑任選含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和羧甲基-纖維素作為增稠劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它的賦形劑。
用于胃腸外使用的注射溶液可以制成水-溶性活性物質(zhì)的藥學上可接受的鹽的水溶液，優(yōu)選濃度為其重量的大約0.1％-約10％。這些溶液可含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并可以以各種劑量單位安瓿的形式很方便地提供。
本發(fā)明化合物有效治療病人的合適日劑量口服約為0.01-100mg/kg體重，對于胃腸外給藥為0.001-100mg/kg體重。醫(yī)藥用途在另一個方面，本發(fā)明提供式Ⅰ化合物作為5-HT1D拮抗劑、部分興奮劑或完全興奮劑(優(yōu)選作為拮抗劑)在治療中的用途和治療5-羥色胺介導的紊亂中的用途。這類紊亂的實例為CNS紊亂如情緒紊亂(抑郁、嚴重抑郁發(fā)作、心境惡劣、季節(jié)性情感障礙、雙向性精神障礙的抑郁期)、焦慮癥(強迫觀念與行為疾病、伴有/不伴有曠野恐怖的驚恐病、社會恐怖癥、特殊恐怖癥、廣泛焦慮癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙)、人格障礙(沖動控制障礙、拔毛發(fā)癖(trihotellomania))、肥胖、食欲缺乏、食欲過盛、月經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、吸煙成癮、孤獨癖、注意力不集中、活動過強病、偏頭痛、記憶障礙(老年相關(guān)性記憶損傷、老年前和老年性癡呆)、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂(如血催乳素過多)、中風、運動障礙、帕金森氏病、體溫調(diào)節(jié)障礙、疼痛和高血壓。5-羥色胺介導的紊亂的其它實例有尿失禁、血管痙攣和腫瘤(如肺癌)的生長控制。制備方法本發(fā)明也涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法。通過對該方法的描述可以理解，用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方法可在適當?shù)膱龊蠈⑦m合的保護基加到(隨后可以除去)各種反應(yīng)物和中間體中。使用這些保護基的常規(guī)方法以及適合的保護基的實例在“Protetive Group inOrganic Synthesis”T.W.Greene,Wiley-Interscience,New York,1991中有描述。
下述的在8-位取代的方法也適用于5-位取代。中間體的制備方法1．(ⅰ)通過與適當?shù)钠S化劑例如芐基鹵如芐基溴或芐基氯，或者活化醇如甲磺酸芐酯或?qū)Ρ郊谆撬崞S酯反應(yīng)，進行式(Ⅱ)化合物(或者作為外消旋體，或者作為對映體)
芐基化而獲得的式(Ⅲ)化合物。該反應(yīng)可以使用式(Ⅱ)化合物的鹽或堿在+20℃-+150℃溫度范圍內(nèi)，在適合的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，用適合的堿如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或三烷基胺如三乙胺來進行。適當?shù)拇呋瘎┤绲饣浕虻饣c的存在可加快反應(yīng)速度。在還原劑如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉的存在下，或者在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽⒍趿h(huán)、甲醇或乙醇中通過氫和含有鈀、鉑、銠或鎳的適當?shù)拇呋瘎┑拇呋ㄟ^芳醛的還原性烷基化作用也可以保護化合物(Ⅱ)中的氮。質(zhì)子供體如對-甲苯磺酸能用于催化亞胺/烯胺的形成，而通過適宜的酸如乙酸調(diào)節(jié)pH至略顯酸性可以加速該反應(yīng)而生成化合物(Ⅲ)。(ⅱ)在適當?shù)娜軇┲?，用酸性試劑如氫溴酸、氫碘酸、氫溴?乙酸、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl的水溶液或者用堿性親核試劑如CH3C6H4S-或C2H5S-處理該化合物使式(Ⅲ)化合物
去甲基化以獲得式(Ⅳ)化合物。適宜的溶劑可以是二氯甲烷或氯仿，且該反應(yīng)可以在-78℃-+60℃之間發(fā)生。(ⅲ)通過與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)使式(Ⅳ)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅴ)化合物。所述式(Ⅳ)化合物、式(Ⅴ)化合物和式(Ⅵ)化合物分別具有以下結(jié)構(gòu)
其中X代表離去基團，如鹵素像氯、溴、碘，或鏈烷-或芳烴磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基，以及Ra和Rb為氫或低級烷基如甲基?？墒褂门c堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、BuLi或氫化鈉反應(yīng)獲得的式(Ⅳ)化合物的鹽來進行該過程。該反應(yīng)可以在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子傳遞溶劑如二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、苯或石油醚中進行且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃之間發(fā)生。(ⅳ)在+20℃-+150℃的溫度范圍內(nèi)，在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子傳遞溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、1,1,3,3-四甲基脲、四氫呋喃或六甲基磷酸三酰胺中，用合適的堿如碳酸鉀、氫氧化鉀、叔-丁醇鉀或氫化鈉使式(Ⅴ)化合物重排為式(Ⅶ)化合物
在所述溶劑中存在適當濃度的共溶劑如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮或六甲基磷酸三酰胺可以提高反應(yīng)的速度。(ⅴ)在適當?shù)娜軇┤缢?、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物中，在用酸如硫酸、鹽酸或氫溴酸的酸性條件下，使式(Ⅶ)化合物水解為化合物(Ⅷ)。該反應(yīng)可于+20℃-+100℃之間進行，或在用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿性條件下，在適當?shù)娜軇┤缢?、乙醇、甲醇或其混合物中發(fā)生，該反應(yīng)可于+20℃-+100℃之間發(fā)生。(ⅵ)將式(Ⅷ)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅸ)化合物
可按下列步驟進行a)與式(Ⅹ)化合物
反應(yīng)，其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該過程可在偶合劑如N,N’-羰基二咪唑的存在下，在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子傳遞/無水溶劑如四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中進行，反應(yīng)可在+20℃-+130℃之間發(fā)生。然后在+20℃和回流溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缫颐鸦蛩臍溥秽?，用適合的還原劑如LiAlH4還原所述酰亞胺，或b)與式(Ⅺ)化合物
反應(yīng)，其中X代表離去基團，如鹵素像氯、溴、碘，或鏈烷-或芳烴磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基，以及R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該過程可在適當?shù)娜軇┤缫掖?、丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中，用適合的堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鉀來進行，該反應(yīng)可在+20℃-+150℃之間發(fā)生。
或者，式(Ⅸ)化合物可按下列步驟制備(ⅶ)通過與適合的芐化劑例如芐基鹵像芐基溴或芐基氯，或者活化醇如甲磺酸芐酯或?qū)Ρ郊谆撬崞S酯反應(yīng)，使式(ⅩⅤ)化合物(或者作為外消旋體，或者作為對映體)
(其中Rc代表鹵素如溴、碘或三氟甲基磺酰氧基)芐基化而獲得的式(ⅩⅥ)化合物。該反應(yīng)可以使用化合物(ⅩⅤ)的鹽或堿在+20℃-+150℃的溫度范圍內(nèi)，在適合的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中與適合的堿如氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或三烷基胺例如三乙胺來進行。適當?shù)拇呋瘎├鐗A金屬鹵化物如碘化鉀或碘化鈉的存在可加快反應(yīng)速度。
在還原劑如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉的存在下，或者在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二氧六環(huán)、甲醇或乙醇中通過氫和含有鈀、鉑、銠或鎳的適當?shù)拇呋瘎┑拇呋ㄟ^芳醛的還原性烷基化作用也可以保護化合物(ⅩⅤ)中的氮。質(zhì)子供體如對-甲苯磺酸能用于催化亞胺/烯胺的形成，而通過適宜的酸如乙酸調(diào)節(jié)pH至略顯酸性可以加速該反應(yīng)而生成化合物(ⅩⅥ)
(ⅷ)通過與式(ⅩⅦ)化合物反應(yīng)
使式(ⅩⅥ)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅸ)化合物，其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。
該過程可在適當?shù)拟Z催化劑如PdX2、L2Pd(0)或L2PdX2(其中X代表鹵素如氯或溴，L代表合適的配位體如三苯基膦、三-o-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯胂、二亞芐基丙酮)的存在下，加入或不加入配體L’如三苯基膦、三-o-甲苯基膦、三呋喃基膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘(或者作為外消旋體，或者作為對映體)或三苯胂時，在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子性溶劑像苯、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃或N,N-二甲基酰胺中，用適當?shù)膲A例如叔-丁醇鈉或雙(三甲基硅烷基)酰氨鋰進行，該反應(yīng)可在+20℃-+150℃之間發(fā)生，生成式(Ⅸ)化合物。
也可以通過下列步驟進行(ⅩⅥ)向(Ⅺ)的轉(zhuǎn)化在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子性溶劑像苯、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，用試劑例如(N,N-二乙基氨基)三丁基錫和三(二甲基氨基)甲硼烷然后用上面所述的相似的條件將(ⅩⅦ)轉(zhuǎn)化為氨基錫烷或氨基甲硼烷，得到式(Ⅸ)化合物。
式(Ⅸ)化合物也可按下列步驟制備(ⅸ)用適當?shù)耐榛瘎┤鏡1-L(其中L為適當?shù)碾x去基團，例如鹵素如氯、溴、碘，或鏈烷-或芳烴磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基，R1為C1-C6烷基使(ⅩⅢ)化合物(其中R1為氫)烷基化。該反應(yīng)可以在適合的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氫呋喃中，用適合的堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或三烷基胺如三乙胺來進行。該反應(yīng)可在+20℃-+120℃的溫度之間進行。
或者，(ⅹ)在還原劑如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉的存在下，或者在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二氧六環(huán)、甲醇或乙醇中通過氫和含有鈀、鉑、銠或鎳的適當?shù)拇呋瘎┑拇呋峦ㄟ^R1-CHO(其中R1為氫或C1-C5烷基)或用C3-C6環(huán)酮的還原性烷基化作用，使式(ⅩⅢ)化合物(其中R1為氫)轉(zhuǎn)化為式(Ⅸ)化合物。質(zhì)子供體如對-甲苯磺酸能用于催化亞胺/烯胺的形成，而通過適宜的酸如乙酸調(diào)節(jié)pH至略顯酸性可以加速該反應(yīng)，生成化合物(Ⅸ)。(ⅹⅰ)在R1為甲基的情況下，按下列步驟進行式(ⅩⅢ)化合物向式(Ⅸ)化合物的轉(zhuǎn)化
a)在-20℃-+20℃的反應(yīng)溫度下，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄椤⒙确?、二氧六環(huán)或乙醚中，用試劑例如氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯和適合的堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或三烷基胺如三乙胺，將式(ⅩⅢ)化合物轉(zhuǎn)化為式(ⅩLⅥ)化合物(其中Re為C1-C6烷基)，然后，b)于+20℃和回流溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缫颐鸦蛩臍溥秽?，用適當?shù)倪€原劑氫化鋁鋰，使式(XLⅥ)化合物轉(zhuǎn)化為式(Ⅸ)化合物。(ⅹⅱ)可按下列步驟進行式(Ⅸ)化合物向式(Ⅻ)化合物的轉(zhuǎn)化
其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，a)在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫宜峄蛞掖贾校煤锈Z、鉑、銠或鎳的催化劑氫化，或b)在甲酸銨和Pd/C的存在下，于+20℃和回流反應(yīng)溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缂状贾腥テS基化。(ⅹⅲ)在R1為氫的情況下，通過與式(Ⅺ)化合物(其中X代表離去基團，例如鹵素如氯、溴、碘。或鏈烷-或芳烴磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基，且R1為氫)的反應(yīng)，進行式(Ⅷ)化合物向式(ⅩⅢ)化合物的轉(zhuǎn)化
該反應(yīng)可以在適當?shù)娜軇┤缫掖?、丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中，用適當?shù)膲A如碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鉀來進行且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃之間發(fā)生。(ⅹⅳ)可按下列步驟進行式(ⅩⅢ)化合物(其中R1為氫)向式(ⅪⅤ)化合物的轉(zhuǎn)化，
其中Rd代表合適的保護基團，a)在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫宜峄蛞掖贾?，用含有鈀、鉑、銠或鎳的催化劑氫化，或b)在甲酸銨和Pd/C的存在下，于+20℃和回流反應(yīng)溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缂状贾腥テS基化。
所述反應(yīng)后，接著在-20℃-+60℃溫度時，在合適的溶劑如二氯甲烷或氯仿中用適合的保護劑如碳酸氫二-叔-丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)和適合的堿如三乙胺或碳酸鉀保護哌嗪環(huán)，生成式(ⅪⅤ)化合物。
或者，可通過下面的方法制備式(ⅩⅣ)化合物，(ⅹⅴ)通過與式(ⅩⅨ)化合物
的反應(yīng)進行式(ⅩⅥ)化合物向式(ⅩⅧ)化合物的轉(zhuǎn)化，
其中Rd為合適的保護基團如芐基或叔-丁氧基羰基。該過程可以在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子傳遞溶劑如苯、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中，在適當?shù)拟Z催化劑如PdX2、L2Pd(0)或L2PdX2(其中X代表鹵素如氯或溴，L代表合適的配位體如三苯基膦、三-o-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯胂、二亞芐基丙酮)的存在下，在加入或不加入配體L’如三苯基膦、三-o-甲苯基膦、三呋喃基膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘(或者作為外消旋體，或者作為對映體)或三苯胂時，用適當?shù)膲A如叔-丁醇鈉或雙(三甲基甲硅烷基)酰氨鋰來進行且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃的溫度之間發(fā)生，生成式(ⅩⅧ)化合物。
在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子傳遞溶劑如苯、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中，通過使用試劑如(N,N-二乙氨基)三丁基錫和三(二甲基氨基)甲硼烷，然后用上面所述相似的條件，使(ⅩⅨ)轉(zhuǎn)化為氨基錫烷或氨基甲硼烷也能使(ⅩⅥ)轉(zhuǎn)化為(ⅩⅧ)，得到式(ⅩⅧ)化合物。(ⅹⅵ)按照本領(lǐng)域已知的方法如下述方法，通過除去式(ⅩⅧ)化合物的保護基團Rd，進行(ⅩⅧ)化合物向式(ⅩⅩ)化合物的轉(zhuǎn)化，
a)在+20℃-+60℃的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮?，用適當?shù)乃崛缛宜崴馐?丁氧基羰基，接著b)在+20℃-+120℃的溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缫宜峄蛞掖贾校煤锈Z、銠、鉑或鎳的催化劑氫化以裂解該芐基，或者c)在甲酸銨和Pd/C的存在下，于+20℃和回流反應(yīng)溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缂状贾腥テS基化。
所述反應(yīng)后，接著在-20℃-+60℃溫度之間，在合適的溶劑如二氯甲烷或氯仿中，用適合的保護劑如碳酸氫二-叔-丁酯和適合的堿如三乙胺或碳酸鉀保護哌嗪環(huán)而生成式(ⅩⅣ)化合物。2．(ⅰ)使用適合的鹵化劑如Br2、Cl2、I2、ICl或SO2Cl2，通過芳族的親電子取代，使式(ⅩⅪ)化合物(或者作為外消旋體，或者作為對映體)鹵化得到式(ⅩⅫ)化合物。
該反應(yīng)可用化合物(ⅩⅪ)的鹽和堿，在適當?shù)娜軇┤缫宜?、鹽酸/乙醇或水，加或不加適合的堿例如堿金屬乙酸鹽如乙酸鈉，在-20℃至室溫的反應(yīng)溫度下進行。(ⅱ)通過與適當?shù)钠S化劑例如芐基鹵如芐基溴或芐基氯，反應(yīng)進行化合物(ⅩⅫ)(或者作為外消旋體，或者作為對映體)
芐基化而獲得的式(ⅩⅩⅢ)化合物。該反應(yīng)可以使用式(ⅩⅫ)化合物的鹽或堿，在+20℃-+150℃的溫度范圍內(nèi)，在適合的溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈中，用適合的堿如三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀來進行。適當?shù)拇呋瘎├鐗A金屬鹵化物如碘化鉀或碘化鈉的存在可加快該反應(yīng)速度。在還原劑如氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉的存在下，或者在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽?、二氧六環(huán)、甲醇或乙醇中，通過氫和含有鈀、鉑、銠或鎳的適當?shù)拇呋瘎┑拇呋既┑倪€原性烷基化作用也可以保護化合物(ⅩⅫ)中的氮。質(zhì)子供體如對-甲苯磺酸能用于催化亞胺/烯胺的形成，而通過適宜的酸如乙酸調(diào)節(jié)pH至略顯酸性可以加速該反應(yīng)，生成化合物(ⅩⅩⅢ)。(ⅲ)在適當?shù)臒o水溶劑如四氫呋喃或乙醚中，使用適當?shù)耐榛?鋰或金屬如丁基鋰、鋰屑或鎂屑，通過金屬-鹵素交換，接著用適當?shù)倪哙ね鏝-甲基-4-哌啶酮處理和經(jīng)隨后的后處理，進行式(ⅩⅩⅢ)化合物向式(ⅩⅩⅣ)化合物的轉(zhuǎn)化
其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該反應(yīng)可在-78℃至室溫溫度范圍內(nèi)進行。(ⅳ)在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛞颐阎?，通過使用適合的還原劑如硼氫化鈉和質(zhì)子化劑如CF3COOH、CF3SO3H或HCOOH處理使式(ⅩⅪⅤ)化合物還原為式(ⅩⅩⅤ)化合物
該反應(yīng)可在0℃至回流的反應(yīng)溫度下進行。(ⅴ)在適當?shù)娜軇┲?，用酸性試劑如氫溴酸、氫碘酸、氫溴?乙酸、BBr3、AlCl3、吡啶-HCl的水溶液或者用堿性親核試劑如C2H5S-或CH3C6H4S-處理該化合物，進行式(ⅩⅩⅤ)化合物的去甲基化以獲得式(ⅩⅩⅥ)化合物
適宜的溶劑可以是二氯甲烷或氯仿，該反應(yīng)可以在-78℃-+60℃之間發(fā)生。(ⅵ)在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛩穆然贾校趬A如2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺或吡啶的存在下，于-78℃至室溫溫度范圍內(nèi)，使用化合物如三氟甲磺酸酐使式(ⅩⅩⅥ)化合物轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩⅦ)化合物
(ⅶ)可按下列步驟進行式(ⅩⅩⅦ)化合物向式(ⅩⅩⅧ)化合物的轉(zhuǎn)化
a)在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫宜峄蛞掖贾?，用含有鈀、鉑、銠或鎳的催化劑氫化，或b)于+20℃和回流反應(yīng)溫度之間，在甲酸銨和Pd/C的存在下，在適當?shù)娜軇┤缂状贾蟹磻?yīng)。
或者，可通過下列步驟制備式(ⅩⅩⅧ)化合物(ⅷ)(ⅩⅥ)化合物(其中Rc為鹵素如溴)向式(ⅩⅩⅨ)化合物的轉(zhuǎn)化，
其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該轉(zhuǎn)化可在適當?shù)臒o水溶劑如四氫呋喃或乙醚中，使用適當?shù)耐榛?鋰或金屬如丁基鋰、鋰屑或鎂屑通過金屬-鹵素交換，接著用適當?shù)倪哙ね鏝-甲基-4-哌啶酮處理和經(jīng)隨后的后處理后完成。該反應(yīng)可在-78℃至室溫溫度范圍內(nèi)進行。(ⅸ)在適當?shù)娜軇┤缢臍溥秽蛞颐阎?，通過使用適合的還原劑如硼氫化鈉和質(zhì)子化劑如CF3COOH、CF3SO3H或HCOOH處理，使式(ⅩⅪⅩ)化合物還原為式(ⅩⅩⅩ)化合物
該反應(yīng)可在0℃至回流的反應(yīng)溫度下進行。(ⅹ)可按下列步驟進行式(ⅩⅩⅩ)化合物向式(ⅩⅩⅧ)化合物的轉(zhuǎn)化a)在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫宜峄蛞掖贾?，用含有鈀、鉑、銠或鎳的催化劑氫化，或b)于+20℃和回流反應(yīng)溫度之間，在甲酸銨和Pd/C的存在下，在適當?shù)娜軇┤缂状贾腥テS基化。3．(ⅰ)Sunkyung L；Stewart P.F；David E.N.(Synth.Commun.1995,25(18),2775-2780)描述的式(ⅩⅩⅪ)化合物(其中被保護的酮可以以有環(huán)或無環(huán)的其它的縮酮形式保護，或由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它保護基所保護(見T.W.Greene,Wiley-Interscience,New York,1991))可通過與式(ⅩⅦ)的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩⅫ)化合物。所述式(ⅩⅩⅪ)化合物、式(ⅩⅩⅫ)化合物和式(ⅩⅦ)化合物的結(jié)構(gòu)式如下
其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該過程可以在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子傳遞溶劑如苯、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中，在適當?shù)拟Z催化劑如PdX2、L2Pd(0)或L2PdX2(其中X代表鹵素如氯或溴，L代表合適的配位體如三苯基膦、三-o-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯胂、二亞芐基丙酮)的存在下，在加入或不加入配體L’如三苯基膦、三-o-甲苯基膦、三呋喃基膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘(或者作為外消旋體，或者作為對映體)或三苯胂時，用適當?shù)膲A如叔-丁醇鈉或雙(三甲基甲硅烷基)酰氨鋰來進行，且該反應(yīng)可在+20℃-+150℃的溫度之間發(fā)生，生成式(ⅩⅩⅫ)化合物。
在適當?shù)娜軇┤绶琴|(zhì)子傳遞溶劑如苯、甲苯、二氧六環(huán)、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中，通過使用試劑如(N,N-二乙基氨基)三丁基錫和三(二甲基氨基)甲硼烷，然后采用上述類似的條件使(ⅩⅦ)轉(zhuǎn)化為氨基錫烷鹽或氨基甲硼烷也能使(ⅩⅩⅪ)轉(zhuǎn)化為(ⅩⅩⅫ)，從而生成式(ⅩⅩⅫ)化合物。(ⅱ)通過使用適當?shù)乃崴芤喝琨}酸、氫溴酸或乙酸，在+20℃至回流的反應(yīng)溫度之間，或者通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的方法(見T.W.Greene,Wiley-Interscience,New York,1991中所述)，使式(ⅩⅩⅫ)化合物轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物。
以上反應(yīng)后，接著于0℃-+100℃之間的溫度在含有少量醇如甲醇、乙醇或叔-丁醇的適當?shù)娜軇┤?,2-二甲氧基乙烷、二甲基亞砜或六甲基磷酸三酰胺中，在適當?shù)膲A如叔-丁醇鉀的存在下通過與適當?shù)那杌瘎┤鐚妆交酋；谆惽杌锏姆磻?yīng)使式(ⅩⅩⅩⅢ)酮轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物，或者通過氰醇形成然后轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物。
(ⅲ)在適當?shù)娜軇┤缢?、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物中，在用酸如硫酸、鹽酸或氫溴酸的酸性條件下，使式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物水解為式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物
該反應(yīng)可于+20℃至回流溫度之間發(fā)生，或在用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿性條件下，在適當?shù)娜軇┤缢?、乙醇、甲醇或其混合物中，?20℃至回流溫度之間發(fā)生。4．(ⅰ)D.W.；Mander L.N.(Aust.J.Chem 1974,27,1277-1286)所述的使式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物(或者作為外消旋體或是作為對映體)硝化以獲得式(ⅩⅩⅩⅦ)化合物的過程可在適當?shù)娜軇┤缫宜帷⒁宜狒蛩?，?20℃至室溫下用適當?shù)南趸瘎┤缦跛峄蛳跛岷土蛩嵬ㄟ^芳族親電子取代來進行，
其中Re為C1-C6烷基。(ⅱ)用酸性試劑如氫溴酸、氫碘酸、氫溴酸/乙酸、BBr3、AlC13、吡啶-HCl的水溶液，或者用堿性親核試劑如CH3C6H4S-或C2H5S-處理該化合物，使式(ⅩⅩⅩⅦ)化合物去甲基化以獲得式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物。
適宜的溶劑可以是二氯甲烷或氯仿，該反應(yīng)可以在-78℃-+60℃之間發(fā)生。
在(ⅩⅩⅩⅦ)去甲基的過程中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(見T.W.Greene,Wiley-Interscience,New York,1991)可使該酯發(fā)生水解，然后使該酸官能度轉(zhuǎn)化回到該酯。(ⅲ)在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蛩穆然贾?，在適合的堿如三乙胺、吡啶或2,4,6-三甲基吡啶的存在下于-78℃至室溫的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)使用活化的三氟甲烷磺酸試劑如三氟甲磺酸酐使式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物轉(zhuǎn)化為式(ⅩⅩⅩⅨ)化合物
(ⅳ)可通過下列方法使式(ⅩⅩⅩⅨ)化合物轉(zhuǎn)化為式(ⅩL)化合物
a)在+20℃-+120℃的反應(yīng)溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫掖?、甲醇或乙酸中，用含有鈀、鉑或鎳的催化劑氫化，或b)于+20℃和回流反應(yīng)溫度之間，在甲酸銨如在甲酸三乙酯銨和Pd/C的存在下，在適當?shù)娜軇┤缂状贾蟹磻?yīng)。(ⅴ)通過與(Ⅺ)化合物的反應(yīng)，進行式(ⅩL)化合物向式(ⅩLⅠ)化合物的轉(zhuǎn)化。所述式(ⅩLⅠ)化合物和式(ⅩⅪ)化合物分別具有以下結(jié)構(gòu)
其中X代表離去基團，如鹵素像氯或溴，或鏈烷-或芳烴磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基，且R1為氫或C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。該過程可在適當?shù)娜軇┤缫掖?、丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中，用適合的堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉或氫氧化鉀來進行，該反應(yīng)可在+20℃-+150℃之間發(fā)生。
在(ⅩL)的環(huán)化反應(yīng)過程中，可能發(fā)生該酯的水解。(ⅵ)于+20℃至回流溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缢?、乙醇、甲醇、乙酸或其混合物中，在用酸如硫酸、鹽酸或氫溴酸的酸性條件下，或于+20℃至回流溫度之間，在用堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿性條件下在適當?shù)娜軇┤缢?、乙醇、甲醇或其混合物中，使?ⅩLⅠ)化合物水解，生成式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物
其中R1為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。(ⅶ)當R1為氫時，于-20℃-+60℃的溫度范圍內(nèi)，通過在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮校c適當?shù)谋Ｗo試劑如碳酸氫二-叔-丁基酯和適當?shù)膲A如三乙胺或碳酸鉀反應(yīng)，使式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物以式(ⅩLⅡ)化合物(其中Rd為保護基)的形式得到保護，
(ⅰ)通過使用適當?shù)耐榛瘎┤鏡2-Z(其中Z為適當?shù)碾x去基團，例如鹵素如氯、溴或碘，或鏈烷-或芳烴磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基，且R2為C1-C6烷基，使式(Ⅻ)化合物烷基化，從而使式(Ⅻ)化合物(其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)轉(zhuǎn)化為式(ⅩLⅢ)化合物。該反應(yīng)可以在適當?shù)娜軇┤鏝,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氫呋喃中用適合的堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或三烷基胺如三乙胺來進行。該反應(yīng)可在+20℃-+120℃之間的溫度發(fā)生。(ⅱ)在R2為甲基的情況下，按下列步驟進行式(Ⅻ)化合物向式(ⅩLⅢ)化合物的轉(zhuǎn)化
a)在-20℃-+60℃的反應(yīng)溫度下，在溶劑如二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)或乙醚中，用試劑例如氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯和適合的堿如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或三烷基胺如三乙胺將式(Ⅻ)化合物轉(zhuǎn)化為式(ⅩLⅣ)化合物(其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Re為C1-C6烷基)，然后，b)于+20℃和回流溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缫颐鸦蛩臍溥秽校眠m當?shù)倪€原劑氫化鋁鋰使式(ⅩLⅣ)化合物還原為式(ⅩLⅢ)化合物。終產(chǎn)物的制備方法方法A(ⅰ)
在-20℃至回流溫度下，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮?，用適當?shù)幕罨聂人?，R3-COL(其中R3如權(quán)利要求1所定義，L為離去基團例如鹵素如氯)和用適合的堿例如三烷基胺如三乙胺，或者在+20℃-+150℃之間，在適當?shù)娜軇┤鏝,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，通過使用羧酸，R3-COOH(其中R3如權(quán)利要求1所定義)與活化試劑N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺使式(Ⅻ)化合物(其中X為N)或式(ⅩⅩⅧ)化合物(其中X為CH,R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)?；筛鶕?jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為NR2CO，其中R2為氫，及X為N或CH,R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，及R3如權(quán)利要求1所定義)。方法A(ⅱ)
在-20℃至回流的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮?，用適當?shù)幕罨聂人?，R3-COL(其中R3如權(quán)利要求1所定義，L為離去基團例如鹵素如氯)和用適合的堿例如三烷基胺如三乙胺，或者在+20℃-+150℃的溫度內(nèi)，在適當?shù)娜軇┤鏝,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，通過使用羧酸，R3-COOH(其中R3如權(quán)利要求1所定義)與活化試劑N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺使式(ⅪⅤa)化合物(其中X為N或CH,Rd為保護基團)?；?，接著在+20℃-+60℃的溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮?，通過用適合的酸如三氟乙酸水解除去保護基團Rd，生成根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為NR2CO，其中R2為氫，及X為N或CH和R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，及R3如權(quán)利要求1所定義)。且該反應(yīng)可發(fā)生，生成根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為NR2CO,R1和R2為氫，X及R3如權(quán)利要求1所定義)。方法A(ⅲ)
在-20℃至回流的反應(yīng)溫度下，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮校眠m當?shù)幕罨聂人?，R3-COL(其中R3如權(quán)利要求1所定義，L為離去基團例如鹵素如氯)和用適合的堿例如三烷基胺如三乙胺，通過使用羧酸，R3-COOH(其中R3如權(quán)利要求1所定義)或者在+20℃-+150℃的溫度內(nèi)，在適當?shù)娜軇┤鏝,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，通過使用活化試劑如N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺使式(ⅩLⅢa)化合物(其中X為N或CH和R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，及R2為C1-C6烷基)酰化，生成根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為NR2CO，其中R2為C1-C6烷基，R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，及X和R3如權(quán)利要求1所定義)。方法B(ⅰ)
在適當?shù)娜軇┤缍燃淄?、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)烷或四氫呋喃中，通過作為酰鹵如酰氯的式(ⅩⅩⅩⅤa)化合物的酸官能度的活化，或者用活化的試劑N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，接著加入適當?shù)陌坊虮桨稨NR2R3使式(ⅩⅩⅩⅤa)化合物(其中X為N或CH和R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為CONR2,R2為氫或C1-C6烷基，R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，及X和R3如權(quán)利要求1所定義)，該反應(yīng)可在0℃-+120℃的溫度內(nèi)發(fā)生。方法B(ⅱ)
在適當?shù)娜軇┤缍燃淄椤⒙确?、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或四氫呋喃中，通過作為酰鹵如酰氯的式(ⅩLⅡa)化合物的酸官能度的活化，或者用活化的試劑N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，接著加入適當?shù)陌坊虮桨稨NR2R3使式(ⅩLⅡa)化合物(其中X為N或CH,Rd為保護基團)轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為CONR2,R2為氫或C1-C6烷基，R1為氫及X和R3如權(quán)利要求1所定義)，該反應(yīng)可在0℃-+120℃的溫度內(nèi)發(fā)生，接著通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法如在+20℃-+60℃的溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮?，用適合的酸如三氟乙酸水解除去保護基團Rd。方法C
在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮?，通過與適當?shù)幕罨撬酭3SO2L(其中L為離去基團例如鹵素如氯)和適當?shù)膲A例如三烷基胺如三乙胺反應(yīng)，使式(Ⅻa)化合物(其中X為N或CH,R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基)轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為NR2SO2,R2為氫，R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，及X和R3如權(quán)利要求1所定義)，該反應(yīng)可在-20℃-+60℃的溫度內(nèi)發(fā)生。方法D(ⅰ)
在+20℃至回流的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫颐鸦蛩臍溥秽杏眠m合的還原劑如氫化鋁鋰使根據(jù)上述方法A(ⅰ)、A(ⅱ)或A(ⅲ)獲得的本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中X為N或CH,Y為NR2CO,R2為氫或C1-C6烷基，R1為氫，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，及X和R3如權(quán)利要求1所定義，如上(Ⅰa)所示)還原為根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為NR2CH2和X、R1、R2和R3如上所定義，如上(Ⅰb)所示)。方法D(ⅱ)
在+20℃至回流的溫度下，在適當?shù)娜軇┤缫颐鸦蛩臍溥秽?，用適合的還原劑如氫化鋁鋰使根據(jù)上述方法B(ⅰ)或B(ⅱ)獲得的本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中X為N或CH,Y為CONR2,R2為氫或C1-C6烷基，R1為氫，C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，及X和R3如權(quán)利要求1所定義，如上(Ⅰc)所示)還原為根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為CH2NR2和X、R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，如上(Ⅰd)所示)。方法E
用適當?shù)耐榛噭┤鏡3CH2-L(其中L為適合的離去基團，例如鹵素如氯、溴、碘，或烷基-或芳基磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基)使式(Ⅻa)化合物(其中X為N或CH，R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R2為氫)，或使式(ⅪⅤa)化合物(其中X為N或CH,R1為Rd，其中Rd為保護基團，R2為氫)，或使式(ⅩLⅢa)化合物(其中X為N或CH，R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R2為C1-C6烷基)烷基化為根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物(其中Y為NR2CH2,X、R1和R2如上所定義，R3如權(quán)利要求1所定義)。該反應(yīng)可以在適當?shù)娜軇┤鏝,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氫呋喃中用適當?shù)膲A如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或三烷基胺如三乙胺來進行。該反應(yīng)可在+20℃-+120℃之間進行。在R1為Rd的情況下，在所述烷基化后，在+20℃-+60℃的溫度之間，在適當?shù)娜軇┤缍燃淄榛蚵确轮?，用適當?shù)乃崛缛宜崴獬ケＷo基團Rd。方法F
用適當?shù)耐榛噭┤鏡1-L(其中L為適合的離去基團，例如鹵素如氯、溴、碘，或烷基-或芳基磺酰氧基如對-甲苯磺酰氧基，R1為C1-C6烷基)，使通過方法A(ⅱ)獲得的根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰe)化合物(其中X為N或CH,Y為NR2CO,R2為氫或C1-C6烷基和R3如權(quán)利要求1所定義)烷基化為根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰf)化合物(其中Y為NR2CO,R2為氫或C1-C6烷基，R1為C1-C6烷基，及X和R3如權(quán)利要求1所定義)。該反應(yīng)可以在適當?shù)娜軇┤鏝,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或四氫呋喃中，用適當?shù)膲A如碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或三烷基胺如三乙胺來進行。該反應(yīng)可在+20℃-+120℃之間進行。中間體本發(fā)明也涉及新的中間體，即下式的中間體
其中Z=NH2或COOH，X=CH或N，和R1=H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；用下列實施例說明(但并不限制)本發(fā)明。
除非另有說明，用于所有的制備和實施例的必需的原料均可從商業(yè)購得。
工作實施例實施例1(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-8-甲氧基-2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽(24g,0.11mol)在乙腈(600ml)中的溶液加入碳酸鉀(53g,0.39mol)、碘化鉀(催化量)和芐基溴(34ml,0.28mol)。在回流下攪拌該反應(yīng)混合物35小時。過濾除去沉淀并真空除去乙腈后，使殘留物在乙醚和水中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱層析純化。產(chǎn)率36g(91％)白色固體目的化合物mp105-107℃；[α]21D+124°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)357(100,M+)。實施例2(S)-2-N,N-二芐基氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘根據(jù)實施例1的方法，用(S)-形式合成目的化合物mp 106-107℃；[α]21D-118°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)357(100,M+)。實施例3(R)-7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘酚將(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘(43g,0.12mol)溶于乙醚(800ml)中，并滴加過量的醚制的氯化氫溶液。過濾沉淀物并真空干燥得到白色固體。將這種粗品產(chǎn)物(43g,0.11mol)溶于無水二氯甲烷(1L)中并冷卻至-60℃。向該溶液滴加溶于無水二氯甲烷(100ml)的三溴化硼(16ml,0.15mol)。允許反應(yīng)溫度達到-5℃并保持過夜。
將2M氫氧化銨滴加到所述冰冷的溶液中，并用二氯甲烷提取該混合物兩次。干燥(Na2SO4)合并的有機相、過濾和真空除去溶劑得到粗品殘留物。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑二氯甲烷)得到澄清粘性油狀的目的化合物34g(93％產(chǎn)率):[α]21D+118°(c1.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)343(53,M+)。實施例4(S)-7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘酚根據(jù)實施例3的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21D-116°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)343(100,M+)。實施例5(R)-2-(7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺攪拌在無水二氧六環(huán)(150ml)中的(R)-2-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘酚(10g,29mmol)和氫化鈉(80％在油中，0.96g,32mmol)1小時。加入2-溴-2-甲基丙酰胺(4.8g,29mmol；描述于Coutts,L.G.C.；Southcott,M.R.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1990,767-770)，于100℃加熱該反應(yīng)混合物2.5小時。冷卻后，過濾除去沉淀的溴化鈉，真空蒸發(fā)濾液和使殘留物在水和二氯甲烷中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)，過濾和蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，用二氯甲烷作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱層析純化。產(chǎn)率9.6g(76％)白色晶狀目的化合物mp 125-126℃；[α]21D+98°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(13,M+)。實施例6(S)-2-(7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺根據(jù)實施例5的方法，用(S)-形式合成目的化合物mp 124-125℃；[α]21D-100°(c0.52，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(13,M+)。實施例7(R)-N-(7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺向(R)-2-(7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺(9.1g,21mmol)在無水1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(10ml)和無水N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入氫化鈉(80％在油中，1.4g,47mmol)，并于130℃加熱反應(yīng)混合物8小時。將該溶液傾入冰和水的混合物中，用乙酸乙酯提取三次。干燥合并的有機相(Na2SO4)，過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析(洗脫劑∶氯仿/NH3飽和的乙醇；100∶0.5)得到7.6g(84％產(chǎn)率)白色晶狀物mp134-135℃；[α]21D+130°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(1,M+)。實施例8(S)-N-(7-N,N-二-芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺根據(jù)實施例7的方法，用(S)-形式合成目的化合物mp 132-134℃；[α]21D-132°(c0.53，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(＜1,M+)。實施例9(R)-2-(7-N,N-二芐基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氫化萘將(R)-N-(7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(7.4g,17mmol)溶于乙醇(200ml)和20％HCl水溶液(300ml)的混合液中，并加熱至回流8小時。真空蒸發(fā)乙醇，用乙醚洗滌生成的溶液兩次并于冰浴中冷卻。在用45％的氫氧化鈉水溶液堿化后，用二氯甲烷提取該混合物兩次。干燥(Na2SO4)合并的有機相、過濾和真空蒸發(fā)。用氯仿作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱層析純化得到3.8g(76％產(chǎn)率)淺棕色油狀的目的化合物[α]21D+124°(c0.9，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)342(92,M+)。實施例10(S)-2-N,N-二芐基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氫化萘根據(jù)實施例9的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21D-127°(c0.53，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)342(89,M+)。實施例11(R)-1-(7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-4-N-甲基哌嗪-2,6-二酮將1,1’-羰基二咪唑(6.0g,37mmol)加入攪拌的甲基亞氨基二乙酸(2.7g,18mmol)在無水四氫呋喃(250ml)的攪拌混懸液中。于回流下加熱該反應(yīng)混合物1.5小時。然后加入(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氫化萘(5.7g,17mmol)，并在回流下攪拌持續(xù)17小時。再加入另外量的1,1’-羰基二咪唑(2.9g,18mmol)并在回流下加熱持續(xù)另外17小時。真空蒸發(fā)溶劑，該粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(用氯仿/用NH3飽和的乙醇(100∶0.5)作為洗脫劑)純化。產(chǎn)率6.6g(87％)油狀目的化合物[α]21D+90°(c0.52，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)453(8,M+)。實施例12(R)-2-(7-N,N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)1,2,3,4-四氫化萘將(R)-1-(7-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2,6-二酮(1.4g,3.1mmol)加至氫化鋁鋰(0.57g,15mmol)在無水乙醚(70ml)的懸浮液中。在回流下加熱該反應(yīng)混合物7小時。加入水(0.60ml)、15％氫氧化鈉(0.60ml)和再次加水(1.8ml)終止反應(yīng)。過濾，干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)該混合物。經(jīng)硅膠柱層析(用氯仿/用NH3飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑)純化得到1.0g(79％產(chǎn)率)粘性油狀目的化合物[α]21D+53°(c0.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)452(2,M+)。實施例13(S)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘于氮氣下，將(S)-2-N,N-二芐基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氫化萘(3.0g,8.8mmol)、碘化鉀(73mg,0.4mmol)和N-甲基雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(3.4g,17.6mmol)與乙腈(100ml)和水(17ml)混合。將該混合物回流7小時。允許該反應(yīng)混合物的溫度達到室溫，然后加入2M氫氧化鈉(20ml)。真空除去溶劑直至留下約70ml。用乙酸乙酯提取該殘留物兩次。合并有機層并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑得到粗品產(chǎn)物，用二氯甲烷/乙醇/濃氫氧化銨(90∶9.5∶0.5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱純化。產(chǎn)率2g(53％)油狀目的化合物[α]21D-60°(c1,MeOH)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)425(0.2,M+)。實施例14(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(4.0g,9.4mmol)的甲醇(250ml)溶液加入甲酸銨(14g,56mmol)和活性鈀炭(10％)(1.4g)。將該混合物回流3小時和過濾除去鈀。真空蒸發(fā)溶劑并使殘留物在二氯甲烷和2M氫氧化銨溶液中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)而得到粗品產(chǎn)物，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(90∶9∶0.5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱純化。產(chǎn)率1.9g(83％)油狀物[α]21D-2.7°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)245(5,M+)。其它方法使(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(1.0g,2.4mmol)溶于冰醋酸(70ml)中，加入活性鈀炭(10％)(100mg)并于50-55℃將該混合物氫化。過濾除去催化劑和真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于水(20ml)中，并于冰-浴上冷卻。經(jīng)2M氫氧化鈉溶液堿化后，用二氯甲烷提取該混合物兩次。分離有機相，干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠柱純化(用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(90∶9∶0.5)作為洗脫劑)得到330mg(57％產(chǎn)率)目的化合物。實施例15(S)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘于氮氣下，將(S)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(0.8g,1.9mmol)、活化鈀炭(10％,400mg)、甲酸銨(1.8g,28mmol)、甲醇(25ml)和水(10ml)混合。將該混合物回流2小時。過濾除去催化劑，加入乙酸乙酯和氫氧化鈉(2M)。分離各層，用乙酸乙酯提取該水相三次。合并有機層并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑得到0.53g油狀目的化合物(75％產(chǎn)率)[α]21D-22°(c1,MeOH)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)245(5,M+)。實施例16(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘將(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-氨基-1,2,3,4-四氫化萘(9.8g,39mmol)和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(5.5g,32mmol)溶于正-丁醇(80ml)中。于100℃攪拌該反應(yīng)混合物，65小時后過濾該混合物并真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱(用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(90∶5∶0.5)作為洗脫劑)純化得到6.0g(51％產(chǎn)率)粘性油狀目的化合物[α]21D+72°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)411(2,M+)。實施例17(R)-2-氨基-8-(甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(5.5g,13mmol)的甲醇(400ml)溶液加入甲酸銨(20g,0.32mol)和活性鈀炭(10％)(1.9g)。使該混合物回流1小時，然后過濾除去鈀。真空蒸發(fā)溶劑并使殘留物在二氯甲烷和2M氫氧化銨溶液中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，用氯仿/乙醇/濃氫氧化銨(80∶20∶2.5)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱純化。產(chǎn)率2.4g(76％)的油狀目的化合物[α]21D+9.9°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)231(24,M+)。實施例18(R)-4-(7-氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯向(R)-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(1.5g,6.5mmol)和三乙胺(1.0ml,7.5mmol)在二氯甲烷(400ml)中的冰冷溶液滴加碳酸氫二-叔-丁酯(1.5m1,6.5mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。滴加完畢后，在室溫下攪拌該反應(yīng)物1小時，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相、過濾和真空蒸發(fā)。粗品產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(90∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到1.0g(45％產(chǎn)率)的無色粘性油狀目的化合物[α]21D+34°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)331(100,M+)。實施例19(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)和三乙胺(110μl,0.82mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液加入在二氯甲烷(10ml)中的乙酰氯(31μl,0.43mmol)。加入完畢后，允許該反應(yīng)物達到室溫，然后用水洗。分離有機相，干燥(Na2SO4)合并的有機相、過濾和真空蒸發(fā)而得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶4∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率110mg(90％)的油狀目的化合物。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到52mg(44％產(chǎn)率)的白色晶體mp152-154℃；[α]21D+66°(c1.3，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)287(9,M+)。實施例20(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-4-(7-氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(120mg,0.36mmol)和三乙胺(100μl,0.72mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(26μl,0.36mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物20分鐘，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相、過濾和真空蒸發(fā)而得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑得到130mg(92％產(chǎn)率)的粘性油狀物EIMS(70eV)m/z(相對強度)373(40,M+)。將該油狀物溶于二氯甲烷(25ml)，無須進一步鑒定，加入三氟乙酸(1.0ml)。于室溫下攪拌該反應(yīng)物7小時，加入水并使該混合物于冰浴上冷卻。經(jīng)2M氫氧化鈉水溶液堿化后，用二氯甲烷提取該混合物兩次。干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化(用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑)得到60mg(來自(R)-4-(7-氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯的61％產(chǎn)率)的粘性油狀目的化合物[α]21D+31°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)273(100,M+)。實施例21(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺(100mg,0.37mmol)、碳酸鉀(76mg,0.54mmol)和碘化鉀(15mg,0.10mmol)在丙酮(20ml)中的混合液加入乙基溴(56μl,0.74mmol)并劇烈攪拌該反應(yīng)混合物過夜。過濾該反應(yīng)物和真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。得到87mg(78％產(chǎn)率)的油狀目的化合物，使其從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶。產(chǎn)率55mg(50％)的白色晶體mp142-143℃；[α]21D+27°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)301(100,M+)。實施例22(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(200mg,0.49mmol)和碳酸鉀(100mg,0.74mmol)在丙酮(15ml)的混合液加入丙基碘(72μl,0.74mmol)，并于50℃劇烈攪拌該反應(yīng)混合物過夜。過濾該反應(yīng)物并真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱(用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶1)作為洗脫劑)純化。得到180mg(81％產(chǎn)率)油狀目的化合物EIMS(70eV)m/z(相對強度)453(5,M+)。實施例23(R)-2-氨基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(180mg,0.4mmol)的甲醇(15ml)溶液加入甲酸銨(0.60g,2.4mmol)和活性鈀炭(10％)(60mg)。將該混合物回流2小時，然后過濾除去鈀。真空蒸發(fā)溶劑并使殘留物在二氯甲烷和2M氫氧化銨溶液中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)而得到油狀目的化合物。產(chǎn)率85mg(78％):EIMS(70eV)m/z(相對強度)273(4,M+)。實施例24(R)-N-[8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(85mg,0.31mmol)和三乙胺(38μl,0.37mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(23μl,0.31mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相，過濾和真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。得到91mg(93％產(chǎn)率)的油狀目的化合物，使其從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶。產(chǎn)率61mg(62％)的白色晶體mp139-140℃；[α]21D+26°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)315(78,M+)。實施例25(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(300mg,0.73mmol)、碳酸鉀(150mg,1.1mmol)和碘化鉀(催化量)在N,N-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物中加入丁基溴(130mg,0.95mmol)，并于60℃劇烈攪拌該反應(yīng)混合物過夜。過濾該反應(yīng)物并真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱(用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶1)作為洗脫劑)純化。得到300mg(86％產(chǎn)率)油狀目的化合物[α]21D+68°(c0.72，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)467(5,M+)。實施例26(R)-2-氨基-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(300mg,0.63mmol)的甲醇(20ml)溶液加入甲酸銨(0.95g,3.8mmol)和活性鈀炭(10％)(90mg)。將該混合物回流2小時，過濾除去鈀。真空蒸發(fā)溶劑并使殘留物在二氯甲烷和2M氫氧化銨溶液中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)而得到油狀目的化合物。產(chǎn)率100mg(56％):[α]21D+4.6°(c1.3，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)287(10,M+)。實施例27(R)-N-[8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-丁基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.35mmol)和三乙胺(53μl,0.53mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(10ml)中的乙酰氯(25μl,0.35mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相。過濾和真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。從乙醚中結(jié)晶后得到100mg(89％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 118-120℃；[α]21D+25°(c0.54，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)329(41,M+)。實施例28(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(500mg,1.2mmol)、碳酸鉀(250mg,1.8mmol)和碘化鉀(催化量)在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物中加入戊基溴(220mg,1.5mmol)，并于60℃劇烈攪拌該反應(yīng)混合物過夜。過濾該反應(yīng)物并真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱(用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶1)作為洗脫劑)純化。得到460mg(79％產(chǎn)率)油狀目的化合物[α]21D+55.4°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)481(3,M+)。實施例29(R)-2-氨基-8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(450mg,0.94mmol)的甲醇(20ml)溶液加入甲酸銨(1.4g,5.6mmol)和活性鈀炭(10％)(0.14g)。將該混合物回流2小時，并過濾除去鈀。真空蒸發(fā)溶劑并使殘留物在二氯甲烷和2M氫氧化銨溶液中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)而得到油狀目的化合物。產(chǎn)率180mg(64％):[α]21D-3.7°(c0.57，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)301(47,M+)。實施例30(R)-N-[8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-戊基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(170mg,0.57mmol)和三乙胺(86μl,0.86mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(10ml)中的乙酰氯(41μl,0.57mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相。過濾和真空蒸發(fā)。殘留物從乙醚/己烷中結(jié)晶。得到120mg(62％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp119-120℃；[α]21D+25°(c0.97，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)343(49,M+)。實施例31(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(440mg,1.1mmol)、碳酸鉀(220mg,1.8mmol)和碘化鉀(催化量)在N,N-二甲基甲酰胺(25m1)的混合物中加入己基溴(320μg,2.3mmol)，并于60℃劇烈攪拌該反應(yīng)混合物過夜。過濾該反應(yīng)物并真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱(用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶1)作為洗脫劑)純化。得到460mg(79％產(chǎn)率)油狀目的化合物[α]21D+37°(c1.2，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)495(3,M+)。實施例32(R)-2-氨基-8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(4-已基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(300mg,0.60mmol)的甲醇(30ml)溶液加入甲酸銨(0.909,3.6mmol)和活性鈀炭(10％)(90mg)。將該混合物回流2小時并過濾除去鈀。真空蒸發(fā)溶劑并使殘留物在二氯甲烷和2M氫氧化銨溶液中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)而得到油狀目的化合物。產(chǎn)率130mg(68％):[α]21D-2.3°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)315(91,M+)。實施例33(R)-N-[8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-己基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(97mg,0.31mmol)和三乙胺(51μl,0.37mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(23μl,0.32mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相。過濾和真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。從乙醚/己烷中結(jié)晶后得到92mg(83％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp117-118℃；[α]21D+19°(c0.54，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)357(43,M+)。實施例34(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]三氟乙酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.49mmol)、吡啶(100μl,1.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg,0.16mmol)在二氯甲烷(10ml)中的冰冷溶液滴加三氟乙酸酐(72μl,0.51mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物1小時，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相。過濾和真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用乙酸乙酯/甲醇/濃氫氧化銨(96∶4∶0.5)作為洗脫劑。從乙醚/己烷中結(jié)晶后得到41mg(24％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp158-159℃；[α]21D+39°(c0.25,氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)341(82,M+)。實施例35(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]甲磺酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.49mmol)和三乙胺(0.50ml,3.6mmol)在吡啶(15ml)中的冰冷溶液滴加甲磺酰氯(62μl,0.54mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物1小時，真空蒸發(fā)溶劑，并使殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。從乙醚中結(jié)晶后得到100mg(63％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp135-137℃；[α]21D+22°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)323(59,M+)。實施例36(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]環(huán)己烷甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.46mmol)和三乙胺(92μl,0.66mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的環(huán)己烷碳酰氯(67μl,0.46mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物10分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。得到71mg(45％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp183-184℃；[α]21D+12°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)355(56,M+)。實施例37(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]丁酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(300mg,1.2mmol)和三乙胺(260μl,1.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(10ml)中的丁酰氯(140μl,1.3mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物1小時，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相，干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶4∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率330mg(86％)的白色晶狀目的化合物mp131-132℃；[α]21D+24°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)315(39,M+)。實施例38(R)-2-N-丁基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]丁酰胺向(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]丁酰胺(290mg,0.92mmol)在無水乙醚(35ml)中的溶液加入氫化鋁鋰(100mg,2.8mmol)。在回流下加熱該反應(yīng)混合物7小時，然后冷卻并通過加水(100μl)、15％氫氧化鈉水溶液(100μl)和再加水(530μl)終止反應(yīng)。過濾該混合物、干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑得到170mg(63％產(chǎn)率)的粘性油狀目的化合物[α]21D+3.1°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)301(52,M+)。從70mg堿中自乙醚中沉淀出草酸鹽。自無水乙醇中重結(jié)晶該粗鹽分離到77mg(69％產(chǎn)率)的白色晶體mp 167-168℃。實施例39(R)-N-丁基-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-2-N-丁基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(91mg,0.30mmol)和三乙胺(50μl,0.36mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的丁酰氯(23μl,0.36mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。干燥(Na2SO4)二氯甲烷相，過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑得到99mg(96％)的粘性油狀目的化合物。[α]21D+14°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)343(30,M+)。
從乙醚中沉淀出草酸鹽，自無水乙醇/乙醚中重結(jié)晶該粗鹽分離到97mg(73％產(chǎn)率)的白色晶體mp 153-154℃。實施例40(R)-2-N-甲基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(250mg,1.0mmol)和三乙胺(210μl,1.5mmol)在無水1,4-二氧六環(huán)(15ml)中的溶液滴加氯甲酸乙酯(1l0μl,1.2mmol)，并于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，真空蒸發(fā)淺黃色的渾濁液體，并使殘留物在氯仿和水中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)得到粗油狀產(chǎn)物，使該產(chǎn)物溶于乙醚(30ml)和少量四氫呋喃(8.0ml)中。加入氫化鋁理(230mg,6.3mmol)和使反應(yīng)混合物于回流下加熱20小時，冷卻，然后通過加水(240μl)、15％氫氧化鈉水溶液(240μl)和再加水(720μl)終止反應(yīng)。過濾該混合物、干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到120mg(47％產(chǎn)率)的粘性油狀目的化合物[α]21D+20°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)259(64,M+)。實施例41(R)-N-甲基-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-2-N-甲基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(85mg,0.33mmol)和三乙胺(55μl,0.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(25μl,0.35mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率61mg(66％)的油狀目的化合物。[α]21D+54°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)301(18,M+)。實施例42(R)-2-N-異丙基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘將(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(200mg,0.81mmol)和丙酮(0.20ml,2.7mmol)溶于甲醇(5.0ml)中。用乙酸將其pH調(diào)至6并加入氰基硼氫化鈉(66mg,1.1mmol)。3小時后,于室溫下真空蒸發(fā)溶劑，并使殘留物在氯仿和水中分配。用2M氫氧化鈉水溶液堿化水相并分離各相。干燥(Na2SO4)有機相、過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5))得到110mg(47％產(chǎn)率)的粘性澄清油狀目的化合物[α]21D+3°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)287(23,M+)。實施例43(R)-N-異丙基-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]乙酰胺向(R)-2-N-異丙基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.38mmol)和三乙胺(63μl,0.46mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(31μl,0.40mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率120mg(92％)的油狀目的化合物。[α]21D-24°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)329(31,M+)。從乙醚中沉淀出草酸鹽，自無水乙醇/乙醚中重結(jié)晶該粗鹽，分離到85mg(48％產(chǎn)率)的白色晶體mp 181-183℃。實施例44(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-1,1’-聯(lián)苯基-4-甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)和三乙胺(62μl,0.45mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-聯(lián)苯基碳酰氯(89mg,0.41mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶2.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率100mg(59％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 232-233℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)425(11,M+)。實施例45(R)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-N-(4-苯基)芐基氨基-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-1,1’-聯(lián)苯基-4-甲酰胺(210mg,0.49mmol)在無水乙醚(75ml)和四氫呋喃(8ml)中的溶液加入氫化鋁鋰(95mg,2.5mmol)。在回流下加熱該反應(yīng)混合物4小時，冷卻、然后通過加水(95μl)、15％氫氧化鈉水溶液(95μl)和再加水(290μl)終止反應(yīng)。過濾該混合物、干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶4∶0.5)作為洗脫劑得到180mg(87％產(chǎn)率)的粘性油狀目的化合物[α]21D+15°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)411(7,M+)。實施例46(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-2-苯基噻唑-4-甲酰胺向4-羧基-2-苯基噻唑(88mg,0.43mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(73mg,0.45mmol)并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物17小時，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑得到99mg(56％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 175-176℃；[α]21D-85°(c1.0，氯仿)； EIMS(70eV)m/z(相對強度)432(6,M+)。實施例47(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-2-(4-吡啶基)噻唑-4-甲酰胺向4-羧基-2-(4-吡啶基)噻唑(89mg,0.43mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(73mg,0.45mmol)并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物17小時，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑得到110mg(61％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 187-188℃；[α]21D-82°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)433(2,M+)。實施例48(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(210mg,0.86mmol)和三乙胺(180μl,1.28mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的苯甲酰氯(130mg,0.90mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑，產(chǎn)率250mg(84％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 195-196℃；[α]21D-31°(c10，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)349(53,M+)。實施例49(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-甲氧基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(130mg,0.53mmol)和三乙胺(110μl,0.80mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-甲氧基苯甲酰氯(95mg,0.56mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑，產(chǎn)率143mg(71％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 186-187℃；[α]21D-52°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)379(23,M+)。實施例50(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-氰基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(130mg,0.53mmol)和三乙胺(110μl,0.80mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-氰基苯甲酰氯(92mg,0.56mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑，產(chǎn)率120mg(61％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 184-186℃；[α]21D-47°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)374(54,M+)。實施例51(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基磺酰氧基苯甲酰胺將三氟甲磺酸4-羧基苯酯(0.40g,1.5mmol；述于Looker,J.H.；Hayes,C.H.；Thatcher,D.N.J.Am.Chem.Soc.1957,79,741-4)溶于亞硫酰氯(10ml)中，并于40℃加熱45分鐘。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(280mg,0.96mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.48mmol)和三乙胺(96μl,0.69mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相，并干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑，產(chǎn)率100mg(44％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp178-180℃；[α]21D-31°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)497(17,M+)。實施例52(R)-N-[8-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺向4-嗎啉代苯甲酸(0.59g,2.8mmol；描述于Degutis,J.；Rasteikiene,L.；Degutiene,A.Zh.Org.Khim.1978,14(10),2060-2064)在無水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(0.48g,3.0mmol)，并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫，加入(R)4-(7-氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(0.90g,2.7mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物24小時，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑得到1.5g(84％產(chǎn)率)的暗紅色粘性油狀的目的化合物[α]21D-45°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)520(5,M+)。實施例53(R)-N-[8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺向(R)-N-[8-(4-叔-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯基甲酰胺(1.0g,2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入三氟乙酸(3ml)。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌7小時。真空蒸發(fā)溶劑并使殘留物溶于水(20ml)，用2M氫氧化鈉水溶液堿化，并用二氯甲烷提取兩次。分離各相，干燥(Na2SO4)合并的有機相、過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)得到580mg(70％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 202-203℃；[α]21D-56°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)420(5,M+)。實施例54(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺向4-嗎啉代苯甲酸(0.89g,4.3mmol(描述于Degutis,J.；Rasteikiene,L.；Degutiene,A.Zh.Org.Khim.1978,14(10),2060-2064)在無水N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(0.73g,4.3mmol)，并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫化萘(1.0g,4.1mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物24小時，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5))得到1.5g(85％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 230-231℃；[α]21D-49°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)434(10,M+)。實施例55(S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺根據(jù)實施例54的方法，采用(S)-形式來合成目的化合物mp228-230℃；[α]21D+35°(c1，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)434(1,M+)。實施例56(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺向(R)-N-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(90mg,0.21mmol)在丙酮(20ml)中的溶液加入碳酸鉀(44mg,0.32mmol)和碘乙烷(26μl,0.32mmol)并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌48小時。過濾該反應(yīng)混合物和真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物在二氯甲烷和水中分配。分離各相，干燥(Na2SO4)合并的有機相、過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑得到63mg(66％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 204-206℃；[α]21D-67°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)448(21,M+)。實施例57(R)-N-[8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺向(R)-N-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(120mg,0.29mmol)在丙酮(20ml)中的溶液加入碳酸鉀(59mg,0.43mmol)和1-碘丙烷(42μl,0.43mmol)，并將該反應(yīng)物在室溫下攪拌4天。過濾該反應(yīng)混合物和真空蒸發(fā)溶劑。使殘留物在二氯甲烷和水中分配。分離各相，干燥(Na2SO4)合并的有機相、過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑，得到58mg(44％產(chǎn)率)的無定形目的化合物。從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶得到11mg(8％)白色晶體mp 183-185℃；[α]21D-60°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)462(25,M+)。實施例58(R)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[N-(4-嗎啉代)-芐基氨基]-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺(200mg,0.46mmol)在無水四氫呋喃(25ml)中的溶液加入氫化鋁鋰(200mg,5.3mmol)。在回流下加熱該反應(yīng)混合物15小時，然后冷卻并通過加水(200μl)、15％氫氧化鈉水溶液(200μl)和再加水(600μl)終止反應(yīng)。過濾該混合物、干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，得到61mg(32％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物[α]21D+19°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)420(8,M+)。實施例593-甲基-4-嗎啉代芐腈向4-溴代-3-甲基芐腈(11g,56mmol)和氟化鉀(3.3g,56mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液加入嗎啉(15g,170mmol)并將該反應(yīng)物在145℃加熱4天。真空蒸發(fā)溶劑并使殘留物在乙醚和水中分配。分離各相，干燥(Na2SO4)合并的有機相、過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化，用甲苯，接著用氯仿作為洗脫劑得到1.3g(11％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 85-86℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)202(71,M+)。實施例603-甲基-4-嗎啉代苯甲酸向3-甲基-4-嗎啉代芐腈(1.0g,4.9mmol)在冰醋酸(10ml)中的溶液加入20％鹽酸水溶液(60ml)，并將該反應(yīng)物在回流下加熱35小時。真空蒸發(fā)乙酸并用2M氫氧化鈉水溶液使剩下的水溶液堿化為pH8。用氯仿洗滌該溶液兩次，用2M鹽酸水溶液將水相調(diào)節(jié)為pH4。過濾產(chǎn)物和真空干燥得到1.0g(91％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 220-221℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)221(100,M+)。實施例61(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-甲基-4-嗎啉代苯甲酰胺向3-甲基-4-嗎啉代苯甲酸(110mg,0.51mmol在無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(87mg,0.54mmol)，并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.49mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物15小時，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑，得到110mg(50％產(chǎn)率)的白色晶體目的化合物mp 172-175℃；[α]21D-47°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)448(5,M+)。實施例62(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-哌啶子基苯甲酰胺向4-哌啶子基苯甲酸(88mg,0.43mmo1；述于Weringa,W.D.；Janssen,M.J.Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 1968,87(12),1372-1380)在無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(73mg,0.45mmol)，并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物17小時，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑，得到75mg(42％產(chǎn)率)的白色晶體目的化合物mp 196-198℃；[α]21D-63°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)432(2,M+)。實施例63(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-環(huán)己基苯甲酰胺將4-環(huán)己基苯甲酸(0.50g,2.4mmol)溶于亞硫酰氯(20ml)中，并于回流下加熱30分鐘。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(96mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)和三乙胺(62μl,0.45mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率150mg(85％)的白色晶狀目的化合物mp 224-226℃；[α]21D-43°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)431(2,M+)。實施例64(S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-N,N-二乙基氨基苯甲酰胺在氮氣下，將4-(二乙基氨基)苯甲酸(94mg,0.5mmol)和1,1-羰基二咪唑(86mg,0.5mmol)溶于二甲基甲酰胺(4ml)中，并于70℃攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物達到室溫，然后加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的(S)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(0.1g,0.4mmol)。于室溫下攪拌該混合物10天，然后用乙酸乙酯稀釋，用2M氨洗滌和干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到殘留物，經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1(含有0.5％的氨)作為洗脫劑。產(chǎn)率40mg(23％):mp 168-170℃；[α]21D+25°(c0.25，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)420(13,M+)。實施例65(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.44mmol)和三乙胺(91μl,0.66mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-(三氟甲基)苯甲酰氯(96mg,0.46mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑，產(chǎn)率150mg(81％)的白色晶狀目的化合物mp 203-204℃；[α]21D-20°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)417(10,M+)。實施例66(S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺根據(jù)實施例65的方法，采用(S)-形式來合成目的化合物mp202-204℃；[α]21D-13°(c1，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)417(5,M+)。實施例67(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-甲基磺酰氧基苯甲酰胺將4-甲基磺酰氧基苯甲酸(0.60g,2.8mmol；描述于Looker,J.H.；Hayes,C.H.；Thatcher,D.N.J.Am.Chem.Soc.1957,79,741-4)在亞硫酰氯(15ml)中的懸浮液于回流下加熱30分鐘(混合液變成均勻)。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(110mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.45mmol)和三乙胺(94μl,0.68mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率160mg(78％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 199-200℃；[α]21D-20°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)443(3,M+)。實施例68(R)N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-羥基苯甲酰胺將4-乙酰氧基苯甲酸鈉(1.0g,5.4mmol)在亞硫酰氯(15ml)中的懸浮液于回流下加熱1小時(混合液變成均勻)。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(150mg,0.77mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(180mg,0.73mmol)和三乙胺(150μl,1.1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)。將該殘留物溶于99.5％乙醇(15ml)中，并加入濃鹽酸(5ml)。17小時后，將pH調(diào)至8并真空蒸發(fā)溶劑。將該殘留物在水和氯仿中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑。產(chǎn)率70mg(26％)的油狀目的化合物[α]21D-17°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)365(24,M+)。實施例69(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-乙基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.46mmol)和三乙胺(95μl,0.68mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-乙基苯甲酰氯(81mg,0.48mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑，產(chǎn)率120mg(66％)的白色晶狀目的化合物mp 177-178℃；[α]21D-43°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)377(27,M+)。實施例70(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.41mmol)和三乙胺(95μl,0.69mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-丁氧基苯甲酰氯(103mg,0.48mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑。產(chǎn)率150mg(75％)的白色晶狀目的化合物mp 190-191℃；[α]21D-49°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)421(0.6,M+)。實施例71(S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺根據(jù)實施例70的方法，采用(S)-形式來合成目的化合物mp190-192℃；[α]21D+8°(c1，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)421(1,M+)。實施例72(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-氟代苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(130mg,0.53mmol)和三乙胺(110μl,0.79mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-氟代苯甲酰氯(89mg,0.56mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率130mg(65％)的白色晶狀目的化合物mp 189-190℃；[α]21D-30°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)367(11,M+)。實施例73(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-溴代苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(130mg,0.53mmol)和三乙胺(110μl,0.79mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-溴代苯甲酰氯(122mg,0.56mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑。產(chǎn)率120mg(51％)的白色晶狀目的化合物mp 200-201℃；[α]21D-32°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)427和429(3,M+)。實施例74(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-氯代苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.45mmol)和三乙胺(93μl,0.67mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-氯代苯甲酰氯(83mg,0.47mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率97mg(56％)的白色晶狀目的化合物mp 204-205℃；[α]21D-46°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)383(19,M+)。實施例75(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-芐基苯甲酰胺將4-芐基苯甲酸(0.50g,2.4mmol)溶于亞硫酰氯(10ml)中，并于回流下加熱20分鐘。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(100mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.44mmol)和三乙胺(90μl,0.65mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率130mg(62％)的白色晶狀目的化合物mp191-192℃；[α]21D-39°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)439(28,M+)。實施例76(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-苯甲?；郊柞０穼?-苯甲酰基苯甲酸(0.50g,2.2mmol)溶于亞硫酰氯(15ml)中，并于回流下加熱15分鐘。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(150mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(140mg,0.57mmol)和三乙胺(120μl,0.86mmol)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率120mg(48％)的白色晶狀目的化合物mp 194-195℃；[α]21D-51°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)453(2,M+)。實施例77(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(三氟乙?；?苯甲酰胺將4-(三氟乙酰基)苯甲酸(0.50g,2.4mmol)溶于亞硫酰氯(15ml)中，并于回流下加熱20分鐘。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(97mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)和三乙胺(85μl,0.61mmol)在二氯甲烷(35ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率98mg(54％)的微黃色晶狀目的化合物mp 91-93℃；[α]21D-47°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)453(27,M+)。實施例78(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺向4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(96mg,0.51mmol在無水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(87mg,0.54mmol)并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.49mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物17小時，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑，得到128mg(62％產(chǎn)率)的白色晶體目的化合物mp 245-247℃；[α]21D-69°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)414(15,M+)。實施例79(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(N,N-二丙基氨基磺?；?苯甲酰胺向4-(N,N-二丙基氨基磺?；?苯甲酸(120mg,0.43mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(73mg,0.45mmol)并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫，并加入(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于室溫下攪拌該反應(yīng)物24小時，真空蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑得到58mg(27％產(chǎn)率)的粘性油狀目的化合物[α]21D-37°(c 0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)512(11,M+)。實施例80(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]苯基乙酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.43mmol)和三乙胺(88μl,0.64mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的苯基乙酰氯(70mg,0.45mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物10分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率95mg(61％)的白色晶狀目的化合物mp 151-152℃；[α]21D-4.3°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)363(21,M+)。實施例81(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-苯基丙酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(99mg,0.40mmol)和三乙胺(83μl,0.42mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的3-苯基丙酰氯(72mg,0.42mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑。產(chǎn)率120mg(61％)的白色晶狀目的化合物mp1 84-186℃；[α]21D+6.5°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)374(54,M+)。實施例82(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-苯基丁酰胺將4-苯基丁酸(1.0g,6.1mmol)溶于亞硫酰氯(15ml)中，并于回流下加熱1小時。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(86mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.45mmol)和三乙胺(93μl,0.68mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑。產(chǎn)率150mg(82％)的白色晶狀目的化合物mp 137-139℃；[α]21D+8.4°(c0.50，氯仿)；ElMS(70eV)m/z(相對強度)391(23,M+)。實施例83(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-5-苯基戊酰胺將5-苯基戊酸(1.0g,5.6mmol)溶于亞硫酰氯(15ml)中，并于回流下加熱1小時。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(93mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.45mmol)和三乙胺(93μl,0.68mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑。產(chǎn)率120mg(66％)的粘性油狀目的化合物[α]21D+7.4°(c 0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)405(11,M+)。實施例84(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-乙基苯基)苯甲酰胺將4’-乙基-4-聯(lián)苯基羧酸(1.0g,4.4mmol)溶于亞硫酰氯(15ml)中，并于回流下加熱1小時。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(130mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.48mmol)和三乙胺(99μl,0.72mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑。產(chǎn)率140mg(53％)的白色晶狀目的化合物mp 234-235℃；[α]21D-73°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)453(10,M+)。實施例85(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-羥基苯基)苯甲酰胺將4’-羥基-4-聯(lián)苯基羧酸(0.40g,1.9mmol)溶于亞硫酰氯(10ml)中，并于回流下加熱1小時。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(120mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.49mmol)和三乙胺(100μl,0.74mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶6∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率95mg(44％)的白色晶狀目的化合物mp 26l-262℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)441(2,M+)。實施例86(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-三氟甲基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.42mmol)和三乙胺(88μl,0.63mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的3-(三氟甲基)苯甲酰氯(93mg,0.44mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑。產(chǎn)率130mg(71％)的粘性油狀目的化合物[α]21D-25°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)417(25,M+)。實施例87(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰胺將3-苯氧基苯甲酸(1.0g,4.7mmol)溶于亞硫酰氯(15ml)中并于回流下加熱1小時。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(99mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(99mg,0.41mmol)和三乙胺(83μl,0.42mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率120mg(68％)的油狀目的化合物。該油狀物從乙醚/己烷結(jié)晶mp 136-137℃；[α]21D-9.0°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)441(31,M+)。實施例88(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-羥基苯甲酰胺于室溫下將在亞硫酰氯(400ml)中的3-乙酰氧基苯甲酸(130g,0.69mol)溶液攪拌4天。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(100mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.50mmol)和三乙胺(100μl,0.75mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)。將該殘留物溶于99.5％乙醇(25ml)中，并加入濃鹽酸(5ml)。17小時后，將pH調(diào)至8，并真空蒸發(fā)溶劑。將該殘留物在水和二氯甲烷中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑。產(chǎn)率93mg(51％)的白色晶狀目的化合物mp 117℃分解；[α]21D-10°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)365(22,M+)。實施例89(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-甲基磺酰氧基苯甲酰胺將3-甲磺酰氧基苯甲酸(0.20g,0.90mmol；描述于Looker,J.H.；Hayes,C.H.；Thatcher,D.N.J.Am.Chem.Soc.1957,79,741-4)在亞硫酰氯(5ml)中的懸浮液于40℃加熱45分鐘(混合液變成均勻)。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(120mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.48mmol)和三乙胺(100μl,0.72mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶4)作為洗脫劑，產(chǎn)率87mg(41％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 159-160℃；[α]21D-27°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)443(21,M+)。實施例90(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-2-甲基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.41mmol)和三乙胺(85μl,0.62mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的2-甲基苯甲酰氯(66mg,0.43mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率100mg(80％)的白色晶狀目的化合物mp 179-180℃；[α]21D-22°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)363(21,M+)。實施例91(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-2-乙氧基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(110mg,0.43mmol)和三乙胺(90μl,0.65mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的2-乙氧基苯甲酰氯(84mg,0.45mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用水洗。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率110mg(64％)的白色晶狀目的化合物[α]21D-36°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)393(15,M+)。從乙醚中結(jié)晶出鹽酸鹽并分離得到110mg(59％產(chǎn)率)的白色結(jié)晶物mp 176℃。實施例92(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-2-羥基苯甲酰胺向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(180mg,0.74mmol)和三乙胺(150μl,1.1mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(10ml)中的乙?；畻铛Ｂ?160mg,0.78mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)。將該殘留物溶于99.5％乙醇(25ml)中，并加入濃鹽酸(3ml)。17小時后，將pH調(diào)至8并真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物在水和二氯甲烷中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率170mg(63％)的白色晶狀目的化合物mp 87℃分解；[α]21D-18°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)365(33,M+)。實施例93(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-2-甲基磺酰氧基苯甲酰胺將2-甲磺酰氧基苯甲酸(0.30g,1.4mmol；描述于Looker,J.H.；Hayes,C.H.；Thatcher,D.N.J.Am.Chem.Soc.1957,79,741-4)在亞硫酰氯(10ml)中的溶液于40℃加熱45分鐘。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(120mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(5ml)并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.47mmol)和三乙胺(98μl,0.72mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑。產(chǎn)率110mg(55％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 144-145℃；[α]21D-7.1°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)443(10,M+)。實施例94(R)-2-氨基-8-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘在氮氣下，使(R)-2-氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽(5.0g,23mmol)溶于乙酸(300ml)。加入乙酸鈉(5.5g,70mmol)，然后一次性加入溴(3.5g,23mmol)。于室溫下攪拌該混合物5分鐘。真空除去溶劑得到固體殘留物，使該殘留物在乙酸乙酯和氫氧化鈉(2M)中分配。分離各層并用乙酸乙酯提取水相兩次。合并有機層并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑得到棕色油性殘留物。通過在乙醚(3M)中加入HCl使該鹽酸鹽從乙醚/二氯甲烷中沉淀產(chǎn)率7.7g(94％)。從甲醇中重結(jié)晶得到針狀結(jié)晶目的化合物mp 264-265℃；[α]21D+54°(c1.0，甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)257(30,M+,81Br),255(31,M+,79Br)。實施例95(R)-8-溴-2-N,N-二芐基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘將(R)-2-氨基-8-溴-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘(4.5g,17.5mmol)、芐基溴(6.6g,38mmol)、碳酸鉀(9.7g,70mmol)和碘化鉀(100mg，催化量)在氮氣下與乙腈(250ml)混合并回流18小時。真空除去溶劑并使該殘留物在乙酸乙酯和氨(2M)中分配。分離各層并干燥有機層(MgSO4)。真空除去溶劑得到殘留物，用己烷/二氯甲烷8∶2作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱快速層析純化。得到油狀目的化合物。產(chǎn)率7.5g(98％):[α]21D+87°(c1,甲醇)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)437(12,M+,79Br),435(13,M+,79Br)。實施例96(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氫化萘在氮氣下，將(R)-8-溴-N,N-二芐基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘(6.8g,16mmol)溶于無水四氫呋喃(100ml)中。將該溶液冷卻至-78℃,然后用3分鐘滴加正-丁基鋰(11.7ml,1.6M,19mmol)。攪拌該混合物5分鐘并用3分鐘加入N-甲基-4-哌啶酮(5.4g,48mmol)。移去冷浴并使溫度升至0℃，然后通過加水終止反應(yīng)。分離各層、干燥(MgSO4)有機層。真空除去溶劑得到殘留物，再通過結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)純化(EIMS(70eV)m/z(相對強度)470(2,M+))。在氮氣下，將該晶體溶于四氫呋喃中。加入硼氫化鈉(5.9g,0.16mol)并使該混合物冷卻至0℃。用1小時滴加三氟乙酸(10ml)。移去冷浴，于室溫下攪拌該混合物1小時，然后小心倒入氫氧化鈉溶液(40％-ig)中并用水和乙醚稀釋。分離各層和干燥(MgSO4)有機層。真空除去溶劑得到固體殘留物[EIMS(70eV)m/z(相對強度)454(12,M+)]，使該殘留物懸浮于氫溴酸(48％,200ml)中并回流(全部物質(zhì)溶解)2小時。允許該混合物達到室溫。過濾形成的晶體并使之在乙酸乙酯和氨(2M)中分配。分離各層和干燥(MgSO4)有機層。真空除去溶劑得到固體殘留物[EIMS(70eV)m/z(相對強度)440(5,M+)]，使該殘留物懸浮于二氯甲烷(150ml)中。加入2,4,6-三甲基吡啶(2g,16mmol)并使該混合物冷卻至-78℃。用5分鐘加入三氟甲磺酸酐(4.4g,15mmol)。移去冷浴并允許該反應(yīng)混合物的溫度升至-5℃。用氨(2M)洗滌該反應(yīng)混合物并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到固體殘留物，經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷/乙醇10∶1(含0.5％氨)作為洗脫劑，得到油狀目的化合物。產(chǎn)率4g(44％):[α]21+45°(c1,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)572(2,M+)。實施例97(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫化萘在氮氣下，將(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-5-三氟甲磺酰氧基-1,2,3,4-四氫化萘(4g,7.0mmol)、三乙胺(2.8g,28mmol)、甲酸(1.3g,28mmol)、三苯基膦(0.4g,1.4mmol)和乙酸鈀(Ⅱ)(85mg,0.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中。于60℃攪拌該溶液18小時。真空除去溶劑得到殘留物，并使之在乙酸乙酯和氨(2M)中分配。分離各層和干燥(MgSO4)有機層。真空除去溶劑得到深棕色油狀殘留物，經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用氯仿/乙醇20∶1(含0.5％氨)作為洗脫劑，得到油狀目的化合物。產(chǎn)率1.7g(57％):[α]21+53°(c1,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)424(1,M+)。實施例98(R)-2-氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫化萘在氮氣下，將(R)-2-N,N-二芐基氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫化萘(1.7g,4.0mmol)、甲酸銨(5.0g,80mmol)、鈀(10％活性炭，0.8g),甲醇(30ml)、水(15ml)和四氫呋喃(40ml)混合并回流3小時(裝備有過量氫氣排出口)。過濾除去催化劑并用乙醇充分洗滌。真空除去溶劑直至留下約30ml。使該殘留物在乙酸乙酯和氫氧化鈉(2M)中分配。分離各層和用乙酸乙酯提取水相兩次。合并有機層。真空除去溶劑得到0.8g油狀目的化合物(82％產(chǎn)率):[α]21+36°(c0.5,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)244(1,M+)。實施例99(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺使α,α,α-三氟-對-甲苯甲酸(0.15g,0.8mmol)懸浮于亞硫酰氯(3ml)中，并回流30分鐘(數(shù)分鐘后全部溶解)。用甲苯真空除去過量的亞硫酰氯。使殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-l,2,3,4-四氫化萘(0.15g,0.6mmol)和三乙胺(92mg,0.9mmol)在二氯甲烷(5ml)的冰冷溶液中。攪拌該混合物15分鐘，然后用乙酸乙酯稀釋、用氨(2M)洗和干燥(MgSO4)。真空除去溶劑。經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷/乙醇5∶1(含0.5％氨)作為洗脫劑，得到灰白色晶狀目的化合物。產(chǎn)率140mg(55％):mp163-166℃；[α]21D+36°(c0.5,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)416(48,M+)。實施例100(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺使4-丁氧基苯甲酸(0.16g,0.8mmol)溶于亞硫酰氯(3ml)中，并回流30分鐘。用甲苯真空除去過量的亞硫酰氯，使殘留物溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(.1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫化萘(0.15g,0.6mmol)和三乙胺(92mg,0.9mmol)在二氯甲烷(5ml)的冰冷溶液中。攪拌該混合物30分鐘，然后周乙酸乙酯稀釋、用氨(2M)洗和干燥(MgSO4)。真空除去溶劑。經(jīng)硅膠柱快速層析純化，用二氯甲烷/乙醇5∶1(含0.5％氨)作為洗脫劑。得到白色晶狀目的化合物。產(chǎn)率170mg(50％):mp 162-164℃；[α]21D-2°(c0.5,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)420(40,M+)。實施例101(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺在氮氣下，使4-N-嗎啉代苯甲酸(0.4g,1.6mmol)溶于亞硫酰氯(3ml)中，并于室溫下攪拌5分鐘。真空除去過量的亞硫酰氯得到淺黃色殘留物。使殘留物溶于二氯甲烷(10ml)中，并用5分鐘滴加到(R)-2-氨基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫化萘(0.4g,1.9mmol)和三乙胺(0.4g,4.0mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中。于室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后用2M氨洗滌和干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到殘留物，經(jīng)硅膠快速層析純化，用二氯甲烷/乙醇5∶1(含0.5％氨)作為洗脫劑。產(chǎn)率100mg(12％):mp 196-198℃；[α]21D-19°(c1,CHCl3)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)433(27,M+)。實施例102(R)-2-N,N-二芐基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-5-甲氧基-2-氨基-1,2,3,4-四氫化萘鹽酸鹽(30g,0.14mol)在乙腈(600ml)中的溶液加入碳酸鉀(68g,0.49mol)、碘化鉀(催化量)和芐基溴(42ml,0.35mol)。在回流下攪拌該反應(yīng)混合物48小時。過濾除去沉淀并真空除去乙腈后，使殘留物在乙醚和水中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱層析純化。產(chǎn)率46g(92％)白色固體目的化合物mp112-114℃；[α]21D+61°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)357(38,M+)。實施例103(S)-2-N,N-二芐基氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘根據(jù)實施例102的方法，用(S)-形式合成目的化合物mp113-115℃；[α]21D-59°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)357(74,M+)。實施例104(R)-6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘酚將(R)-2-N,N-二芐基氨基-5-甲氧基-l,2,3,4-四氫化萘(46g,0.13mol)溶于乙醚(900ml)中，并滴加過量的醚制氯化氫溶液。過濾沉淀物并真空干燥得到白色固體。將這種粗品產(chǎn)物(45g,0.11mol)溶于無水二氯甲烷(500ml)中并冷卻至-60℃。向該溶液滴加溶于無水二氯甲烷(50ml)的三溴化硼(14ml,0.15mol)。允許反應(yīng)溫度達到-5℃并保持過夜。
將2M氫氧化銨水溶液滴加到所述冰冷的溶液中并用二氯甲烷提取該混合物兩次。干燥(Na2SO4)合并的有機相、過濾和真空除去溶劑得到粗品殘留物。經(jīng)硅膠層析(洗脫劑二氯甲烷)得到澄清粘性油狀的目的化合物33g(83％產(chǎn)率[α]21D+72°(c0.66，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)343(11,M+)。實施例105(S)-6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘酚根據(jù)實施例104的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21D-71°(c0.71，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)343(12,M+)。實施例106(R)-2-(6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺將(R)-6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘酚(28g,81mmol)與氫化鈉(60-65％在油中，2.2g,90mmol)在無水二氧六環(huán)(500ml)中攪拌1小時。加入2-溴-2-甲基丙酰胺(15g,90mmol；Coutts,I.G.C.；Southcott,M.R.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1990,767-770)并于80℃加熱該反應(yīng)混合物2.5小時。冷卻后，過濾除去沉淀的溴化鈉，真空蒸發(fā)濾液并使殘留物在水和二氯甲烷中分配。分離有機相，干燥(Na2SO4)、過濾和真空蒸發(fā)得到粘性油狀的目的化合物。產(chǎn)率24g(70％產(chǎn)率)。該粗產(chǎn)物無需進一步提純而直接用于下一步驟。經(jīng)硅膠柱(己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑)純化分析的樣品(0.50g)。產(chǎn)率0.46g粘性油狀的目的化合物[α]21D+42°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(1,M+)。實施例107(S)-2-(6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺根據(jù)實施例106的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21D-42°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(8,M+)。實施例108(R)-N-(6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺向(R)-2-(6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘氧基)-2-甲基丙酰胺(23g,54mmol)在無水l,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(10ml)和無水N,N-二甲基甲酰胺(250ml)中的溶液加入氫化鈉(60-65％在油中，5.4g,135mmol)并于130℃加熱該反應(yīng)物10小時。加入另外量的1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(15ml)和氫化鈉(0.5mol equiv.)并于130℃加熱該反應(yīng)物共21小時。將該溶液傾入冰和水的混合物中并用乙酸乙酯提取3次。干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粘性油狀的目的化合物。產(chǎn)率20g(86％產(chǎn)率)。該粗產(chǎn)物無需進一步提純而直接用于下一步驟。經(jīng)硅膠柱(己烷/乙酸乙酯(5∶1)作為洗脫劑)純化分析的樣品(0.50g)。產(chǎn)率0.24g粘性油狀目的化合物[α]21D+35°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(1,M+)。實施例109(S)-N-(6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺根據(jù)實施例108的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21D+33°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)428(4,M+)。實施例110(R)-2-N,N-二芐基氨基-5-氨基-1,2,3,4-四氫化萘將(R)-N-(6-N,N-二-芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺(19g,44mmol)溶于乙醇(500ml)和20％HCl水溶液(500ml)中并加熱至回流18小時。真空蒸發(fā)乙醇，剩下的溶液用乙醚洗滌兩次并于冰浴中冷卻。經(jīng)45％氫氧化鈉水溶液堿化后，用二氯甲烷提取該混合物。干燥(Na2SO4)合并的有機相，過濾和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱(用氯仿作為洗脫劑)純化得到6.1g(40％)淺棕色粘性油狀目的化合物[α]21D+54°(c0.97，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)342(19,M+)。實施例111(S)-2-N,N-二芐基氨基-5-氨基-1,2,3,4-四氫化萘根據(jù)實施例110的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21-53°(c1.0氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)342(20,M+)。實施例112(R)-1-(6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2,6-二酮將1,1’-羰基二咪唑(5.5g,34mmol)加入到甲基亞氨基二乙酸(2.5g,17mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(250ml)。于80℃加熱該反應(yīng)混合物1小時。然后加入溶于無水N,N-二甲基甲酰胺(75ml)中的(R)-2-N,N-二芐基氨基-5-氨基-1,2,3,4-四氫化萘(5.3g,15mmol)并于80℃繼續(xù)攪拌10小時。真空蒸發(fā)溶劑和粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化(用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶0.5)作為洗脫劑)。產(chǎn)率5.0g(87％產(chǎn)率)粘性油狀物[α]21D+51°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)453(16,M+)。實施例113(S)-1-(6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2,6-二酮根據(jù)實施例112的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21D-50°(c1.0氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)453(22,M+)。實施例114(R)-2-N,N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-l-基)-1,2,3,4-四氫化萘將(R)-1-(6-N,N-二芐基氨基-5,6,7,8-四氫-1-萘基)-4-甲基哌嗪-2,6-二酮(4.0g,8.8mmol)加入在無水四氫呋喃(125l)中的氫化鋁鋰(1.7g,44mmol)的懸浮液中。于回流下加熱該反應(yīng)混合物5小時。加入水(1.7ml)、15％氫氧化鈉水溶液(1.7ml)和再加水(5.1ml)使反應(yīng)終止。過濾該混合物，干燥(Na2SO4)和真空蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱純化(用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶1)作為洗脫劑)得到1.4g(38％)粘性油狀目的化合物[α]21D+7.0°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)425(7,M+)。實施例115(S)-2-N,N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘根據(jù)實施例114的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21-8.0°(c1.1氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)425(6,M+)。實施例116(R)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘將甲酸銨(4.6g,73mmol)和活性炭(0.45g)上的鈀(10％)加入(R)-2-N,N-二芐基氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(1.3g,3.0mmol)的甲醇(70ml)溶液中。回流該混合物2小時。然后過濾除去鈀。真空蒸發(fā)溶劑和殘留物經(jīng)硅膠柱純化(用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑)。產(chǎn)率360mg(49％)淺棕色晶體mp 98-99℃；[α]21D+21°(c1.1，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)245(4l,M+)。實施例117(S)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘根據(jù)實施例116的方法，用(S)-形式合成目的化合物mp 97-98℃；[α]21D-21°(c1.1氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)245(55,M+)。實施例118(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺向4-嗎啉代苯甲酸(110mg,0.5lmmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(87mg,0.54mmol)并于75℃加熱該反應(yīng)物。當二氧化碳生成停止時(30分鐘后)，使反應(yīng)物冷卻至室溫并加入(R)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.49mmol)在無水N,N-5-甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。于70℃攪拌該反應(yīng)物18小時，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑，經(jīng)從乙腈結(jié)晶后得到65mg(30％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 127-128℃；[α]21D+51°(c0.50，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)434(14,M+)。實施例119(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺根據(jù)實施例118的方法，用(S)-形式合成目的化合物mp 129-131℃；[α]21D-52°(c0.50氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)434(8,M+)。實施例120(R)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰胺將3-苯氧基苯甲酸(1.0g,4.7mmol)溶于亞硫酰氯(15ml)中，并回流加熱30分鐘。真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯(70mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-l-基)-1,2,3,4-四氫化萘(70mg,0.28mmol)和三乙胺(55μl,0.42mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶3)作為洗脫劑，產(chǎn)率45mg(36％產(chǎn)率)的固體泡沫狀目的化合物[α]21D+24°(c1.0,氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)44l(18,M+)。實施例121(S)-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰胺根據(jù)實施例120的方法，用(S)-形式合成目的化合物[α]21D-23°(c 1.0氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)441(20M+)。實施例122(R)-N-甲基-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺向(R)-2-N-甲基氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(100mg,0.39mmol)和三乙胺(80μl,0.58mmol)在二氯甲烷(25ml)中的冰冷溶液滴加在二氯甲烷(5ml)中的4-(三氟甲基)苯甲酰氯(90mg,0.43mmol)。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/氨飽和的乙醇(100∶2)作為洗脫劑。產(chǎn)率89mg(53％)的無色晶狀目的化合物mp 123-125℃；[α]21D+104°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)431(13,M+)。實施例123(R)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-[N-(4-三氟甲基)芐基氨基]-1,2,3,4-四氫化萘向(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(200mg,0.8lmmol)在乙腈(35ml)中的溶液中加入碳酸鉀(169mg,1.2mmol)、碘化鉀(催化量)和4-(三氟甲基)芐基溴(194ml,0.81mol)。在回流下攪拌該反應(yīng)混合物8小時。過濾除去濾液并真空除去乙腈后，使殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率72mg(22％)無色油狀目的化合物[α]21D+12°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)403(1,M+)+)。從乙醚中沉淀出草酸鹽，分離到淺棕色晶體。產(chǎn)率81mg(17％)∶mp 95℃，熔結(jié)。實施例1244-硫代嗎啉代苯甲酸向4-硫代嗎啉代芐腈(1g,4.9mmol；描述于Beach,S.F.；Hepworth,J.D.；Sawyer,J.；Hallas,G.；Marsden,R.；Mitchell,M.M.；Ibbitson,D.A.；Jones,A.M.；Neal,G.T.J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ⅱ,1984,217-221)在冰醋酸(20ml)中的溶液加入20％鹽酸水溶液(20ml)并將該反應(yīng)物在回流下加熱15小時。真空蒸發(fā)乙酸并用2M氫氧化鈉水溶液使剩下的水溶液堿化為pH12。用乙醚洗滌該溶液兩次，用20％鹽酸水溶液將水相調(diào)節(jié)為pH3。過濾產(chǎn)物和真空干燥提供1.0g(91％產(chǎn)率)的白色晶狀目的化合物mp 233-235℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)223(50,M+)。實施例125(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-硫代嗎啉代苯甲酰胺使4-硫代嗎啉代苯甲酸(0.25g,1.1mmol)溶于亞硫酰氯(25ml)中。立即真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理殘留物并再次真空除去溶劑。使粗品酰氯(107mg,0.44mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-4-基)-1,2,3,4-四氫化萘(104mg,0.42mmol)和三乙胺(68μl,0.87mmol)在二氯甲烷(35ml)的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率58mg(31％)白色晶體目的化合物mp 190-191℃；[α]21D-86°(c0.25，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)450(2,M+)。實施例1264-(4-芐基哌嗪-1-基)芐腈向4-氟代苯腈(3.0g,25mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液加入1-芐基哌嗪(4.3ml,25mmol)和碳酸鉀(3.4g,25mmol)。于120℃攪拌該反應(yīng)混合物13小時。蒸發(fā)溶劑，使殘留物在乙酸乙酯(100ml)和水(15ml)中分配。用乙酸乙酯(30ml)提取水相并用鹽水(10ml)洗滌合并的有機相兩次，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑得到7.6g粗品產(chǎn)物。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶9)作為洗脫劑，得到4.0g(59％產(chǎn)率)的白色固體目的化合物mp 104-105℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)277(20,M+)。實施例1274-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酸將4-(4-芐基哌嗪-1-基)芐腈(4.0g,15mmol)溶于冰醋酸(40ml)中，加入6M鹽酸(50ml)并在100℃攪拌該反應(yīng)混合物17小時。蒸發(fā)溶劑，使殘留物懸浮于水(10ml)中，并通過加入2M氫氧化鈉(35ml)調(diào)節(jié)pH為3。于50℃攪拌淤漿2小時，冷卻，過濾沉淀并真空干燥得到4.1g粗品產(chǎn)物。使固體在二氯甲烷(40ml)和2M氫氧化鈉(8ml)的水(220ml)中分配。用二氯甲烷(40ml)洗滌水相和用2M鹽酸將pH調(diào)節(jié)為5。冷卻水相和過濾沉淀并真空干燥得到1.6g(38％產(chǎn)率)目的化合物mp226℃(dec)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)296(44,M+)。實施例128(R)-N-8-(4-甲基哌嗪-l-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基-4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酰胺于70℃攪拌4-(4-芐基哌嗪-1-基)苯甲酸(57mg,0.19mmol)和1,1’-羰基二咪唑(33mg,0.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的懸浮液2小時。使該溶液冷卻并加入溶于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(45mg,0.18mmol)。于室溫下攪拌該混合物40小時。蒸發(fā)溶劑，真空干燥殘留物得到149mg粗品，用制備性的TLC(硅膠)純化殘留物，用氯仿/氨飽和的乙醇(15∶1)作為洗脫劑，得到63mg(63％產(chǎn)率)白色固體目的化合物mp 209-210℃；[α]21D-65°(c0.5，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)523(13,M+)。實施例129(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-l-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺將4-嗎啉代羰基苯甲酸(130mg,0.54mmol；描述于J.Med.Chem.1994,37(26),4538-4554)溶于亞硫酰氯(5ml)中。當酸溶解時，真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.49mmol)和三乙胺(100μl,0.73mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶4∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率160mg(72％)白色晶體目的化合物mp 124-127℃；[α]21D-40°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)462(2,M+)。實施例130(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(N,N-二甲基氨基羰基)苯甲酰胺將4-(N,N-二甲基氨基羰基)苯甲酸(100mg,0.54mmol；描述于patent US3607918,1971)溶于亞硫酰氯(5ml)中。當酸溶解時，真空蒸發(fā)過量的亞硫酰氯，用甲苯處理該殘留物并再次真空去除溶劑。使粗品酰氯溶于二氯甲烷(5ml)中，并滴加到(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(120mg,0.49mmol)和三乙胺(100μl,0.73mmol)在二氯甲烷(20ml)中的冰冷溶液中。加入完畢后，于室溫下攪拌該反應(yīng)物15分鐘，然后用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各相并干燥(Na2SO4)有機相，過濾和真空蒸發(fā)得到粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氫氧化銨(95∶4∶0.5)作為洗脫劑。產(chǎn)率160mg(79％)白色泡沫狀目的化合物[α]21D-30°(c1.0，氯仿)；EIMS(70eV)m/z(相對強度)420(10,M+)。實施例1314-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸將2M氫氧化鈉(10ml)、4-(8-氮雜-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-基)芐腈(820mg,3.4mmol；描述于Taylor E.C.；Skotnicki J.S.Synthesis 1981,8,606-608)及乙醇(7.5ml)在回流下加熱3小時。中斷外部加熱并于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。真空除去乙醇溶劑并用2M鹽酸使剩余物酸化為pH4，接著用乙酸乙酯(50ml)提取。分離各層，并用2M氫氧化鈉使pH調(diào)節(jié)為6，接著再用乙酸乙酯(50ml)提取。真空濃縮合并的有機層，使固體殘留物溶于6N鹽酸(10ml)中。于75℃攪拌該反應(yīng)混合物2.5小時，于55℃攪拌過夜。使溫度升至75℃2小時，然后使反應(yīng)混合物冷卻。將pH調(diào)節(jié)為4和用乙酸乙酯(50ml)提取該溶液。分離各層，并將pH調(diào)節(jié)為5，接著再用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)合并的有機層和真空除去溶劑。粗品產(chǎn)物經(jīng)從乙酸乙酯重結(jié)晶得到300mg(41％產(chǎn)率)黃色晶體目的化合物mp＞215℃；(熔結(jié))EIMS(70eV)m/z(相對強度)219(M+,100)。實施例132(R)-N-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺將4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酸(230mg,1.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(180μl,1.0mmol)溶于無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中并冷卻至-20℃。加入氯甲酸異丁酯(130μl,1.0mmol)并攪拌該反應(yīng)混合物1小時。加入于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘溶液并于-20℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，再于室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑使殘留物在乙酸乙酯(100ml)和2M氨(15ml)中分配。用鹽水(15ml)洗滌有機相，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)溶劑得到390mg粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氨(950∶50∶5)和氯仿/氨飽和的乙醇(15∶1)作為洗脫劑，得到124mg(27％產(chǎn)率)的白色固體目的化合物mp＞223℃(熔結(jié))；EIMS(70eV)m/z(相對強度)446(M+,8):[α]21D-78°(c0.28，氯仿)。實施例1333’,4’-二氫-8'-[4-甲基(哌嗪-1-基)]-螺-[l,3-二氧戊環(huán)-2,2’(1H)-萘]將8’-溴-3’,4’-二氫螺-[1,3-二氧戊環(huán)-2,2’(1H)-萘](6.0g,22mmol；述于Sunkyung L；Stewart P.F；David E.N.Synth.Commun.1995,25(18),2775-2780)溶于甲苯(180ml)并通入充足的氬氣。加入N-甲基哌嗪(3.0ml,27mmol)、R(+)-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基(830mg,1.3mmol)、四(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(510mg,0.45mmol)和叔-丁醇鈉(3.0g,31mmol)并于85℃攪拌該反應(yīng)混合物2.5小時。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(400ml)和2M氨(60ml)。分離各相，用2M氨(30ml)、鹽水(40ml)洗滌有機層并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到7.5g粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化，用氯仿/甲醇/濃氨(180∶5∶0.5)作為洗脫劑得到5.5g(84％產(chǎn)率)的微黃色固體目的化合物mp 127-128℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)288(43,M+)。實施例1348-[4-甲基(哌嗪-1-基)]-2-四氫萘酮將3’,4’-二氫-8-[4-甲基(哌嗪-1-基)]-螺-[1,3-二氧戊環(huán)-2,2’(1H)-萘](1.0g,3.5mmol)溶于新蒸餾的四氫呋喃(50ml)中，并使溶液冷卻至0℃。向該溶液加入2M鹽酸(10ml),5分鐘后移去冰浴。于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3.5小時。真空除去四氫呋喃并使殘留物與二氯甲烷(100ml)混合并在冰浴上冷卻。向該溶液加入2M氫氧化鈉(10ml)并分離各相。用鹽水(15ml)洗滌有機層并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到810mg(95％產(chǎn)率)的微棕色晶狀固體目的化合物mp＞85℃(熔結(jié))；EIMS(70eV)m/z(相對強度)244(51,M+)。實施例1352-氰基-3,4-二氫-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-萘將8-[4-甲基(哌嗪-1-基)]-2-四氫萘酮(420mg,1.7mmol)溶于乙醚(50ml)中，并通過加入在乙醚(1ml,3mmol)中的3M HCl使之沉淀。蒸發(fā)溶劑得到520mg鹽。
將該沉淀物與水(20ml)混合并加入氰化鉀(450mg,7.0mmol在15ml中)水溶液得到淤漿。攪拌該反應(yīng)混合物2.5小時。加入2M鹽酸(400μl,0.8mmol)。30分鐘后，用乙酸乙酯(100ml)提取該淤漿(pH約10)。用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌有機相并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到460mg粗品氰醇。將粗品物質(zhì)溶于吡啶(10ml)中并冷卻至0℃。加入磷酰氯(320μl,3.5mmol)并于0℃攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘。移去冷浴并再于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物13小時。蒸發(fā)溶劑使殘留物與水(15ml)混合并用2M氫氧化鈉使pH調(diào)節(jié)為11。用乙酸乙酯(120ml)提取，用水(15ml)和鹽水(15ml)洗滌有機相，干燥(MgSO4)，接著蒸發(fā)溶劑得到380mg粗品產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇/濃氨(180∶5∶0.5)作為洗脫劑得到330mg(75％產(chǎn)率)的微黃色固體目的化合物mp 104-105℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)253(47,M+)。實施例1362-氰基-1,2,3,4-四氫-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-萘將2-氰基-3,4-二氫-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-萘(230mg,0.90mol)溶于無水甲醇(15ml)中并冷卻至0℃。加入錳屑(440mg,18mmol)并于0℃攪拌該反應(yīng)混合物45分鐘和再于室溫下攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑并向殘留物2M鹽酸(20ml)。攪拌該混合物1小時。在冰浴上冷卻并用2M氨將其堿化至pH10。用乙酸乙酯(60+2×30ml)提取該溶液并用鹽水(15ml)洗滌有機相。干燥(MgSO4)和蒸發(fā)溶劑得到210mg粗品。經(jīng)制備性的TLC硅膠純化，用氯仿/甲醇/濃氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑得到160mg(71％產(chǎn)率)的白色固體目的化合物mp 111-112℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)255(34,M+)。實施例137N-(4-嗎啉代羰基苯基)-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-1,2,3,4-四氫化萘-2-甲酰胺將2-氰基-1,3,4-三氫-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-萘(170mg,0.67mmol)溶于甲醇(2ml)中，并加入2M氫氧化鈉(1.7ml,3.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時，然后濃縮至一半體積。于100℃攪拌該混合物8小時，接著于冰上冷卻。加入2M氫氧化鈉(1.7ml,3.4mmol)得到粘稠的淤漿。通入氮氣流除去水并于60℃真空干燥該固體。于90℃用N,N-二甲基甲酰胺(10ml)攪拌該粗品10分鐘并過濾除去不溶性物質(zhì)。蒸發(fā)溶劑并于60℃真空干燥殘留物得到179mg(97％產(chǎn)率)粗品酸CIMS(CH4)m/z(相對強度)275(100,M+1)。將該酸(119mg,0.43mmol)與N,N-二甲基甲酰胺(2ml)混合，加入4-甲基嗎啉(95μl,0.86mmol)并使該混合物冷卻至0℃。加入膦酸氯(91μl,0.43mmol)并將反應(yīng)混合物于冰浴上攪拌5分鐘，再于室溫下攪拌7小時。加入4-(嗎啉代羰基)苯胺(89mg.0.43mmol；描述于Delvin J.P.等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1.1975(9)830-841)并于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時。蒸發(fā)溶劑和使殘留物在乙酸乙酯(60ml)和2M氨(5ml)中分配。用鹽水(5ml)洗滌有機相并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到185mg粗品產(chǎn)物。經(jīng)制備性的TLC硅膠純化，用氯仿/甲醇/濃氨(180∶5∶0.5)作為洗脫劑得到70mg(35％產(chǎn)率)的白色泡沫狀目的化合物EIMS(70eV)m/z(相對強度)462(49,M+)。實施例138(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-l,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-嗎啉代基)苯甲酰胺將4-(4-嗎啉代甲基)苯甲酸(9lmg,0.41mmol；描述于Grabenko,A.D；Shevchenko,L.I；Pelkis,P.S.Fiziol.Akt.Veshchestva 1976,8,78-83)和1,1’-羰基二咪唑(70mg,0.43mmol)溶于無水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中，并于75℃攪拌2小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至50℃并加入溶于無水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的(R)-2-氨基-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫化萘(96mg,0.39mmol)。于50℃攪拌該反應(yīng)混合物60小時，隨后蒸發(fā)溶劑和真空干燥得到290mg粗品產(chǎn)物。經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇/濃氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，然后從乙酸乙酯(3ml)和乙醚(2ml)中重結(jié)晶，得到40mg(23％產(chǎn)率)的白色固體目的化合物mp173-174℃；EIMS(70eV)m/z(相對強度)448(18,M+):[α]21D-0.8°(c0.20，氯仿)。藥理學由豚鼠枕骨皮質(zhì)釋放[3H]-5-HT的鉀(K+)或電場刺激通過電場刺激從用[3H]-5-HT預(yù)孵育的豚鼠枕骨皮質(zhì)切片釋放出[3H]-5-HT。這種釋放與通過神經(jīng)刺激引起的釋放，即與5-羥色胺能端神經(jīng)的胞吐釋放相似(取決于培養(yǎng)基中Ca2+的存在)。在豚鼠(像在人)中5-HT的釋放通過自身受體(屬于5-HT1D受體亞型)調(diào)節(jié)在神經(jīng)末端水平。因此，5-HT1D受體興奮劑通過(K+)或電場刺激減少[3H]-5-HT釋放的量，而這種受體型的拮抗劑則增加其釋放。因而，采用這種方法測試化合物是確定新的5-HT1D受體興奮劑和拮抗劑的效果和功能作用的一種方便的篩選技術(shù)。方法和材料緩沖液組成(mM)NaHCO3(25)、NaH2PO4.H2O(1.2)、NaCl(117)、KCl(6)、MgSO4.7H2O(1.2)、CaCl2(1.3)、EDTANa2(0.03)。使用前向緩沖液通氣至少30分鐘。室溫下緩沖液的pH約為7.2，但在37℃為約7.4。枕骨皮質(zhì)切片的制備將豚鼠(200-250g)斷頭致死并取出全腦。剖割枕骨皮層并用McIlwain切片機切成0.4×4mm的薄片。切片前用鑷子小心除去組織的白色部分。切下的薄片在5mM鹽酸優(yōu)降寧的存在下于5ml緩沖液中孵育。在用O.1mM[3H]-5-HT再孵育30分鐘后，將該切片轉(zhuǎn)移到試管中并用同樣體積的緩沖液洗滌三次。用塑料移液管將該薄片移入過冷液灌注室中并在吸收抑制劑西酞普蘭(2.5μM)的存在下用緩沖液沖洗40分鐘(流速0.5ml/min.)。5-HT釋放的電刺激按2ml部分收集過冷的緩沖液。用頻率為3Hz，持續(xù)時間2毫秒，電流30毫安的脈沖串在第四和第十三部分對切片進行電刺激三分鐘。從第八部分加入試驗藥物至試驗結(jié)束。結(jié)果第一次電(或K+)刺激引起標準量的[3H]5-HT釋放(S1)。在第一次和第二次刺激之間，將5-HT1D拮抗劑加入到培養(yǎng)基中，在第二次刺激后引起根據(jù)劑量增加的釋放量(S2)。見

圖1用S2/S1比率(為第二次刺激后[3H]5-HT的釋放量(S2)除以第一次刺激后[3H]5-HT的釋放量(S1))評估藥物對遞質(zhì)釋放的影響。
本發(fā)明化合物也具有毒性較低，作用時間較長，效力較高，活性范圍較廣，產(chǎn)生副作用較少的優(yōu)點，因而更容易吸收或具有其它有用的藥理性質(zhì)。
權(quán)利要求
1．具有式(Ⅰ)的化合物，包括(R)-對映體、(S)-對映體或外消旋體，作為游離堿或其藥學上可接受的鹽或水合物的形式存在
其中X為N或CH；Y為NR2CH2、CH2-NR2、NR2-CO、CO-NR2或NR2SO2；R1為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R2為H或C1-C6烷基；R3為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基為苯基或含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的雜芳環(huán)，它可被R4和/或R5單或雙取代；R4為H，C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，鹵素，CN,CF3,OH,C1-C6烷氧基，NR6R7,OCF3,SO3CH3,SO3CF3,SO2NR6R7，苯基，苯基-C1-C6烷基，苯氧基，C1-C6烷基苯基，含有一個或兩個選自氮、氧、硫、SO和SO2的雜原子或取代的雜原子的C1-C6烷基-雜環(huán)或含有一個或兩個選自氮、氧、硫、SO和SO2的雜原子或取代的雜原子的任選取代的雜環(huán)基或雜芳環(huán)，其中所述任選的取代基為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和苯基-C1-C6烷基或COR8；R5為H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R6為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R7為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R8為C1-C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，CF3,NR6R7，苯基，或含有一個或兩個選自氮、氧、硫、SO和SO2的雜原子或取代的雜原子的雜環(huán)；n是4。
2．(R)-對映體形式的權(quán)利要求1的化合物。
3．權(quán)利要求1-2中任一項的化合物，其中所述哌啶基或哌嗪基在8位上。
4．權(quán)利要求1-2中任一項的化合物，其中所述哌啶基或哌嗪基在5位上。
5．權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中Y為NR2CO,R2為H或CH3。
6．權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中Y為CONR2,R2為H或CH3。
7．權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中R3為(CH2)n-苯基，其中苯基在對位由R4取代且n為0。
8．權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R4為C1-C6烷基、苯基、苯基-C1-C6烷基、環(huán)己基、哌啶子基、嗎啉代、CF3、4-哌啶酮-1-基、1-吡咯基、C1-C6烷氧基或COR8，其中R8為苯基、環(huán)己基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、CF3或4-哌啶酮-1-基。
9．權(quán)利要求1的化合物，其中Y為NHCO,R1為H或C1-C6烷基，R2為H,R3為(CH2)n-苯基，其中苯基在對位由R4取代且n為0，其中R4為哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎琳代、4-哌啶酮-1-基或正-丁氧基。
10．化合物為下列化合物的游離堿或其藥學上可接受的鹽或水合物形式(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(三氟乙酰基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-哌啶子基苯甲酰胺，(S)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-N,N-二乙氨基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-丙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-乙基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-甲基-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-乙基苯基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(N,N-二丙基氨基磺?；?苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-乙基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-三氟甲基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(1-甲基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-丁氧基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-環(huán)己基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-哌啶酮-1-基)苯甲酰胺，(R)-N-8-(哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代苯甲酰胺，N-(4-嗎啉代羰基苯基)-8-[4-(甲基哌嗪-1-基)]-1,2,3,4-四氫化萘-2-甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-嗎啉代甲基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(N,N-二甲基氨基羰基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-嗎啉代羰基苯甲酰胺或(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-硫代嗎啉代苯甲酰胺。
11．化合物為下列化合物的游離堿或其藥學上可接受的鹽或水合物形式(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-2-甲基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-氰基苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-氟代苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-4-(4-羥基苯基)苯甲酰胺，(R)-N-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氫-2-萘基]-3-苯氧基苯甲酰胺。
12．藥用制劑，它包括作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項的化合物的游離堿或其藥學上可接受的鹽或水合物形式，所述化合物為對映體或外消旋體，并任選與稀釋劑、賦形劑或惰性載體結(jié)合。
13．權(quán)利要求12的藥用制劑，用于治療5-羥色胺介導的紊亂。
14．權(quán)利要求12的藥用制劑，用于治療情緒紊亂、焦慮癥、人格障礙、肥胖、厭食、食欲過盛、月經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、吸煙成癮、孤獨癖、注意力不集中、活動過強病、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風、運動障礙、帕金森氏病、體溫調(diào)節(jié)障礙、疼痛、高血壓、尿失禁、血管痙攣和腫瘤的生長控制。
15．權(quán)利要求1-11中任一項定義的用于治療的化合物。
16．權(quán)利要求1-11中任一項定義的用作5-HT1D拮抗劑的化合物。
17．權(quán)利要求1-11中任一項定義的化合物，用于治療5-羥色胺介導的紊亂。
18．權(quán)利要求17定義的化合物，用于治療5-羥色胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導的紊亂。
19．權(quán)利要求18的藥用制劑，用于治療情緒紊亂、焦慮癥、人格障礙、肥胖、厭食、食欲過盛、月經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、吸煙成癮、孤獨癖、注意力不集中、活動過強病、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風、運動障礙、帕金森氏病、體溫調(diào)節(jié)障礙、疼痛、高血壓。
20．權(quán)利要求17定義的化合物，用于治療5-羥色胺介導的尿失禁、血管痙攣和腫瘤的生長控制。
21．權(quán)利要求1-11中任一項定義的化合物在生產(chǎn)治療5-羥色胺介導的紊亂的藥物中的用途。
22．權(quán)利要求1-11中任一項定義的化合物在生產(chǎn)治療5-羥色胺介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的藥物中的用途。
23．權(quán)利要求1-11中任一項定義的化合物在生產(chǎn)治療下列紊亂的藥物中的用途情緒紊亂、焦慮癥、人格障礙、肥胖、厭食、食欲過盛、月經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、吸煙成癮、孤獨癖、注意力不集中、活動過強病、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風、運動障礙、帕金森氏病、體溫調(diào)節(jié)障礙、疼痛、高血壓。
24．權(quán)利要求1-11中任一項定義的化合物在生產(chǎn)治療5-羥色胺介導的尿失禁、血管痙攣和腫瘤的生長控制的藥物中的用途。
25．權(quán)利要求1-11中任一項定義的化合物在生產(chǎn)用作5-HT1D拮抗劑的藥物中的用途。
26．治療5-羥色胺介導的紊亂的方法，即通過給予需要此種治療的哺乳動物包括人治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項定義的化合物。
27．權(quán)利要求26的方法用于治療5-羥色胺介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的方法。
28．權(quán)利要求27的方法，其中需要5-HT1D拮抗劑用于治療。
29．權(quán)利要求27的方法，用于治療情緒紊亂、焦慮癥、人格障礙、肥胖、厭食、食欲過盛、月經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、吸煙成癮、孤獨癖、注意力不集中、活動過強、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風、運動障礙、帕金森氏病、體溫調(diào)節(jié)障礙、疼痛、高血壓。
30．權(quán)利要求27的方法，用于治療5-羥色胺介導的尿失禁、血管痙攣和腫瘤的生長控制。
31．通過下列步驟制備權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法A(ⅰ)．當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2CO,R2為H,X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義的情況下，用活化的羧酸R3-COL，其中L為離去基團，或用羧酸R3-COOH與活化劑使式(Ⅻ)或(ⅩⅩⅧ)化合物?；?br> A(ⅱ)．當R1為氫，Y為NR2CO,R2為H,X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式Ⅰ所定義的情況下，用活化的羧酸R3-COL，其中L為離去基團，或用羧酸R3-COOH與活化劑使式(ⅪⅤa)化合物?；?br> 其中Rd為保護基團，隨后再去除保護基團Rd；A(ⅲ)．當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2CO,R2為C1-C6烷基，X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義的情況下，用活化的羧酸R3-COL，其中L為離去基團，或用羧酸R3-COOH與活化劑使式(ⅩLⅢa)化合物酰化
B(ⅰ)．當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為CONR2,R2為H或C1-C6烷基，X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義的情況下，使式(ⅩⅩⅩⅤa)化合物的活化的羧酸
與苯胺或胺HNR2R3反應(yīng)；B(ⅱ)．當R1為氫，Y為CONR2,R2為H或C1-C6烷基，X為N或CH,Rd為保護基團和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義的情況下，使式(ⅩLⅡa)化合物的活化的羧酸
與苯胺或胺HNR2R3反應(yīng)，隨后再脫去保護基團Rd；C．當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2SO2,R2為H,X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義的情況下，使式(Ⅻa)化合物的活化的羧酸
與活化的磺酸R3-SO2L反應(yīng)，其中L為離去基團；D．使得自下列的通式(Ⅰ)化合物(ⅰ)方法A(ⅰ)、A(ⅱ)或A(ⅲ)還原為通式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2CH2,R2為氫或C1-C6烷基，X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義；(ⅱ)方法B(ⅰ)或B(ⅱ)還原為通式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為CH2NR2,R2為氫或C1-C6烷基，X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義；E．當R1為C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，Y為NR2CH2,R2為氫或C1-C6烷基，X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義的情況下，用化合物R3CH2-L，其中L為離去基團例如鹵素像溴或氯，或烷基-或芳基磺酰氧基如甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，使?Ⅻa)、(ⅪⅤa)或(ⅩLⅢa)化合物
烷基化，并任選去除保護基團；F．當R1為C1-C6烷基，Y為NR2CO,R2為氫或C1-C6烷基，X為N或CH和R3如權(quán)利要求1中通式(Ⅰ)所定義的情況下，用化合物R1-L，其中L為離去基團例如鹵素像溴或氯，或烷基-或芳基磺酰氧基如甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，使?Ⅰe)化合物
烷基化。
32．具有下式的化合物
其中Z為NH2或COOH；X為CH或N；和R1為H、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基。
全文摘要
式(Ⅰ)的新哌啶基或哌嗪基取代的－1,2,3,4－四氫化萘衍生物,為(R)－對映體、(S)－對映體或外消旋體,以游離堿或其藥學上可接受的鹽和水合物形式存在,其中X為N或CH;Y為NR
文檔編號A61P25/22GK1219170SQ9719472
公開日1999年6月9日 申請日期1997年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月22日
發(fā)明者S·伯格, L·弗洛瓦, S·羅斯, S·O·托伯格 申請人:阿斯特拉公司