專利名稱：含咪唑衍生物的抗hiv組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含一種或多種抗HIV活性物質(zhì)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥)是由HIV(人類免疫缺陷病毒)引起的頑疾，它已在整個(gè)世界范圍內(nèi)傳播。雖然，治療劑的研究和開發(fā)也是全球性的，但是還不能令人滿意?，F(xiàn)在，已臨床應(yīng)用或臨床試驗(yàn)的抗HIV組合物為核苷衍生物如疊氮脫氧胸苷(AZT)、二脫氧肌苷(ddI)、二脫氧胞苷(ddC)、二脫氧二氫胸苷(d4T)、3’-硫代胞苷(3TC)等，它們是主要的治療劑。
但是，所有這些試劑有嚴(yán)重的副作用如胰腺炎、貧血、白細(xì)胞減少、中性白細(xì)胞減少、嘔吐、吞咽困難、胃紊亂、皮疹、失眠、幻覺、肌痙攣、呼吸困難、排尿困難、腎衰竭、聽覺減退等。這些試劑還有很多問題如長(zhǎng)期用藥會(huì)出現(xiàn)抗藥病毒并隨后發(fā)生試劑效力的減退等。
為了減少這些問題，現(xiàn)在一般采用多種抗HIV組合物治療。在這些情況下，已有多種抗HIV活性物質(zhì)的使用帶來協(xié)同作用的報(bào)道。該協(xié)同作用的例子為3TC與非核苷抗HIV活性物質(zhì)如{[(苯并惡唑-2-基)甲基]氨基}-5-烷基-6-烷基-2-(1H)-吡啶酮等(公開于JP-A-7-508997)合用，JP-A-7-508997還公開了類似的組合3TC與11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3,3-b；21,31-e][1,4]二氮雜卓-6-酮。
抗HIV活性物質(zhì)的問題如嚴(yán)重的副作用，抗藥病毒的出現(xiàn)等已被指出。需要獲得具有協(xié)同作用的抗HIV活性物質(zhì)的新的組合方式，即含有這些藥物作活性成分的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3,5-二氯苯基硫代)-4-異丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑(下文中稱為CDIMI)或其藥用鹽與另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)組合使用帶來協(xié)同作用，該協(xié)同作用是通過彼此抗HIV活性的增強(qiáng)實(shí)現(xiàn)的。
因此，本發(fā)明的目的之一是提供一種含CDIMI或其藥用鹽和另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)的抗HIV組合物。本發(fā)明也提供了治療或預(yù)防AIDS的方法，該方法包括與一種或多種抗HIV活性物質(zhì)同時(shí)或連續(xù)使用CDIMI或其藥用鹽。
本發(fā)明的另一目的是提供CDIMI或其藥用鹽和抗HIV活性物質(zhì)用來制備治療或預(yù)防ADIS的藥物的用途。本發(fā)明還涉及抑制HIV惡化的方法，該方法讓HIV病毒與CDIMI或其藥用鹽和另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)的組合形式接觸。本發(fā)明涉及CDIMI或其藥用鹽與另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)的組合形式。
本發(fā)明的CDIMI描述于WO96/10019，該說明書中已公開了該化合物的合成和抗HIV活性。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表明了抗HIV活性物質(zhì)的濃度和對(duì)CEM細(xì)胞的毒性(CC50)之間的關(guān)系。
圖2表明了抗HIV活性物質(zhì)與對(duì)U937細(xì)胞毒性(CC50)之間的關(guān)系。
圖3表明了抗HIV活性物質(zhì)的濃度和對(duì)CEM細(xì)胞生長(zhǎng)抑制(IC50)之間的關(guān)系。
圖4表明了抗HIV活性物質(zhì)與對(duì)U937生長(zhǎng)抑制(IC50)之間的關(guān)系。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式在本說明書中，CDIMI的藥用鹽包括，例如，與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸等形成的鹽，與有機(jī)酸如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、桔櫞酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等，及與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣等形成的鹽。
本發(fā)明的術(shù)語“抗HIV活性物質(zhì)”指具有抗HIV活性的任何化合物，而無特定的限制，例如具有抗HIV活性的抗病毒化合物，如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑等。
在實(shí)施方案中，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括AZT、ddI、ddC、d4T、3TC等，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑包括描述于WO96/10019的化合物，例如，3-(5-(3,5-二氯苯基硫代)-4-異丙基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-醇或2-[5-(3,5-二氯苯基硫代)-1-乙基-4-異丙基-1H-咪唑-2-基]乙醇等，HIV蛋白酶抑制劑包括噻喹努佛、indinavir、ritonavir、nelfinavir、VX-478等。具有抗HIV活性的其他藥物包括，例如，磷卡萘替等，磷卡萘替是一種巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎治療劑，它具有DNA聚合酶抑制活性和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性。特別是AZT、ddI、ddC、3TC、噻喹努佛或磷卡萘替是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈兣cCDIMI組合時(shí)具有高協(xié)同的抗HIV活性。具體地講，優(yōu)選AZT、ddI、ddC、噻喹努佛或磷卡萘替，較優(yōu)選AZT、ddC或噻喹努佛。AZT和ddC顯著抑制抗藥病毒的出現(xiàn)，是首選的。
本發(fā)明的抗HIV組合物能為AIDS提供有效的治療，因?yàn)榕c每種抗HIV活性物質(zhì)單一試劑給藥相比，它表現(xiàn)出協(xié)同作用。具體地講，本發(fā)明的抗HIV組合物表現(xiàn)出抗HIV活性的協(xié)同作用，如下面試驗(yàn)所示，與每種抗HIV活性物質(zhì)的單一試劑相比，小的給藥劑量就能得到充分的抗HIV活性，這樣導(dǎo)致如毒性等副作用降低。每種抗HIV活性物質(zhì)含量與其單一試劑相等的本發(fā)明組合物的使用有效抑制了抗藥病毒的出現(xiàn)并明顯帶來了強(qiáng)力并有效的治療。
因此，作為治療或預(yù)防AIDS的藥物，本發(fā)明的抗HIV組合物是有效的藥物組合物。
本發(fā)明的特征是CDIMI與另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)組合帶來的協(xié)同作用。因此，每種活性成分可以組合物的形式同時(shí)給藥。在一定時(shí)間間隔內(nèi)以每種活性成分分別連續(xù)給藥，在該時(shí)間間隔內(nèi)所保持的協(xié)同作用得到的結(jié)果是相同的。
本發(fā)明的抗HIV組合物給藥時(shí)，可安全地口服或非腸道給藥?？诜o藥時(shí)，可一常規(guī)制劑形式給藥，如片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、小丸劑、液體溶液、糖漿、頰含片、舌下含片等。非腸道給藥時(shí)，可優(yōu)選以任何制劑，例如，注射劑如肌肉注射劑等、栓劑、經(jīng)皮給藥制劑、吸入劑等，特別優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明的藥物組合物可通過將有效量的活性成分與適于最終給藥制劑的醫(yī)用添加劑(如果需要)混和。添加劑如載體、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑等。例如，注射液可通過與適宜的載體一切滅菌制備。
在實(shí)施方案中，載體包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、結(jié)晶纖維素等，粘合劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等，崩解劑包括羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、藻酸鈉、粉狀瓊脂、十二烷基硫酸鈉等，而潤(rùn)滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。栓劑的基質(zhì)包括可可脂、聚乙二醇、甲基纖維素等。此外，在制備液體制劑或乳液或混懸液注射劑時(shí)，可加入常規(guī)溶解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、等滲劑等。對(duì)于口服給藥，可加入甜味劑、矯味劑等。
作為本發(fā)明抗HIV組合物的活性成分，CDIMI可與一種或多種其他抗HIV活性物質(zhì)組合。
在CDIMI或其他抗HIV活性化合物以單一試劑形式給藥情況下，每種活性成分的給藥量通常為0.05mg-3000mg/天，優(yōu)選0.1mg-1000mg/天，而非腸道給藥時(shí)為0.01mg-1000mg/天，優(yōu)選0.05mg-500mg/天。
在本發(fā)明的抗HIV組合物給藥時(shí)，制劑中每種活性成分的劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡和體重、患病狀況、給藥途徑等因素決定。但是，組合物中每種活性成分的量可以是上述作為單一試劑的每種抗HIV活性物質(zhì)給藥劑量的0.1-1倍。因此，在一起使用CDIMI和其他抗HIV活性物質(zhì)時(shí)，作為本發(fā)明的抗HIV組合物，每種活性成分的劑量可以是口服0.005mg-3000mg/天，優(yōu)選0.01mg-1000mg/天，非腸道給藥0.001mg-1000mg/天，優(yōu)選0.005-500/天。每天可一次或分幾次給藥。
實(shí)施例本發(fā)明的實(shí)施例和試驗(yàn)旨在進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，而不是用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)例1抗-HIV活性的協(xié)同作用人T細(xì)胞系Molt-4細(xì)胞不斷用HIV-1(ⅢB株克隆2)感染培養(yǎng)于RPMI-1640培養(yǎng)基中，其中添加有10％胎牛血清，將上清液過濾并在確定病毒的滴度后保存于-80℃。
制備濃度由10ng/ml至0.157ng/ml至0ng/ml的CDIMI倍比稀釋液，及濃度由100ng/ml至0.4ng/ml至0ng/ml的AZT倍比稀釋液。用96孔微量板通過棋盤式方法將這兩種藥物組合。含105細(xì)胞/ml的MT-4的上述培養(yǎng)基加入96孔微量板的每個(gè)孔中。4小時(shí)后，加入50μl上述HIV-1ⅢB株克隆2的培養(yǎng)上清液，同時(shí)加入50μl倍比稀釋的CDIMI，然后在5％二氧化碳孵育箱中在37℃培養(yǎng)5天。
通過以病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性為指數(shù)計(jì)算培養(yǎng)上清液中的病毒滴度，方法如下向含50mM Tris-HCl,pH8.3,150mM KCl,l0mM MgCl2,0.1％Nonidetop-40,10mM二硫蘇糖醇，5μg/l多聚腺苷酸，5μg/ml(dT)12-18和1μCi[3H]dTTP的100μl反應(yīng)混和物中加入10μl培養(yǎng)上清液，并在37℃孵育3小時(shí)。用冰將反應(yīng)混和物冷卻并用細(xì)胞收獲器將其轉(zhuǎn)移至DEAE-過濾墊上。用5％Na2HPO4·12H2O和水洗滌過濾器，用LKBβ板閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)DNA中摻入的放射活性以確定病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性。
進(jìn)行三次試驗(yàn)，通過與無CDIMI和AZT的酶活性比較，計(jì)算逆轉(zhuǎn)錄酶抑制率(％)。結(jié)果見表1。
表1

假定兩種抗HIV活性物質(zhì)的抑制轉(zhuǎn)移是加和的，按照下式(Ⅰ)對(duì)所有濃度的組合計(jì)算病毒生長(zhǎng)抑制率Z=X+Y(1-X)(Ⅰ)其中Z表示加和抑制率，X是CDIMI的抑制率而Y是其中抗HIV活性物質(zhì)的抑制率。例如，表1中當(dāng)CDIMI為5ng/ml而AZT為0.8ng/ml時(shí)，X是99.67％；當(dāng)CDIMI是5ng/ml而AZT是0ng/ml時(shí)，X為99.63％，而CDIMI為0ng/mg而AZT為0.8ng/ml時(shí)，Y為43.43％。然后按照式(Ⅰ)計(jì)算的加和抑制率Z為99.79％。
接著，表1中的檢測(cè)值和以上述方式計(jì)算的計(jì)算加和抑制率之間沒有差別。結(jié)果見表2，表3中給出了99％置信值。
表2

表3

當(dāng)檢測(cè)值大于加和抑制率，即表3中的值大于0時(shí)，判斷有協(xié)同作用。協(xié)同作用量指表3中大于0的值的總和。
按照相同的方法，用ddI、ddC、噻喹努佛及磷卡萘替代替AZT進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。
當(dāng)病毒感染時(shí)，如CDIMI一樣給細(xì)胞同時(shí)加入噻喹努佛和磷卡萘替。與ddC、ddI和噻喹努佛合用時(shí)，CDIMI以倍比稀釋液的形式濃度為5ng/ml至0.08ng/ml以及0ng/ml，而ddC、ddI、噻喹努佛和磷卡萘替以倍比稀釋液形式的濃度為500ng/ml至2ng/ml以及0ng/ml。
分析的結(jié)果如下。表4-6表明ddI的結(jié)果，表7-9表明了ddC的結(jié)果，表10-12表明了噻喹努佛的結(jié)果，而表13-15給出了磷卡萘替的結(jié)果。
表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

通過Mac協(xié)同作用Ⅱ軟件(Prichard,M.N.和Shipman,C.,Jr.,Antiviral Res 14:180-206,1990)。按照手冊(cè)，協(xié)同作用量判斷如下；當(dāng)協(xié)同作用量為25-50時(shí)，協(xié)同作用小但顯著(+)，當(dāng)協(xié)同作用量為50-100時(shí)，協(xié)同作用顯著(++)，而當(dāng)協(xié)同作用量大于100時(shí)，協(xié)同作用非常高(+++)。
協(xié)同作用量具有99％置信范圍并判斷結(jié)果見表16。
表16

表16表明了CDIMI與其他抗HIV活性物質(zhì)的組合形式具有非常高的協(xié)同作用。
實(shí)驗(yàn)例2細(xì)胞毒性和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制為了進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制試驗(yàn)，試驗(yàn)96孔平底微量板。制備倍比稀釋液濃度為50μg/ml至0.78μg/ml以及0μg/ml的CDIMI，和倍比稀釋液濃度為200μg/ml至0.18μl/ml以及0μg/ml的AZT，并將兩種藥物用棋盤形式的方法組合。
(細(xì)胞毒性試驗(yàn))在補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)CEM細(xì)胞和U937細(xì)胞。以1×104個(gè)細(xì)胞每孔將細(xì)胞加入到96孔平底微量板中，并將在相同的培養(yǎng)基中稀釋的CDIMI和AZT加入上述方法的每個(gè)孔中。將該板在5％二氧化碳孵育箱中在37℃孵育3天，并向所有孔中加入5mg/ml MTT(3-{4,5-二甲基噻唑-2-基}-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)和30μl PBS并孵育1小時(shí)。在此孵育過程中，存活的細(xì)胞將MTT還原為不溶的甲脂。從所有孔中取出150μl培養(yǎng)上清液，然后加入150μl溶液(含10％Triton X-100和0.4％HCl的異丙醇)。通過搖動(dòng)將甲溶解，并用OD690nm作為參考波長(zhǎng)測(cè)定OD560nm。計(jì)算50％細(xì)胞毒性濃度(CC50)并結(jié)果曲線見圖1和圖2。圖是用CEM細(xì)胞的結(jié)果而圖2是用U937細(xì)胞的結(jié)果。
(細(xì)胞生長(zhǎng)抑制試驗(yàn))在補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)CEM細(xì)胞和U937細(xì)胞。以1×104個(gè)細(xì)胞每孔將細(xì)胞加入到96孔平底微量板中，并將在相同的培養(yǎng)基中稀釋的CDIMI和AZT加入上述方法的每個(gè)孔中。將該板在5％二氧化碳孵育箱中在37℃孵育5小時(shí)，并向所有孔中加入0.2μCi[3H]胸苷并孵育24小時(shí)。用細(xì)胞收獲器在DEAE過濾器上收集細(xì)胞。通過β板閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定摻入細(xì)胞的放射活性以確定細(xì)胞生長(zhǎng)。計(jì)算[3H]胸苷吸收的50％抑制濃度(IC50)并將繪圖結(jié)果示于圖3和圖4。圖3是使用CEM細(xì)胞的結(jié)果而圖4是使用U937細(xì)胞的結(jié)果。
圖1至圖4表明了CDIMI與AZT組合形式在細(xì)胞毒性和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制中不具有協(xié)同反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)例3抗藥變種出現(xiàn)的抑制人T細(xì)胞系Molt-4細(xì)胞不斷用HIV-1(ⅢB株克隆2)感染培養(yǎng)于RPMI-1640培養(yǎng)基中，其中添加有10％胎牛血清，將上清液過濾并在確定病毒的滴度后保存于-80℃。
將1ml含M8166 106個(gè)細(xì)胞的上述培養(yǎng)基加入12孔板的每個(gè)孔中，并加入100μl上述HIV-1 ⅢB株克隆3，孵育2小時(shí)進(jìn)行病毒感染。用上述培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞，并加入含單獨(dú)CDIMI或其他抗HIV活性物質(zhì)或其組合形式的培養(yǎng)基4ml加入每個(gè)孔中并在5％二氧化碳孵育箱中在37℃培養(yǎng)。CDIMI加入量為1ng/ml而ddC加入量為50ng/ml并加入其相同濃度的組合形式。將細(xì)胞每周傳代培養(yǎng)兩次，并當(dāng)觀察到病毒生長(zhǎng)時(shí)，將抗HIV活性物質(zhì)的藥物濃度加倍。對(duì)于未觀察到病毒生長(zhǎng)的情況，最終培養(yǎng)物的藥物濃度保持不變。
使用病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性作標(biāo)記物按照下列方法確定病毒滴度。
向含50mM Tris-HCl,pH8.3,150mM KCl,10mM MgCl2,0.1％Nonldet P-40,10mM二硫蘇糖醇，5μg/l多聚腺苷酸，5μg/ml(dT)12-18和1μCi[3H]dTTP的100μl反應(yīng)混和物中加入10μl培養(yǎng)上清液，并在37℃孵育3小時(shí)。用冰將反應(yīng)混和物冷卻并用細(xì)胞收獲器將其轉(zhuǎn)移至DEAE-過濾墊上。用5％Na2HPO4·12H2O和水洗滌過濾器，用LKBβ板閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)DNA中摻入的放射活性以確定病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性。
當(dāng)觀察到病毒生長(zhǎng)時(shí)，將病毒分離并通過常用方法測(cè)定對(duì)每種活性成分的敏感性。結(jié)果見表17。
表17

表17表明了在ddC和CDIMI的組合形式中不出現(xiàn)抗藥變種。
實(shí)驗(yàn)例4通過抗藥突變組合將病毒修復(fù)為藥物敏感性病毒通過體外對(duì)HIV的cDNA分子克隆NL432進(jìn)行誘變，制備已知作為CDIMI抗性或AZT抗性的逆轉(zhuǎn)錄酶基因的多種突變克隆。突變克隆的cDNAs被轉(zhuǎn)染到SW480細(xì)胞上。在藥物的存在下，制備的突變病毒以與實(shí)試?yán)?所述相同的方法感染MT-4細(xì)胞。4天后，用逆轉(zhuǎn)錄酶活性作為標(biāo)記物測(cè)定病毒生長(zhǎng)。計(jì)算50％病毒生長(zhǎng)抑制(EC50)和90％病毒生長(zhǎng)抑制(EC90)。結(jié)果見表18。
表18

<p>對(duì)CDIMI有抗性的Y181C、F227C、L234I和V106A加F227L株對(duì)AZT敏感。相反，AZT抗性克隆D67N加K70R和T215Y株對(duì)CDIMI的敏感性與對(duì)野生株的相等。即CDIMI和AZT不表現(xiàn)出交叉抗性。
具有AZT抗性突變T215Y和CDIMI抗性突變L234I的T215Y加L234I株對(duì)CDIMI和AZT的敏感性與野生株的在同一水平。這表明了對(duì)抗敏感性的修復(fù)。此體外結(jié)果表明對(duì)CDIMI和AZT抗性變種的出現(xiàn)不會(huì)出現(xiàn)在同時(shí)使用了CDIMI和AZT的感染患者中。
制劑1顆粒劑通過將下列每種成分均勻混和、濕法制粒、干燥并過濾制備顆粒劑。
CDIMI 25mgAZT 25mg淀粉 15mg乳糖 16mg結(jié)晶纖維素21mg聚乙烯醇 3mg水30mg共計(jì) 130mg制劑2膠囊通過將下列成分均勻混和，并用此混和物填充明膠膠囊制備膠囊劑。
CDIMI 35mgddI 55mg乳糖 96mg淀粉甘醇酸鈉 13mg硬脂酸鎂 1mg共計(jì) 200mg制劑3片劑通過將除硬脂酸鎂外的下列組分均勻混和并制粒，然后加入硬脂酸鎂制備200mg的片劑。
CDIMI 7mgddC10mg乳糖 100mg結(jié)晶纖維素 75mg滑石 5mg羧甲基纖維素 2mg硬脂酸鎂 1mg共計(jì) 200mg本發(fā)明的效果正如在上述試驗(yàn)所示，與每種抗HIV活性物質(zhì)單獨(dú)給藥相比，本發(fā)明的抗HIV組合物在活性方面明顯表現(xiàn)出強(qiáng)的協(xié)同作用，而細(xì)胞毒性上無協(xié)同作用。因此，該組合物是治療和預(yù)防AIDS的有效藥物組合物。
權(quán)利要求
1．一種抗HIV組合物，含有作為有效成分的2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3,5-二氯苯基硫代)-4-異丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其藥用鹽和另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)。
2．權(quán)利要求1所述的抗HIV組合物，其中抗HIV活性物質(zhì)與2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3,5-二氯苯基硫代)-4-異丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其藥用鹽組合時(shí)表現(xiàn)出協(xié)同作用。
3．權(quán)利要求1所述的抗HIV組合物，其中抗HIV活性物質(zhì)與2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3,5-二氯苯基硫代)-4-異丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其藥用鹽組合時(shí)抑制抗藥病毒的出現(xiàn)。
4．權(quán)利要求1所述的抗HIV組合物，其中抗HIV活性物質(zhì)為核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或HIV蛋白酶抑制劑。
5．權(quán)利要求1或2所述的抗HIV組合物，其中抗HIV活性物質(zhì)為AZT、ddI、ddC、3TC、噻喹努佛和/或磷卡萘替。
6．治療或預(yù)防AIDS的方法，其中包括同時(shí)或順續(xù)使用2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3,5-二氯苯基硫代)-4-異丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其藥用鹽以及另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)。
7．2-氨基甲酰氧基甲基-5-(3,5-二氯苯基硫代)-4-異丙基-1-(吡啶-4-基)甲基-1H-咪唑或其藥用鹽和另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)在制備治療或預(yù)防AIDS的藥物方面的用途。
全文摘要
提供了含2－氨基甲酰氧基甲基－5－(3,5－二氯苯基硫代)－4－異丙基－1－(吡啶－4－基)甲基－1H－咪唑或其藥用鹽以及另一種或多種抗HIV活性物質(zhì)的抗HIV組合物。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1220604SQ97195090
公開日1999年6月23日 申請(qǐng)日期1997年3月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年4月4日
發(fā)明者藤原民雄 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社