專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的脒基苯衍生物及其醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是作為GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，有效且新穎的取代的脒基苯衍生物或其鹽及含有該化合物的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
自Donne于1842年發(fā)現(xiàn)血小板以來(lái)(C.R.Acad.Sci.(paris)14,336-368,1842)，在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，它被認(rèn)為是止血所必須的血液成分之一?，F(xiàn)在認(rèn)為血小板不僅在止血機(jī)制上起主要作用，而且了解到它與臨床上受到關(guān)注的動(dòng)脈硬化的形成、包括血栓性疾病在內(nèi)的循環(huán)系統(tǒng)疾病、癌轉(zhuǎn)移、炎癥、移植后的排斥反應(yīng)、還有免疫反應(yīng)有關(guān)，對(duì)于血栓性疾病和缺血性疾病一般是通過(guò)藥物或物理方法使血流正?；?br> 但是，最近發(fā)現(xiàn)在使血流正?；瘯r(shí)，在臨床上出現(xiàn)了包括內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的血管組織破裂或因?yàn)樗幬锒茐睦w溶。凝固平衡，從而導(dǎo)致血小板活化、粘合、凝集亢進(jìn)的現(xiàn)象。例如，使用了t-PA(組織纖溶酶原激活物)等的血栓溶解療法使血流重新疏通后，使纖溶能、凝固能活化，而破壞了全身的凝固。纖溶平衡。在臨床上最終導(dǎo)致血流的再次閉塞，給治療帶來(lái)很大的困難(J.Am.Coll.Cardiol.12.616-623,1988)。
另一方面，以心肌梗塞等冠狀動(dòng)脈狹窄、大動(dòng)脈狹窄為基礎(chǔ)的疾病的治療上迅速普及了PTCA(經(jīng)皮透照冠狀血管成形術(shù))療法，并取得了一定成果。但是，這種治療方法會(huì)對(duì)包括內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的血管組織造成損害，容易造成急性冠狀動(dòng)脈閉塞，而且，有近三成的治療例中出現(xiàn)了再狹窄的現(xiàn)象。在上述血流正常化后又出現(xiàn)各種血栓性疾病(再次閉塞等)的主要原因與血小板有關(guān)。所以，人們一直期待抗血小板劑的有效性，但傳統(tǒng)的抗血小板劑至今無(wú)法證明其具備充分的效果。GPⅡb/Ⅲa是作為整聯(lián)蛋白之一的血小板膜糖蛋白(Blood,80,1386-1404,1992)。該整聯(lián)蛋白與血纖維蛋白原、Von Willebrand因子等粘蛋白結(jié)合，具備使血小板凝集的重要功能。對(duì)應(yīng)于GPⅡb/Ⅲa的包括單克隆抗體和RGD序列在內(nèi)的肽等具有很強(qiáng)的血小板凝集抑制作用，其中的幾種已在臨床實(shí)驗(yàn)階段。
作為非肽的低分子GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，公知的有日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)平4-288051號(hào)揭示的作為代表性化合物的磺胺血纖維蛋白原受體拮抗劑；

日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)平6-25227號(hào)揭示的作為代表性化合物的環(huán)狀亞氨基衍生物；

此外，LeO等(Joumal of Medicinal Chemistry,35.4393-4407,1992)的文獻(xiàn)中，作為代表性化合物揭示如下；

此外，PCT專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)WO93/10091中作為血纖維蛋白原依賴(lài)性血小板凝集阻滯劑揭示了具備以下結(jié)構(gòu)的哌啶乙酸衍生物。

(其中，X1和Y1表示相同或不同的CH或N，X2表示CH，或X1為CH時(shí)表示N，Y2表示N，或Y1為N時(shí)表示CH，Z表示N或N+R5，R1表示氫原子或羥基、C1-4烷基或2,2,2-三氟乙基，
R2表示氫原子，或X1和X2都為CH時(shí)表示氟原子、氯原子、溴原子或C1-4烷基，R3表示氫原子，或Y1和Y2都為N時(shí)表示C1-4烷基或羥甲基，R4表示氫原子，或Z為N時(shí)表示C1-4烷基，R5表示C1-4烷基或苯基C1-4烷基，R6表示氫原子或C1-4烷基)但是，現(xiàn)在仍期待著在安全性更好的前提下經(jīng)口給予效果明顯的GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者們首先創(chuàng)制了以下結(jié)構(gòu)式表示的新穎的芐脒衍生物，發(fā)現(xiàn)它們具有良好的GPⅡb/Ⅲa拮抗作用，進(jìn)行了專(zhuān)利申請(qǐng)(日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)平8-333342號(hào))。

(式中符號(hào)具有以下含義R1、R2相同或不同的氫原子或酯殘基，X1低級(jí)亞烷基，X2單鍵或低級(jí)亞烷基，m∶0、1或2，n∶0或1，但m=0時(shí)n=1)本發(fā)明者們進(jìn)行了進(jìn)一步的認(rèn)真探討，發(fā)現(xiàn)使上述芐脒衍生物的脒基藥物前體化而獲得的新的取代脒基苯衍生物具有極好的口服吸收性，并且作用持續(xù)，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明為以上通式(Ⅰ)表示的新穎的取代的脒基苯衍生物或其鹽，以及含有它們的化合物和制藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥組合物。

(1)
(上述式中的符號(hào)分別具有以下含義R1在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為脒基的基團(tuán)，R2、R3相同或不同的羧基或在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)，X1、X2相同或不同的低級(jí)亞烷基，m∶0、1或2，n∶0或1，但m=0時(shí)n=1。以下相同。)本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上的特征是苯的取代基R1為在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為脒基的基團(tuán)，可藥物前體化。如以后所述，通過(guò)藥物前體化，使口服吸收性變得極好，并且作用的持續(xù)性也更好。第二特征是1)哌啶環(huán)上具有2個(gè)羧基或在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)轸然幕鶊F(tuán)及/或2)哌嗪環(huán)上具有1～2個(gè)氧基。本發(fā)明化合物由于具有上述結(jié)構(gòu)所以具有良好的GPⅡb/Ⅱa拮抗作用。
本發(fā)明化合物中較好的化合物是上述通式(Ⅰ)的R2或R3中至少一個(gè)為在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)的取代脒基苯衍生物或其鹽(即脒基和羧基的兩端分別藥物前體化的所謂雙藥物前體化合物)，R1的在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為脒基的基團(tuán)為選自羥基脒基、低級(jí)烷氧基羰基脒基、低級(jí)烷氧基脒基和低級(jí)烷?；呋幕鶊F(tuán)的取代脒基苯衍生物或其鹽，R2和R3的在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)為選自低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基羰基、鹵代低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)鏈烯氧基羰基、低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷酰基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯?；图?jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷氧基羰基、環(huán)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基芐氧基羰基、硝基芐氧基羰基、低級(jí)烷氧基二苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、苯酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、2-氧四氫呋喃-5-基氧基羰基、2-氧-5-烷基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基羰基、四氫呋喃基碳酰氧基甲氧基羰基、3-酞酮基氧基羰基的基團(tuán)的取代脒基苯衍生物或其鹽，m=1的取代脒基苯衍生物或其鹽，更好的是m=1、且n=0的取代脒基苯衍生物或其鹽。
特別好的化合物為以下所列的化合物或其鹽4-[4-(4-羥基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯、4-[4-(4-羥基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯、4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯、4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯或4-[4-(4-乙氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯及這些化合物的鹽。其中最好的是4-[4-(4-羥基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯及其鹽。
其他較好的化合物包括m=0、且n=1的取代的脒基苯衍生物或其鹽，特別是R2和R3都是在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)的取代脒基苯衍生物或其鹽。
以下，對(duì)本發(fā)明化合物(Ⅰ)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本說(shuō)明書(shū)的通式(Ⅰ)中的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”是指碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈碳鏈，但對(duì)其沒(méi)有特別的限定。
因此，通式(Ⅰ)中，由X1、X2表示的“低級(jí)亞烷基”是指碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈亞烷基，具體為亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、1,3-亞丙基、1,2-亞丙基、2-亞丙基、二甲基亞甲基、四亞甲基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-甲基-1,3-亞丙基、3-甲基-1,3-亞丙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、1,1-二甲基亞乙基、乙基甲基亞甲基、丙基亞甲基、1,5-亞戊基、1-甲基-1,4-亞丁基、2-甲基-1,4-亞丁基、3-甲基-1,4-亞丁基、4-甲基-1,4-亞丁基、1,1-二甲基-1,3-亞丙基、2,2-二甲基-1,3-亞丙基、3,3-二甲基-1,3-亞丙基、1,3-二甲基-1,3-亞丙基、2,3-二甲基-1,3-亞丙基、1,2-二甲基-1,3-亞丙基、1-乙基-1,3-亞丙基、1,1,2-三甲基亞乙基、二乙基亞甲基、1-丙基亞乙基、2-丙基亞乙基、丁基亞甲基、六亞甲基、1-甲基-1,5-亞戊基、1,1-二甲基-1,4-亞丁基、2,2-二甲基-1,4-亞丁基、3,3-二甲基-1,4-亞丁基、4,4-二甲基-1,4-亞丁基、1,1,3-三甲基-1,3-亞丙基、1,1,2-三甲基-1,3-亞丙基、1,1,2,2-四甲基亞乙基、1,1-二甲基-2-乙基亞乙基、1,1-二乙基亞乙基、1-丙基-1,3-亞丙基、2-丙基-1,3-亞丙基、3-丙基-1,3-亞丙基、1-丁基亞乙基、2-丁基亞乙基、1-甲基-1-丙基亞乙基、2-甲基-2-丙基亞乙基、1-甲基-2-丙基亞乙基、2-甲基-1-丙基亞乙基、戊基亞甲基、丁基甲基亞甲基、乙基丙基亞甲基等，其中較好的是碳原子數(shù)為1～3的直鏈亞烷基，特別好的是亞甲基和亞乙基。
R1的“在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為脒基的基團(tuán)”、R2及/或R3的“在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)”是自身作為活性體構(gòu)成可用作醫(yī)藥的化合物的基團(tuán)，此外，還有在生物體內(nèi)接受代謝，前者為形成可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚泽w脒化合物的脒的藥物前體的基團(tuán)，后者為形成可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚泽w羧酸化合物的羧酸的藥物前體的基團(tuán)。
使人或動(dòng)物服用本發(fā)明化合物，用普通的分析手段分析其代謝物，能夠容易地確認(rèn)“在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為脒基的基團(tuán)”和“在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)”。即前者可在生物體內(nèi)接受代謝，作為具有脒基的化合物被檢出，后者同樣地作為具有羧基的化合物被檢出。
所以，R1的“生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為脒基的基團(tuán)”可以是在生物體內(nèi)被代謝、水解，轉(zhuǎn)化為脒基的藥物前體，即被取代的脒基。被取代的脒基包括羥基脒基、低級(jí)烷氧基羰基脒基、低級(jí)烷氧基脒基或低級(jí)烷?；呋?。較好的是羥基脒基或低級(jí)烷氧基羰基脒基。更好的是羥基脒基。
又，R2及/或R3的“在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)”可以是在生物體內(nèi)被代謝、水解，轉(zhuǎn)化為羧基的藥物前體，即被取代的羧基。上述被取代的羧基包括未被取代的低級(jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基羰基、鹵代低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)鏈烯氧基羰基、低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷酰基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯酰基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷氧基羰基等鏈狀的取代的低級(jí)烷氧基羰基，環(huán)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基芐氧基羰基、硝基芐氧基羰基、低級(jí)烷氧基二苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、苯酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、2-氧四氫呋喃-5-基氧基羰基、2-氧-5-烷基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基羰基、四氫呋喃基碳酰氧基羰基、3-酞酮氧基羰基等。較好的是未被取代的低級(jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基羰基、鹵代低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)鏈烯氧基羰基、低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷酰基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯?；图?jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷氧基羰基等鏈狀的取代的低級(jí)烷氧基羰基，或環(huán)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、2-氧-5-烷基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基羰基、3-酞酮氧基羰基，更好的是低級(jí)烷氧基羰基，特別好的是甲氧基羰基和乙氧基羰基。
“低級(jí)烷基”是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
“低級(jí)烷氧基”是指前述低級(jí)烷基取代羥基的氫原子后形成的基團(tuán)，具體包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，較好的是甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
上述“低級(jí)烷酰基”較好的是指碳原子數(shù)為2～6的烷?；?例如，乙?；?、丙酰基、三甲基乙酰基等)，“低級(jí)烯酰基”較好的是指碳原子數(shù)為3～6的烯?；?例如，丙烯?；?、巴豆?；ⅠR來(lái)?；?，“環(huán)烷基”較好的是指碳原子數(shù)為3～8，特別是碳原子數(shù)為3～6的基團(tuán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基等)，“低級(jí)鏈烯基”較好是指碳原子數(shù)為2～6的鏈烯基(例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基等)。
“鹵代低級(jí)烷基”是指低級(jí)烷基的1個(gè)至數(shù)個(gè)氫原子被鹵原子取代的烷基，具體包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、二氯甲基、三氟甲基、二氯一溴甲基等。
又，本發(fā)明化合物(Ⅰ)的基本骨架中，式

表示的部分為氧代哌嗪環(huán)或二氧代哌嗪環(huán)。
本申請(qǐng)中的氧代哌嗪環(huán)或二氧代哌嗪環(huán)的具體例子如下

其中，較好的是

表示的環(huán)，特別好的是

表示的環(huán)。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)因存在具有該基本骨架的哌啶基及其取代基(式-X2-R3)，故至少存在一個(gè)手性碳原子。又，根據(jù)取代基的種類(lèi)，有時(shí)還具有其他手性碳原子。本發(fā)明化合物中存在以這些手性碳原子為基礎(chǔ)的旋光異構(gòu)體。又，本發(fā)明化合物中有時(shí)還存在以取代基中的羰基或脒基為基礎(chǔ)的互變異構(gòu)體或以雙鍵為基礎(chǔ)的幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括全部上述旋光異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及幾何異構(gòu)體的單體或它們的混合物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)可成鹽，這樣的鹽類(lèi)較好的是鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽等堿金屬或堿土金屬鹽，氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽，碳酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級(jí)烷基磺酸鹽，苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽，富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽等有機(jī)酸鹽，以及谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(Ⅰ)的水合物、制藥學(xué)上允許的各種溶劑合物、多晶型物質(zhì)等。當(dāng)然，本發(fā)明并不限于以下實(shí)施例中記載的化合物，而是包括全部通式(Ⅰ)表示的取代脒基苯衍生物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
制備方法以下，對(duì)本發(fā)明化合物的具有代表性的制備方法進(jìn)行舉例說(shuō)明。
制備方法1

(式中，R2、R3、X1、X2、m和n如前所述，R1a表示羥基脒基或低級(jí)烷氧基脒基)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在堿存在下，使腈類(lèi)化合物(Ⅱ)與羥胺鹽酸鹽或低級(jí)烷氧基胺鹽酸鹽反應(yīng)可合成本發(fā)明化合物(Ⅰa)。適當(dāng)?shù)娜軇┦侵笇?duì)反應(yīng)惰性的溶劑，具體包括甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙腈、二甲亞砜(DMSO)等，以及它們的混合溶劑，可根據(jù)各種反應(yīng)條件作適當(dāng)?shù)倪x擇。
堿可使用鈉、氫化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶等。本反應(yīng)可使用的較好的堿為三乙胺、甲醇鈉、乙醇鈉。
反應(yīng)一般在室溫下、加熱下乃至加熱回流條件下的任一溫度進(jìn)行，最好是在加熱回流條件下進(jìn)行。
制備方法2

(式中，R2、R3、X1、X2、m和n如前所述，R4表示低級(jí)烷氧基羰基或低級(jí)烷?；?，R1b表示低級(jí)烷氧基羰基脒基或低級(jí)烷?；呋?，Y表示鹵原子、羥基、低級(jí)烷氧基、苯氧基、咪唑基、芳基磺酰氧基、活性羧酸衍生物的可離去基團(tuán)等可離去基團(tuán))在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使脒基化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)反應(yīng)可合成本發(fā)明化合物(Ⅰb)。適當(dāng)?shù)膲A如前所述，較好的有氫氧化鈉、碳酸鉀、三乙胺。本反應(yīng)中可使用溶劑，這些溶劑如制備方法1中所列舉的適當(dāng)?shù)娜軇^好的有水-二氯甲烷的2層系溶劑、THF、DMF等。
活性羧酸衍生物包括與對(duì)硝基苯酚等酚類(lèi)、N-氫琥珀酰亞胺基、1-羥基苯并三唑等N-羥基胺類(lèi)化合物反應(yīng)而得的活性酯；與碳酸一烷基酯或有機(jī)酸反應(yīng)而得的混合酸酐或與二苯基磷酰氯、N-甲基嗎啉反應(yīng)而得的磷酸類(lèi)混合酸酐；使酯類(lèi)與肼、亞硝酸烷基酯反應(yīng)而得的?；?、酰氯、酰溴等酰鹵，對(duì)稱(chēng)型酸酐等。
其他制備方法使R2及/或R3為在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)的化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校趬A性條件下、酸性條件下或中性條件下進(jìn)行通常的酯水解就可制得本發(fā)明化合物(Ⅰ)中R2及/或R3為羧基的化合物。
在堿性條件下進(jìn)行時(shí)可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等堿。在酸性條件下進(jìn)行時(shí)可使用鹽酸、硫酸、三氯化硼等路易斯酸，三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸等酸。在中性條件下進(jìn)行時(shí)可使用碘化鋰、溴化鋰等鹵離子、硫醇和硒醇的堿金屬鹽，碘化三甲基硅烷及酯酶等酶。反應(yīng)中所用的溶劑包括水、醇(例如甲醇和乙醇)、丙酮、二噁烷、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲酸、乙酸、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。也可使用上述溶劑與水的混合物。
反應(yīng)一般在室溫下進(jìn)行，但也有必須在冰冷卻下進(jìn)行的情況，或需要加熱的情況，可根據(jù)常用方法進(jìn)行適當(dāng)選擇。
此外，通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)臈l件，利用水解能夠獲得僅一端為羧基的取代的羧酸化合物。例如，通過(guò)使用一端為在酸性條件下易水解的酯殘基(例如，叔丁基等)，另一端為在堿性條件下易水解的酯殘基(例如甲酯、乙酯等)，在水解條件(酸性或堿性條件)下，能夠選擇性地僅使一端水解。
使羧酸化合物進(jìn)一步進(jìn)行酯化反應(yīng)也能夠獲得所希望的酯。酯化反應(yīng)可根據(jù)常用方法進(jìn)行適當(dāng)選擇。
由適當(dāng)?shù)拇纪ㄟ^(guò)酯交換反應(yīng)也能夠制得本發(fā)明化合物中R2及/或R3為在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)的化合物。例如，在酸或堿或其他催化劑(例如烷氧基鈦(Ⅳ))存在下，使用大量過(guò)量的醇或?qū)⑸傻钠渌寂懦椒磻?yīng)體系之外，使反應(yīng)平衡偏向反應(yīng)正方向，就能夠獲得所希望的酯。
原料化合物的制備方法以下所述的是原料化合物的合成方法。
制備方法A

(式中，R2、R3、X1和X2如前所述。)使化合物(Ⅵ)溶于適當(dāng)?shù)娜軇惯m當(dāng)?shù)闹侔樊a(chǎn)生作用，生成烯胺，然后使丙烯酸烷基酯(例如丙烯酸甲酯)或鹵代烷(例如溴代乙酸乙酯)對(duì)該烯胺產(chǎn)生作用，就能夠制得化合物(Ⅶa)。烯胺可分離，也可不分離。
仲胺可使用吡咯烷、哌啶、嗎啉、二乙胺、二異丙胺等。
反應(yīng)中所用的溶劑有甲苯、苯、氯苯等。也可在上述常用溶劑之外，對(duì)反應(yīng)無(wú)不良影響的任何有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
在烯胺生成時(shí)，可添加氫氧化鉀或分子篩等吸濕劑或使用Dean-Stark共沸脫水裝置，將生成的水排除到反應(yīng)體系之外。反應(yīng)溫度以設(shè)定在共沸或回流溫度下為佳。
制備方法B

(式中，R2、R3、X1、X2、m和n如前所述)使化合物(Ⅶ)溶于適當(dāng)?shù)娜軇缓笈c化合物(Ⅸ)所示的胺反應(yīng)，分離或不分離生成的希夫氏堿，再將該希夫氏堿還原可制得化合物(Ⅱ)。
反應(yīng)所用溶劑為對(duì)反應(yīng)無(wú)活性的有機(jī)溶劑，例如苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸等。
反應(yīng)時(shí)可使用與化合物(Ⅶ)反應(yīng)對(duì)應(yīng)量的化合物(Ⅸ)所示的胺，或一方略微過(guò)量，較好是在對(duì)甲苯磺酸、己二酸、草酸、吡啶鹽酸鹽、乙酸等酸性催化劑存在下，根據(jù)反應(yīng)條件添加氫氧化鉀或分子篩等吸濕劑，利用Dean-Stark共沸脫水裝置，將生成的水排除到反應(yīng)體系之外。反應(yīng)溫度一般為室溫，根據(jù)反應(yīng)條件可設(shè)定在共沸或回流溫度下。
在前階段的反應(yīng)液中添加硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等氫化金屬配合物或甲硼烷等還原劑，使它們進(jìn)行反應(yīng)，能夠還原所得的希夫氏堿。制備方法C

(式中，A1～A4相同或不同地表示羰基或亞甲基，Y1表示與前述Y相同的可離去基團(tuán)，Y2表示與Y1相同的可離去基團(tuán)或氫原子)本反應(yīng)為使胺化合物(Ⅹ)與化合物(Ⅺ)反應(yīng)，制備化合物(Ⅻ)的反應(yīng)。
(1)上述化合物(Ⅺ)是Y2為可離去基團(tuán)、且A4為亞甲基的烷基衍生物時(shí)，本反應(yīng)可按照常規(guī)的N-烷基化反應(yīng)進(jìn)行。也就是在惰性溶劑中，在冷卻條件下至加熱條件下一邊攪拌一邊使胺化合物(Ⅹ)和與其用量相對(duì)應(yīng)的化合物(Ⅺ)反應(yīng)。為了促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行較好是添加堿(例如碳酸鉀、碳酸鈉。氫化鈉等無(wú)機(jī)鹽，三乙胺等有機(jī)堿)。
(2)上述化合物(Ⅺ)是Y2為可離去基團(tuán)、且A4為羰基的羧酸衍生物時(shí)，在適當(dāng)溶劑中使胺化合物(Ⅹ)和羧酸及活性羧酸衍生物(Ⅺ)進(jìn)行酰化反應(yīng)，就能夠獲得酰胺化合物(Ⅻ)。
所用的活性羧酸衍生物與前述制備方法2中使用的相同。與羧酸(Ⅺ)在縮合劑存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行?；磻?yīng)也可制得酰胺化合物(Ⅻ)。所用的縮合劑較好為N,N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)碳酰亞胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰迭氮(DPPA)和氰化二乙基磷酰等。
反應(yīng)可在常用溶劑中，在冷卻下至室溫下進(jìn)行。所用溶劑為對(duì)反應(yīng)無(wú)影響的有機(jī)溶劑，例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氫呋喃、乙醚、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、乙腈、二甲亞砜等或它們的混合溶劑等，這些有機(jī)溶劑可根據(jù)適用的方法進(jìn)行適當(dāng)選擇。此外，根據(jù)?；磻?yīng)種類(lèi)，有時(shí)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行。
又，較好的情況是根據(jù)所用的方法，在N-甲基嗎啉、三乙胺、三甲胺、吡啶等堿存在下或?qū)⑦@些堿作為溶劑使它們參加反應(yīng)而使反應(yīng)順利進(jìn)行。
(3)上述化合物(Ⅺ)是Y2為氫原子、A4為羰基的醛衍生物時(shí)，使醛(Ⅺ)溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其與胺化合物(Ⅹ)反應(yīng)，再使生成的亞氨離子還原就可制得化合物(Ⅻ)。所用的反應(yīng)溶劑、還原劑、反應(yīng)條件與前述制法B相同。制備方法D

(式中，A1～A4、Y1及m如前所述)使前體(Ⅻ)在適當(dāng)溶劑中，在無(wú)催化劑或有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┐嬖谙逻M(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，就可制得(二)氧哌嗪環(huán)化物(Ⅸ)。反應(yīng)可在冰冷卻下、室溫或加熱條件下進(jìn)行。
所用溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、苯、氯苯、甲苯、水、乙酸酐、乙醇等，可根據(jù)各種反應(yīng)條件作適當(dāng)選擇。
所用催化劑包括氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、叔丁醇鉀、氨化雙(三甲基甲硅烷基)鉀、氨化二異丙基鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基氨基吡啶等堿，乙酸鈉、乙酸鉀等鹽，硫酸、鹽酸等酸等。制備方法E

(式中，A1～A4、X1、X2、Y1、Y2、R2、R3、m和n如前所述。)使化合物(Ⅹ)與化合物(Ⅶ)反應(yīng)，制備化合物(ⅩⅢ)的反應(yīng)與前述制法B相同。
反應(yīng)時(shí)所用的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件也與前述制法B相同。
由化合物(ⅩⅢ)制備化合物(ⅩⅣ)的反應(yīng)與前述制法C相同，反應(yīng)時(shí)所用的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件也與前述制法C相同。
制備(二)氧哌嗪環(huán)(Ⅱ)的環(huán)化反應(yīng)與前述制法D相同，反應(yīng)時(shí)所用的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件等也與前述D相同。制備方法F

(式中，R2、R3、X1、X2、m和n如前所述)具有脒基的化合物(Ⅲ)可通過(guò)以下(ⅰ)、(ⅱ)和(ⅲ)的方法合成。
(ⅰ)使腈亞胺化后，再與胺縮合的方法在氯化氫氣體存在下，在-40℃～0℃下使甲醇和乙醇等醇與腈(Ⅱ)反應(yīng)，亞胺化后再與氨氣、碳酸銨、氯化銨、乙酸銨等胺或銨鹽反應(yīng)。所用溶劑為甲醇、乙醇、丙酮和四氫呋喃等。
(ⅱ)使腈硫代酰胺化后，轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼鷣啺?，再與胺縮合的方法在甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶等有機(jī)堿存在下，使硫化氫與腈(Ⅱ)反應(yīng)，獲得硫代酰胺化合物。也可在硫化氫存在下使腈(Ⅱ)與二硫代磷酸-O,O-二乙酯反應(yīng)而制得硫代酰胺。
使上述硫代酰胺與甲基碘、乙基碘等低級(jí)鹵代烷反應(yīng)，獲得硫代亞胺后，再使其與氨氣、碳酸銨、氯化銨、乙酸銨等胺或銨鹽反應(yīng)。所用溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯等。
(ⅲ)使腈直接與胺、銨鹽、金屬酰胺、格林試劑進(jìn)行加成反應(yīng)的方法在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢驘o(wú)溶劑條件下，在腈(Ⅱ)中加入氨氣、氯化銨和氨氣、硫氰酸銨、硫氰酸烷基銨、MeAl(Cl)NH2、NaNH2、(CH3)2NMgBr等試劑進(jìn)行加成反應(yīng)，合成化合物(Ⅲ)。所用溶劑為氯仿、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺等。此外，使用催化劑氫化鈉等堿或氯化鋁、對(duì)甲苯磺酸等酸，可顯著加快反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)可在冷卻下、室溫下至加熱條件下進(jìn)行。制備方法G

(式中，R2、R3、X1、X2和n如前所述)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使前體(ⅩⅢa)與乙醛反應(yīng)，進(jìn)行環(huán)化，就可獲得氧哌嗪環(huán)化合物(Ⅱa)。
該反應(yīng)可在冰冷卻下、室溫下至加熱條件下進(jìn)行。
所用溶劑為四氫呋喃-水的混合溶劑、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、二噁烷、二甲氧基甲烷、乙醇等，可根據(jù)各種反應(yīng)條件進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。制備方法H

(式中，A1、A2、X1、X2、Y2、R2、R3和n如前所述)本反應(yīng)是使化合物(ⅩⅤ)與胺化合物(ⅩⅥ)反應(yīng)，制備化合物(ⅩⅢ)的反應(yīng)。
(1)上述化合物(ⅩⅤ)中Y2為可離去基團(tuán)、且A2為亞甲基時(shí)，反應(yīng)與前述制法C的(1)相同。
(2)上述化合物(ⅩⅤ)中Y2為可離去基團(tuán)、且A2為羰基時(shí)，反應(yīng)與前述制法C的(2)相同。
(3)上述化合物(ⅩⅤ)中Y2為氫原子、且A2為羰基時(shí)，反應(yīng)與前述制法C的(3)相同。
上述方法制得的本發(fā)明化合物可通過(guò)公知的方法，如萃取、沉淀、差示色譜法、分步結(jié)晶、重結(jié)晶等進(jìn)行分離和精制。此外，本發(fā)明化合物還可通過(guò)常用的成鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樗Ｍ柠}。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥，特別是作為可經(jīng)口給藥的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，特別是作為血小板凝集抑制劑有效，具體來(lái)講，作為缺血性心臟疾病(不穩(wěn)定的心絞痛、急性心肌梗塞及二次預(yù)防、冠狀動(dòng)脈分流手術(shù)后、PTCA手術(shù)后再次閉塞及再狹窄、促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血栓溶解及預(yù)防再次閉塞)的治療劑、心臟外科或血管外科手術(shù)等時(shí)的輔助藥物、腦血管障礙(一時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血(血管攣縮))治療劑、外周動(dòng)脈性疾病(慢性動(dòng)脈閉塞癥)治療劑有效。
特別是本發(fā)明化合物作為本發(fā)明者們的在先申請(qǐng)(日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)平8-333342號(hào))的藥物前體有效，作為不僅可從靜脈給藥還可經(jīng)口給藥的上述疾病的治療劑有用。此外，本發(fā)明化合物作為藥物前體經(jīng)口給藥后，在體內(nèi)的藥物滯留時(shí)間有所延長(zhǎng)，所以，藥理作用的持續(xù)性良好，提高了其在臨床上的利用率。而且，本發(fā)明化合物比傳統(tǒng)化合物的毒性也小。
本發(fā)明化合物的血小板凝集抑制作用以及作為藥物前體的有效性可通過(guò)以下藥理實(shí)驗(yàn)加以確認(rèn)。
血漿中的活性體(化合物A)的代謝試驗(yàn)將本發(fā)明實(shí)施例2的化合物10mg/kg制成水溶液，給3條beagle狗灌服，給藥48小時(shí)后采血。將血液離心后分取血漿，在-20℃的溫度下冷凍保存至測(cè)定。用高速液相色譜法測(cè)定實(shí)施例2的化合物活性體的代謝物化合物A(化合物名稱(chēng)4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸，日本專(zhuān)利公開(kāi)公報(bào)平8-333342號(hào)的實(shí)施例18的化合物)，由該測(cè)定值算出化合物A的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。此外，作為對(duì)照同樣地將活性體化合物A 10mg/kg制成水溶液，給beagle狗灌服后，測(cè)定血漿中的化合物A濃度，算出藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，與口服本發(fā)明化合物時(shí)的參數(shù)作比較?？诜?shí)施例2的化合物和化合物A時(shí)的血漿中化合物A的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(3例的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)和

圖1中血漿中的化合物A的濃度變化如表1所示。
表1

(Cmax表示血漿中的最大濃度，Tmax表示達(dá)到最大濃度的時(shí)間，AUC0-48表示給藥48小時(shí)后的血漿中濃度時(shí)間曲線下面積，t1/2表示消失半衰期。)上述試驗(yàn)結(jié)果是，口服實(shí)施例2的化合物時(shí)，化合物A在給藥48小時(shí)內(nèi)的血漿濃度時(shí)間曲線下面積在直接口服化合物A的3倍以上，而且，消失半衰期也是口服實(shí)施例2的化合物的一組顯著延長(zhǎng)。這樣，確證了化合物A經(jīng)藥物前體化，以實(shí)施例2化合物的形式給藥，不僅能夠改善生物利用度，還能夠延長(zhǎng)其在體內(nèi)的滯留時(shí)間。
食蟹猴體外抑制血小板凝集活性試驗(yàn)肌肉注射鹽酸氯胺酮，對(duì)食蟹猴進(jìn)行輕度麻醉，將其固定在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，然后用胃管將溶解或懸浮在甲基纖維素溶液中的本發(fā)明化合物(1mg/kg)強(qiáng)灌入猴胃中。給藥前和給藥一定時(shí)間后從股靜脈采血3ml(含有1/10體積的檸檬酸鈉)，按照De Marco等的方法(J.Clin.Invest,77,1272-1277,1986)，制備富血小板血漿(PRP)。用自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(MEK-5158，日本光電制)將PRP配制為3×108/ml,用20μM的ADP和10μg/ml牛腱的骨膠原(Niko Bioscience Co.制)使血小板發(fā)生凝集，再用血小板凝集計(jì)(NBS Hematracer801,Niko Bioscience Co.制)進(jìn)行測(cè)定，抑制活性表示為對(duì)應(yīng)于各動(dòng)物給藥凝集前的最大凝集率的抑制率(％)。
表2

(ND表示無(wú)數(shù)據(jù))
從上述結(jié)果可看出，本發(fā)明化合物與所給藥物為活性體化合物A的情況相比，顯現(xiàn)出良好的血小板凝集抑制率。而且，給藥9、12、24小時(shí)后本發(fā)明化合物還能夠繼續(xù)保持給藥時(shí)的血小板凝集抑制率，這證明其作用具有充分的持續(xù)性。
然而，本發(fā)明的活性體化合物對(duì)GPⅡb/Ⅲa和血纖維蛋白原的結(jié)合顯現(xiàn)出良好的抑制作用，其自身具有良好的血小板凝集抑制作用，這在本發(fā)明者們的在先申請(qǐng)中已經(jīng)有所顯示。所以，如前述血漿中活性體的代謝試驗(yàn)結(jié)果所示，本發(fā)明化合物被吸收到生物體內(nèi)后，代謝為這些活性體化合物，顯示出基于抑制GPⅡb/Ⅲa和血纖維蛋白原結(jié)合的良好的血小板凝集抑制作用。
從以上結(jié)果可看出，本發(fā)明化合物在生物利用度、作用的持續(xù)性方面比作為活性體的化合物A更好，作為先前申請(qǐng)的化合物的藥物前體是一種很有希望的化合物。
用通常制劑化所用的載體、賦形劑和其他添加劑，可配制以一種或二種以上本發(fā)明化合物或其鹽為有效成分的制劑。
制劑用的載體和賦形劑包括固體或液體狀的無(wú)毒醫(yī)藥用物質(zhì)。具體包括乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、橄欖油、橡膠油、可可豆脂、乙二醇等和其他常用物質(zhì)。
給藥時(shí)可采用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、溶液劑等經(jīng)口給藥，或靜注、肌注等注射劑、栓劑、經(jīng)皮給藥劑、吸入劑或膀胱內(nèi)注入等非經(jīng)口給藥的任何一種方式。給藥量可根據(jù)癥狀、患者年齡、性別等情況的不同，作適當(dāng)選擇。通常經(jīng)口給藥時(shí)成人每天0.01～100mg/kg左右，可1次給藥或分2-4次給藥。根據(jù)癥狀采用靜脈注射時(shí)成人一般每次0.001～10mg/kg，一天一次或數(shù)次。
本發(fā)明經(jīng)口給藥的固體組合物可用片劑、粉劑、顆粒劑等。這些固體組合物中混合了1種或1種以上的活性物質(zhì)和至少1種惰性稀釋劑，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂。根據(jù)常規(guī)方法，組合物中還可包含惰性稀釋劑以外的添加劑，如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑和纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，乳糖等穩(wěn)定劑，谷氨酸或天冬氨酸等助溶劑。如有必要，還可在片劑或丸劑外包裹蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性薄膜。
經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥劑學(xué)上允許的乳濁劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑等，其中包含常用的惰性稀釋劑，如精制水、乙醇等。這種組合物中除了惰性稀釋劑以外還可包含濕潤(rùn)劑、懸浮劑等助劑，甜味劑，矯味劑，芳香劑和防腐劑。
非經(jīng)口給藥的注射劑包括無(wú)菌水性或非水性溶液劑，混懸劑，乳濁劑。水性溶液劑和混懸劑中包含諸如注射用蒸餾水和生理鹽水。非水性溶液劑和混懸劑中包含丙二醇，聚乙二醇，橄欖油等植物油，乙醇等醇類(lèi)，吐溫80等。這些組合物中還可包含防腐劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，分散劑，穩(wěn)定劑(例如乳糖)，助溶劑(例如谷氨酸、天冬氨酸)等助劑。它們可通過(guò)濾菌薄膜過(guò)濾，配合使用滅菌劑或通過(guò)照射達(dá)到無(wú)菌化目的。也可將它們制成無(wú)菌固體組合物，在使用前用無(wú)菌水或無(wú)菌注射用溶劑溶解后加以使用。
實(shí)施發(fā)明的最佳狀態(tài)以下，參照實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的說(shuō)明。本發(fā)明化合物不僅限于實(shí)施例中記載的化合物，而且，包括前述通式(Ⅰ)表示的化合物、其鹽、其水合物、其溶劑合物、其互變、幾何及旋光異構(gòu)體、多晶型物質(zhì)等全部物質(zhì)。
參考例1將9.65g4-氧-3-哌啶羧酸甲酯的鹽酸鹽、21.0g溴代乙酸乙酯和24.0g碳酸鉀溶于200mlN,N-二甲基甲酰胺中，于室溫徹夜攪拌。然后在反應(yīng)液中添加100ml水，再用500ml乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥后，濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液為氯仿)精制，獲得9.0g3-乙氧基羰基甲基-3-甲氧基羰基-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯油狀物。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)330(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.23～1.31(6H,m),2.46～2.51(1H,m),2.71(2H,dd),2.91～2.96(2H,m),3.00～3.08(2H,m),3.35～3.45(2H,m),3.79(3H,s),4.10～4.19(4H,m)參考例2將1.0g3-乙氧基羰基甲基-3-甲氧基羰基-4-氧-1-哌啶乙酸乙酯和140mg氯化鋰溶于10mlN,N-二甲基甲酰胺中，回流48小時(shí)。然后在反應(yīng)液中加10ml水，再用100ml乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥后濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液為氯仿)精制，獲得400mg4-氧-1,3-哌啶二乙酸二乙酯油狀物。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)272(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))
δ:1.23～1.30(6H,m),2.18(1H,dd),2.36～2.40(1H,m),2.50(1H,t),2.70～2.77(3H,m),3.13～3.26(3H,m),3.38(2H,s),4.09～4.22(4H,m)參考例3將28g4-氧-1,3-哌啶二乙酸乙酯、19g4-(1-哌嗪基)芐腈和6g乙酸溶于250ml二氯甲烷中，然后加入42g三乙酰氧基硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用1N氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)液后，分離出有機(jī)層。用硫酸鈉干燥后濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液己烷乙酸乙酯=1∶1)精制，獲得13g4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶乙酸二乙酯。
參考例4將8.2g4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶乙酸二乙酯溶于100ml乙醇中，在-10℃～-20℃的溫度范圍內(nèi)在其中吹入氯化氫，直至飽和。然后使溫度恢復(fù)到室溫，徹夜攪拌后，蒸去溶劑。將所得殘?jiān)苡?00ml乙醇，再加入9.0g碳酸銨，于室溫徹夜攪拌。蒸去反應(yīng)液的溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿甲醇=10∶1)，獲得4.4g4-[4-(4-脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶二乙酸二乙酯鹽酸鹽。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)460(M++1)核磁共振譜(DMSO,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.18(6H,t),1.69～1.83(3H,m),2.01～2.33(5H,m),2.66～2.87(3H,m),3.08～3.23(4H,m),4.03～4.33(4H,m),7.06(2H,d),7.73(2H,d)參考例5將14.83g N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸溶于50ml四氫呋喃中，再慢慢加入13.73g1,1′-羰基雙-1H-咪唑，室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入10g對(duì)氨基芐腈，攪拌3天后，減壓蒸去溶劑。在殘?jiān)屑铀?，濾取析出的結(jié)晶，用少量乙醇洗滌后，減壓干燥，獲得20.5g2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB 272(M+H)+核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.49(9H,s),3.92(2H,d),5.18(1H,brs),7.61(2H,d),7.65(2H,d),8.59(1H,brs)
參考例6在密封條件下，在10g2-(叔丁氧基羰基氨基)-N-(4-氰基苯基)乙酰胺中加入45.5m14N氯化氫乙酸乙酯溶液，攪拌18小時(shí)。濾取生成的結(jié)晶，用乙酸乙酯洗凈后，減壓干燥，獲得7.7g2-氨基-N-(4-氰基苯基)乙酰胺鹽酸鹽。在其中的3.7g中加入58.8ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20ml水，攪拌1小時(shí)后，濾取結(jié)晶，減壓干燥，獲得2.5g2-氨基-N-(4-氰基苯基)乙酰胺。
質(zhì)譜分析值FAB 176(M+H)+核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.68(2H,brs),3.50(2H,s),7.61(2H,d),7.74(2H,d),9.75(1H,brs)參考例7將1.83g2-氨基-N-(4-氰基苯基)乙酰胺溶于90ml二氯甲烷中，然后依次加入3.10g2-(4-氧-1-哌啶)乙酸乙酯、4.4ml乙酸和8.88g三乙酰氧基氫硼化鈉，攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮后，加水和碳酸鈉，使反應(yīng)體系轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性后，濾取生成的結(jié)晶。將該粗結(jié)晶溶于氯仿，用飽和食鹽水洗凈后，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在殘?jiān)屑尤胍颐?，濾取生成的固體，獲得2.82g4-[N-(4-氰基苯基)氨基甲?；谆被鵠-1-哌啶乙酸乙酯。
質(zhì)譜分析值(m/z)APCI+Q1MS345核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.27(3H,t),1.50～1.58(2H,m),1.67(1H,brs),1.88～1.90(2H,m),2.23～2.27(2H,m),2.49～2.54(1H,m),2.95(2H,m),3.22(2H,s),3.42(2H,s),4.18(2H,q),7.62(2H,d),7.72(2H,d),9.69(1H,brs)參考例8在1.0g4-[N-(4-氰基苯基)氨基甲?；谆被鵠-1-哌啶乙酸乙酯、10ml甲醇和2.85g氯乙醛(40％水溶液)的混合溶液中依次加入0.48g氰基氫硼化鈉和0.57g乙酸，攪拌一夜。蒸去溶劑后加氯仿，再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈，分離有機(jī)層，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿甲醇=100∶1,v/v)，獲得1.15g4-[N-(2-氯乙基)-N-[N-(4-氰基苯基)氨基甲?；谆鵠氨基]-1-哌啶乙酸乙酯。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB407(M+H)+
參考例9將1.08g4-[N-(2-氯乙基)-N-[N-(4-氰基苯基)氨基甲酰基甲基]氨基]-1-哌啶乙酸乙酯溶于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，然后慢慢加入0.18g氫化鈉(60％油性)，攪拌5小時(shí)。再加入飽和氯化銨水溶液，蒸去溶劑后，加入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液，分液后減壓濃縮有機(jī)層。接著在殘?jiān)刑砑右颐?，濾取生成的固體，獲得0.43g4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB371(M+H)+核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.28(3H,t),1.65～1.71(2H,m),1.83～1.85(2H,m),2.24～2.28(2H,m),2.35～2.39(1H,m),2.91～2.93(2H,m),3.01～3.04(2H,m),3.22(2H,s),3.46(2H,s),3.71～3.73(2H,m),4.19(2H,q),7.49(2H,d),7.68(2H,d)與參考例4同樣操作，獲得以下參考例10的化合物。
參考例104-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯鹽酸鹽原料化合物4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯質(zhì)譜分析值(m/z)FAB388(M+H)+核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.19(3H,t),1.43～1.47(2H,m),1.77～1.80(2H,m),2.17～2.21(2H,m),2.29(1H,m),2.87～2.89(4H,m),3.19(2H,s),3.33(2H,s),3.70～3.72(2H,m),4.08(2H,q),7.65(2H,d),7.84(2H,d),9.01(2H,brs),9.32(2H,brs)與參考例9同樣操作獲得以下參考例11的化合物參考例114-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯原料化合物4-[N-(2-氯乙基)-N-[N-(4-氰基苯基)氨基甲?；谆鵠氨基]-1-哌啶乙酸甲酯質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)357(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.63～1.73(2H,m),1.83～1.86(2H,m),2.22～2.28(2H,m),2.33～2.41(1H,m),2.91～2.93(2H,m),3.00～3.03(2H,m),3.24(2H,s),3.46(2H,s),3.71～3.74(5H,m),7.49(2H,d),7.68(2H,d)
與參考例4同樣操作獲得以下參考例12的化合物。
參考例124-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽原料化合物4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)374(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.47(2H,m),1.79～1.81(2H,m),2.21～2.31(3H,m),2.89(4H,m),3.34(4H,m),3.62(3H,s),3.71～3.73(2H,m),7.65(2H,d),7.88(2H,d),9.28(2h,brs),9.43(2H,brs)參考例13將1.0g4-[[2-(4-氰基苯胺)乙基]氨基]-1-哌啶乙酸乙酯溶于10ml四氫呋喃和10ml水的混合溶劑后，加入0.69ml乙二醛(40％水性)，于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。蒸去溶劑后，用乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，蒸去溶劑，獲得粗結(jié)晶。用甲苯-己烷重結(jié)晶，獲得0.86g4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB371(M+H)+核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.28(3H,t),1.5～1.9(4H,m),2.1～2.4(3H,m),2.9～3.1(4H,m),3.22(2H,s),3.46(2H,s),3.7～3.8(2H,m),4.19(2H,q),7.48(2H,d),7.69(2H,d)實(shí)施例1將700mg羥胺一鹽酸鹽溶于100ml乙醇中，室溫下在其中加入680mg乙醇鈉。5分鐘后再加入2.2g(±)-順-4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶二乙酸二乙酯，徹夜回流。濃縮反應(yīng)液，再加水200ml，用300ml氯仿萃取。用硫酸鈉干燥后濃縮，再用硅膠柱色譜法(洗脫液氯仿甲醇=5.0∶1～20∶1)精制，獲得1.5g(±)-順-4-[4-(4-羥基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶二乙酸二乙酯。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)476(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.24～1.28(6H,m),1.76～1.78(1H,m),2.06～2.11(1H,m),2.21～2.30(2H,m),2.55～2.75(7H,m),4.06～4.22(4H,m),4.80(2H,s),6.88(2H,d),7.51(2H,d)實(shí)施例2在3.0g4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯中加入38ml乙醇、0.90g羥胺一鹽酸鹽、1.64g三乙胺，加熱回流3小時(shí)。在30℃左右濾取生成的結(jié)晶，再用氯仿-乙醇重結(jié)晶，獲得2.27g4-[4-(4-羥基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯。
元素分析值(C20H29N5O4)C(％)H(％) N(％)理論值59.547.2417.36實(shí)驗(yàn)值59.317.0517.32核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.19(3H,t),1.39～1.48(2H,m),1.77～1.80(2H,m),2.16～2.21(2H,m),2.24～2.27(1H,m),2.83～2.89(4H,m),3.19(2H,s),3.28(2H,s),3.62～3.65(2H,m),4.08(2H,q),5.81(2H,s),7.34(2H,d),7.67(2H,d),9.64(1H,s)與實(shí)施例1同樣操作獲得以下實(shí)施例3的化合物實(shí)施例34-[4-(4-羥基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯原料化合物4-[4-(4-氰基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯元素分析值(C19H27N5O4·0.25H2O)C(％)H(％) N(％)理論值59.637.1317.38實(shí)驗(yàn)值56.816.7917.26核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.73～1.86(4H,m),2.22～2.28(2H,m),2.34～2.41(1H,m),2.87～2.89(2H,m),3.02～3.05(2H,m),3.25(2H,s),3.45(2H,s),3.62～3.65(2H,m),3.73(3H,s),4.83(2H,brs),7.32(2H,d),7.62(2H,d)
實(shí)施例4將1.5g(±)-順-4-[4-(4-羥基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶二乙酸二乙酯溶于50ml 1N鹽酸中，徹夜回流。反應(yīng)液濃縮后，用ODS柱色譜法(洗脫液水～水甲醇=1∶1)精制，獲得100mg(±)-順-4-[4-(4-羥基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1-[(乙氧基羰基)甲基]哌啶-3-乙酸的三鹽酸鹽。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)448(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.18(3H,t),1.76(1H,m),1.98～2.01(1H,m),2.10～2.19(2H,m),4.06(2H,q),5.62(2H,s),6.89(2H,d),7.51(2H,d),9.33(1H,s)實(shí)施例5將1.5g(±)-順-4-[4-(4-羥基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶二乙酸二乙酯溶于50ml 1N鹽酸中，徹夜回流。反應(yīng)液濃縮后，用ODS柱色譜法(洗脫液水)精制，獲得450mg(±)-順-4-[4-(4-羥基脒基苯基)-1,3-哌啶二乙酸的三鹽酸鹽。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)420(M++1)核磁共振譜(DMSO-d6,TMS內(nèi)標(biāo))δ:7.15(2H,d),7.71(2H,d),11.09(1H,s),實(shí)施例6將1.5g(±)-順-4-[4-(4-脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶二乙酸鹽酸鹽溶于150ml二氯甲烷中，于室溫下在其中加入氯代甲酸甲酯300mg和0.2N氫氧化鈉水溶液30ml，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，水洗2次后，用硫酸鈉干燥，再濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(洗脫液氯仿甲醇=50∶1)精制，獲得850mg(±)-順-4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-1-哌嗪基]-1,3-哌啶二乙酸二乙酯。
質(zhì)譜分析值(m/z)FAB(Pos.)518(M++1)核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.24～1.28(6H,m),1.47～1.59(3H,m),1.77(1H,d),2.06～2.11(1H,m),2.21～2.30(2H,d),2.54～2.60(3H,m),2.63～2.71(4H,m),2.88～2.95(2H,m),3.17(2H,q),3.28(4H,t),3.78(3H,s),4.06～4.19(4H,s),6.87(2H,d),7.81(2H,d)與實(shí)施例6同樣操作獲得以下實(shí)施例7的化合物實(shí)施例74-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯原料化合物4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯元素分析值(C22H31N5O5)C(％)H(％) N(％)理論值59.317.0115.72實(shí)驗(yàn)值59.027.0315.63核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.28(3H,t),1.63～1.75(2H,m),1.83～1.86(2H,m),2.22～2.28(2H,m),2.33～2.41(1H,m),2.90～2.92(4H,m),3.01～3.04(2H,m),3.23(2H,s),3.45(2H,s),3.69～3.72(2H,m),3.78(3H,s),4.19(2H,q),7.40(2H,d),7.90(2H,d)實(shí)施例8將0.8g4-[4-(4-羥基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯溶于8ml水中，在冰冷卻下加入0.21g氫氧化鋰一水合物，在冰冷卻下攪拌30分鐘后，加入氯化銨飽和水溶液，濃縮后濾取生成的結(jié)晶，獲得0.67g4-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸。
元素分析值(C18H25N5O4.H2O)C(％)H(％) N(％)理論值54.956.9217.80實(shí)驗(yàn)值55.146.6618.00核磁共振譜(DMSO-d6+CF3COOD,TMS內(nèi)標(biāo))δ:2.11～2.14(2H,m),2.38(2H,m),3.17(2H,m),3.64～3.77(5H,m),4.04～4.07(2H,m),4.1 8(4H,m),7.65(2H,d),7.83(2H,d)與實(shí)施例6同樣操作，獲得以下實(shí)施例9和10的化合物。
實(shí)施例94-[4-(4-甲氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯原料化合物4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸甲酯一鹽酸鹽元素分析值(C21H29N5O5-0.25H2O)C(％)H(％) N(％)理論值57.856.8216.06實(shí)驗(yàn)值57.706.6016.20核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.63～1.73(2H,m),1.83～1.86(2H,m),2.22～2.28(2H,m),2.342.40(1H,m),2.89～2.92(2H,m),3.00～3.03(2H,m),3.24(2H,s),3.45(2H,s),3.70～3.72(2H,m),3.73(3H,s),3.78(3H,s),7.40(2H,d),7.90(2H,d)實(shí)施例104-[4-(4-乙氧基羰基脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯原料化合物4-[4-(4-脒基苯基)-3-氧-1-哌嗪基]-1-哌啶乙酸乙酯一鹽酸鹽元素分析值(C23H33N5O5·0.25H2O)C(％)H(％) N(％)理論值59.537.2815.09實(shí)驗(yàn)值59.617.1315.08核磁共振譜(CDCl3,TMS內(nèi)標(biāo))δ:1.28(3H,t),1.35(3H,t),1.63～1.73(2H,m),1.83～1.86(2H,m),2.23～2.28(2H,m),2.34～2.40(1H,m),2.90～2.92(2H,m),3.01～3.04(2H,m),3.23(2H,s),3.45(2H,s),3.70～3.73(2H,m),4.17～4.25(4H,m),7.43(2H,d),7.91(2H,d)上述實(shí)施例獲得的化合物的活性結(jié)構(gòu)式如表3和表4所示。
表3


表4


除了前述實(shí)施例之外，本發(fā)明的其他化合物如表5～表9所示。這些化合物可利用上述制備方法及實(shí)施例中記載的合成路線和方法以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的制備方法進(jìn)行合成，無(wú)需進(jìn)行特別的實(shí)驗(yàn)。
表5


表6


表7


表8


表9


對(duì)附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明圖1表示給小獵兔犬灌服10mg/kg實(shí)施例2的化合物和化合物A時(shí)的血漿中化合物A的濃度變化。(3只犬的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
權(quán)利要求
1．取代的脒基苯衍生物或其鹽，其特征在于，由以下通式(Ⅰ)表示，
(1)式中符號(hào)分別具有以下含義R1在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為脒基的基團(tuán)，R2、R3相同或不同的羧基或在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羧基的基團(tuán)，X1、X2相同或不同的低級(jí)亞烷基，m∶0、1或2，n∶0或1，但m=0時(shí)n=1。
2．如權(quán)利要求1所述的取代的脒基苯衍生物或其鹽，其中，R2或R3至少一個(gè)為在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)轸然幕鶊F(tuán)。
3．如權(quán)利要求1所述的取代的脒基苯衍生物或其鹽，其中R1的在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)殡呋幕鶊F(tuán)為選自羥基脒基、低級(jí)烷氧基羰基脒基、低級(jí)烷氧基脒基或低級(jí)烷酰基脒基的基團(tuán)。
4．如權(quán)利要求2所述的取代的脒基苯衍生物或其鹽，其中R2和R3的在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)轸然幕鶊F(tuán)為選自低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基羰基、鹵代低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)鏈烯氧基羰基、低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷?；图?jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷酰基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烯?；图?jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷氧基羰基等鏈狀的取代的低級(jí)烷氧基羰基，環(huán)烷氧基碳酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基芐氧基羰基、硝基芐氧基羰基、低級(jí)烷氧基二苯甲氧基羰基、二苯甲氧基羰基、苯酰氧基低級(jí)烷氧基羰基、2-氧四氫呋喃-5-基氧基羰基、2-氧-5-烷基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基羰基、四氫呋喃基碳酰氧基羰基、3-酞酮氧基羰基的基團(tuán)。
5．如權(quán)利要求1～4的任一項(xiàng)所述的取代的脒基苯衍生物或其鹽，其中的m其中X、D、n、A、R1和R’1如上所定義，將其在鹵化劑的作用下進(jìn)行鹵化，形成通式Ⅶ的化合物
其中Hal、X、D、n、A、R1和R’1如上所定義，將其在酸性混合物中加熱回流，生成通式Ⅷ的α-鹵代酸，
其中Hal、X、D、n和A如上所定義，將其與硫脲反應(yīng)生成通式Ⅸ的2-亞氨基-4-噻唑烷酮
其中的基團(tuán)X、D、n和A如上所定義，將其在酸性介質(zhì)中水解生成通式(Ⅰ)的2,4-噻唑烷二酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下通式(Ⅰ)表示的取代的脒基苯衍生物或其鹽,以及包含該衍生物或其鹽和制藥學(xué)上允許的載體的醫(yī)藥組合物,(式中符合分別具有以下含義:R
文檔編號(hào)A61K31/495GK1221405SQ97195196
公開(kāi)日1999年6月30日 申請(qǐng)日期1997年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月30日
發(fā)明者松本祐三, 赤松清二郎, 市原正人, 川崎富久, 加來(lái)圣司, 柳澤勛 申請(qǐng)人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社, 默克專(zhuān)利有限公司