專利名稱：含有吲哚選擇性的5－羥色胺激動(dòng)劑的包合配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)背景本發(fā)明涉及一種由一種吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑和一種未取代的或取代的β-或γ-環(huán)糊精組成的包合配合物，還涉及含有這種配合物、特別適用于口腔或鼻粘膜給藥、可治療偏頭痛或類頭痛(cluster headaches)的藥學(xué)組合物。
舒馬坦(3-(2-二甲基氨基乙基)吲哚-5-基-N-甲基甲磺酰胺(methylmethanesulphonamide))和其它結(jié)構(gòu)相關(guān)的吲哚衍生物如naratriptan、rizatriptan、zolmitriptan、eletriptan和almotriptan是用于治療偏頭痛的選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑。與琥珀酸鹽相同，舒馬坦在用于治療偏頭痛時(shí)是口服或皮下給藥。舒馬坦在口服用藥并經(jīng)過廣泛的系統(tǒng)前代謝后迅速吸收，產(chǎn)生約14％的低生物利用率。皮下用藥的生物利用率為96％。對(duì)于偏頭痛的快速治療，可以經(jīng)口給予初始劑量為100mg的舒馬坦，在0.5-2小時(shí)可產(chǎn)生臨床效果。另外，舒馬坦也可以通過皮下注射給藥，單劑量為6mg，在10-15分鐘產(chǎn)生臨床效果。
抗偏頭痛化合物如舒馬坦的口服用藥除具有低生物利用率外，由于伴隨偏頭痛發(fā)作而產(chǎn)生的惡心和嘔吐，傳統(tǒng)的口服給藥途徑在治療偏頭痛中具有局限性。而許多病人不愿意通過皮下注射自我用藥，這就限制了這一用藥途徑。
口腔和鼻腔作為全身性藥物釋放部位有一些優(yōu)越性，特別是可以避免系統(tǒng)前代謝。然而，口腔和鼻腔內(nèi)膜的低通透性導(dǎo)致藥物的低通過量。因此需要增加藥物的滲透性以提高口腔或鼻腔粘膜藥物釋放后的生物利用率。
本領(lǐng)域有幾種已知的方法可將藥物釋放到口或鼻粘膜。這些方法包括頰和舌下片劑或用于口腔的錠劑、片劑、凝膠、溶液或噴霧劑(粉末、液體或氣霧劑)，和用于鼻腔的溶液或噴霧劑(粉末、液體或氣霧劑)。
可通過以下幾方面來促進(jìn)藥物從粘膜的吸收(ⅰ)增加藥物溶解度，(ⅱ)調(diào)節(jié)pH以利于藥物的未電離形態(tài)，(ⅲ)加入粘膜粘結(jié)劑以促進(jìn)藥物運(yùn)送系統(tǒng)與膜的接觸，和(ⅳ)加入所謂的助滲劑。
已知有許多能影響藥物通過上皮細(xì)胞膜的滲透性的助滲劑(最近的綜述見Walker,R.B和Smith,E.W.最新藥物釋放綜述(AdvancedDrug Delivery Reviews)1996,18,295-301)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)由于環(huán)糊精及其衍生物能與多種化合物形成包合配合物，它們可廣泛用作增溶劑和穩(wěn)定劑(見(J.Szejtli，《環(huán)糊精技術(shù)》Kluwer學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)和(J.Szeitli和K-HFromming，《藥劑學(xué)中的環(huán)糊精》，Kluwer學(xué)術(shù)出版社))。環(huán)糊精主要通過增加溶解度來促進(jìn)藥物的腸吸收。最近，已發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精對(duì)于藥物的經(jīng)皮穿透具有正性和負(fù)性作用[見(Loftsson.T.等，國際藥劑學(xué)雜志1995,115,255-258),(Vollmer,U.等，國際藥劑學(xué)雜志1993,99,51-58),(Legendre,J.Y.等，歐洲藥物科學(xué)雜志1995,3,311-322)和(Vollmer,U.等，藥劑學(xué)和藥理學(xué)雜志1994,46,19-22)]。環(huán)糊精可以增加藥物的鼻吸收[見(Merkus,F.W.等，藥學(xué)研究，1991,8,588-592)和(Shao,Z.等，藥學(xué)研究1992,9,1157-1163)]，并增加藥物/環(huán)糊精包合配合物經(jīng)舌下給藥的吸收。環(huán)糊精也可保護(hù)鼻粘膜免受助滲劑的破壞[見Jabbal-Gill,I.等，，歐洲藥物科學(xué)雜志1994,1(5),229-236]。
環(huán)糊精是含有6、7或8個(gè)吡喃型葡萄糖單元的水溶性的錐形環(huán)狀低聚糖。錐體內(nèi)部或“腔內(nèi)”是疏水性的而外部是親水性的。腔的大小隨葡萄糖單元的數(shù)量的增加而增加。已制備出一些具有增加的溶解度的環(huán)糊精衍生物，如烷基、羥烷基和磺烷基醚衍生物[見(J.Szeitli和K-H Fromming，《藥劑學(xué)中的環(huán)糊精》，Kluwer學(xué)術(shù)出版社)和(Stella,V.J.等，藥學(xué)研究1995,12(9)S205)]。適宜大小的疏水性“客體”分子可以進(jìn)入“主體”的腔內(nèi)形成一種傳統(tǒng)的主體-客體“包含化合物”或“包合配合物”，其中包括整個(gè)客體分子或只有其一部分。環(huán)糊精包含絡(luò)合的驅(qū)動(dòng)機(jī)制是疏水性客體分子對(duì)于環(huán)糊精主體分子的親和力以置換腔內(nèi)的水分子達(dá)到熱力學(xué)更穩(wěn)定的狀態(tài)。術(shù)語“絡(luò)合穩(wěn)定性”或一種給出的包合配合物的穩(wěn)定性指的是在溶液中主體與客體之間的絡(luò)合/分離平衡。絡(luò)合穩(wěn)定性取決于主體分子與客體分子之間鍵合作用的數(shù)目。范德華力和疏水作用是使包合配合物穩(wěn)定的主要的作用力(Bergeron,R.J.等，美國化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)志，1977,99,5146)。根據(jù)給定的客體的氫鍵健合官能度的性質(zhì)和位置，在客體分子和環(huán)糊精的羥基基團(tuán)或環(huán)糊精衍生物的其它氫鍵健合的基團(tuán)之間，可能有氫鍵健合。對(duì)于離子型環(huán)糊精如磺丁基醚，主體和客體分子之間也可能有離子相互作用(Stella,V.J.等，藥學(xué)研究，1995,12(9)S205)。
可以在組分間的液態(tài)、固態(tài)或半固態(tài)反應(yīng)的基礎(chǔ)上制備環(huán)糊精包合配合物(J.Szeitli，《環(huán)糊精技術(shù)》，Kiuwer學(xué)術(shù)出版社)。首先將環(huán)糊精和客體分子溶解在適宜的溶劑或混合溶劑中，然后通過結(jié)晶、蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥方法分離固態(tài)配合物。在固態(tài)方法中，可以將兩組分篩分以使其粒子大小一致，并充分混合，隨后在選擇的加熱條件下以高能碾磨機(jī)研粉，篩分并勻化。在半固態(tài)方法中，在少量適宜溶劑存在的情況下將兩組分捏合，并將形成的配合物、干燥、篩分并均化。液態(tài)反應(yīng)一般提供使反應(yīng)進(jìn)行完全的最佳條件。根據(jù)溶劑條件，溶解的包合配合物存在于未配合的主體和客體與已配合的主體/客體之間的平衡中。
發(fā)明概要本發(fā)明首先提供一種包合配合物，它由(a)一種吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑或一種其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)一種取代的或未取代的β-或γ-環(huán)糊精組成。
吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑是指一種包括吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，此結(jié)構(gòu)一般是被取代的，并且具有選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑的活性。
吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑優(yōu)選具有下式的化合物
其中X和Y代表適當(dāng)?shù)娜〈铮瑑?yōu)選舒馬坦、naratriptan、rizatriptan、zolmitriptan、eletriptan和almotriptan或其藥學(xué)上可接受的鹽組。因此，可以使用化合物(a)的游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，如鹽酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、苯甲酸鹽或馬來酸鹽的形式。
包合配合物優(yōu)選(a)與(b)的化學(xué)計(jì)量為1∶1mol/mol。
本包合配合物優(yōu)選舒馬坦游離堿和甲基-β-環(huán)糊精的包合配合物或舒馬坦琥珀酸鹽與甲基-β-環(huán)糊精的包合配合物，它們實(shí)際上具有圖4或圖5所示的X-射線粉末衍射花樣。
本發(fā)明還提供一種藥學(xué)組合物，它含有由(a)一種吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑或一種其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)一種取代的或未取代的β-或γ-環(huán)糊精組成的包合配合物作為活性成分。
本發(fā)明藥學(xué)組合物優(yōu)選用于治療偏頭痛和類頭痛。
本發(fā)明藥學(xué)組合物優(yōu)選采用口腔或鼻粘膜給藥的方式。
對(duì)附圖的簡(jiǎn)要描述現(xiàn)僅用實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的描述，其中參考以下附圖

圖1顯示舒馬坦琥珀酸鹽的差示掃描量熱溫度曲線，其初始熔化溫度為166℃，吸熱熔融尖峰在167.9℃；圖2顯示從實(shí)施例1得到的舒馬坦琥珀酸鹽與甲基-β-環(huán)糊精按1∶1捏和形成的配合物的差示掃描量熱溫度曲線；
圖3顯示從實(shí)施例2得到的舒馬坦琥珀酸鹽與含有1mol當(dāng)量三甲醇氨基甲烷的甲基-β-環(huán)糊精按1∶1捏和形成的配合物的差示掃描量熱溫度曲線；圖4顯示從實(shí)施例1得到的舒馬坦琥珀酸鹽與甲基-β-環(huán)糊精按1∶1捏和形成的配合物的X-射線粉末衍射花樣；圖5顯示從實(shí)施例2得到的舒馬坦琥珀酸鹽與含有1mol當(dāng)量三甲醇氨基甲烷的甲基-β-環(huán)糊精按1∶1捏和形成的配合物的X-射線粉末衍射花樣；圖6顯示舒馬坦(淡灰)在β-環(huán)糊精(深灰)中形成的包合配合物的最佳分子力學(xué)模型的幾何剖視圖。
對(duì)實(shí)施方式的說明本發(fā)明的關(guān)鍵是提供一種由(a)吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)取代的或未取代的β-或γ-環(huán)糊精組成的包合配合物。
適宜的化合物(a)的例子是舒馬坦、naratriptan、rizatriptan、zolmitriptan、eletriptan和almotriptan?？梢允褂没衔锏挠坞x堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式，如鹽酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、苯甲酸鹽或馬來酸鹽的形式。
包合配合物的第二組分是一種未取代的或取代的β-或γ-環(huán)糊精。
高水溶性的環(huán)糊精如β-環(huán)糊精的2-羥基丙醇鹽或甲醇鹽或磺基烷基化衍生物是本發(fā)明優(yōu)選的環(huán)糊精。γ-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精的2-羥基丙醇鹽或甲醇鹽或磺基烷基化衍生物也可以相同方式用作相應(yīng)的優(yōu)選β-環(huán)糊精衍生物。環(huán)糊精衍生物的取代度可以在1-20個(gè)取代基/環(huán)糊精分子之間變化，但優(yōu)選3-15個(gè)取代基/環(huán)糊精分子。當(dāng)環(huán)糊精是2-羥丙基-β-環(huán)糊精時(shí)，優(yōu)選的取代度為3.9和5.1羥丙基基團(tuán)/環(huán)糊精分子。當(dāng)環(huán)糊精是甲基-β-環(huán)糊精時(shí)，優(yōu)選的取代度上1.8-2甲基/葡萄糖單元。
可以按照慣用方法用吲哚衍生物和環(huán)糊精的水溶液、漿液或糊劑制備本發(fā)明的環(huán)糊精包合配合物。吲哚衍生物與環(huán)糊精的分子比可以在1∶1至1∶10之間變化，但更優(yōu)選1∶1至1∶5。將環(huán)糊精溶解在pH為7.4-8.5的任意緩沖的足量去離子純化水中制備溶液。將吲哚衍生物加入到溶液中，攪拌直至溶解。該溶液可用于制備液體釋放系統(tǒng)如滴劑、噴霧劑或氣霧劑。需要固體包合配合物時(shí)，可以通過噴霧干燥或冷凍干燥法將溶液或漿液干燥。
另一方面，將吲哚衍生物和環(huán)糊精混合。用水(任何含有pH7.4-8.5緩沖液的水)將粉末混合物濕潤，用力混合直至形成一糊劑。將糊劑混合0.25-2小時(shí)，將其在烘箱中或在真空條件下升溫干燥。將干燥的包合配合物粉碎并篩分成所需的顆粒大小。
在制備包合配合物時(shí)可使用藥學(xué)上可以接受的、能夠在pH7.4-8.5范圍內(nèi)起緩沖作用的緩沖劑，尤其當(dāng)吲哚衍生物以鹽的形式出現(xiàn)時(shí)使用此緩沖劑。優(yōu)選的緩沖劑包括三甲醇氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、磷酸鹽、碳酸氫鈉和碳酸鈉。此緩沖劑的濃度可以在相當(dāng)于吲哚0.5-5摩爾當(dāng)量的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的第二方面是提供一種含有上述包合配合物作為活性成分的藥學(xué)組合物。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物在治療偏頭痛和類頭痛方面具有特別的應(yīng)用。
而且，本發(fā)明的藥學(xué)組合物優(yōu)選用于口腔或鼻腔粘膜給藥。
抗偏頭痛劑通過鼻或口粘膜組織給藥能避免吲哚5-羥色胺激動(dòng)劑注射用藥帶來的不適(即病人惡心、用藥疼痛)和口服用藥帶來的不適(即起效慢、低生物利用率和因偏頭痛伴有的惡心和嘔吐而導(dǎo)致的差適應(yīng)性)。
本發(fā)明藥學(xué)組合物中藥物的吸收是快速的，以至藥物到達(dá)體循環(huán)幾乎和注射一樣快，并明顯快于口服用藥，這對(duì)快速解除偏頭痛或類頭痛的發(fā)作非常有利。
而且，以環(huán)糊精包合配合物的形式將藥物置于鼻或口腔粘膜能降低活性成分的不好的味道和刺激性。
本發(fā)明實(shí)現(xiàn)這些有益效果的途徑是，將抗偏頭痛吲哚藥物在環(huán)糊精中進(jìn)行分子包封，形成一種分子包合配合，此配合物可以以固態(tài)形式用于制備舌下或頰片劑、頰糊劑或鼻吸入粉劑(吹入劑)?？梢允褂么税吓浜衔锏囊簯B(tài)形式制備定量噴霧劑、滴劑或用于鼻腔或口腔用藥的加壓氣霧劑?？梢园驯景l(fā)明的包合配合物加入到為即時(shí)釋放而設(shè)計(jì)的剪切成形的基質(zhì)中，F(xiàn)uisz技術(shù)有限專利(Technologies Ltdpatents)記載了這種基質(zhì)(歐洲專利申請(qǐng)EP95-650038和PCT國際申請(qǐng)WO95/34293)。
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)選擇性5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑的吲哚核易于被包含在β-環(huán)糊精如羥丙基-β-環(huán)糊精和甲基-β-環(huán)糊精的空腔中形成化學(xué)計(jì)量為1∶1mol/mol的分子包合配合物。因此可以按照本領(lǐng)域已知的方法如上述噴霧干燥、冷凍干燥和捏和法制備各種含有基于吲哚的5-羥色胺激動(dòng)劑。也可以按照本領(lǐng)域常用的方法將本發(fā)明的配合物加入微球中。本發(fā)明的配合物是穩(wěn)定的、非晶形且具高水溶性的配合物。
可以使用助滲劑促進(jìn)吲哚衍生物通過粘膜。典型的助滲劑包括脂肪酸及其鹽，如癸酸鈉、辛酸鈉和油酸鈉，月桂酸鈉以及膽酸鹽如甘脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉、膽酸鈉和?；敲撗跄懰徕c。其它助滲劑可以包括表面活性劑、離子型表面活性劑如月桂基硫酸鈉，或非離子型表面活性劑如聚乙二醇660羥基硬脂酸鹽或聚氧乙烯月桂基醚，梭鏈孢酸鹽(fusidate)如?；嵌渌箧滄咚徕c(sodiumtaurodihydrofusidate)。其它特別的促進(jìn)劑包括氮酮和聚氨基葡糖。也可以使用聯(lián)合助滲劑如聚氧乙烯8月桂基醚和甘膽酸鈉的組合或如癸酸鈉和甘膽酸鈉組成的混合膠束(micelles)。助滲劑也可以與β-或γ-環(huán)糊精及其甲基、羥丙基或磺烷基衍生物聯(lián)合使用。助滲劑的常見濃度為占組合物重量的0.1％-5％，更優(yōu)選0.2 5％-3％。
如上所述，可以以游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑。當(dāng)酸性助滲劑賦形劑為膽酸或脂肪酸或其兩者的藥學(xué)上可接受的鹽的形式時(shí)，5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑的堿性成分與膽酸或脂肪酸的酸性成分之間會(huì)生成鹽。
可以在本發(fā)明的藥學(xué)組合物中加入緩沖劑以使藥物釋放系統(tǒng)周圍微環(huán)境的pH控制在堿性范圍內(nèi)，使藥物非離子形態(tài)的百分?jǐn)?shù)達(dá)到最大程度。非離子形態(tài)的藥物(drug in the unionized form)較相應(yīng)的非離子形態(tài)的藥物(unionized form)更易于通過粘膜。
適于鼻或口腔用藥的液體組合物可以含有適當(dāng)量的增粘劑，如羥丙基甲基纖維素(hypromellose)或carbopol 934P，和防腐劑如葡糖酸洗必太或乙基汞硫代水楊酸鈉。
口服組合物可以含有適宜的矯味劑和甜味劑，如櫻桃、薄荷、留蘭香、香草、天冬甜素、蔗糖、木糖醇、糖精及類似物質(zhì)。
典型的舌下或頰片劑可以含有潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酰富馬酸鈉以利于壓片，可以含有稀釋劑如乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉及類似物，還可以含有粘膜粘合劑如聚氨基葡糖、carbopol934P，和羥丙基纖維素及類似物。
典型的促進(jìn)舌下片劑崩解的崩解劑可以包括羧甲基纖維素鈉、淀粉膽酸鈉(sodium starch glycolate)、polyplasdone XL和干燥淀粉。
用以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明。
實(shí)施例1將舒馬坦琥珀酸鹽(1g)和甲基-β-環(huán)糊精(3.18)在研缽中混合。等分加入純化的去離子水(2ml)并混合以形成均勻的糊劑?；旌铣掷m(xù)0.5小時(shí)，將糊劑移入真空烘箱，在40℃和5毫巴的條件下干燥。將干燥的配合物用研杵粉碎，過60目篩(250微米)。用高效液相(HPLC)法測(cè)得配合物含有23.0％m/m(質(zhì)量/質(zhì)量)舒馬坦琥珀酸鹽。
實(shí)施例2將三甲醇氨基甲烷(0.293g)溶解在5ml純化的去離子水中。將舒馬坦琥珀酸鹽(1g)和甲基-β-環(huán)糊精(3.18g)在研缽中混合。等分加入純化的去離子水(2ml)并混合以形成均勻的糊劑?；旌铣掷m(xù)0.5小時(shí)，將糊劑移入真空烘箱，在40℃和5毫巴的條件下干燥。將干燥的配合物用研杵粉碎，過60目篩(250微米)。用高效液相(HPLC)法測(cè)得配合物含有21.7％m/m(質(zhì)量/質(zhì)量)舒馬坦琥珀酸鹽。
實(shí)施例3含有相當(dāng)于20mg舒馬坦堿的舌下片劑的單元組合物的組成如下舒馬坦/甲基-β-環(huán)糊精配合物(由實(shí)例2制得) 130mg乳糖NF20mg硬脂酸鎂 1mg將配合物與乳糖混合。將潤滑劑過篩后加入(screened in)，混合，并在10-30N的條件下壓片制成舌下片劑。
實(shí)施例4含有相當(dāng)于20mg舒馬坦堿的舌下片劑的單元組合物的組成如下舒馬坦/甲基-β-環(huán)糊精配合物(由實(shí)施例1制得) 122mg木糖醇28mg癸酸鈉 3.75mg硬脂酸鎂 1mg將配合物與木糖醇和癸酸鈉混合。將潤滑劑過篩后加入(screened in)，混合并在10-30N的條件下壓片制成舌下片劑。
實(shí)施例5將羥丙基-β-環(huán)糊精(3.39g)溶解在用磷酸緩沖液調(diào)節(jié)至pH7.4的純化的去離子水(8ml)中。在溶液中加入舒馬坦琥珀酸鹽(1g)并攪拌。將溶液攪拌20分鐘，然后在其中加入癸酸鈉(25mg)和葡糖酸洗必太(0.01％)。通過加入pH7.4的磷酸鹽緩沖液將體積調(diào)整到10ml，用氯化鈉將最終溶液的張力(tonicity)調(diào)整到300mOsm/kg。將溶液過濾，裝入計(jì)量鼻噴霧瓶中。每0.1ml計(jì)量劑量含有10mg適于鼻腔用藥的舒馬坦琥珀酸鹽。
現(xiàn)在參考附圖，圖1表示舒馬坦琥珀酸鹽的差示掃描量熱溫度曲線，其初始熔化溫度為166℃，吸熱熔融尖峰在167.9℃。溫度曲線記錄在Perkin-Elmer DSC7量熱器上，其加熱速度為5℃/分鐘。所用樣品質(zhì)量為1.36mg。
圖2表示從實(shí)施例1得到的舒馬坦琥珀酸鹽與甲基-β-環(huán)糊精1∶1捏和形成的配合物的差示掃描量熱差示熱分析圖。此圖缺少圖1中的舒馬坦琥珀酸鹽的特征性熔融吸熱，這證實(shí)了在舒馬坦和甲基-β-環(huán)糊精之間形成了包合配合物。在175℃可見甲基-β-環(huán)糊精的特征性分解。實(shí)驗(yàn)條件同例1相比，不同之處在于使用質(zhì)量為11.1mg的樣品以產(chǎn)生與實(shí)施例1相當(dāng)?shù)氖骜R坦琥珀酸鹽反應(yīng)。
圖3表示從實(shí)施例2得到的舒馬坦琥珀酸鹽與含有1mol當(dāng)量三甲醇氨基甲烷的甲基-β-環(huán)糊精形成的1∶1捏和配合物的差示掃描量熱差示熱分析圖。此圖缺少圖1中的舒馬坦琥珀酸鹽的特征性熔融吸熱。也缺少在89℃與游離堿對(duì)應(yīng)的吸熱，這表明在舒馬坦和甲基-β-環(huán)糊精之間形成了包合配合物。在175℃可見甲基-β-環(huán)糊精的特征性分解。實(shí)驗(yàn)條件同例1相比，不同之處在于使用質(zhì)量為12.42mg的樣品以產(chǎn)生與實(shí)施例1相當(dāng)?shù)氖骜R坦琥珀酸鹽反應(yīng)。
圖4表示從實(shí)施例1得到的舒馬坦琥珀酸鹽與甲基-β-環(huán)糊精形成的1∶1捏和配合物的X-射線粉末衍射花樣。缺少結(jié)晶舒馬坦琥珀酸鹽溶解的尖峰特征，表明形成配合物后失去了結(jié)晶性。產(chǎn)生的衍射花樣是非晶形固體的特征。
圖5表示從實(shí)施例2得到的舒馬坦琥珀酸鹽與含有1mol當(dāng)量三甲醇氨基甲烷的甲基-β-環(huán)糊精形成的1∶1捏和配合物的X-射線粉末衍射花樣。缺少結(jié)晶舒馬坦琥珀酸鹽和氨丁三溶解的尖峰特征，表明形成配合物后失去了結(jié)晶性。產(chǎn)生的衍射花樣是非晶形固體的特征。
圖6表示舒馬坦(淡灰)在β-環(huán)糊精(深灰)中形成的包合配合物的最佳分子力學(xué)模型的幾何剖視圖。吲哚核用側(cè)面的(pendant)二甲氨乙基(底部)伸入環(huán)糊精的腔內(nèi)，甲磺酰胺(頂部)側(cè)鏈伸出于腔外。
權(quán)利要求
1．一種包合配合物，其特征是由(a)一種吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)一種未取代的或取代的β-或γ-環(huán)糊精組成。
2．一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的配合物，其特征在于(a)是舒馬坦或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3．一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合配合物，其特征在于(a)選自naratriptan、rizatriptan、zolmitriptan、eletriptan和almotriptan及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4．一種根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的包合配合物，其特征在于(b)選自2-羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基化的β-環(huán)糊精和磺烷基化的β-環(huán)糊精。
5．一種根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的包合配合物，其特征在于(b)的取代度為1-20個(gè)取代基/環(huán)糊精分子。
6．一種根據(jù)權(quán)利要求5所述的包合配合物，其特征在于(b)的取代度為3-15個(gè)取代基/環(huán)糊精分子。
7．一種根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的包合配合物，其特征在于(b)是取代度為3.9-5.1羥丙基基團(tuán)/環(huán)糊精分子的2-羥丙基-β-環(huán)糊精。
8．一種根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的包合配合物，其特征在于(b)是取代度為1.8-2甲基基團(tuán)/葡萄糖單元的甲基-β-環(huán)糊精。
9．一種由舒馬坦游離堿和甲基-β-環(huán)糊精組成的包合配合物。
10．一種由舒馬坦琥珀酸鹽和甲基-β-環(huán)糊精組成的包合配合物。
11．一種由舒馬坦琥珀酸鹽和甲基-β-環(huán)糊精組成的包合配合物，其特征在它實(shí)際上具有如圖4或5所示的X-射線粉末衍射花樣。
12．一種根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一權(quán)利要求所述的包合配合物，其特征在于此包合配合物具有(a)∶(b)為1∶lmol/mol的化學(xué)計(jì)量。
13．一種藥學(xué)組合物，其特征在于含有由(a)一種吲哚選擇性的5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)一種未取代的或取代的β-或γ-環(huán)糊精組成的包合配合物作為活性成分。
14．一種根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥學(xué)組合物，其特征在于其中的包合配合物為如權(quán)利要求2-12中任一權(quán)利要求所定義的包合配合物。
15．一種根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥學(xué)組合物，其特征是用于治療偏頭痛或類頭痛。
16．一種根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一權(quán)利要求所述的藥學(xué)組合物，其特征在于將此組合物制備成口或鼻粘膜給藥的劑型。
17．一種由(a)一種引哚選擇性5-羥色胺(5-HTID)激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和(b)一種未取代的或取代的β-或γ-環(huán)糊精組成的包合配合物在制備治療偏頭痛或類頭痛的藥劑中的用途。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其特征在于其中的包合配合物為如權(quán)利要求2-12所定義的包合配合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包合配合物,它含有(a)吲哚選擇性的5－羥色胺(5－HT
文檔編號(hào)A61K47/48GK1225018SQ9719629
公開日1999年8月4日 申請(qǐng)日期1997年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月11日
發(fā)明者L·J·彭克勒, L·－A·德科克, D·V·惠特克 申請(qǐng)人:荷蘭發(fā)馬克有限公司