專利名稱：精選的K－252a衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要是關(guān)于精選的K-252a的環(huán)-取代衍生物和其在治療神經(jīng)疾病方面的用途。
背景技術(shù)：
K-252a是具有吲哚并咔唑骨架結(jié)構(gòu)的化合物，如下圖分子式所〔日本公開的未審查的專利申請?zhí)?1489/85(美國專利號4555402)〕。
據(jù)報道，K-252a可強烈地抑制對調(diào)節(jié)細胞功能起主要作用的蛋白質(zhì)致活酶C(PKC)，同時有多種活性，如抑制平滑肌收縮作用(日本藥物雜志43卷(增篇)284頁，1987年，Jpn.J.Pharmacol.43(suppl):284,1987)，抑制5-羥色胺分泌作用(生物化學和生物物理研究通報，144卷35頁，1987年；Biochem.Biophys.Res.Commun.,144:35,1987)，抑制軸突延伸作用(神經(jīng)學雜志，8卷，715頁，1988年；J.Neuroscience,8:715,1988)，抑制組胺釋放作用(過敏癥，43卷，100頁，1988年；Allergy,43:100,1988)，抑制平滑肌MLCK作用(生物化學雜志，263卷，6215頁，1988年；I.Biol.Chem.,263:6215,1988)，抗炎作用(Acta Physiol.Hung.,80:423,1992)，以及細胞存活活性等(J.Neurochemistry,64:1502,1995；神經(jīng)化學雜志，64卷，1502頁，1995年)。目前已在Experimental Cell Research(193:175-182,1991)中公開了K-252a具有抑制IL-2產(chǎn)生的活性。而且也已經(jīng)實現(xiàn)了K-252a的全部合成(美國化學協(xié)會雜志，117:10413,1995)。
另一方面，也公開了K-252a的衍生物具有PKC抑制活性，抑制組胺釋放活性(日本公開的未審查專利申請?zhí)?95588/88)，抗腫瘤活性；日本公開的未審查專利申請?zhí)?68689/89(美國專利號4,877,776),WO88/07045(美國專利4,923,986)]等，提高血小板數(shù)量的作用[WO 94/06799(EP630898A)；血管減壓藥活性(日本公開的未審查專利申請?zhí)?20388/87)，加速膽堿能神經(jīng)元的功能的作用[WO 94/02488(US 5,461,146)]，對前列腺癌的療效[WO 94/27982(US 5,516,771)]。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及下列通式表示的精選的K-252a衍生物
其構(gòu)成成份將在以下詳細公開。同時還公開了制備這些化合物的優(yōu)選方法和使用他們的方法。
詳細描述Ⅰ．附1和3描繪了本發(fā)明的取代K-252a衍生物的結(jié)構(gòu)。
圖2描繪了K-252a的結(jié)構(gòu)。
圖4是表示以一個環(huán)-未取代的起始原料合成環(huán)-取代的K-252a衍生物的示意圖。
圖5是表示包含至少一個-CH=CH(CH2)mR12或-CH=CH(CH2)tR18環(huán)取代基的化合物的合成的示意圖。
圖6是表示包含至少一個-CH≡CH(CH2)nR13或-CH≡CH(CH2)uR19環(huán)取代基的化合物的合成的示意圖。
圖7是表示至少包含一個-(CH2)kR7或-(CH2)R17環(huán)取代基的化合物的合成的示意圖。
圖8是表示包含一個鹵素或硝基的環(huán)取代基的化合物的合成的示意圖。
圖9描繪了某種已知的用作起始原料來制備本發(fā)明化合物的K-252a衍生物的結(jié)構(gòu)。
Ⅱ．精選的環(huán)-取代的K-252a衍生物本發(fā)明公開了以下列結(jié)構(gòu)式表示的選定的K-252a的環(huán)取代衍生物或其藥物可接受的鹽
其中R1和R2之一選自a)-CO(CH2)jR4,j是1-6,R4選自(1)氫或鹵素；2)-NR5R6，其中R5和R6分別是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低級烷基氨基羰基，或低級烷氧羰基，或R5和R6與一個氮原子結(jié)合形成一個雜環(huán)；3)N3；4)-SR27，這里R27選自ⅰ)氫，ⅱ)取代的低級烷基，ⅲ)未取代的低級烷基，ⅳ)取代的芳基，ⅴ)未取代的芳基，ⅵ)取代的雜芳基，ⅶ)未取代的雜芳基，ⅷ)取代的芳烷基，ⅸ)未取代的芳烷基，
ⅹ)噻唑啉基，ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28選自H或低級烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；5)OR29(其中R29是H，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，或COR30(其中R30是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基或未取代的雜芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或與R4相同c)-(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氫，-CONR5R6或-CO2R33(其中R33是氫或低級烷基)，R32是氫或低級烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2-6,R7是鹵素，CO2R8(其中R8是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，或未取代的雜芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9(其中R9是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，?；〈姆蓟蛭慈〈姆蓟?，SR27B(這里R27B與R27相同)，NR10R11(其中R10和R11與R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氫，低級烷基，CO2R8A(R8A與R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，ORR9A(其中R9A與R9相同)，或NR10AR11A(其中R10A和R11A與R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A與R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13與R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低級烷基；R1或R2中的另一個選自(j)氫，低級烷基，鹵素，酰基，硝基，NR14R15(其中R14或R15是氫，或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，?；?，氨基甲酰基，低級烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基或未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低級烷基或亞烷基；(l)-CH2R35，其中R35是OR36(其中R36是三-低級烷基甲硅烷基，其中三個低級烷基基團是相同或不同的，或與R29相同)，或SR37(其中R37與R27相同)；
(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16與R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38與R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39與R31相同，R40與R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17與R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18與R12相同；(r)-CH=C(CO2R33B)2，其中R33B與R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19與R13相同；R3是氫，?；虻图壨榛籜選自a)氫，b)甲?；琧)低級烷氧基羰基，d)-CONR20R21，其中R20和R21分別是氫；低級烷基，-CH2R22，其中R22是羥基，或-NR23R24(其中R23或R24是氫或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，或其中羧基中的羥基被除去的α-氨基酸的殘基，或R23和R24與一個N原子結(jié)合形成雜環(huán)基團)；e)-CH=N-R25，其中R25是羥基，低級烷氧基，氨基，胍基，或咪唑氨基；Y是羥基，低級烷氧基，芳烷氧基，或酰氧基；或X和Y結(jié)合起來表示，-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,-CH2OC(=S)O-,CH2NR26C(=O)-(其中R26是氫或低級烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-，或-CH2OC(CH3)2O-；W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧；分子式(Ⅰ)所代表的化合物在此后稱為化合物(Ⅰ)，這個辦法同樣適用于其它分子式代碼的化合物。
分子式(Ⅰ)的基團的定義中，低級烷基是指一個直鏈或支鏈的具有1-6個碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基和己基。低級烷氧基，低級烷氧羰基，低級烷基氨基羰基和三-低級烷基甲硅烷基中的低級烷基部分與以上定義的低級烷基意義相同。?；王Ｑ趸鶊F中的?；糠种敢粋€直鏈或支鏈的有1-6個碳原子的鏈烷酰基，如甲?；?，乙?；?，丙?；?，丁酰基戊?；?，新戊?；图乎；?，下面將要描述的芳基羰基基團，或下面將描述的雜芳基羰基基團。芳基，芳基羰基和芳基氨基羰基中的芳基部分是指一個含有6-12個碳原子的基團，如苯基，聯(lián)苯基和萘基。雜芳基和雜芳基羰基基團中的雜芳基部分至少包含O,S和N中的一個雜原子，包括吡啶基，嘧啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，四唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻唑基和苯并噻唑基。芳烷基和芳烷氧基基團中的芳烷基部分是指有7-15個C原子的芳烷基基團，如芐基，苯乙基，二苯甲基和萘甲基。取代的低級烷基基團有1-3個獨立選擇的取代基，如羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，硝基，氨基，單-或二-低級烷氨基，二氧戊環(huán)，二噁烷，二硫戊環(huán)和二硫酮。取代的低級烷基的低級烷基部分以及低級烷氧基、低級烷氧羰基和取代的低級烷基的取代部分的單-或二-低級烷氨基的低級烷基部分與前面所定義的低級烷基意義相同。取代的芳基，取代的雜芳基和取代的芳烷基基團每個含有1-3個獨立選出的取代基，如低級烷基，羥基，低級烷氧基，羧基，低級烷氧羰基，硝基，氨基，單-或二-低級烷基氨基和鹵素。低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧羰基和單-或二-低級烷基氨基的低級烷基部分與前面所定義的低級烷基有相同的意義。與N原子一起形成的雜環(huán)基包括吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉基、嗎啉代、硫代嗎啉代、N-甲基哌嗪基、吲哚基和異吲哚基。α-氨基酸包括甘氨酸，丙氨酸，脯氨酸、谷氨酸和賴氨酸，它們可能是L-型，D-型或是外消旋物。鹵素包括F,Cl，Br,I。
優(yōu)選，R1和R2中的一個是從下列基團選擇-(CH2)kR7，-CH=CH(CH2)mR12，-C≡C(CH2)nR13，-CO(CH2)jSR27和-CH2OR44，其中R44是甲氧甲基，乙氧甲基或甲氧乙基；R1和R2中的另一個從下列基團選取-(CH2)rR17，-CH=CH(CH2)tR18，-C≡C(CH2)uR19，NR14R15,H，鹵素，硝基，-CH2O-(取代或未取代的)低級烷基，-CO(CH2)qSR27,-CH2R35,-CH2OH和-CH2SR37，其中R37是由低級烷基，吡啶或苯并咪唑基中選取。
優(yōu)選R35是OR36，其中R36最好從以下基團選取甲氧甲基，乙氧甲基和甲氧乙基。
優(yōu)選R27從取代的或未取代的低級烷基，取代或未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，四唑基中選取。
優(yōu)選k和r分別是2,3或4。
優(yōu)選j和q分別是1或2。
優(yōu)選R7和R17獨立地從下面基團中選取(1)CO2R8和CO2R8A,R8和R8A分別是H、甲基、乙基或苯基；(2)苯基，吡啶基，咪唑基，噻唑基或四唑基；(3)OR9和OR9A，其中R9和R9A分別是H、甲基、乙基、苯基或?；?；(4)SR27B，其中R27B是從未取代的低級烷基，2-噻唑啉和嘧啶基中選??；(5)NR10R11和NR14R15，其中R10、R11、R14和R15分別由H、甲基、乙基、苯基，氨基甲?；偷图壨榛被；羞x取。
優(yōu)選m、n、t和u分別是0或1。
優(yōu)選R12,R13,R18和R19分別從以下基團中選取H，甲基，乙基，苯基，吡啶基，咪唑，噻唑，四唑基，CO2R8,OR9和NR10R11，其中R8、R9、R10和R11具有前面所述的優(yōu)選值。
優(yōu)選R3是H或乙?；?，最好是H。
優(yōu)選X是羥甲基或低級烷氧羰基，其中甲氧羰基是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選Y是羥基或乙酰氧基，最優(yōu)選是羥基。
優(yōu)選每個W1或W2都是H。
更為優(yōu)選的是表1中的化合物所示的實際取代基，其中化合物1-157是尤其優(yōu)選的。Ⅲ．實用性選定的環(huán)取代的K-252a的衍生物已經(jīng)被證實具有重要的功能藥物活性，這種活性可用于包括研究和治療領(lǐng)域的各種領(lǐng)域中。通常，化合物這些的活性對營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞(trophic factor responsive cells)的功能和/或存活能力表現(xiàn)出正效應(yīng)。
對營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞(如神經(jīng)細胞系)的功能和/或存活的影響，可以通過以下的試驗來確認(1)培養(yǎng)的脊髓膽堿乙酰轉(zhuǎn)錄酶(ChAT)試驗；或(2)培養(yǎng)的基體前腦神經(jīng)元(BFN)ChAT活性試驗。
當用于修飾“功能”或“存活”時，術(shù)語“效應(yīng)”是指正的或負的改變或變化。在本文中正效應(yīng)被稱為“增強作用或增強”，負效應(yīng)被稱為“抑制作用”或“抑制”。
本文中，名詞“增強”當用于修飾“功能”或“存活”時是指取代的K-252a衍生物的存在與一個其中沒有衍生物存在的細胞相比對營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞的功能和/或存活有正效應(yīng)。例如，并不是進行限定，關(guān)于衍生物(例如膽堿能神經(jīng)元)的存活，體現(xiàn)在當其與不存在運樣的衍生物的膽堿能神經(jīng)元種群相比時，增強了頻危(由于，例如，傷害，疾病，退化或自然過程)膽堿能神經(jīng)元種群的存活，如果該被處理的群體比不處理的群體有一個相對較長的功能周期時。
本文中，“抑制”和“抑制力”是指在取代的K-252a衍生物的存在下，一種指定的物質(zhì)的特殊響應(yīng)(response)(例如酶的活性)被降低的。
本文所用的名詞“神經(jīng)元”，“神經(jīng)元細胞系”和“神經(jīng)元細胞”包括，但并不局限于，且有單一或多種遞質(zhì)(transmitters)和/或單一或多種功能的神經(jīng)元類型的不同種群；優(yōu)選，這些是膽堿能神經(jīng)元或感覺神經(jīng)元。這里所用的膽堿能神經(jīng)元是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)元和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的神經(jīng)元，它們的神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿；實例是基體前腦，紋狀體的神經(jīng)元和脊髓的神經(jīng)元。這里所用的詞組“感覺神經(jīng)元”包括對環(huán)境情況(如溫度、活動)響應(yīng)的神經(jīng)元，例如來自皮膚、肌肉和關(guān)節(jié)的神經(jīng)元；實例是從背部的根部神經(jīng)節(jié)得到的神經(jīng)元。
“營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞”在這里定義為一種包含可與營養(yǎng)因子特定地結(jié)合的受體的細胞；實例包括神經(jīng)元(如膽堿能和感覺神經(jīng)元)和非神經(jīng)元細胞(單核細胞和新生細胞)。
本文所披露的芳香環(huán)取代的K-252a衍生物可被用于增強神經(jīng)元細胞系的功能和/或存活能力，它們也可被用于增強在哺乳動物(如人類)中的神經(jīng)元系的功能和/或存活能力。在這些情況下，衍生物可以單獨或與其它衍生物一起使用，或與其它也證明能夠影響指定細胞的功能和/或存活能力的有益的分子一起使用。
各種神經(jīng)疾病是通過瀕死的、受傷的、功能性地包括在內(nèi)、正在經(jīng)歷軸突退化、有死亡危險的神經(jīng)元細胞來表征的。這些神經(jīng)疾病包括，但并不局限于Alzheimer's疾病；運動神經(jīng)元疾病(例如肌萎縮的側(cè)面硬化癥)；帕金森綜合癥；腦血管疾病(例如，中風，局部缺血)；Huntmgton′s，愛滋癡呆癥；癲癇癥；多種硬化癥；外周神經(jīng)病(例如，在與化學治療術(shù)相聯(lián)系的外周神經(jīng)病情況下影響DRG神經(jīng)元的那些)，其包括糖尿神經(jīng)??；由刺激性氨基酸引起的疾?。慌c大腦或脊髓的受震蕩或刺傷相關(guān)的疾病。
ChAT對神經(jīng)介質(zhì)乙酰膽堿的合成起催化作用，而且它被認為是功能性膽堿能神經(jīng)元的酶標。功能性神經(jīng)元也是能夠存活的，神經(jīng)元的存活是通過活的神經(jīng)元進行的一種染料(如鈣黃綠素AM)的特定攝取和酶轉(zhuǎn)化的定量來分析的。
由于它們的不同用途，本文所公布的K-252a衍生物可用于不同的情況下。化合物可用于神經(jīng)元細胞存活、功能、鑒別的體外模型的開發(fā)，或用于篩選與K-252a衍生物具有相似活性的其它合成的化合物?；衔锟捎糜谘芯恐校糜谘芯?、定義和確定與功能反應(yīng)相關(guān)的分子靶。例如，通過放射性標記一個與特定的細胞功能(例如促有絲分裂)相關(guān)的K-252a衍生物，該衍生物所連接的靶可以被識別、分離、提純用于表征。
藥物上可接受的化合物(Ⅰ)的鹽包括藥物可接受的酸的加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽和氨基酸加成鹽。酸加成鹽的例子是無機酸加成鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽和磷酸鹽，和有機酸加成鹽如乙酸鹽，馬來酸鹽，反丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽和乳酸鹽；金屬鹽的例子是堿金屬鹽，如鋰鹽，鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鎂鹽和鈣鹽，鋁鹽和鋅鹽；銨鹽的例子是銨鹽和四甲基銨鹽；有機胺加成鹽的例子是與嗎啉和哌啶一起形成的鹽；氨基酸加成鹽的例子是指與甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴氨酸形成的鹽。
這里提供的化合物可通過與藥物上可接受的無毒賦形劑和載體調(diào)配成藥物組合物。這樣的組合物可被制備用于胃腸外用藥，特別是以液體溶液或懸浮液的形式；或用于口服給藥，主要以片劑或膠囊的形式；或鼻內(nèi)給藥，主要以粉末，滴鼻劑或氣霧劑的形式；或皮膚給藥，通過如透皮膏藥。
該組合物可以方便的以單位劑量的形式給藥，也可通過任一種在藥物領(lǐng)域中熟知的方法來制備，例如在“Remington′s藥物科學(Mack Pub.Co.,Easton,PA,1980)中所描述的方法。用于胃腸外給藥的配方可包含作為普通的賦形劑的無菌水或鹽水，多亞烷基醇(如聚乙烯醇)，油和植物原料，加氫萘和類似物。特別是，具有生物相容性的，生物降解性的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是有用的賦形劑以控制活性化合物的釋放。這些活性化合物用的另一種可能有用的胃腸運送系統(tǒng)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒，滲透泵，可植入的灌輸系統(tǒng)和脂質(zhì)體。吸入療法的配方包含例如像乳糖這樣的賦形劑，或者是包含如聚氧乙烯-9-月桂基醚，甘氨膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或者是鼻滴劑形式給藥的油性溶液，或者是用于鼻內(nèi)的膠體。用于胃腸外給藥的配方也可以包括用于面頰給藥的甘氨膽酸鹽，用于直腸給藥的水楊酸鹽，或用于陰道給藥的檸檬酸。用于透皮膏藥的配方優(yōu)選是親油的乳狀液。
本發(fā)明的化合物可被用作藥物組合物中的唯一的活性劑。另外，它們可與其它的活性成份一起使用，例如其它的有利于疾病中的神經(jīng)元存活或軸突再生的生長因素。
化合物(Ⅰ)及其藥物可接受的鹽可以用口服給藥或非口服給藥，例如藥膏或注射。本發(fā)明的化合物的濃度在治療組合物中可以不同。該濃度取決于如用于給藥的總的藥量，所用化合物的化學性質(zhì)(例如疏水性)、給藥途徑、年齡、體重和病人的癥狀等等因素。所提供的本發(fā)明的化合物通常含有0.1-10％w/v用于胃腸外給藥化合物的含水的生理緩沖溶液。通常的劑量是每天大約1μg/kg(體重)-1g/kg(體重)；優(yōu)選的劑量是每天每kg體重0.01mg-100mg，優(yōu)選每天一次到四次，每kg體重0.1-20mg。給藥的藥物的優(yōu)選劑量可能取決于如疾病或不適的種類和發(fā)展程度，特定病人的整體健康狀況，所選擇化合物的相對生物有效性，化合物賦形劑的配方，和它的給藥途徑等變量。
化合物(Ⅰ)及其藥物可接受鹽可照原樣給藥或按照藥物活性和給藥目的以各種藥物組合物的形式給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以通過均勻混合作為活性成份的有效量的化合物(Ⅰ)的有效成份或其藥物可接受的鹽與藥物可接受的載體來制備。按照合適于給藥的組合物形式，載體可以有一個較寬的范圍。這樣的藥物混合物可以制做成適于口服或非口服給藥的單位劑量形式。用于非口服給藥的形式包括藥膏和注射。
片劑的制備可以使用如乳糖、葡萄糖、蔗糖，甘露糖醇和甲基纖維素的賦形劑，如淀粉，藻酸鈉，羧甲基纖維素鈣或結(jié)晶纖維素等分解劑，如硬脂酸鎂鹽和滑石等潤滑劑，如動物膠，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素和甲基纖維素等粘合劑，如蔗糖脂肪酸酯和山梨糖醇脂肪酸酯，等常規(guī)形式的表面活性劑。最好是每個片劑含有15-300mg活性成份。
顆粒的制備可使用以常規(guī)方式的如乳糖和蔗糖的賦形劑，如淀粉的分解劑，如動物膠和相似物的結(jié)合劑。粉末的制備可使用以常規(guī)方式的乳糖和甘露糖醇賦形劑。膠囊的制備可使用以常規(guī)方式的動物膠、水、蔗糖，阿拉伯樹膠，山梨(糖)醇，甘油，結(jié)晶纖維素，硬脂酸鎂鹽，滑石等。最好是每個膠囊包含有15-300mg的活性成份。
糖漿的制備可以使用常規(guī)方式的如蔗糖、水、乙醇等的糖。
藥膏的制備可以使用像凡士林，液體石蠟，羊毛脂和聚乙二醇這樣的藥膏基體，使用常規(guī)方式的如月桂乳酸鈉鹽，苯基芐基二甲基氯化銨，脫水山梨糖醇單一脂肪酸酯，羧甲基纖維素鈉鹽和阿拉伯樹膠這樣的乳化劑。
可注射的藥劑的制備可使用如水，生理鹽水、植物油(例如橄欖油和花生油)，油酸乙酯和丙二醇這樣的溶劑，使用如苯甲酸鈉，水楊酸鈉和尿烷等加溶劑，使用如NaCl和葡萄糖這樣的等滲試劑，使用如苯酚，甲(苯)酚，對羥基苯甲酸酯和氯代丁醇這樣的防腐劑，使用像抗壞血酸和焦硫酸鈉這樣的抗氧化劑。Ⅳ．合成路線概述制備化合物(Ⅰ)的方法在以下部分介紹。
在結(jié)構(gòu)式和表格中Me,Et,Ph,Ac,Bn,Boc，和t-Bu分別代表甲基，乙基，苯基，乙?；?，芐基，叔-丁氧羰基和叔丁基。
本發(fā)明的化合物通?？梢詮木哂泄鈱W活性的K-252a作為起始化合物獲得，但是所有可能的立體異構(gòu)體和它們的混合物也在本發(fā)明的范圍中。
在下面所要介紹的方法中，如果定義的基團在加工條件下被轉(zhuǎn)化或不適合完成該方法，所需的化合物可通過采用傳統(tǒng)上用于有機合成化學的引入或去除保護基的方法來獲得。[參見如T.W.Greene，有機合成中的保護基團，JohnWiley & Sons Inc.(1981)；T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley & Sons Inc.(1981)]氧化、還原、加成、消除、縮合或水解，這些用于有機合成化學的傳統(tǒng)方法都可以使用，并且如果必要的話，取代基引入的反應(yīng)步驟順序等也可有不同。而且，官能團的轉(zhuǎn)變可以進行一次以上。方法1化合物(Ⅰ-1)，即化合物(Ⅰ)，其中R1和R2中的至少一個是-CO(CH2)jR4(其中j和R4與前面所定義的意義相同)可按下面的反應(yīng)步驟制備圖4 。步驟1-1化合物(Ⅰ-1a)，即R4是鹵素的化合物(Ⅰ-1)，可以通過下面介紹的已知的化合物-化合物(Ⅱ)與由分子式(Ⅲ)所代表的化合物Ⅲ或烯丙酰氯在二氯甲烷或氯仿溶劑中，在有路易斯酸(如氧化鋁)存在下，發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)來獲得R4a-(CH2)jCO-Hal(Ⅲ)式Ⅲ中j的意義同上；R4a是前面定義的鹵素；Hal是氯或溴。
化合物(Ⅲ)和路易氏酸的用量分別是化合物(Ⅱ)的1-20倍。反應(yīng)通常在0-80℃進行1-24小時。
起始化合物(Ⅱ)可以按照日本公布的未審查專利號295588/88,295589/88和807045/88中公開的方法來制備。步驟1-2化合物(Ⅰ-1b)，即其中R4是NR5R6(這里R5和R6與前面定義的意義相同)，N3,OR29(其中R29與前面定義的意義相同)或SR27(其中R27與前面定義的意義相同)的化合物(Ⅰ-1)可以通過讓化合物(Ⅰ-1a)與由分子式(Ⅳa)表示的化合物(Ⅳa)，疊氮化鈉，分子式(Ⅳb)表示的化合物(Ⅳb)或分子式(Ⅳc)表示的化合物(Ⅳc)在如二氯甲烷、氯仿，二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺的溶劑中反應(yīng)制得，或與化合物(Ⅳa),(Ⅳb)或(Ⅳc)在如碳酸鉀和三乙胺的堿存在下反應(yīng)HNR5R6(Ⅳa)(式中R5和R6與前面定義的意義相同)R29OH(Ⅳb)(式中R25與前面定義的意義相同)R27SH(Ⅳc)(式中R27與前面定義的意義相同)化合物(Ⅳa)，疊氮化鈉，化合物(Ⅳb)，化合物(Ⅳc)或其金屬鹽的用量是基于化合物(Ⅰ-1a)的1當量至過量，最好是基于化合物(Ⅰ-1a)的1-20當量。堿的用量是1-20當量。反應(yīng)通常在0-100℃下進行1-24小時。方法2化合物(Ⅰ-2)，即其中R1與R2中的至少一個是-CH=CH(CH2)mR12(式中m和R12與前面所定義的意義相同)或-CH=C(CO2R33A)2(式中R33A與前面所定義的意義相同)的化合物(Ⅰ)可按下面的反應(yīng)步驟制備圖5 。步驟2-1化合物(Ⅰ-2)可通過將化合物(Ⅴa)(其中RB1和RB2至少有一個是甲酰基)與分子式(Ⅵa)代表的化合物(Ⅵa)在如二氯甲烷和氯仿的溶劑中反應(yīng)制得?；衔?Ⅰ-2)也可通過將化合物(Ⅴa)與分子式(Ⅵb)表示的化合物(Ⅵb)在如二氯甲烷和氯仿的溶劑中，并在如碳酸鉀和丁基鋰的堿存在下反應(yīng)制得。
(Ph3)P=CH(CH2)mR12(Ⅵa)(m和R12與前面的定義意義相同)(Ph3)P+CH2(CH2)mR12Hal-(Ⅵb)(R12,Ph,m和Hal與前面的定義意義相同)當使用一個在溶劑中溶解性較差的堿時，例如碳酸鉀，反應(yīng)最好在相轉(zhuǎn)移催化劑(如18-冠醚-6)的存在下進行。
化合物(Ⅵa)，化合物(Ⅵb)和堿的用量分別分別是基于化合物(Ⅴa)的1-20當量，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量是基于化合物(Ⅴa)的0.01-1當量。反應(yīng)通常在-10-100℃下進行1-100小時。
化合物(Ⅴa)可按照日本公開的未審查專利號295588/88公開的方法制備。步驟2-2化合物(Ⅰ-2)可通過將由化合物(Ⅴb)(其中RB1和RB2至少有一個是羥甲基和三苯膦的氫溴化物)獲得的鏻鹽與分子式(Ⅵc)表示的化合物(Ⅵc)在如二氯甲烷的溶劑，并在如碳酸鉀和丁基鋰的堿存在下反應(yīng)制得。化合物(Ⅴb)?？砂慈毡竟_未審查專利號295588/88和WO 94/02488公開的方法制備。當使用一個在溶劑中溶解性差的堿時，例如碳酸鉀，反應(yīng)最好在相轉(zhuǎn)移催化劑如18-冠醚-6存在下進行。
每個化合物(Ⅵc)和堿的用量是鏻鹽(Ⅴb)的1-20當量，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量是鏻鹽(Ⅴb)的0.01-1當量，反應(yīng)在-10-100℃下進行1-100小時。步驟2-3化合物(Ⅰ-2)可以通過將化合物(Ⅴc)(其中RB1和RB2中至少有一個是鹵素)與分子式(Ⅵd)表示的化合物(Ⅵd)在如N,N-二甲基甲酰胺的溶劑和鈀化合物(像乙酸鈀(Ⅱ)鹽和雙三苯磷氯化鈀(Ⅱ))，磷化合物(像三苯基膦和三(2-甲苯基)膦)和如三乙胺的堿的存在下進行Heck反應(yīng)制得。
H2C=CH(CH2)mR12(Ⅵd)(式中m與R12與前面定義的意義相同)基于化合物(Ⅴc)化合物(Ⅵd)的用量是1-40當量，鈀化合物和磷化合物每一個的用量是0.1-5當量，堿的用量是1-500當量。當使用的鈀化合物包含一種磷化合物作為配位體，如雙(三苯磷鈀(Ⅱ)的氯化物)，有時不必要加入磷化合物。反應(yīng)通常在0-100℃下進行1-10小時。步驟2-4將根據(jù)下述步驟3合成的化合物(Ⅰ-3)在還原催化劑例如鈀/碳存在的條件下在氮氣流中于溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺中進行催化還原可得到化合物(Ⅰ-2)。
基于化合物(Ⅰ-3)，還原催化劑的用量在10到100％的重量比范圍內(nèi)。反應(yīng)一般在0到100℃進行1到72小時。步驟2-5將化合物(Ⅴa)與式(Ⅴie)CH2(CO2R33A)(Ⅵe)(其中R33A的含義如上所述)所代表的化合物在有堿例如哌啶存在下在溶劑例如氯仿及二氯甲烷中反應(yīng)可得到化合物(Ⅰ-2)。
基于化合物(Ⅴa)，使用1到40當量的化合物(Ⅵe)，使用0.1當量至與溶劑的量相當?shù)膲A。反應(yīng)一般在20到100℃進行1到24小時。步驟3根據(jù)下述反應(yīng)步驟可以制備化合物(Ⅰ-3)，即其中R1和R2中至少有一個是-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13的含義如上所述)的化合物(Ⅰ)圖6 步驟3將化合物(Ⅶ)與式(Ⅷ)所代表的化合物(Ⅷ)進行Sonogasira反應(yīng)可得到化合物(Ⅰ-3)HC≡C(CH2)nR13(Ⅷ)(其中n和R13含義如上)，反應(yīng)在溶劑如二氯甲烷和氯仿在有銅化合物例如碘化亞銅、鈀化合物例如乙酸鈀(Ⅱ)和氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，磷化合物例如三苯膦，以及堿例如二乙基胺和三乙基胺存在的條件下進行。
基于化合物(Ⅶ)，化合物(Ⅷ)的用量為1到40當量，銅化合物，鈀化合物及磷化合物的用量分別為0.1到5當量，堿用量為1到500當量。當鈀化合物中含有磷化合物作為配位體，如雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)，不需要加入磷化合物。反應(yīng)一般在0到100℃進行1到10小時。
將化合物(Ⅱ)在有汞化合物例如硝酸汞和氯化汞存在的條件下與碘在溶劑例如二氯甲烷/甲醇混合物(4/1)中反應(yīng)可得到化合物(Ⅶ)?；诨衔?Ⅱ)，汞化合物和碘的用量為1至3個當量。反應(yīng)一般在0到50℃進行1到24小時。方法4根據(jù)下述步驟可以制備化合物(Ⅰ-4)，即化合物(Ⅰ)，其中R1和R2中至少有一個是-(CH2)kR7(其中k和R7含義如上所述)或-CH2CH(CO2R33A)2(其中R33A含義同上)；圖7 。步驟4-1在有還原催化劑例如10％的鈀/碳和氧化钚存在的條件下將化合物(Ⅰ-2)或化合物(Ⅰ-3)在氮氣流中在溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺中進行催化還原可得到化合物(Ⅰ-4)。
基于化合物(Ⅰ-2)或化合物(Ⅰ-3)，還原催化劑的用量為10-100％(重量比)。反應(yīng)一般在0到100℃進行1到72小時。步驟4-2將化合物(Ⅰ-1)與烷基硅烷例如乙基硅烷(ethylsilane)在三氟乙酸中進行反應(yīng)可制備化合物(Ⅰ-4)。
三氟乙酸的用量與化合物(Ⅰ-1)的溶劑的用量相當，基于化合物(Ⅰ-1)，硅烷的用量是1到20當量。反應(yīng)在-10到20℃進行1到24小時。方法5根據(jù)上述方法1-4中所述的步驟1-4把化合物(Ⅸ)進行反應(yīng)，可以制備化合物(Ⅰ-5)，即其中R1或R2為鹵素或硝基的化合物(Ⅰ)?；衔?Ⅸ)可根據(jù)日本公開未審查專利申請?zhí)?20388/87和295588/88所描述的方法制備。
圖8 。方法6根據(jù)日本未審公開專利申請?zhí)?95588/88所述的方法從化合物(Ⅰ-5)，其中R1e或R2e為硝基，可制備化合物(Ⅰ-6)，即化合物(Ⅰ)，其中R1或R2為NR14R15(其中R14和R15的含義如上所述)，另外一個為-CO(CH2)jR4(其中j和R4含義如上所述)，-(CH2)kR7(其中k和R7的含義如上所述)，-CH=CH(CH2)mR12(其中m和R12的含義如上所述)，-CH=C(CO2R33A)2(其中R33A的含義如上所述)或-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13的含義如上所述)。方法7根據(jù)日本公開的未審專利申請?zhí)?95588/88所述的方法也從化合物(Ⅰa)，即化合物(Ⅰ)，其中R3為如上所述的乙基，可制備化合物(Ⅰb)，即化合物(Ⅰ)，其中R3為氫。方法8在溶劑例如甲醇和甲醇/氯仿中把按上述步驟1-1或1-2制備的化合物與還原劑例如氫硼化鈉進行反應(yīng)可制備化合物(Ⅰ-7)，即化合物(Ⅰ)，其中R1和R2中至少有一個是CH(OH)(CH2)bR4A(其中b和R4A的含義如上所述)。基于原料，還原劑的用量是1-20當量。反應(yīng)一般在-10到50℃進行0.5至24小時。方法9在K-252a衍生物甲?；?，該衍生物可根據(jù)參考實施例所描述的方法制備，(其中R1和R2中的任一個是氫，另外一個是溴或碘或R1和R2二者都是溴或碘)，根據(jù)方法2到4的方法可制備化合物(Ⅰ-8)，即化合物(Ⅰ)，其中R1或R2為甲?；硪粋€為-(CH2)kR7(其中k和R7含義如上所述)，-CH=CH(CH2)mR12(其中m和R12的含義如上所述)，或-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13含義如上所述)。方法10將化合物(Ⅰ-8)與化學式(Ⅹ)代表的化合物(Ⅹ)在酸性催化劑例如BF3.OEt2存在下進行反應(yīng)可制備化合物(Ⅰ-9)，即化合物(Ⅰ)，其中R1或R2為-CH(SR34)2(其中R34含義如上所述)，另外一個為-(CH2)kR7(其中k和R7含義如上所述)，-CH=CH(CH2)mR12(其中m和R12含義如上所述)，或-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13含義如上所述)。
化學式(Ⅹ)為R34SH(Ⅹ)(其中R34含義如上所述)。
基于化合物(Ⅰ-8)，化合物(Ⅹ)和酸性催化劑中的每一個的用量一般為1-20當量。反應(yīng)一般在0到80℃進行1到24小時。方法11將化合物(Ⅰ-9)用還原劑例如硼氫化鈉反應(yīng)還原形成一個化合物，其中R1和R2中任一個為-CH2OH，然后再與化學式(Ⅺ)代表的化合物(Ⅺ)R27SH(Ⅺ)(其中R27的含義如上所述)或化學式(Ⅻ)代表的化合物(Ⅻ)R29OH(Ⅻ)(其中R29的含義如上所述)在酸性催化劑例如樟腦磺酸存在的條件下反應(yīng)可以得到化合物(Ⅰ-10)，即化合物(Ⅰ)，其中R1和R2中任一個是-CH2R35A(其中R35A含義與如上所述的R35相同，除了三低級烷基甲硅烷氧基之外)，另一個是-(CH2)kR7(其中k和R7含義如上所述)，-CH=CH(CH2)mR12(其中m和R12含義如上所述)，或-C≡C(CH2)nR13(其中n和R13的含義如上所述)。
基于化合物(Ⅰ-9)，所用酸性催化劑的量在0.1到5當量，化合物(Ⅺ)或(Ⅻ)的用量為1到20當量。反應(yīng)一般在0到80℃進行1到100小時。
根據(jù)上述步驟用已知的方法[參見，例如R.C.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations(1989)]可轉(zhuǎn)化R1和R2取代基中的官能團。
例如，將在R1或R2中含離去基團(例如氯、溴、碘或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基及對甲苯磺酰氧基)的化合物(Ⅰ)與親核試劑例如胺、醇、硫醇和疊氮化物在堿例如碳酸鉀存在下可產(chǎn)生新化合物(Ⅰ)。
另一方面，當化合物(Ⅰ)在R1或R2中含有一個疊氮化物基團時，利用還原劑例如三苯膦可把該官能團轉(zhuǎn)化為氨基；或者該氨基可與異氰酸低級烷基酯或異氰酸雙低級烷基酯反應(yīng)以得到尿素衍生物或氨基甲酸酯。
上述方法中所需的化合物可用有機合成化學中傳統(tǒng)的各種純化方法的適當結(jié)合來進行分離和純化，這些方法例如過濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、結(jié)晶和各種色譜法。中間體不經(jīng)純化即可參與下一步反應(yīng)。
化合物(Ⅰ)可能具有立體異構(gòu)體例如幾何異構(gòu)體和光學異構(gòu)體，本發(fā)明覆蓋了所有可能的異構(gòu)體及其以任何比例形成的混合物。
當需要化合物(Ⅰ)的某一種鹽，而且它又以所需鹽的形式產(chǎn)生時，它可以進行如此的純化。當化合物(Ⅰ)以游離態(tài)產(chǎn)生而又需要其鹽時，將化合物(Ⅰ)溶解并懸浮于適當?shù)娜軇┲?，然后加入酸以形成鹽。化合物(Ⅰ)及其可藥用的鹽可以與水或各種溶劑形成加合物，而這些形式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
化合物(Ⅰ)的實例列于表1，中間體列于表2。表1(1)
化合物 R1R2R3Y1 CH=CHCO2Me CH=CHCO2Me HOH2 CH=CHCO2Et HHOH3 CH=CHCO2Et CH=CHCO2Et HOH4 CH=CHCO2Me HHOH5 CH=CH-C6H5HHOH6 CH=CH-C6H5CH=CH-C6H5HOH7 CH=CH-2-Pyr H HOH8 CH=CH-2-Pyr CH=CH-2-Pyr HOH9 CH2CH2-C6H5CH2CH2-C6H5HOH10 CH2CH2-C6H5HHOH11 CH2CH2-2-PyrCH2CH2-2-Pyr HOH表1(2)化合物R1R2R3Y12HCH=CHCO2Et H OH13HCH=CH-2-Pyr H OH14HCH2CH2-2-Pyr H OH15NO2CH=CH-2-Pyr AcOAc16NO2CH=CH-2-Pyr H OH17NH2CH2CH2-2-Pyr AcOAc16NH2CH2CH2-2-Pyr H OH19NHCONHEt CH2CH2-2-Pyr H OHPyr=吡啶基表1(3)
化合物R1R2R3Y20C=CCH2NMe2C=CCH2NMe2HOH21C=CCH2OMe I HOH22C=CCH2OMe C=CCH2OMeHOH23C=CCH2OH C=CCH2OH HOH24COCH2ClCOCH2Cl Ac OAc25COCH2-1-PipCOCH2-1-Pip HOH26COCH2CH2ClH Ac OAc27COCH2CH2ClCOCH2CH2Cl Ac OAc28COCH2CH2-1-PipH HOH29COCH2CH2-1-PipCOCH2CH2-1-Pip HOH30COCH2CH2-1-Morph COCH2CH2-1-MorphHOH31COCH2-1-Morph COCH2-1-MorphHOH32COCH2NMe2COCH2NMe2HOHPip=哌啶Morph=嗎啉表1(4)化合物R1R2R3Y33a COCH2Cl H Ac OAc33b H COCH2ClAc OAc34COCH2NMe2H H OH35COCH2-1-THP H H OH36a COCH2-1-MorphH Ac OAc36b H COCH2-1-Morph Ac OAc37a COCH2-1-MorphH H OH37b H COCH2-1-Morph H OH38COCH2-1-THP COCH2-1-THPH OH39COCH2-1-Pipz(4-Me) COCH2-1-PiPz(4-Me) Ac OAc40COCH2-1-Pipz(4-Me) COCH2-1-Pipz(4-Me) H OH41H COCH2SEt H OH42a COCH2S-4-Pyr H H OH42b H COCH2S-4-Pyr H OH43COCH2SMe COCH2SMe H OH44COCH2SEt COCH2SEt H OH45COCH2SCH2Et COCH2SCH2Et H OH46COCH2S(CH2)2OH COCH2S(CH2)2OH H OH47COCH2S-4-Pyr COCH2S-4-Pyr H OH48COCH2S-2-Pyr COCh2S-2-Pyr H OH49COCH2S-2-PyrmCOCH2S-2-Pyrm H OH50COCH2S-C6H4(4-OH) COCH2S-C6H4(4-OH) H OHTHP=四氫吡咯Pipz=哌嗪Pyrm=嘧啶表1(5)化合物R1R2R3Y51COCH2S-2-Thiazt COCH2S-2-Thiazl HOH52COCH2S-5-Tet(1-Me)COCH2S-5-Tet(1-Me) HOH53CO(CH2)2SMe CO(CH2)2SMeHOH54CO(CH2)2OMe CO(CH2)2OMeHOH55Br CO(CH2)3H HOH56CO(CH2)4HCO(CH2)4H Ac OAc57COCH2Br COCH2Br Ac OAc58CH(OH)Me H Ac OAc59CH(OH)(CH2)2Cl CH(OH)(CH2)2Cl HOH60CH(OH)CH2-1-Pipz(4- CH(OH)CH2-1-Pipz(4-Me) HOHMe)61C=CCH2NMe2H HOH62Br C=CCH2NMeBn HOH63CH=CHCH2NMe2CH=CHCH2NMe2Ac OAc64CH=CHCH2NMe2CH=CHCH2NMe2HOH65CH=CHEtH Ac OAc66CH=CHEtH HOH67CH=CHEtI Ac OAc68CH=CHEtCH=CHEt HOH69(CH2)2Cl(CH2)2ClHOH70a (CH2)2l (CH2)2l HOH70b (CH2)2OCOH (CH2)2OCOH HOHThiazl=噻唑啉Tet=四唑表1(6)化合物 R1R2R3Y70c (CH2)2OH(CH2)2OH H OH71 (CH2)2OCO-4-Pyr (CH2)2OCO-4-Pyr H OH72a CH2CC2MeHH OH72b CH2CO2MeCH2CO2Me H OH73a (CH2)3l (CH2)3l H OH73b (CH2)3OCOH (CH2)3OCOHH OH73c (CH2)3OH(CH2)3OH H OH74 (CH2)3OMe (CH2)3OMe H OH75 (CH2)2-1-Pip(CH2)2-1-Pip H OH76 (CH2)2-1-Morph (CH2)2-1-MorphH OH77 (CH2)2NEt2(CH2)2NEt2H OH78 (CH2)2NMe(CH2)2OH (CH2)2NMe(CH2)2OH H OH79 (CH2)2NHMe (CH2)2NHMeH OH80 (CH2)2NHCH2C6H4(4- (CH2)2NHCH2C6H4(4-MeO)H OHMeO)81 (CH2)2N3(CH2)2N3H OH82 (CH2)3-1-Pip(CH2)3-1-Pip H OH83 (Ch2)3-1-Morph (CH2)3-1-MorphH OH84 (CH2)3NEt2(CH2)3NEt2H OH85 (CH2)3NHCONHEt (CH2)3NHCONHEtH OH86 (CH2)3NHCO2t-BuCH2)3NHCO2t-Bu H OH87 (CH2)2SMe (CH2)2SMe H OH8B (CH2)2SEt (CH2)2SEt H OH89 (CH2)2SCH2CO2Me (CH2)2SCH2CO2Me H OH表1(7)化合物 R1R2R3Y90 (CH2)2S(CH2)2CO2Et (CH2)2S(CH2)2CO2Et H OH91 (CH2)2S-C6H4(4-OH)(CH2)2S-C6H4(4-OH) H OH92 (CH2)2S-2-Thiazl (CH2)2S-2-Thiazl H OH93 (CH2)2S-4-Pyr(CH2)2S-4-PyrH OH94 (CH2)2S-2-Pyr(CH2)2S-2-PyrH OH95 (CH2)3SMe(CH2)3SMeH OH96 (CH2)3S-2- (CH2)3S-2- H OH(Benz)Thiazole (Benz)Thiazole97 CH=CH-2-Pyr CHOAcOAc98 CH=CH-2-Pyr CH2OH AcOAc99 CH=CH-2-Pyr CH2OH H OH100 CH=CH-2-Pyr CH2OSiMe2t-BuAcOAc101 CH=CH-2-Pyr CH2OSiMe2t-BuH OH102 CH=CH-2-Pyr CH2OMeH OH103 CH=CH-2-Pyr CH2OEtH OH104 CH=CH-2-Pyr CH2O(CH2)2NMe2H OH105 CH=CH-2-Pyr CH2SEtH OH106 CH=CH-2-Pyr CH2S(CH2)2NMe2H OH107 CH=CH-2-Pyr CH2S-2-(Benz)lmid H OH108 CH=CH-2-Pyr CH2S-2-PyrH OH109 CH=CH-2-Pyr CH(SEt)2AcOAc110 CH=CH-2-Pyr CH(SEt)2H OH111 CHO CH=CH-2-PyrAcOAc112 CH2OH CH=CH-2-PyrAcOAclmid=咪唑(Benz)Thiazole=苯并噻唑表1(8)化合物 R1R2R3Y113 CH2OHCH=CH-2-Pyr H OH114 CH2OSiMe2t-Bu CH=CH-2-pyr AcOAc115 CH2OSiMe2t-Bu CH=CH-2-Pyr H OH116 CH2OMe CH=CH-2-Pyr H OH117 CH2OEt CH=CH-2-Pyr H OH118 CH2SEt CH=CH-2-Pyr H OH119 CH2S-2-Pyr CH=CH-2-Pyr H OH120 CH2S-2-(Benz)lmidCH=CH-2-Pyr H OH121 CH=CHEt CH=CH-2-Pyr AcOAc122 CH=CHEt CH=CH-2-Pyr H OH123 (CH2)2-2-2-Pyr CH2OSiMe2t-Bu AcOAc124 (CH2)2-2-Pyr CH2OSiMe2t-Bu H OH125a(CH2)2-2-Pyr CH2OMe AcOAc125b(CH2)2-2-Pyr CH2OMe H OAc12e (CH2)2-2-Pyr CH2OMe H OH127a(CH2)2-2-Pyr CH2OEt H OH127b(CH2)2-2-Pyr CH2OH H OH128 (CH2)2-2-Pyr CH2S-2-Pyr AcOAc129 (CH2)2-2-Pyr CH2S-2-Pyr H OH130 CH2OSiMe2t-Bu (CH2)2-2-Pyr AcOAc131 CH2OSiMe2t-Bu (CH2)2-2-Pyr H OH132 CH2OMe (CH2)2-2-Pyr H OH133 CH2OEt (CH2)2-2-Pyr H OH(Benz)lmid=苯并咪唑表1(9)化合物R1R2R3Y134 CH2SEt (CH2)2-2-PyrHOH135 CH2S(CH2)2NMe2(CH2)2-2-PyrHOH136 CH2-S-2-Pyr(CH2)2-2-PyrAc OAc137 CH2S-2-Pyr (CH2)2-2-PyrHOH138 C=CCH2OMe C=CCH2OMeHOH139 CH2CH2CO2Me CH2CH2CO2Me HOH140 CH2CH2CO2Et CH2CH2CO2Et HOH141 Br CH=CH-2-Pyr Ac OAc142 Br CH=CH-2-Pyr HOH143 Br CH2CH2-2-Pyr HOH144 CH=CH-4-Pyr CH=CH-4-Pyr Ac OAc145 CH=CH-4-Pyr CH=CH-4-Pyr HOH146 CH2CH2-4-Pyr CH2CH2-4-Pyr HOH147 CH=CH-2-lmid HAc OAc148 CH=CH-2-lmid HHOH149 CH2CH2-lmid H HOH150 CH=C(CO2Me)2CH=C(CO2Me)2Ac OAc151 CH2CH(CO2Me)2CH2CH(CO2Me)2Ac OAc152 CH2CH(CO2Me)2CH2CH(CO2Me)2HOH153 n-C4H2(CH2)2-2-Pyr HOH154 CH2OCH2OMeH HOH155 CH2OCH2OMeCH2OCH2OMe HOH156 CH2OCH2OEtCH2OCH2OEt HOH157 CH2O(CH2)2OMeCH2O(CH2)2OM HOHCO2CH3基團被CH2OH取代。表2
化合物R1R2R3YA Br H Ac OAcB BrCHOAc OAcC H CHOAc OAcD NO2H Ac OAcE NO2CHOAc OAcF I I Ac OAcG I I H OHH I H Ac OAcI Br I Ac OAcJ CHO I Ac OAcKCO2OH I Ac OAc
實施例通過下述的實施例和參考實施例描述了本發(fā)明的特定實施方案。
化合物a-e和g是用作起始化合物的已知化合物并在日本公開未審專利申請?zhí)?95588/88中進行描述?；衔飂和h在WO 94/02488中有描述。結(jié)構(gòu)式見圖9。圖9
化合物 R1R2R3YaCHO CHOAc OAcbCHO H Ac OAcc HH Ac OAcd Ac H Ac OAce CH2OH H Ac OAcf CH2OH CH2OH Ac OAcg Ac AcAc OAch CH2OH CH2OH H OAc實施例1化合物1的合成步驟A
向5毫升氯仿中的50.0毫克(0.0824毫摩爾)化合物a(日本公開未審專利申請?zhí)?95588/88)的溶液中加入198毫克(0.592毫摩爾)的乙酸甲基(三苯亞正磷基)酯，隨后回流攪拌4小時。冷卻后，減壓蒸去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=98/2)得到二乙酰基化的化合物1。
FAB-MS(m/z):720(M+1)+步驟B在4毫升1,2-二氯甲烷和1毫升甲醇混合物中的71.0毫克的二乙酰基化的化合物1的溶液中加入18毫升(0.09毫摩爾)5.1N的甲氧基鈉/甲醇溶液，混合物于室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物傾入水中，然后用四氫呋喃萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并于硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑之后，將剩余物從氯仿/甲醇中結(jié)晶出來，得到16.3毫克(從化合物a的產(chǎn)率為31％)的化合物1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.04(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.12(s,3H),3.42(dd,1H,J=7.5,14.1Hz),3.77(s,6H),3.93(s,3H),5.10(s,2H),6.43(s,1H),6.59(d,1H,J=15.9Hz),6.78(d,1H,J=15.9Hz),7.21(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.85(d,1H,J=15.9Hz),7.95(d,1H,J=15.9Hz),7.88-8.00(m,4H),8.40(d,1H,J=1.2Hz),8.79(s,1H),9.48(d,1H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；636(M+1)+實施例2化合物2的合成以與實施例1相同的步驟，使用55.7毫克(0.0962毫摩爾)的化合物b(日本公開未審專利申請295588/88)和92.1毫克(0.264毫摩爾)的乙酸乙基(三苯亞正磷基)酯得到二乙?；幕衔?。
FAB-MS(m/z)；650(M+1)+用與實施例1中相同的方法，用二乙?；幕衔?得到27.5毫克(從化合物b的產(chǎn)率51％)的化合物2。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.31(t,3H,J=7.1Hz),2.05(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.93(s,3H),4.23(q,2H,J=7.1Hz),5.00(d,1H,J=17.5Hz),5.06(d,1H,J=17.5Hz),6.36(s,1H),6.56(d,1H,J=15.9Hz),7.19(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.84(d,1H,J=15.9Hz),7.36-8.08(m,6H),8.69(s,1H),9.47(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/z)；565(M)+,566(M+1)+實施例3化合物3的合成以與實施例1相同的方式，利用50.0毫克(0.0824毫摩爾)的化合物a和225毫克(0.645毫摩爾)的乙酸乙基(三苯亞正磷基)酯以得到二乙?；幕衔?。
FAB-MS(m/z)；747(M)+,748(M+1)+與實施例1的方法相同，用二乙?；幕衔?重復步驟B得到29.7毫克(從化合物a的產(chǎn)率54％)的化合物3。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.31(t,6H,J=7.1Hz),2.04(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.15(s,3H),3.42(dd,1H,J=7.4,14.2Hz),3.93(s,3H),4.23(q,2H,J=7.1Hz),4.23(q,2H,J=7.1Hz),5.10(s,2H),6.43(s,1H),6.58(d,1H,J=15.9Hz),6.77(d,1H,J=16.0Hz),7.21(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.83(d,1H,J=15.9Hz),7.93(d,1H,J=16.0Hz),7.88-8.00(m,4H),8.40(d,1H,J=1.5Hz),8.78(s,1H),9.47(d,1H,J=1.6Hz)FAB-MS(m/z)；664(M+1)+實施例4化合物4的合成以與實施例1相同的方式，利用50.0毫克(0.0824毫摩爾)的化合物b和104毫克(0.311毫摩爾)的乙酸甲基(三苯亞正磷基)酯重復步驟A以得到二乙?；幕衔?。
FAB-MS(m/z)；636(M+1)+與實施例1的方法相同，用二乙酰基化的化合物4重復步驟B得到14.6毫克(從化合物b的產(chǎn)率31％)的化合物4。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.05(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.15(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.5,14.2Hz),3.77(s,3H),3.93(s,3H),5.00(d,1H,J=17.6Hz),5 06(d,1H,J=17.6Hz),6.36(s,1H),6.59(d,1H,J=15.8Hz),7.19(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.85(d,1H,J=15.8Hz),7.36-8.08(m,6H),8.70(s,1H),9.47(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/z)；552(M+1)+實施例5化合物5的合成在2毫升二氯甲烷的215毫克(0.553毫摩爾)的芐基三苯基磷鎓氯化物的溶液中加入165毫克(1.19毫摩爾)的碳酸鉀及12毫克(0.045毫摩爾)的18-冠醚-6，然后在室溫下攪拌5分鐘。加入8毫升二氯甲烷中的80.0毫克(0.138毫摩爾)化合物b的溶液，混合物于室溫下攪拌過夜。濾去反應(yīng)混合物中的不溶物，減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿)然后再經(jīng)制備TLC(氯仿/甲醇=99/1)純化得到80.0毫克(89％)的二乙?；幕衔?。
FAB-MS(m/z)；564(M+1)+以與實施例1相同的方法，使用80.0毫克(0.123毫摩爾)二乙?；幕衔?重復步驟B得到26.1毫克(37％)的化合物5(E/Z=3/7)1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00-2.57(m,1H),2.13(s,2.1H),2.14(s,0.9H),3.37(dd,0.7H,J=7.5,14.2Hz),3.40(dd,0.3H,J=7.6,13.7Hz),3.90(s,2.1H),3.92(s,0.9H),4.93-5.60(m,2H),6.33(s,0.7H),6.34(s,0.3H),6.621(d,0.7H,J=12.4Hz),6.849(d,0.7H,J=12.4Hz),7.072(dd,0.7H,J=4.9,7.5Hz),7.132-8.064(m,11.9H),8.58(s,0.7H),8.63(s,0.3H),9.15(m,0.7H),9.38(d,0.3H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；570(M+1)+實施例6化合物6的合成以與實施例5相同的方式，使用250毫克(0.643毫摩爾)的芐基三苯基磷的氯化物和50.0毫克(0.0824毫摩爾)的化合物a以得到63.5毫克二乙酰基化的化合物6。
FAB-MS(m/z)；756(M+1)+與實施例1的方法相同，用63.5毫克(0.0824毫摩爾)二乙?；幕衔?重復步驟B得到49.9毫克(從化合物a的產(chǎn)率90％)的化合物6(R1,R2順，反/R1,R2順，順/R1,R2反，順/R1,R2反，反=2/1/1/1)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.99-2.08(m,1H),2.10,2.12,2.15,2.17(4xs,3H),3.35-3.45(m,1H),3.89,3.92,3.92,3.93(4xs,3H),4.50-5.03(m,2H),6.35,6.36,6.40,6.41(4xs,1H),6.61-8.23(m,20H),8.59,8.57,8.67,8.72(m,1H),9.13,9.17,9.36,9.40(m,1H).
FAB-MS(m/z)；672(M+1)+實施例7化合物7的合成以與實施例5相同的方法，利用61.8毫克(0.142毫摩爾)的2-吡啶甲基-三苯基磷鎓氯化物和26.5毫克(0.0458毫摩爾)的化合物b以得到47.3毫克二乙?；幕衔?。
FAB-MS(m/z)；655(M+1)+與實施例1的方法相同，用47.3毫克二乙酰基化的化合物7重復步驟B得到13.3毫克(從化合物a的產(chǎn)率51％)的化合物7。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.05(dd,1H,J=5.0,14.1Hz),2.16(s,3H),3.42(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.94(s,3H),5.00(d,1H,J=18.0Hz),5.06(d,1H,J=18.0Hz),6.35(s,1H),7.17(dd,1H,J=5.0,7.3Hz),7.23-7.97(m,8H),7.30(d,1H,J=16.0Hz),7.89(d,1H,J=16.0Hz),8.07(d,1H,J=7.3Hz),8.59(m,1H),8.67(s,1H),9.46(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/z)；571(M+1)+實施例8化合物8的合成以與實施例5相同的方法，使用244毫克(0.561毫摩爾)的2-吡啶甲基-三苯磷鎓溴化物和50.0毫克(0.0824毫摩爾)的化合物a以得到75.3毫克二乙?；幕衔?。
FAB-MS(m/z)；757(M)+與實施例1的方法相同，用75.3毫克二乙?；幕衔?重復步驟B得到22.6毫克(從化合物a的產(chǎn)率41％)的化合物8。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,1H,J=5.0,14.4Hz),2.18(s,3H),3.43(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),3.95(s,3H),5.08-5.17(m,2H),6.42(s,1H),7.19(dd,1H,J=5.0,7.6Hz),7.30(d,1H,J=16.0Hz),7.42(d,1H,J=16.0Hz),7.22-9.46(m,17H).
FAB-MS(m/z)；674(M+1)+實施例9化合物9的合成在溶于4毫升N,N-二甲基甲酰胺的36.9毫克(0.0550毫摩爾)的化合物6的溶液中加入25毫克10％的鈀/碳，隨后于氫氣氛中60℃下攪拌2小時。在濾去反應(yīng)混合物中的不溶性物質(zhì)之后，減壓蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜(氯仿)純化剩余物得到31.1毫克(84％)的化合物9。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.98(dd,1H,J=5.1,14.1Hz),2.12(s,3H),2.99-3.14(m,8H),3.36(dd,1H,J=7.5,14.1Hz),3.92(s,3H),4.92(d,1H,J=17.6Hz),4.97(d,1H,J=17.6Hz),6.28(s,1H),7.08(dd,1H,J=5.1,7.5Hz),7.17-7.38(m,12H),7.78-7.84(m,3H),8.59(s,1H),9.09(m,1H)FAB-MS(m/z)；676(M+1)+實施例10化合物10的合成重復實施例9的方法，利用43.6毫克(0.0766毫摩爾)的化合物5得到24.2毫克(55％)的化合物10。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),2.99-3.11(m,4H),3.37(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.92(s,3H),4.97(d,1H,J=17.9Hz),5.03(d,1H,J=17.9Hz),6.32(s,1H),7.10(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.17-8.06(m,11H),8.58(s,1H),9.11(m,1H).
FAB-MS(m/z)；572(M+1)+實施例11化合物11的合成重復實施例9的方法，利用15.0毫克(0.0223毫摩爾)的化合物8得到9.8毫克(65％)的化合物11。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.19(s,3H),2.42(dd,1H,J=4.8,14.4Hz),3.21-3.29(m,8H),3.31(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),4.08(s,3H),4.19(br,1H),4.83(d,1H,J=16.2Hz),4.88(d,1H,J=16.2Hz),5.98(s,1H),6.84(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),7.11-7.33(m,7H),7.56-7.62(m,2H),7.68(s,1H),7.73(d,1H,J=8.6Hz),8.58-8.61(m,2H),9.08(m,1H).
FAB-MS(m/z)；678(M+1)+實施例12化合物12的合成以與實施例1相同的方式，利用參考實施例3中得到的25.0毫克(0.0432毫摩爾)的化合物c和52.0毫克(0.156毫摩爾)的乙酸乙基(三苯亞正磷基)酯以得到17.2毫克(63％)二乙酰基化的化合物12。
FAB-MS(m/z)；650(M+1)+與實施例1的方法相同，用二乙酰基化的化合物12重復步驟B得到8.1毫克(54％)的化合物12。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.31(t,3H,J=7.1Hz),2.00(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.93(s,3H),4.23(q,2H,J=7.1Hz),5.08(s,2H),6.41(s,1H),6.76(d,1H,J=15.9Hz),7.16(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.93(d,1H,J=15.9Hz),7.28-7.96(m,4H),8.39(s,1H),8.71(s,1H),9.23(d,1H,J=7.8Hz)FAB-MS(m/z)；566(M+1)+實施例13化合物13的合成以與實施例5相同的方法，利用118毫克(0.855毫摩爾)的2-吡啶甲基-三苯磷鎓溴化物和39.6毫克(0.0684毫摩爾)參考實施例3中得到的化合物c以得到二乙?；幕衔?3。
FAB-MS(m/z)；655(M+1)+
與實施例1的方法相同，用二乙酰基化的化合物3重復步驟B得到30.0毫克(從化合物c的產(chǎn)率77％)的化合物13(E/Z=8/2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.02(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.13(s,0.6H),2.17(s,2.4H),3.41(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.92(s,0.6H),3.94(s,2.4H),5.03(d,0.8H,J=18.8Hz),5.13(d,0.8H,J=18.8Hz),6.35(s,0.2H),6 39(s,0.8H),6.69(d,0.2H,J=12.9Hz),6.98(d,0.2H,J=12.9Hz),7.15(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24-7.97(m,8H),7.42(d,0.8H,J=16.0Hz),7.96(d,0.8H,J=16.0Hz),8.23(s,0.2H),8.30(s,0.8H),8.60(m,1H),8.70(s,1H),9.18(d,0.2H J=7.8Hz),9.23(d,0.8H,J=7.8Hz).
FAB-MS(m/z)；571(M+1)+實施例14化合物14的合成重復與實施例9的相同方法，用19.9毫克(0.0349毫摩爾)化合物13得到16.4毫克(82％)的化合物14。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.99(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.13(s,3H),3.16-3.24(m,4H),3.38(dd,1H,J=7.4,14.2Hz)3.92(s,3H),4.30(d,1H,J=17.4Hz),4.98(d,1H,J=17.4Hz),6.29(s,1H),7.12(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.21-7.89(m,9H),8.55(m,1H),8.61(s,1H),9.21(d,1H,J=7.6Hz).
FAB-MS(m/z)；573(M+1)+實施例15化合物15的合成重復與實施例5相同的方法，用144毫克(0.331毫摩爾)2-吡啶甲基-三苯磷鎓溴化物以及參考實施例5得到的化合物E得到36.3毫克(從化合物D的產(chǎn)率62％)化合物15(E/Z=9/1)。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.81(s,0.3H),1.84(s,2.7H),2.25(dd,1H,J=5.2,14.7Hz),2.29(s,0.3H),2.33(s,2.7H),2.65(s,2.7H),2.68(s,0.3H),4.01(s,0.3H),4.04(s,2.7H),4.07(dd,1H,J=7.6,14.7Hz),5.08(m,0.2H),5.34(m,1.8H),6.81(d,0.1H,J=12.6Hz),6.98(dd,1H,J=5.2,7.6Hz,7.19(m,1H),7.32(d,0.9H,J=16.1Hz),7.87(d,1H,J=16.1Hz),7.95(d,1H,J=8.8Hz),8.13(m,1H),8.35(m,1H),8.66(m,1H),9.93(m,1H).
FAB-MS(m/z)；700(M+1)+實施例16化合物16的合成與實施例1的方法相同，重復步驟B，用33.1毫克(0.0474毫摩爾)的化合物15得到24.5毫克(84％)的化合物16(E/Z=9/1)。
FAB-MS(m/z)；616(M+1)+1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.13(dd,1H,J=5.0,14.3Hz),2.18(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.5,14.3Hz),3.93(s,0.3H),3.95(s,2.7H),5.13(d,0.9H,J=18.1Hz),5.18(d,0.9H,J=18.1Hz),6.45(s,0.1H),6.49(s,0.9H),6.71(d,0.1H,J=12.6Hz),6.99(d,0.1H,J=12.6Hz),7.30(dd,1H,J= 5.0,7.5Hz),7.24-8.60(m,9H),7.43(d,0.9H,J=16.0Hz),7.96(d,0.9H,J=16.0Hz),8.74(s,0.1H),8.88(s,0.9H),10.14(d,0.1H,J=2.4Hz),10.17(d,0.9H,J=2.4Hz),實施例17化合物17的合成以與實施例9相同的方法將化合物15(133毫克，0.190毫摩爾)進行催化還原以得到93.2毫克(73％)的化合物17。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.68(s,3H),2.09(dd,1H,J=4.9,14.6Hz),2.18(s,3H),2.71(s,3H),3.15,3.21(m,2H),3.82(dd,1H,J=7.4,14.6Hz),3.93(s,3H),4.97(br,2H),5.35(s,2H),7.11(dd,1H,J=4.2,7.4Hz),6.90-7.87(m,8H),8.32(d,1H,J=2.2Hz),8.55(m,1H).
FAB-MS(m/z)；672(M+1)+實施例18化合物18的合成以與實施例1相同的方法，重復步驟B，利用23.6毫克(0.0352毫摩爾)化合物17以得到16.3毫克(79％)的化合物18。
FAB-MS(m/z)；588(M+1)+實施例19化合物19的合成在4毫升氯仿中的66.2毫克(0.0987毫摩爾)的化合物17的溶液中加入0.02毫升的三乙胺及0.1毫升的異氰酸乙酯，然后在室溫下攪拌2小時。加水之后，用氯仿萃取反應(yīng)混合物。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，并用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99/1-98/2)純化得到68.7毫克(94％)的二乙?；幕衔?9。
FAB-MS(m/z)；743(M+1)+以與實施例1相同的方法，使用25.5毫克(0.0344毫摩爾)二乙酰基化的化合物19重復步驟B得到17.7毫克(78％)的化合物19(E/Z=3/7)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.08(t,3H,J=7.1Hz),1.94(dd,1H,J=4.6,14.1Hz),2.11(s,3H),3.10-3.22(m,4H),3.34(dd,1H,J=7.2,14.1Hz),3.90(s,3H),4.90(d,1H,J=17.5Hz),4.96(d,1H,J=17.5Hz),6.00(t,1H,J=5.4Hz),6.26(s,1H),7.03(dd,1H,J=4.6,7.2Hz),7.22-7.86(m,8H),8.43(s,1H),8.55(m,1H),8.58(s,1H).8.84(d,1H,J=2.2Hz).
FAB-MS(m/z)；659(M+1)+實施例20化合物20的合成向參考實施例6中得到的40毫克(0.05毫摩爾)的化合物F的3毫升二氯甲烷/二乙胺混合物(2/1)溶液中在氬氣氛下加入26毫克(0.025毫摩爾)的乙酸鈀(Ⅱ)，13毫克(0.05毫摩爾)的三苯膦和9.5毫克(0.05毫摩爾)的碘化亞銅，然后在室溫下攪拌10分鐘。加入0.16毫升(1.5毫摩爾)的N,N-二甲基炔丙胺后，混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=96/4)純化以得到15.1毫克(42％)二乙?；幕衔?0。
FAB-MS(m/z)；714(以+1)+以與實施例1相同的方法，重復步驟B，使用6.5毫克(0.0091毫摩爾)的二乙?；幕衔?0得到2.0毫克(35％)的化合物20。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),2.46(s,6H),2.48(s,6H),3.05(dd,1H,J=4.5,14.4Hz),3.35(s,2H),3.56(s,2H),3.62(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),4.08(s,3H),4.54(d,1H,J=16.9Hz),4.70(d,1H,J=16.9Hz),5.33(m,2H),6.76(dd,1H,J=4.5,7.5Hz),7.15(d,1H,J=8.5Hz),7.34(dd,1H,J=1.3,8.5Hz),7.61(dd,1H,J=1.3,8.5Hz),7.91(d,1H,J=8.8Hz),7.96(d,1H,J=0.97Hz),8.85(s,1H)FAB-MS(m/z)；630(M+1)+實施例21化合物21和22的合成在氬氣氛中將2.2毫克(0.01毫摩爾)的乙酸鈀(Ⅱ)、5.0毫克(0.02毫摩爾)的三苯膦和1毫升二氯甲烷的混合物于室溫下攪拌5分鐘。向混合物中加入72毫克(10.1毫摩爾)參考實施例7中得到的化合物G和3.8毫克(0.02毫摩爾)的碘化亞銅的3毫升二氯甲烷/二乙胺混合物(2/1)的溶液，隨后于室溫下攪拌10分鐘。加入0.056毫升(1毫摩爾)1-甲氧基-2-丙炔，混合物在室溫下攪拌1.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿)純化得到23.0毫克(38％)的化合物21及2.6毫克(4.3％)的化合物22?；衔?11H-NMR(CDCl3)δ；2.15(s,3H),3.13(dd,1H,J=4.5,14.7Hz),3 57(s,3H),3.79(dd,1H,J=7.7,14.7Hz),4.09(s,3H),4.46(s,2H),4.53(d,1H,J=6.6Hz),4.58(d,1H,J=6.6Hz),5.11(s,1H),5.69(s,1H),6.77(dd,1H,J=4.5,7.7Hz),7.10(d,1H,J=8,6Hz),7.46(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.63(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.92(d,1H,J=8.8Hz),7.98(d,1H,J=1.2Hz),8.83(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/z)；703(M+1)+化合物221H-NMR(CDCl3)δ；2.15(s,3H),2.95(dd,1H,J=4.9,14.7Hz),3.54(s,3H),3.55(s,3H),3.60(dd,1H,J=7.6,14.7Hz),4.09(s,3H),4.42(s,2H),4.45(s,2H),4.53(d,1H,J=17.0Hz),4.70(d,1H,J=17.0Hz),5.19(br,1H),5.32(br,1H),6.78(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),7.20(d,1H,J=8.3Hz),7.36(dd,1H,J=1.5,8.3Hz),7.61(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.89(d,1H,J=8.5Hz),7.97(d,1H,J=1.5Hz),8.83(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；603(M+1)+實施例22化合物23的合成在氬氣氛下向40毫克(0.05毫摩爾)的參考實施例6所得的化合物F的3毫升二氯甲烷/二乙胺混合物(2/1)溶液中加入126毫克(0.18毫摩爾)氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)及42毫克(0.22毫摩爾)的碘化亞銅，然后在室溫下攪拌20分鐘。加入0.16毫升(1.5毫摩爾)炔丙基醇后，混合物于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)Celite過濾，減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=96/4)純化得到456.0毫克(23％)的二乙?；幕衔?3。
FAB-MS(m/z)；659(M+1)+以與實施例1相同的方法，使用30.0毫克二乙?；幕衔?3重復步驟B得到8.0毫克(33％)的化合物23。
1H-NMR(CD3OD)δ；1.90(s,1H),1.93(s,1H),2.14(dd,1H,J=5.0,14.2Hz),2.19(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.5,14.2Hz),4.01(s,3H),4.78(m,4H),4.98(d,1H,J=17.6Hz),5.03(d,1H,J=17.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.35(dt,1H,J=0.7,7.8Hz),7.49(m,2H),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.97(d,1H,J=9.2Hz),7.99(d,1H,J=1.1,8.6Hz),9.26(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(m/z)；576(M+1)+實施例23化合物24的合成向5毫升的1.06克(8毫摩爾)氯化鋁的二氯甲烷懸浮液中加入氯乙?；?0.95毫升，10毫摩爾)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。向混合物中滴加10毫升500毫克(1毫摩爾)化合物c(日本公開未審專利申請?zhí)?95588/88)的二氯甲烷溶液，隨后在室溫下攪拌2.5小時。混合物傾入冰水中，隨后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并于硫酸鎂上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，所得粉末與1N的鹽酸混合?；旌衔飻嚢?小時，然后過濾。過濾物用硅膠柱色譜(氯仿)純化得到270毫克(38％)的化合物24。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.20(dd,1H,J=5.4,14.5Hz),2.32(s,3H),2.81(s,3H),4.05(s,3H),4.06(dd,1H,J=7.3,14.5Hz),4.87(dd,1H,J=14.1,15.6Hz),5.03(d,1H,J=14.1,15.6Hz),5.45(m,2H),7.03(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.61(d,1H,J=8.8Hz),8.02(d,1H,J=8.8Hz),8.21(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.27(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.63(d,1H,J=1.5Hz),9.87(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；704(M+1)+實施例24化合物25的合成向36毫克(0.05毫摩爾)化合物24的1.5毫升氯仿溶液中加入0.025毫升(0.25毫摩爾)哌啶，混合物回流2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化以得到二乙?；幕衔?5。
FAB-MS(m/z)；802(M+1)+與實施例1相同的方法，重復步驟B，用二乙?；幕衔?5可得到16毫克(42％)的化合物25。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.42(m,4H),1.56(m,8H),2.07(dd,1H,J=4.8,14.2Hz),2.18(s,3H),2.56(m,8H),3.45(dd,1H,J=7.5,14.2Hz),3.86(m,4H),3.94(s,3H),5.12(m,2H),6.48(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),8.02(d,2H,J=9.0Hz),8.14(dd,1H,J=1.7,7.1Hz),8.16(dd,1H,J=1.7,7.1Hz),8.78(br,1H),8.84(br,1H),9.99(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/z)；718(M+1)+實施例25化合物26和化合物27的合成重復與實施例23相同的方法，利用55毫克(0.1毫摩爾)的化合物c(日本公開未審專利申請?zhí)?95588/88)以及3-氯丙?；鹊玫?毫克(6％)的化合物26及26毫克(36％)的化合物27?；衔?6FAB-MS(m/z)；642(M+1)+化合物27FAB-MS(m/z)；732(M+1)+實施例26化合物28的合成向1.5毫升200毫克(0.25毫摩爾)的化合物26的氯仿溶液中加入0.025毫升(0.25毫摩爾)的哌啶，然后將混合物回流2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化得到二乙?；幕衔?8。
FAB-MS(m/z)；689(M+1)+以與實施例1相同的方法，使用二乙?；幕衔?8重復步驟B得到17毫克(11％)的化合物28。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.48(br,2H),1.65(t,4H,J=5.2Hz),2.18(s,3H),2.47(br,4H),2.60(br,1H),3.00(br,1H),3.57(dd,1H,J=8.1,15.4Hz),4.07(s,3H),4.15(d,1H,J=15.4Hz),4.40(d,1H,J=15.8Hz),5.73(br,2H),6.71(dd,J=4.6,7.3Hz),7.02(d,1H,J=8.1Hz),7.30(dd,1H,J=5.2,8.1Hz),7.43(dd,1H,J=5.2,8.2Hz),7.56(br,1H),7.63(br,1H),7.88(d,1H,J=8.2Hz),8.84(s,1H)FAB-MS(m/z)；605(M+1)+實施例27化合物29的合成向1.5毫升60毫克(0.03毫摩爾)的化合物27的氯仿溶液中加入0.025毫升(0.25毫摩爾)的哌啶，將混合物回流2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化得到二乙酰基化的化合物29。
FAB-MS(m/z)；830(M+1)+以與實施例1相同的方法，使用二乙?；幕衔?9重復步驟B得到5.1毫克(8.3％)的化合物29。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,4H,J=4.4,13.9Hz),2.17(s,3 H),2.49(br,12H),3.29(br,4H),3.44(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.93(s,3H),5 13(d,1H,J=18.4Hz),5.80(d,1H,J=18.4Hz),6.48(m,1H),7.25(dd,1H,J=5.4,6.3Hz),8.00-8.16(m,4H),8.62(br,1H),8.77(br,1H),9.96(s,1H).
FAB-MS(m/z)；746(M+1)+實施例28化合物30的合成向1.5毫升40毫克(0.05毫摩爾)的化合物27的氯仿溶液中加入0.02毫升(0.23毫摩爾)的嗎啉，然后將混合物回流2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10∶1)純化得到二乙?；幕衔?0。
FAB-MS(m/z)；834(M+1)+以與實施例1相同的方法，使用二乙?；幕衔?0重復步驟B得到35.5毫克(31％)的化合物30。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=5.0,14.7Hz),2.16(s,3H),2.45(m,8H),2.77(br,4H),3.30(m,4H),3.44(dd,1H,J=7.5,14.7Hz),3.59(m,8H),3.93(s,3H),
5.16(m,2H),6 48(s,1H),7.24(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),8.02(dd,1H,J=2.2,5.5Hz),8.11(dd,1H,J=1.7,5.8Hz),8.14(dd,1H,J=1.7,5.8Hz),8.61(d,1H,J=1.0Hz),8.76(br,1H),9.96(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/z)；750(M+1)+實施例29化合物31的合成向100毫克(0.14毫摩爾)化合物24的3毫升氯仿溶液中加入1毫升嗎啉，并將混合物回流3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=15/1)純化得到二乙?；幕衔?1。
FAB-MS(m/z)；806(M+1)+以與實施例1相同的方法，用二乙?；幕衔?1重復步驟B即可得到27毫克(26％)的化合物31。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,1H,J=5.0,14.1Hz),2.62(m,8H),3.45(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.63(m,8H),3.91(m,2H),3.98(m,2H),5.13(d,1H,J=7.3Hz),6.49(s,1H),7.25(dd,1H,J=5.0,7.3Hz),8.02(d,1H,J=8.9Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.15(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.62(d,1H,J=1.7Hz),8.77(s,1H),8.78(d,1H,J=1.5Hz),10.01(dd,1H,J=0.49,1.2Hz)FAB-MS(m/z)；722(M+1)+實施例30化合物32的合成向3毫升110毫克(0.16毫摩爾)化合物24的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入54毫升50％的二甲胺的水溶液，將混合物回流3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化得到13.7毫克(14％)的化合物32。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.18(s,3H),2.35(s,6H),2.36(s,6H),3.40(dd,1H,J=7.5,14.1Hz),3.87(m,2H),3.93(m,2H),3.94(s,3H),5.13(m,2H),6.47(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),8.01(d,2H,J=9.0Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,5.6Hz),8.16(dd,1H,J=1.7,5.4Hz),8.69(d,1H,J=1.7Hz),8.76(br,1H),9.97(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/z)；638(M+1)+實施例31化合物33a和33b的合成向1.06克(8.0毫摩爾)的氯化鋁的10毫升二氯甲烷的懸浮液中加入0.48毫升(5.0毫摩爾)的氯乙酰氯，混合物在室溫下攪拌5分鐘。向混合物中緩慢加入551毫克(1.0毫摩爾)化合物c的10毫升二氯甲烷溶液，然后攪拌2.5小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，再用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，所得粉末與1N的鹽酸混合。攪拌混合物1小時，濾去不溶物。過濾物用硅膠柱色譜(氯仿)純化得到110毫克(17％)化合物33a和化合物33b的混合物。
化合物33aFAB-MS(m/z)；628,630(M+1)+化合物33bFAB-MS(m/z)；628,630(M+1)+實施例32化合物34的合成向1.5毫升N,N-二甲基甲酰胺中的64毫克(0.1毫摩爾)的化合物33a和化合物33b的溶液中加入30毫克(0.2毫摩爾)的碘化鈉和1毫升50％的二甲胺溶液，然后回流2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=19/1)純化得到3.2克(5.8％)的化合物34。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.73(br,1H),2.20(s,3H),2.44(s,6H),2.85(dd,1H,J=4.9,13.7Hz),3.61(dd,1H,J=7.8,13.7Hz),3.70(m,2H),4.09(s,3H),4.50(d,1H,J=16.6Hz),4.70(d,1H,J=16.6Hz),5.70(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.39(t,1H,J=7.6Hz),7.51(t,1H,J=7.6Hz),7.83(t,1H,J=7.6Hz),7.89(d,1H,J=8.3Hz),7.90(d,1H,J=7.6Hz),9.36(s,1H).
FAB-MS(m/z)；553(M+1)+實施例33化合物35的合成向2毫升N,N-二甲基甲酰胺中的63毫克(0.1毫摩爾)的化合物33a和33b的溶液中加入90毫克(0.6毫摩爾)的碘化鈉，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物以與實施例1的步驟B相同的方法處理得到6.8毫克(12％)的化合物35。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00-2.40(m,7H),2.70-2.80(m,4H),3.40(br,1H),3.94(s,3H),4.22(br,2H)),5.02(d,1H,J=18.0Hz),5.07(d,1H,J=18.0Hz),6.42(s,1H),6.90(br,1H),7.38(t,1H,J=7.5Hz),7.51(dd,1H,J=7.5,8.5Hz),7.95(d,1H,J=8.5Hz),8.00(d,1H,J=8.7Hz),8.08(d,1H,J=7.5Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),8.69(s,1H),9.95(d,1H,J=1.4Hz).
FAB-MS(m/z)；579(M+1)+實施例34化合物36a和36b的合成重復與實施例28相同的方法，用40毫克(0.064毫摩爾)的化合物33a和33b的混合物得到17毫克(40％)的化合物36a和10毫克(23％)化合物36b。
化合物36a1H-NMR(CDCl3)δ；1.80(s,3H),2.18(dd,1H,J=5.1,10.2Hz),2.29(s,3H),2.77(s,3H),3.07(br,4H),3.93(br,4H),4.00(dd,1H,J=7.5,10.1Hz),4.07(s,3H),4.35(br,2H),5.38(d,2H,J=5.4Hz),6.90(m,1H),7.00(dd,1H,J=5.1,7.5Hz),7.46(td,1H,J=0.5,7.5Hz),7.56(d,1H,J=8.5Hz),7.57(td,1H,J=1.1,7.5Hz),7.94(d,1H,J=8.5Hz),8.07(d,1H,J=7.5Hz),8.22(dd,1H,J=1.6,7.5Hz),9.94(br,1H).
FAB-MS(m/z)；679(M+1)+化合物36b1H-NMR(CDCl3)δ；1.80(s,3H),2.15(dd,1H,J=5.1,12.2Hz),2.29(s,3H),2.79(s,3H),2.94(br,4H),3.92(t,4H,J=4.5Hz),4.09(dd,1H,J=7.2,12.2Hz),4.02(s,3H),4.35(br,2H),5.38(br,2H),7.03(dd,1H,J=5.1,7.2Hz),7.38(br,1H),7.56(br,1H),7.95(d,1H,J=8.9Hz),8.21(d,1H,J=1.7,8.9Hz),8.78(br,1H),9.21(d,1H,J=8.0Hz)FAB-MS(m/z)；679(M+1)+實施例35化合物37a的合成重復與實施例1的步驟B相同的方法，利用17毫克(0.025毫摩爾)的化合物36a得到3.2毫克(22％)的化合物37a。
1H-NMR(DMSO-d6)5；2.23(s,3H),256(dd,1H,J=4.5,14.7Hz),2.72(br,4H),3.43(dd,1H,J=7.6,14.7Hz),3.82(t,4H,J=4.6Hz),4.01(br,1H),4.11(s,3H),4.86(d,1H,J=16.0Hz),4.95(d,1H,J=16.0Hz),5.96(br,1H),6.91(dd,1H,J=4.8,7.4Hz),7.41(t,1H,J=7.6Hz),7.50(d,1H,J=7.6Hz),7.51(t,1H,J=7.6Hz),7.85(d,1H,J=8.6Hz),7.92(d,1H,J=7.6Hz),8.11(d,1H,J=8.6Hz),9.81(br,1H)FAB-MS(m/z)；595(M+1)+實施例36化合物37b的合成重復與實施例1步驟B相同的方法，用10毫克(0.015毫摩爾)化合物36b得到1.0毫克(11％)的化合物37b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.23(s,3H),2.42(dd,1H,J=4.9,14.5Hz),2.64(br,4H),3.35
(dd,1H,J=7.6,14.5Hz),3.80(t,4H,J=4.6Hz),3.85(d,2H,J=5.3Hz),4.12(s,3H),4.29(br,1H),4.80(d,1H,J=16.5Hz),4.90(d,1H,J=16.5Hz),6.21(br,1H),6.93(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.30(br,1H),7.49(m,2H),7.83(d,1HJ=8.9Hz),8.11(d,1H,J=8.9Hz),8.55(s,1H),8.5(s,1H),9.20(d,J=8.1Hz,1H).
FAB-MS(m/z)；595(M+1)+實施例37化合物38的合成重復與實施例33相同的步驟，利用162毫克(0.23毫摩爾)的化合物24得到32毫克(46％)的化合物38。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.95(s,3H),2.30(m,9H),2.65(m,8H),3 45(dd,1H,J=7.1.
14.4Hz),3.94(s,3H),4.13(m,4H),5.12(m,2H)),6.52(s,1H),7.24(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),8 02(d,2H,=8.8Hz),8.29(m,2H),8.72(s,1H),8.76(br,1H),9.97(s,1H)FAB-MS(m/z)；689(M+1)+實施例38化合物39的合成向211毫克(0.30毫摩爾)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入300毫克(3.0毫摩爾)N-甲基哌嗪和90毫克(0.6毫摩爾)的碘化鈉，混合物在室溫下攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=9/1)純化得到190毫克(76％)的化合物39。
FAB-MS(m/z)；832(M+1)+實施例39化合物40的合成重復與實施例1的步驟B相同的方法，用17毫克(0.02毫摩爾)化合物39得到5.1毫克(34％)的化合物40。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,J=4.6,14.4Hz,4H),2.18(s,3H),2.30(br,6H),2.50(b,8H),2.67(br,8H),3.45(dd,1H,J=7.1,14.4Hz),3.94(s,3H),3.98(br,4H),5.13(br,2H)),6.49(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.6,7.1Hz),8.02(d,2H,J=8.5.Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,6.8Hz),8.16(dd,1H,J=1.7,6.8Hz),8.78(br,2H),9.99(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；748(M+1)+實施例40化合物41的合成向50毫克(0.078毫摩爾)化合物33a和33b的2毫升二氯甲烷溶液中加入66毫克(0.78毫摩爾)的乙硫醇鈉，混合物在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑之后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99.8/0.2)純化，得到17.0毫克(33％)二乙?；幕衔?1。
FAB-MS(m/z)；654(M+1)+重復與實施例1的步驟B相同的步驟，用17毫克(0.026毫摩爾)的二乙?；幕衔?1得到5.3毫克(35％)的化合物41。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.23(t,3H,J=7.3Hz),2.00(dd,1H,J=4.7,13.9Hz),2.33(s,3H),2.59(q,2H,J=7.3Hz),3.42(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.94(s,3H),4.19(d,2H,J=3.4Hz),5.10(d,2H,J=5.1Hz),6.44(br,1H),7.18(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),8.31(d,1H,J=8.2Hz),7.51(dt,1H,J=1.4,8.3Hz),7.92(d,1H,J=8.2Hz),8.02(d,1H,J=9.0Hz),8.11(dd,1H,J=1.9,9.0Hz),8.63(d,1H,J=1.4Hz),8.72(br,1H),9.23(d,1H,J=8.1Hz).
FAB-MS(m/z)；570(M+1)+實施例41化合物42a和42b的合成向100毫克(0.16毫摩爾)的化合物33a和33b的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入100毫克(0.9毫摩爾)4-巰基吡啶及22毫克(0.16毫摩爾)的碳酸鉀，隨后在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，隨后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化物的飽和水溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99.8/0.2)純化得到70毫克(63％)的二乙?；幕衔?2a和42b。
FAB-MS(m/z)；703(M+1)+重復實施例1步驟B的步驟，使用70毫克(0.10毫摩爾)二乙?；幕衔锏幕旌衔锏玫?.3毫克(5.3％)的化合物42a和5.2毫克(8.4％)的化合物42b。化合物42a1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.09(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.19(s,3H),3.44(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.94(s,3H),4.99(s,2H),5.05(d,2H,J=5.9Hz),6.39(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.39(t,1H,J=8.6Hz)7.41(d,1H,J=6.4Hz),7.52(t,1H,J=8.6Hz),7.96(d,1H,J=8.6Hz),8.071(d,1H,J=8.8Hz),8.074(d,1H,J=8.6Hz),8.23(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.40(d,1H,J=6.4Hz),8.71(s,1H),9.98(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；619(M+1)+化合物42b1H-NMR(CDCl3)δ；2.24(s,3H),2.39(dd,1H,J=5.1,14.4Hz),3.36(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.12(s,3H),446(d,2H,J=3.4Hz),4.83(d,1H,J=16.4Hz),4.93(d,1H,J=16.4Hz),6.15(s,1H),6.93(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.11-7.29(br,5H),7.22-7.58(br,2H),7.86(d,1H,J=8.3Hz),8.04(d,1H,J=8.3Hz),8.48(d,1H,J=2.7Hz),8.51(s,1H),9.22(d,1H,J=8.3Hz).
FAB-MS(m/z)；619(M+1)+實施例42化合物43的合成向211毫克(0.30毫摩爾)化合物24的4毫升氯仿/甲醇(3/1)溶液中加入56毫克(0.80毫摩爾)的甲硫醇鈉，然后在室溫下攪拌30分鐘。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以得到125毫克(57％)二乙?；幕衔?3。
FAB-MS(m/z)；728(M+1)+重復實施例1步驟B相同的方法，利用125毫克(0.017毫摩爾)二乙?；幕衔?3得到48毫克(44％)的化合物43。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.13(s,3H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),3.45(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.94(s,3H),4.04(s,2H),4.17(d,2H,J=2.9Hz),5.14(d,2H,J=4.6Hz),6.50(br,1H),7.26(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),8.03(d,1H,J=8.8Hz),8.04(d,1H,J=8.8Hz),8.13(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),8.17(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),8.65(d,1H,J=1.7Hz),8.78(br,1H),9.93(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/z)；64.4(M+1)+實施例43化合物44的合成向50毫克(0.07毫摩爾)化合物24的2毫升二氯甲烷溶液中加入59毫克(0.7毫摩爾)的乙硫醇鈉，然后在室溫下攪拌3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將剩余物通過硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99.8/0.2)純化得到19.7毫克(36％)二乙酰化的化合物44。
FAB-MS(m/z)；756(M+1)+重復實施例1步驟B相同的方法，利用19毫克(0.025毫摩爾)二乙?；幕衔?4得到12.5毫克(67％)的化合物44。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.22(t,3H,J=7.5Hz),1.23(t,3H,J=7.5Hz),2.08(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.18(s.3H),2.60(br,4H),3.45(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.94(s,3H),4.07(br,2H),4.19(d,2H,J=4.2Hz),5.14(br,2H),6.49(br,1H),7.26(dd,1H,J=4.9,7.3Hz).8.03(d,1H,J=9.0Hz),8.04(dd,1H,J=8.8Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.16(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),8.65(d,1H,J=1.7Hz),8.79(br,1H),9.94(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；672(M+1)+實施例44化合物45的合成向100毫克(0.16毫摩爾)化合物24的3.5毫升N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(6/1)溶液中加入0.038毫升(0.32亳摩爾)的丙硫醇和44毫克(0.32毫摩爾)的碳酸鉀，然后在室溫下攪拌2小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=95/5)純化以得到32毫克(23％)的化合物45。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；0.93(t,3H,J=7.3Hz),0.94(r,3H,J=7.3Hz),1.59(qt,2H,J=7.2,7.3Hz),1.60(tq,2H,J=7.3,7.2Hz),2.07(dd,1H,J=5.0,13.1Hz),2.18(s,3H),2.57(t,2H,J=7.2Hz),2.58(t,2H,J=7.2Hz),3.45(dd,1H,J=7.6,13.1Hz),3.94(s,3H),4.04(s,2H).4.15(d,2H,J=5.1Hz),5.14(d,2H,J=8.0Hz),6.50(br,1H),7.26(dd,1H,J=5.0,7.3Hz),8.03(d,1H,J=8.9Hz),8.04(d,1H,J=8.7Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,8.9Hz),8.16(dd,J=1.7,8.7Hz),8.65(d,1H,J=1.6Hz),8.80(br.1H),9.93(d,1H,J=1.6Hz).
FAB-MS(m/z)；700(M+1)+實施例45化合物46的合成向70毫克(0.10毫摩爾)化合物24的3.5毫升二甲基甲酰胺/甲醇(6/1)溶液中加入23毫克(0.30毫摩爾)的2-羥乙硫醇及50毫克(0.36毫摩爾)的碳酸鉀，然后在室溫下攪拌1天。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以得到40毫克(51％)二乙酰化的化合物46。
FAB-MS(m/z)；784(M+1)+重復實施例1步驟B相同的方法，利用40毫克(0.051毫摩爾)二乙?；幕衔?6得到20毫克(56％)的化合物46。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=5.1,14.3Hz),2.18(s,3H),2.67(br,4H),3.45(dd,1H,J=7.6,14.3Hz),3.59(br,4H),3.94(s,3H),4.10(s,2H),4.22(d,2H,J=5.9Hz),4.82(br,2H),6.50(s,1H),7.26(dd,1H,5.1,7.6Hz),8.04(d,1H,J=9.0Hz),8.05(d,1H,J=8.7Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.16(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),8.65(d,1H,J=1.7Hz),8.81(s,1H),9.93(d,1H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；700(M+1)+實施例46化合物47的合成向100毫克(0.16毫摩爾)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入100毫克(0.9毫摩爾)的4-巰基吡啶和44毫克(0.32毫摩爾)碳酸鉀，然后在室溫下攪拌2小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99.8/0.2)純化以得到67毫克(63％)二乙?；幕衔?7。
FAB-MS(m/z)；854(M+1)+重復實施例1步驟B相同的方法，利用67毫克(0.10毫摩爾)二乙?；幕衔?7得到45毫克(58％)的化合物47。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.08(dd,1H,J=4.8,14.3Hz),2.19(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.5,14.3Hz),3.95(s,3H),4.97(s,2H),5.12(d,2H,J=4.9Hz),5.18(s,2H),6.53(s,1H),7.30(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),7.37(br,4H),8.07(d,1H,J=9.0Hz),8.10(d,1H,J=8.7Hz),8.19(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.29(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),8.21-8.57(br,4H),8.76(d,1H,J=1.7Hz),8.86(s,1H),9.99(d,1H,J=1.8Hz)FAB-MS(m/z)；770(M+1)+實施例47化合物48的合成向160毫克(0.26毫摩爾)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入290毫克(2.6毫摩爾)的2-巰基吡啶以及83毫克(0.6毫摩爾)的碳酸鉀，然后在室溫下攪拌2小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物在硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99.8/0.2)上純化以得到123毫克(55％)二乙酰化的化合物48。
FAB-MS(m/z)；854(M+1)+重復實施例1步驟B相同的方法，利用20毫克(0.023毫摩爾)二乙酰化的化合物48得到10毫克(53％)的化合物48。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.09(dd,1H,J=4.8,14.2Hz),2.19(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.3,14.2Hz),3.95(s,3H),4.94(s,2H),5.02(d.2H,J=3.4Hz),5.10(d,2H,J=7.7Hz),6.52(s,1H),7.01-7.27(br,5H),7.41(d.2H,J=8.0Hz),7.66(dt,2H,J= 1.1,8,0Hz),8.06(d,1H,J=8.8Hz),8.29(d,1H,J=8.8Hz),8.37(ddd,2H,J=0.8,4.1,8.0Hz),8.72(s,1H),8.81(s,1H),10.02(s,1H)FAB-MS(m/z)；770(M+1)+實施例48化合物49的合成向140毫克(0.10毫摩爾)化合物24的3毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入70毫克(0.60毫摩爾)2-巰基吡啶和50毫克(0.36毫摩爾)的碳酸鉀，然后在室溫下攪拌3小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=95/5)純化以得到17毫克(16％)二乙?；幕衔?9和15毫克(18％)單乙酰化的化合物49。
二乙?；幕衔颋AB-MS(m/z)；856(M+1)+單乙?；幕衔颋AB-MS(m/z)；814(M+1)+重復實施例1步驟B相同的方法，利用17毫克(0.020毫摩爾)二乙酰化的化合物49得到8.7毫克(56％)的化合物49。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.09(dd,1H,J=4.9,14.0Hz),2.19(s,3H),3.30(br,1H),3.95(s,3H),4.96(s,2H),5.03(s,2H),5.15(d,2H,J=2.7Hz),6.52(s,1H),7.28-7.30(m,3H),8.08(d,1H,J=8.8Hz),8.09(d,1H,J=8.8Hz),8.19(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.23(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.59(d,2H,J=4.9Hz),8.61(d,2H,J=4.9Hz),8.74(d,1H,J=1.7Hz),8.80(br,1H),10.0(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；772(M+1)+實施例49化合物50的合成向105毫克(0.15毫摩爾)化合物24的1.8毫升N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(5/1)溶液中加入38毫克(0.30毫摩爾)的4-羥基巰基苯及50毫克(0.36毫摩爾)碳酸鉀，然后在室溫下攪拌12小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=9/1)純化以得到76毫克(63％)二乙?；幕衔?0。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.08(s,3H),2.09(dd,1H,J=2.7,7.6Hz),3.45(dd,1H,J=7.6,14.2Hz),3 94(s,3H),4.44(br,2H),4.56(d,2H,J=5.1Hz),5.11(d,2H,J=4.4Hz)6.50(s,1H),6.73(td,4H,J=2.2,8.9Hz),7.27(m,3H),8.02(d,1H,J=8.9Hz),804(d,1H,J=1.7,8.9Hz),8.09(dd,1H,J=1.7,8.9Hz),8.14(dd,1H,J=1.9,8.9Hz),8.61(d,1H,J=1.7Hz),8.77(s,1H),9.58(s,2H),9.92(d,1H,J=1.4Hz)FAB-MS(m/z)；800(M+1)+實施例50化合物51的合成向70毫克(0.10毫摩爾)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入25毫克(0.21毫摩爾)的2-巰基噻唑啉和28毫克(0.20毫摩爾)的碳酸鉀，然后在室溫下攪拌1小時。向混合物中加入甲醇鈉的甲醇溶液，然后攪拌30分鐘。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=9/1)純化以得到30毫克(38％)化合物51。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(br,1H),2.18(s,3H),3.48(br,5H),3.95(s,3H),4.11(t,2H,J=8.0Hz),4.15(t,2H,J=8.0Hz),4.96(s,2H),5.02(s,2H),5.16(d,2H,J=2.7Hz),6.51(s,1H),7.27(dd,1H,J=4.9,7.2Hz),8.06(d,2H,J=8.8Hz),8.13(dd,1H,J=1.7,8.8.Hz),8.17(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.68(d,1H,J=1.7Hz),8.82(s,1H),9.96(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；786(M+1)+實施例51化合物52的合成向160毫克(0.26毫摩爾)化合物24的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入290毫克(2.6毫摩爾)5-巰基-1-甲基四唑和83毫克(0.6毫摩爾)的碳酸鉀，然后在室溫下攪拌2小時。把反應(yīng)混合物傾入冰水中，通過過濾除去沉淀。過濾物在硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=9/1)上純化得到50毫克(23％)二乙酰化的化合物52。
FAB-MS(m/z)；864(M+1)+重復實施例1步驟B相同的方法，利用50毫克(0.058毫摩爾)二乙?；幕衔?2得到20毫克(44％)的化合物52。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.10(dd,1H,J=4.8,14.2Hz),2.19(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.5,14.2Hz),3.95(s,3H),4.05(s,6H),5.20(s,2H),5.24(s,2H),5.33(s,2H),
6.54(s,1H),7.30(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),8.08(d,1H,J=9.0Hz),8.10(d,1H,J=9.0Hz),8.16(d,1H,J=9.0Hz),8.21(d,1H,J=9.0Hz),8.72(s,1H),8.84(s,1H),9.98(s,1H)FAB-MS(m/z)；780(M+1)+實施例52化合物53的合成向211毫克(0.30毫摩爾)化合物27的5毫升氯仿/甲醇(1/1)溶液中加入56毫克(0.80毫摩爾)的甲硫醇鈉，然后在室溫下攪拌3小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以得到52毫克(26％)化合物53。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.16(s,3H),2.17(s,3H),2.18(s,3H),2.87(dd,1H,J=7.4,14.1Hz),2.88(t,2H,J=7.1Hz),2.89(t,2H,J=7.1.Hz),3.44(t,2H-J=7.1Hz),3.53(t,2H,J=7.1Hz),3.94(s,3H),5.16(d,2H,J=3.9Hz),6.49(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.9.7.4Hz),8.03(d,1H,J=9.0Hz),8.04(d,1H.J=8.8Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,9.0.Hz),8.14(dd,1H,J=17,8.8Hz),8.61(d,1H,J=1.7Hz),8.77(br,1H),9.96(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/z)；672(M+1)+實施例53化合物54的合成向110毫克(0.2毫摩爾)化合物c的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.16毫升(2毫摩爾)的丙烯酰氯，然后在室溫下攪拌5分鐘。緩慢向混合物中加入0.40克(3毫摩爾)氯化鋁，隨后攪拌2.5小時。然后把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以得到二乙酰化的化合物54。重復實施例1步驟B相同的方法，利用二乙?；幕衔?4得到32毫克(25％)的化合物54。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.07(dd,1H,J=4.9,144Hz),2.17(s,3H),2.50(s,6H),3.37(t,2H,J=6.2Hz),3.45(br,1H),3.46(t,2H,J=6.2Hz),3.80(dt,4H,J=1.2,6.2Hz),3.94(s,3H),5.16(d,2H,J=3.9Hz),6.49(s,1H),7.25(dd,1H,J=4.9,7.2Hz),8.03(dd,2H,J=1.9,9.0Hz),8.11(dd,1H,J=1.5,9.0Hz),8.13(dd,1H,J=1.5,9.0Hz),8.62(d,1H,J=1.6Hz),8.77(br,1H),9.96(d,1H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；640(M+1)+實施例54化合物55的合成向126毫克(0.2毫摩爾)化合物A的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.21毫升(2.0毫摩爾)的正丁酰氯，然后在室溫下攪拌5分鐘。向混合物中緩慢加入0.40克(3毫摩爾)的氯化鋁，然后攪拌2.5小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以得到二乙?；幕衔?5。重復實施例1步驟B相同的方法，利用二乙?；幕衔锏玫?1毫克(25％)的化合物55。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.01(t,2H,J=7.3Hz),1.74(tq,2H,J=7.1,7.3Hz),2.01(dd,1H,J=4.9.14.2Hz),2.17(s,3H),2.19(t,2H,J=7.1Hz),3.41(dd,1H,J=7.3,14.2Hz),3.93(s,3H),5.13(d,2H,J=3.9Hz),6.45(s,1H),7.19(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.64(dd,1H,J=2.0,8.8Hz),7.95(d,1H,J=8.8Hz),8.02(d,1H,J=9.0Hz),8.12(dd,1H,J=1.7,9.0Hz),8.59(d,1H,J=1.5Hz),8.78(s,1H),9.41(d,1H,J=1.7Hz)FAB-MS(m/z)；616,618(M+1)+實施例55化合物56的合成向82毫克(0.15毫摩爾)化合物c的2毫升二氯甲烷溶液中加入0.18毫升(1.5毫摩爾)的戊酰氯，然后在室溫下攪拌5分鐘。向混合物中緩慢加入0.27克(2.0毫摩爾)的氯化鋁，隨后攪拌3小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物在硅膠柱色譜上純化(氯仿/甲醇=99/1)以得到59毫克(45％)的化合物56。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.01(t,3H,J=7.6Hz),1.02(t,3H,J=7.6Hz),1.51(br,4H),1.80(s,3H),1.82(br,4H),2.17(dd,1H,J=5.1,14.7Hz),2.31(s,3H),2.77(s,3H),3.15(br,4H),4.02(dd,1H,J=7.4,14.7Hz),4.03(s,3H),5.38(d,2H,J=232Hz),6.99(dd,1H,J=5.1,7.4Hz),7.52(d,1H,J=8.7Hz),7.96(d,1H,J=8.8Hz),8.18(dd,1H,J=17,8.7Hz),8.19(dd,1H,J=1.8,8.8Hz),8.57(d,1H,J=1.5Hz),9.82(d,1H,J=1.6Hz)FAB-MS(m/z)；720(M+1)+實施例56化合物57的合成向127毫克(0.2毫摩爾)化合物g的3.0毫升氯仿溶液中加入48毫克(0.1毫摩爾)的四丁基溴化銨及1毫升的甲醇，接著回流5小時。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99/1)純化以得到21毫克(13％)化合物57。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.18(dd,1H,J=5.1,14.5Hz),2.33(s,3H),2.77(s,3H),4.04(s,3H),4.05(dd,1H,J=7.3,14.5Hz),4.62(d,2H,J=4.9Hz),4.76(d,2H,J=1.0Hz),5.41(d,2H,J=1.5Hz),7.02(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.58(d,1H,J=8.8Hz),8.01(d,1H,J=8.8Hz),8.23(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.25(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),8.64(d,1H,J=1.7Hz),9.88(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；794,796,798(M+1)+實施例57化合物58的合成向105毫克(0.18毫摩爾)化合物d的3毫升氯仿/甲醇(1/1)溶液中加入6.8毫克(0.18毫摩爾)的硼氫化鈉，然后在冰冷條件下攪拌30分鐘。把反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，然后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并于硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99/1)純化以得到85毫克(81％)化合物58。
FAB-MS(m/z)；596(M+1)+實施例58化合物59的合成以與實施例1的步驟B相同的方法，通過重復與實施例57相同的步驟獲得的產(chǎn)物利用73毫克(0.1毫摩爾)化合物27得到37毫克(65％)的化合物59。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.98(br,1H),2.10(br,2H),2.14(s,3H),2.22(br,2H),3.37(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.65(br,2H),3.80(br,2H),3.93(s,3H),4.85(br,2H),5.10(br,2H),5.43(br,1H),50.48(br,1H),6.31(s,1H),7.12(dd,1H,J=6.8,7.3Hz),7.48(br,2H),7.85(br,2H),7.96(d,0.5H,J=1.5Hz),7.97(d,0.5H,J=1.5Hz),8.59(s,1H),9.16(d,0.5H.J=1.5Hz),9.19(d,0.5H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/z)；652(M+1)+實施例59化合物60的合成重復與實施例57相同的方法，用100毫克(0.12毫摩爾)化合物40得到47毫克(51％)的化合物60。
FAB-MS(m/z)；640(M+1)+實施例60化合物61的合成重復與實施例20相同的方法，用68毫克(0.10毫摩爾)的化合物H得到8.7毫克(16％)的化合物61。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.18(s,3H),2.46(s,6H),2.83(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.52(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.56(s,2H),4.08(s,3H),4.71(d,1H,J=15.9Hz),4.80(d,1H,J=15.9Hz),4.90(br,1H),5.46(br,1H),6.80(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24(d,1H,J=8.3Hz),7.41(br,2H),7.53(dt,1H,J=1.1,7.1Hz),7.93(br,2H),9.06(s,1H),FAB-MS(m/z)；549(M+1)+實施例61化合物62的合成在一個30毫升的雙頸燒瓶中放入12.6毫克(0.018毫摩爾)的雙三苯膦氯化鈀(Ⅱ)及4.2毫克(0.022毫摩爾)的CuI，并用氬氣置換空氣。在混合物中加入40毫克(0.059毫摩爾)化合物Ⅰ的3毫升二氯甲烷/二乙胺(2/1)溶液，然后在室溫下攪拌20分鐘。在混合物中加入0.16毫升(1.5毫摩爾)的N-甲基-N-炔丙基芐胺，隨后在室溫下攪拌3小時。過濾除去不溶物之后，減壓蒸發(fā)過濾物。剩余物用硅膠柱色譜(甲醇/氯仿=1/25)純化得到12.3毫克(Z-型30％)的化合物62。
1H-NMR(DMSO-D6)δ；2.02(dd,1H,J=4.9,13.7Hz),2.14(s,3H),2.34(s,3H),3.28(d,2H,J=9.5Hz),3.40(dd,1H,J=7.3,13.7Hz),3.57(s,2H),3.66(s,2H),3.93(s,3H),5.05(d,1H,J=18.1Hz),5.10(d,1H,J=18.2Hz),6.42(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.3),7.29(br,1H),7.37(br,4H),7.58(d,1H,J=1.5,8.8Hz),7.63(d,1H,J=2.2,8.8Hz),7.94(d,1H,J=8.8Hz),8.11(d,1H,J=1.5Hz),8.74(s,1H),9.40(d,1H,J=2.2Hz).
FAB-MS(m/z)；704,706(M+1)+實施例62化合物63的合成向71.4毫克(0.1毫摩爾)二乙?；幕衔?0的3毫升甲醇溶液中加入25毫克10％Pd/C，然后在氫氣氛中回流1小時。過濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)過濾物。通過硅膠柱色譜(氯仿)純化剩余物得到23.0毫克(Z-型，33％)的化合物63。
FAB-MS(m/z),718(M+1)+實施例63化合物64的合成重復與實施例1步驟B相同的方法，利用23毫克(0.033毫摩爾)的化合物63得到8.7毫克(41％)的化合物64。
1H-NMR(CD3OD)δ；2.11(dd,1H,J=5.0.14.1Hz),2.21(s,3H),2.34(s,6H),2.44(s,6H),3.43(dd,1H,J=7.7,14.4Hz),3.55(dd,2H,J=1.5,6.5Hz),3.67(dd,2H,J=1.5,6.5Hz),4.02(s,3H),5.03(d,2H,J=5.8Hz),5.74(dt,1H,J=6.5,11.7Hz),5.80(s,1H),6.87(d,1H,J=11.7Hz),6.88(d,1H,J=11.7Hz),7.05(dd,1H,J=5.0,7.7Hz),7.20-7.58(m,2H),7.68(d,1H,J=8.4Hz),7.86(s,1H),7.95(d,1H,J=88 Hz),9.16(s,1H).
FAB-MS(m/z)；634(M+1)+實施例64化合物65的合成向1.16克(0.64毫摩爾)化合物e的100毫升乙腈溶液中加入823毫克(2.4毫摩爾)的氫溴酸三苯膦，然后在80℃攪拌1小時。向混合物中加入乙酸乙酯，過濾收集沉淀的磷鹽，減壓干燥得到1.22克(67％)粗產(chǎn)的磷鹽。向91毫克(0.1毫摩爾)膦鹽的3毫升二氯甲烷溶液中加入16.5毫克(1.3毫摩爾)的碳酸鉀及3.0毫克(0.011毫摩爾)的18-冠-6，隨后在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中加入2.3毫升(5.0毫摩爾)的丙炔醛，隨后在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨溶液中，隨后用氯仿萃取。萃取液以飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=200/1)純化，得到22.6毫克(E/Z=1/1,37％)的化合物65。
FAB-MS(m/s)；606(M+1)+實施例65化合物66的合成以與實施例1步驟B相同的方法，用22.6毫克(0.037毫摩爾)的化合物65得到13.1毫克(E/Z=1/1,68％)的化合物66。
FAB-MS(m/s)；522(M+1)+實施例66化合物67的合成重復與實施例64的相同方法，用450毫克(0.64毫摩爾)的化合物K得到367毫克(E/Z=1/1,78％)的化合物67％FAB-MS(m/s)；732(m+1)+實施例67化合物68的合成在120毫克(0.02毫摩爾)化合物f的100毫升乙腈溶液中加入823毫克(2.4毫摩爾)三苯膦氫溴酸，隨后在80℃攪拌1小時。向混合物中加入乙酸乙酯，過濾收集沉淀的磷鹽。向磷鹽的3毫升二氯甲烷溶液中加入26毫克(0.2毫摩爾)的叔丁醇鉀及6.0毫克(0.022毫摩爾)的18-冠-6，然后在室溫下攪拌30分鐘。向混合物中加入0.12毫升(0.25毫摩爾)的炔丙醛，然后在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物傾入到飽和氯化銨的水溶液中，然后用氯仿萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，再用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到二乙?；幕衔?8。重復與實施例1的步驟B相同的方法使用二乙?；幕衔锏玫?7.0毫克(E和Z的混合物，13％)的化合物68。
FAB-MS(m/s)；576(M+1)+實施例68化合物69的合成向211毫克(0.3毫摩爾)化合物24的2毫升三氟乙酸溶液中加入0.19毫升(1.5毫摩爾)的三乙基硅烷，然后在冰冷條件下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，過濾收集所得沉淀物，并用己烷洗滌。產(chǎn)品用硅膠柱色譜(氯仿)純化得到150毫克(73％)二乙?；幕衔?9。重復與實施例1的步驟B相同方法用68毫克(0.1毫摩爾)二乙?；幕衔?9得到48毫克(81％)的化合物69。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.98(dd,1H,J=3.8,5.5Hz),2.13(s,3H),3.24(m,5H),3.92(s,3H),3.93(t,2H,J=7.2Hz),3.97(t,2H,7.5Hz),5.01(br,2H),6.30(s,1H),7.11(dd,1H,J=3.8,7.2Hz),7.40(dd,1H,J=1.5,8.3Hz),7.42(dd,1H,J=1.5,8.3Hz),7.84(d,1H,J=8.3Hz),7.86(d,1H,Hz),7.97(d,1H,J=1.2Hz),8.63(br,1H),9.08(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/s)；592,594,596(M+1)+實施例69化合物70a、70b和70c的合成向679毫克(1.2毫摩爾)化合物69的10毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入380毫克(23毫摩爾)的碘化鉀，然后在90℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，隨后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物在硅膠柱色譜(氯仿)上純化，得到300毫克(67％)的化合物70a,89毫克(15％)的化合物70b,42毫克(5％)的化合物70c。
化合物70a1H-NMR(CDCl3)δ；2.20(s,3H),2.47(dd,1H,J=4.8,8.3Hz),3,40(br,9H),4.10(s,3H),4.26(br,1H),4.86(d,1H,J=16.7Hz),4.93(d,1H,J=16.7Hz),5.91(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.8,7.5Hz),7.28(br,2H),7.37(d,1H,J=8.3Hz),7.72(br,1H),7.78(d,1H,J=8.6Hz),8.97(br,1H)FAB-MS(m/s)；776(M+1)+
化合物70b1H-NMR(DMSOd6)δ；2.20(s,3H),2.43(dd,1H,J=4.8,14.3Hz),3.17(t,2H,J=7.1Hz),3.21(t,2H,J=7.1Hz),3.32(dd,1H,J=7.4,14.3 Hz),4.00(s,3H),4.23(br,1H),4.50(br,4H),4.84(d,1H),J=15.9Hz),4 93(d,1H,J=15.9Hz),6.00(br,1H),6.87(dd,1H,J=4.8,7.4Hz),7.32(dd,1H,J=17,8.3Hz),7.34(dd,1H,J=1.7,8.4Hz),7.39(d,1H,J=8.3Hz),7.72(s,1H),7.76(d,1H,J=8.4Hz),8.08(s,1H),8.09(s,1H),9.04(br,1H).
FAB-MS(m/s)；612(M+1)+化合物70c1H-NMR(CDCl3)δ；1.95(dd,1H,J=4.8,14.0Hz),2.13(s,3H),2.92(t,2H,J=7.1Hz),3.16(t,2H,J=7.1Hz),3.34(dd,1H,J=7.4,14.0Hz),3.70(m,4H),3.92(s,3H)4.67(t,2H,J=5.3Hz),4.99(d,1H,J=5.8Hz),6.28(br,1H),7.08(dd,1H,J=4.8,7.4Hz),7.32(dd,1H,J=1.7,8.4Hz),7.34(dd,1H,J=1.7,8.4Hz),7.78(d,1H,J=8.4Hz),7.82(d,1H,J=8.4Hz),8.59(s,1H),9.03(b,1H).
FAB-MS(m/s)；556(M+1)+實施例70化合物71的合成向55毫克(0.1毫摩爾)化合物70c的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.5毫升三乙胺及71毫克(0.4毫摩爾)的異煙酰氯鹽酸鹽，隨后在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物傾入冰冷的1N鹽酸中，隨后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)除去溶劑后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=20/1)純化以得到32毫克(42％)的化合物71。
1H-NMR(CDCl3)δ.1.97(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.12(s,3H),3.30(br,5H),3.91(s,3H),4.58(dt,2H,J=2.2,6.7Hz),4.65(t,2H,J=6.7Hz),4.97(br,2H),6.29(s,1H),7.09(dd,1H,J=4.9,7.1Hz),7.45(d,2H,J=8.6Hz),7.85(br,5H),8.66(s,1H),8.77(d,4H,J=6.1Hz),8.81(d,4H,J=6.1Hz),9.01(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/s)；766(M+1)+實施例71化合物72a和72b的合成重復與實施例23相同的方法，用110毫克(0.2毫摩爾)的化合物c和0.32毫升(2.0毫摩爾)的甲基草酰氯得到一個產(chǎn)品。重復與實施例68相同的方法，用所得產(chǎn)物得到12.2毫克(11％)的化合物72a和37.2毫克(31％)的化合物72b。
化合物72a1H-NMR(CDCl3)δ；2.16(s,3H),2.72(dd,1H,J=4.8,14.4Hz),3.43(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),3.77(s,3H),3.78(s,2H),4.09(s,3H),4.64(d,1H,J=16.3Hz),4.75(d,1H,J=16.3Hz),4.85(br,1H),5.54(br,1H),6.80(dd,1H,J=4.8,7.6Hz),7.36(d,1H,J=7.3Hz),7.39(dt,1H,J=0.8,7.3Hz),7.50(s,2H),7.88(d,1H,J=7.3Hz),7.91(d,1H,J=8.3Hz),8.82(br,1H).
FAB-MS(m/s)；540(M+1)+化合物72b1H-NMR(CDCl3)δ；2.00(dd,1H,J=4.7,14.0Hz),2.15(s,3H),3.30(s,1H),3.65(s,6H),3.84(s,2H),3.90(s,2H),3.93(s,3H),5.00(d,2HJ=5.4Hz),6.33(s,1H),7.12(dd,1H,J=4.7,7.1Hz),7.36(d,1H,J=7.3Hz),7.85(d,1H,J=7.3Hz),7.94(d,1H,J=7.3Hz),7.95(s,1H),8.05(d,1H,J=7.3Hz),8.62(br,1H),9.08(s,1H).
FAB-MS(m/s)；612(M+1)+實施例72化合物73a、73b和73c的合成重復與實施例68和69相同的方法，用141毫克(0.2毫摩爾)化合物27得到56毫克(67％)的化合物73a,3.0毫克(2.4％)的化合物73b和27毫克(23％)的化合物73c。
化合物73aFAB-MS(m/s)；804(M+1)+化合物73b1H-NMR(CDCl3)δ；2.10-2.18(m,4H),2.21(s,3H),2.29(dd,1H,J=4.9,14.3Hz),2.92(t,2H,J=7.4Hz,2.94(t,2H,J=7.4Hz),3.27(dd,1H,J=7.5,14.3Hz),4.24(s,3H),4.26(t,2H,J=7.4Hz),4.28(t,2H,J=7.4Hz),5.02(d,2H,=6.4Hz),6.09(br,1H),6.88(dd,1H,J=2.7,4.7Hz),7.30(d,1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=8.3Hz),7.42(d,1H,J=8.0Hz),7.71(d,1H,J=1.7Hz),7.72(d,J=8.3Hz),8.12(s,1H),8.14(s,1H),9.14(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/s)；640(M+1)+化合物73c
1H-NMR(CDCl3)δ；1.85(s,4H),1.97(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.17(s,3H),2.81(dt,4H,J=10.0,16.0Hz),3.33(dd,1H,J=7.1,14.1Hz),3.50(t,4H,J=6.4Hz),3.92(s,3H),4.49(br,2H),4.99(d,1H,J=5.4Hz),6.27(S,1H),7.07(dd,1H,J=49,7.3Hz),7.32(d,2H,J=8.4Hz),7.78(d,1H,J=8.4Hz),7.82(s,1H),7.83(d,1H,J=8.4Hz)9.03(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/s)；584(M+1)+實施例73化合物74的合成向31毫克(0.05毫摩爾)化合物22的3毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入15毫克10％的Pd/C，隨后于60℃在氫氣氛中攪拌5小時。過濾除去不溶物后，減壓蒸發(fā)過濾物。剩余物用硅膠柱色譜(氯仿)純化，得到12毫克(20％)的化合物74。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.05(br,4H),2.20(s,3H),2.44(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.88(t,2H,J=7.4Hz),2-92(t,2H,J=7.4Hz),3.32(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),3.47(t,2H,J=7.4Hz),3.48(t,2H,J=7.4Hz),3.78(s,6H),4.00(s,3H),4.12(br,1H),4.85(d,1H,J=15.8Hz),4.92(d,1H,J=15.8Hz),5.93(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.30(b,2H),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.70(d,1H,J=1.3Hz),7.74(d,1H,J=7.3Hz)8.98(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(ms)；612(M+1)+實施例74化合物75的合成向50毫克(0.06毫摩爾)化合物70a的3毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.5毫升哌啶，然后在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，隨后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑之后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化得到10毫克(15％)的化合物75。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.55(br,10H)§2.19(s,3H),2.31(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),2.53(br,8H),2.66(br,2H),2.74(br,2H),3.02(br,2H),3.26(dd,1H,J=6.8,7.5Hz),4.09(s,3H),4.93(d,2H,J=10.2Hz),6.09(br,1H),6.86(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.35(br,3H),7.71(d,1H,J=8.6Hz),7.74(d,1H,J=1.5Hz),9.08(br,1H).
FAB-MS(m/s)；690(M+1)+實施例75化合物76的合成重復與實施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩爾)的化合物70a和0.5毫升嗎啉得到24毫克(59％)的化合物76。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.20(s,3H),2.29(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.69(br,8H),2.71(br,4H),3.01(br,4H),3.26(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),3.78(br,8H),3.89(br,1H),4.09(s,3H),4 98(d,2H,J=4.9Hz),6.11(s,1H),6.87(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.34(br,2H),7.70(d,1H,J=8.5Hz),7.71(d,1H,J=8.5Hz),7.74(d,1H,J=1.2Hz),9.12(s,1H),FAB-MS(m/s)；694(M+1)+實施例76化合物77的合成重復與實施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩爾)化合物70a和0.5毫升的二乙胺得到7.3毫克(18％)的化合物77。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.12(t,6H,J=7.2Hz),1.14(t,6H,J=7.2Hz),2.19(s,3H),2.37(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.68(q,4H,J=7.2Hz),2.72(q,4H,J=7.2Hz),2.83(br,4H),2.95(br,4H),3.29(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),4.09(s,3H),4.88(d,1H,J=16.4Hz),4.96(d,1H,J=16.4Hz),6.05(br,1H),6.86(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.29(br,2H),7.36(d,1H,J=8.3Hz),7.70(s,1H),7.73(d,1H,J=8.3Hz),9.03(s,1H).
FAB-MS(m/s)；666(M+1)+實施例77化合物78的合成重復與實施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩爾)化合物70a和1毫升的N-甲基乙醇胺得到8.3毫克(21％)的化合物78。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.60(br,2H),2.18(s,3H),2.31(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.40(s,3H),2.41(s,3H),2.64(t,2H,J=5.1Hz),2.66(t,2H,J=5.1Hz),3.01(br,4H),3.26(br,5H),3.59(t,2H,J=5.1,14.4Hz),3 61(t,2H,J=5.1,14.4Hz),4.08(s,3H),4.89(d,1H,J=16.4Hz),4.98(d,1H,J=16.4Hz),6.19(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.28(d,1H,J=8.3Hz),7.31(d,1H,J=8.3Hz),7.38(d,1H,J=8.3Hz),7.69(br,1H,),7.72(d,1H,J=8.3Hz),9.09(s,1H)FAB-MS(m/s)；670(M+1)+實施例78化合物79的合成重復與實施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩爾)化合物70a和0.5毫升1.0N甲胺的乙醇溶液得到12毫克(34％)的化合物79。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.15(s,3H),2.23(br,1H),2.47(s,3H),2.49(s,3H),2.94(br,2H),3.00(br,6H),3.25(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.08(s,3H),4.88(d,1H,J=16.6Hz),4.95(d,1H,J=16.6Hz),6.21(br,1H),6.85(dd,1H,J=49,7.1Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.31(d,1H,J=8.3Hz),7.39(d,1H,J=8.3Hz),7.69(s,1H),7.71(d,1H,J=8.3Hz),9.08(s,1H).
FAB-MS(m/s)；582(M+1)+實施例79化合物80的合成向78毫克(0.1亳摩爾)化合物70a的3毫升二氯甲烷溶液中加入0.78毫升(6.0毫摩爾)對甲氧基芐胺，接著回流1天。向反應(yīng)混合物中加水，隨后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑之后，剩余物以硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化，得到47毫克(59％)的化合物80。
1H-NMR.(CDCl3)δ；2.16(s,3H),2.33(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),3.02(br,8H),3.25(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.764(s,3H),3.769(s,3H),3.773(s,4H),4.08(s,3H),4.79(d,1H,J=16.7Hz),4.87(d,1H,J=16.7Hz),6.10(br,1H).6.63-7.0(br,5H),7.10-7.34(br,7H),7.67(s,1H),7.71(d,1H,J=8.5Hz),9.05(s,1H)FAB-MS(m/s)；794(M+1)+實施例80化合物81的合成向20毫克(0.026毫摩爾)化合物70a的3毫升二甲亞砜溶液中加入9.8毫克(0.15毫摩爾)的疊氮化鈉，在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加水，過濾除去沉淀物。減壓蒸發(fā)過濾物后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=20/1)純化得到14毫克(89％)的化合物81。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.13(s,3H),3.05(t,2H,J=7.0Hz),3.09(t,2H,J=7.0Hz),3.36(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.66(t,2H,J=7.0Hz),3.69(t,2H,J=7.0Hz),3.92(s,3H),5.00(br,2H),6.30(s,1H),7.10(dd,1H,J=4.9,7.3Hz)7.39(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.41(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.84(d,1H,J=8.3Hz),7.86(d,1H,J=8.3Hz),7.95(dd,1H,J=1.5Hz),8.62(br,1H),9.09(dd,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/s)；606(M+1)+實施例81化合物82的合成重復與實施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩爾)的化合物73a和2.0毫升的哌啶得到16毫克(36％)的化合物82。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.43(br,4H),1.60(br,12H),1.90(br,4H),2.20(s,3H),2.31(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.38-2.50(br,8H),2.78-2.86(br,4H),3.27(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.09(s,3H),4.97(d,2H,J=6.4Hz),6.07(br,1H),6.86(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.30(m,2H),7.38(d,1H,J=8.3Hz),7.700(d,1H,J=8.3Hz),7.703(d,1H,J=1.5Hz),9.07(br,1H).
FAB-MS(m/s)；718(M+1)+實施例82化合物83的合成重復與實施例74相同的方法,用50毫克(0.06毫摩爾)的化合物73a和0.3毫升的嗎啉得到11毫克(26％)的化合物83。
HNMR(DMSO-d6)δ；1.81(br,4H),1.97(dd,1H,J=4.6,14.9Hz),2.19(br,12H),2.21(s,3H),2.83(br,4H),3.59(br,9H),3.92(s,3H),4.98(d,2H,J=4.6Hz),6.28(br,1H),7.07(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.32(d,1H,J=2.0,8.8Hz),7.33(d,1H,J=2.0,8.8Hz),7.77(d,1H,J=8.8Hz),7.81(d,1H,J=8.8Hz),7.83(d,1H,J=1.0Hz),8.57(s,1H),9.04(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(m/s)；722(M+1)+實施例83化合物84的合成重復與實施例74相同的方法，用50毫克(0.06毫摩爾)的化合物73a及0.5毫升的二乙胺得到7.9毫克(19％)化合物84。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；0.97(t,6H,J=7.1Hz),0.98(t,6H,J=7.1Hz),1.81(br,12H),1.97(dd,1H,J=4.9,14.5Hz),2.12(s,3H),2.28(t,2H,J=8.8Hz),2.30(t,2H,J=8.8Hz),2.41-2.49(br,4H),3.30(br,1H),3.92(s,3H),4.99(d,2H,J=5.4Hz),6.28(s,1H),7.07(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.32(dd,1H,J=1.9,8.5Hz),7.33(dd,1H,J=1.9,8.5Hz),7.77(d,1H,J=8.5Hz),7.81(s,1H),7.83(d,1H,J=8.5Hz),8.56(s,1H),9.04(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/s)；694(M+1)+實施例84化合物85的合成步驟A向1.0克(1.25毫摩爾)化合物73a的10毫升二甲亞砜溶液中加入488毫克(7.5毫摩爾)的疊氮化鈉，接著在室溫下攪拌過夜。將水加入反應(yīng)混合物中，過濾收集沉淀物。向310毫克(約0.43毫摩爾)所得產(chǎn)品的5.0毫升的氯仿/甲醇(9/1)溶液中加入2.6克(10毫摩爾)的三苯膦，接著在室溫下攪拌過夜。把水加入反應(yīng)混合物中，接著用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到497毫克(定量的)二氨基化合物。步驟B向58毫克(0.1毫摩爾)二氨基化合物的2.0毫升二氯甲烷溶液中加入0.075毫升(0.5毫摩爾)的異氰酸乙酯，然后在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加水，隨后用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)，得到2.0毫克(2.7％)的化合物85。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；0.99(t,3H,J=7.2Hz),1.00(t,3H,J=7.2Hz),1.78(br,4H),1.97(dd,1H,J=4.8,14.1Hz),2.12(s,3H),2.76(br,4H),3.10(br,8H),3.37(br,1H),3.92(s,3H),5.00(br,2H),5.74(br,2H),5.86(br,2H),6.28(br,1H),7.07(dd,1H,J=4.8,7.3Hz),7.31(d,2H,J=8.4Hz),7.78(d,1H,J=8.4Hz),7.82(s,1H),7.83(d,1H,J=8.4Hz),8.58(s,1H).9.03(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/s)；724(M+1)+實施例85化合物86的合成向58毫克(0.1毫摩爾)實施例84步驟A所得二氨基化合物的2毫升二氯甲烷溶液中加入0.5毫升吡啶和91毫克(0.5毫摩爾)的二碳酸二叔丁酯，然后在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加水，隨后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并以硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物以硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=10/1)純化，得到8.0毫克(10％)的化合物86。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.45(s,18H),1.92(br,4H),2.19(s,3H),2.40(dd,1H,J=4.6,14.4Hz),2.80(br,4H),3.23(br,4H),3.31(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.09(s,3H),4.67(br,2H),4.79(d,1H,J=16.4Hz),4.89(d,1H,J=16.4Hz),5.98(br,1H),6.85(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.25-7.29(m,2H),7.35(d,1H,J=8.3Hz),7.65(br,1H),7.73(d.1H,J=8.3Hz),8.95(s,1H),FAB-MS(m/s)；782(M+1)+實施例86化合物87的合成重復與實施例68相同的方法，用45毫克(0.070毫摩爾)化合物43以得到20毫克(46％)的化合物87。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,13.8Hz),2.14(s,6H),2.16(s,3H),2.79-2.89(br,4H),2.97-3.09(br,4H),3.35(dd,1H,J=7.3,13.8Hz),3.92(s,3H),5.00(br,2H),6.29(s,1H),7.09(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.36(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.38(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.80(d,1H,J=8.5Hz),7.83(d,1H,J=8.5Hz),7.90(d,1H,J=1.5Hz),8.59(br,1H),9.05(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/s)；616(M+1)+實施例87化合物88的合成重復與實施例68相同的方法，用886毫克(1.3毫摩爾)化合物44得到710毫克(85％)化合物88。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.31(t,3H,J=7.3Hz),1.32(t,3H,J=7.3Hz),2.18(s,3H),2.60-2.68(m,5H),2.86(br,2H),2.94(br,2H),3.06(br,2H),3.12(br,2H),3.37(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),4.09(s,3H),4.75(d,1H,J=16.1Hz),4.83(d,1H,J=16.1Hz),5.73(s,1H),6.82(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.33(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.71(d,1H,J=1.2Hz),7.80(d,1H,J=8.5Hz),8.85(br,1H),FAB-MS(m/s)；644(M+1)+實施例88化合物89的合成向77毫克(0.1毫摩爾)化合物70a的2毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.025毫升(0.24毫摩爾)的2-巰基乙酸甲酯及138毫克(1.0毫摩爾)的碳酸鉀，隨后在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入水，隨后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物以硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=20/1)純化得到37毫克(51％)的化合物89。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.96(dd,1H,J=5.3,14.0Hz),2.13(s,3H),3.00(br,8H),3.30(br,1H),3.43(s,2H),3.46(s,2H),3.67(s,3H),3.68(s,3H),3.91(s,3H),5.01(br,2H),6.31(br,1H),7.09(dd,1H,J=5.3,7.7Hz),7.35(dd,1H,J=1.6,8.7Hz),7.37(dd,1H,J=1.6,8.7Hz),7.81(d,1H,J=8.7Hz),7.84(d,1H,J=8.7Hz),7.89(s,1H),8.62(s,1H),9.04(s,1H).
FAB-MS(m/s)；732(M+1)+實施例89化合物90的合成重復與實施例88相同的方法，用77毫克(0.1毫摩爾)化合物70a及0.027毫升(0.24毫摩爾)的3-巰基丙酸乙酯得到43毫克(55％)的化合物90。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.23(t,1H,J=7.1Hz),1.26(t,3H,J=7.1Hz),2.18(br,3H),2.59-3.62(br,5H),2.83-2.89(m,6H),2.96(br,2H),3.02-3.07(br,2H,3.10-3.16(m,2H),3.37(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),4.08(s,3H),4.15(m,4H),4.73(d,1H,J=16.6Hz),4.75(br,1H),4.83(d,1H,J=16.6Hz),5.76(br,1H),6.83(dt,1H,J=4.9,7.6Hz),7.23(dd,1H,J=8.7Hz),7.27(d,1H,J=8.8Hz),7.32(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.70(s,1H),7.80(d,1H,J=8.8Hz),8.83(s,1H).
FAB-MS(m/s)；788(M+1)+實施例90化合物91的合成重復與實施例68相同的方法，用65毫克(0.081毫摩爾)的化合物50得到42毫克(67％)的化合物91。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.7,7.9Hz),2.08(s,3H),3.00-3.05(br.4H),3.15-3.21(br,4H),3.39(br,1H),3.91(s,3H),5.00(br,2H),6.30(s,1H),6.79(dt,4H,J=2.2,8.8Hz),7.32(br,10H),7.79(d,1H,J=8.6Hz),7.83(d,1H,J=8.6Hz),7.86(s,1H),9.04(d,1H,J=1.2Hz),9.54(s,1H),9.55(s,1H)FAB-MS(m/s)；772(M+1)+實施例91化合物92的合成重復與實施例68相同的方法,用38毫克(0.05毫摩爾)化合物51得到22毫克(56％)化合物92。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,13.8Hz),2.06(s,8H),2.13(s,3H),3.21-3.25(m,4H),3.36(dd,1H,J=7.3,13.8Hz),3.92(s,3H),3.94(t,2H,J=7.3Hz),3.97(t,2H,J=7.3Hz),5.01(br,2H),6.30(br,1H),7.10(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.40(d,1H,J=1.7,8.3Hz),7.42(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.84(d,1H,J=7.3Hz),7.86(d,1H,J=8.3Hz),7.98(d,1H,J=1.4Hz),8.63(br,1H),9.08(d,1H,J=1.2Hz),FAB-MS(m/s)；756(M+1)+實施例92化合物93的合成重復與實施例46相同的方法，用31毫克(0.05毫摩爾)化合物69，得到10毫克(26％)的化合物93。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.28(s,3H),2.30(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),3.17-3.21(br,2H),3.33(t,2H,J=7.3Hz),3.42-3.46(m,3H),3.48-3.52(m,2H),3.63(t,2H,J=
7.2Hz),4.09(s,3H),4.99(br,1H),6.27(br,1H),6.88(dd,1H,J=4.9,7.0Hz),7.09(d,2H,J=6.4Hz),7.12(d,2H,J=6.4Hz),7.31(dd,1H,J=1.5,8.3Hz),7.33(dd,1H,J=1.7,8.3Hz),7.43(d,1H,J=8.3Hz),7.68(s,1H),7.76(d,1H,J=8.4Hz),8.21(d,2H,J=6.4Hz),8.34(d,2H,J=6.4Hz),9.19(s,1H).
FAB-MS(m/s)；742(M+1)+實施例93，化合物94的合成重復與實施例47相同的方法，用77毫克(0.1毫摩爾)的化合物70a得到21毫克(28％)的化合物94。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.16(s,3H),2.78(dd,1H,J=4.7,14.4Hz),3.14(br,2H),3.27(t,2H,J=7.2Hz),3.41(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),3.50(br,2H),3.63(t,2H,J=7.2Hz),4.03(s,3H),4.69(br,1H),5.08(br,1H),5.45(br,3H),6.79(dd,1H,J=4.7,7.4Hz),6.99(br,2H),7.25(br,4H),7.40(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.48(br,2H),7.75(s,1H),7.85(d,1H,J=8.5Hz),8.52(br,2H),8.78(s,1H).
FAB-MS(m/s)；742(M+1)+實施例94化合物95的合成重復與實施例68相同的方法，用60毫克(0.089毫摩爾)的化合物53得到20毫克(35％)的化合物95。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.95(m,5H),2.08(s,3H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.55(t,4H,J=7.6Hz),2.86(t,2H,J=7.6Hz),288(t,2H,J=7.6Hz),3.34(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.92(s,3H),4.99(d,1H,J=4.9Hz),6.28(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.32(dd,1H,J=2.7,8.5Hz),7.38(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.79(d,1H,J=8.5Hz),7.83(d,1H,J=1.2Hz),7.84(d,1H,J=8.5Hz),8.57(br,1H),9.04(s,1H).
FAB-MS(m/s)；644(M+1)+實施例95化合物96的合成重復與實施例88相同的方法，用80毫克(0.1毫摩爾)的化合物73a和34毫克(0.20毫摩爾)的2-巰基苯并噻唑，得到35毫克(40％)的化合物96。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,14.0Hz),2.12(s,3H),2.18-2.22(m,4H),2.96-3.00(m,4H),3.33(br,3H),3.44(t,2H,J=2.8Hz),3.91(s,3H),4.97(br,2H),6.29(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.26-7.52(m,6H),7.80-8.00(m,7H),8.56(br,1H),9.07(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/s)；882(M+1)+實施例96化合物97的合成向335毫克(1.5毫摩爾)乙酸鈀(Ⅱ)的5毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.82毫克(6.0毫摩爾)的雙(鄰甲苯基)膦，隨后在氬氣流中室溫攪拌30分鐘。向混合物中加入3.29克(5.0毫摩爾)化合物B的30毫升N,N-二甲基甲酰胺、0.60毫升(80毫摩爾)的三乙胺及0.28毫升(2.1毫摩爾)2-乙烯基吡啶，然后在60℃攪拌3小時。減壓蒸發(fā)溶劑后，用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=50/1)純化得到2.24克(66％)的化合物97。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.79(s,3H),2.13(dd,1H,J=5.1,15.4Hz),2.32(s,3H),2.77(s,3H),3.99(dd,1H,J=7.3,15.4Hz),4.02(s,3H),5.35(br,2H),6.98(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.15(ddd,1H,J=1.0,4.8,7.8Hz),7.47(d,1H,J=8.8Hz),7.48(d,1H,J=7.8Hz),7.69(dt,1H,J=1.7,8.8Hz),7.78(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.83(d,1H,J=16.1Hz),8.01(br,2H),8.08(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),8.46(d,1H,J=1.5Hz),8.63(ddd,1H,J=0.7,1.7,4.9Hz),9.29(d,1H,J=1.5Hz),10.20(s,1H).
FAB-MS(m/s)；683(M+1)+實施例97化合物98的合成重復與實施例57相同的方法，用1.0克(1.4毫摩爾)的化合物97得到870毫克(87％)的化合物98。
FAB-MS(m/s)；685(M+1)+實施例98化合物99的合成重復與實施例1的步驟B相同的方法，用174毫克(0.25毫摩爾)的化合物98得到150毫克(98％)的化合物99。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.04(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.15(s,3H),3.42(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),4.72(s,2H),5.02(d,1H,J=5.4Hz),6.34(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.3Hz)7.26-7.29(m,2H),7.30(d,1H,J=16.1Hz),7.46(dd,1H,J=1.5,8.1Hz)7.65(d,1H,J=8.1Hz),7.85-7.89(m,6H),8.61(dd,1H,J=1.0,3.9HHz),9.46(d,1H,J=1.2Hz).FAB-MS(m/s)；685(M+1)+實施例99化合物100的合成向100毫克(0.15亳摩爾)化合物98的5毫升二氯甲烷溶液中加入54毫克(0.36毫摩爾)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯、75毫克(0.75毫摩爾)的咪唑和0.5毫升的三乙胺，隨后攪拌1小時。反應(yīng)混合物傾入冰冷的水中，隨后用氯仿萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑后，剩余物用己烷研制得到110毫克(92％)的化合物100。
FAB-MS(m/z)；799(M+1)+實施例100化合物101的合成重復與實施例1步驟B相同的方法，利用40毫克(0.25毫摩爾)的化合物100，得到27毫克(68％)的化合物101。
1H-NMR(CDCl3)δ；0.21(s,6H),1.03(s,9H),2.15(s,3H),2.84(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.50(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),4.03(s,3H),4.46(d,1H,J=16.4Hz),4.63(d,1H,J=16.4Hz),4.94(s,2H),5.52(br,1H),6.73(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.14(br,2H),7.16(d,1H,J=8.5Hz),7.42(d,1H,J=7.5Hz),7.44(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.50(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.66(dt,1H,J=1.7,7.5Hz),7.71(d,1H,J=16.1Hz),7.74(s,1H),7.88(d,1H,J=8.5Hz),8.61(d,1H,J=3.9Hz),8.95(s,1H).
FAB-MS(m/z)；715(M+1)+實施例101化合物102的合成向90毫克(0.15毫摩爾)化合物99的3.0毫升的氯仿/甲醇(5/1)溶液中加入104毫克(0.45毫摩爾)的樟腦磺酸，隨后在室溫下攪拌1天。將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，隨后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=20/1)純化，得到64毫克(52％)的化合物102。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.04(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),3.37(s,3H),3.41(dd,1H,J=7.5,14.1Hz),3.93(s,3H),4.63(s,2H),5.01(d,1H,J=17.2Hz),5.06(d,1H,J=17.2Hz),6.38(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24(m,1H),7.29(d,1H,J=16.0Hz),7.46(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),7.61(d,1H,J=7.6Hz),7.79(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.87(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),7.88(d,1H,J=16.0Hz),7.92(d,1H,J=8.7Hz),7.99(d,1H,J=1.0Hz),8.59(d,1H,J=3.8Hz),8.69(s,1H),9.45(d,1H,J=1.4Hz).
FAB-MS(m/s)；615(M+1)+實施例102化合物103的合成重復與實施例101相同的方法，用60毫克(0.10毫摩爾)化合物99的3.0毫升二氯甲烷/乙醇(2/1)溶液和255毫克(1.1摩爾)的樟腦磺酸反應(yīng)，得到23毫克(41％)的化合物103。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.33(3H,J=6.9Hz),2.18(s,3H),2.62(dd,1H,J=4.9,14.5Hz),3.44(dd,1H,J=7.4,14.5Hz),3.66(q,2H,J=6.9Hz),4.08(s,3H),4.67(d,1H,J=15.9Hz),4.71(s,2H),4.82(d,1H,J=15.9Hz),5.77(s,1H),6.82(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.14(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.6Hz),7.21(d,1H,J=16.1Hz),7.32(d,1H,J=8.8Hz),7.46(d,1H,J=8.8Hz),7.47(d,1H,J=8.6Hz),7.64(dd,1H,J=1.7,7.6Hz),7.68(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.80(d,1H,J=16.1Hz),7.83(d,1H,J=1.2Hz),7.83(d,1H,J=8.3Hz),8.63(dd,1H,J=0.7,3.9Hm),9.21(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/s)；629(M+1)+實施例103化合物104的合成在137毫克(0.20毫摩爾)化合物98的3.0毫升二氯甲烷溶液中加入0.13毫升(2.0毫摩爾)N,N-二甲基乙醇胺及510毫克(2.2摩爾)的樟腦磺酸，隨后回流1天。將反應(yīng)傾入到碳酸氫鈉的飽和水溶液中，隨后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到二乙?；幕衔?04。重復與實施1的步驟B相同的方法，利用所得的二乙酰化合物得到21毫克(16％)化合物104。
11H-NMR(DMSO-d6)δ；2.03(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.15(s,3H),2.21(m,8H),3.42(m,1H),3.60(t,2H,J=5.9Hz),3.93(s,3H),4.69(s,2H),4 99(d,1H,J=17.1Hz),5.05(d,1H,J=17.1Hz),6.37(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.24(m,1H),7.30(d,1H,J=16.0Hz),7.46(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.61(d,1H,J=7.9Hz),7.67-7.97(m,5H),8.00(s,1H),8.58(m,1H),8.69(s,1H),9.45(d,1H,J=1.6Hz).
FAB-MS(m/s)；672(M+1)+實施例104化合物105的合成在60毫克(0.10毫摩爾)化合物99的2毫升二氯甲烷溶液中加入0.042毫升(0.3毫摩爾)的三氟乙酸酐，隨后攪拌20分鐘。向該混合物中加入0.022毫升(0.3毫摩爾)乙硫醇，隨后攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒入碳酸氫鈉的飽和水溶液中，用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=20/1)純化，得到26毫克(25％)的化合物105。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.33(t,3H,J=7.3Hz)2.18(s,3H),2.56(q,2H,J=7.3Hz),2.68(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.46(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.85(s,2H),4.08(s,3H),4.65(d,1H,J=16.4Hz),4.69(d,1H,J=16.4Hz),5.75(s,2H),6.81(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.18(m,1H)7.19(d,1H,J=15.9Hz),7.28(dd,1H,J=
1.7,8.8Hz),7.43(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.46(d,1H,J=7.6Hz),7.60(d,1H,J=8.8Hz),7.68(dt,1H,J=1.5,7.6Hz),7.79(br,3H),8.62(dd,1H,J=0.4,3.7Hz),9.13(s,1H).
FAB-MS(m/s)；645(M+1)+實施例105化合物106的合成重復實施例103的方法，利用137毫克(0.20毫摩爾)化合物98的3.0毫升的二氯甲烷溶液、113毫克(0.8毫摩爾)的N,N-二甲基乙硫醇鹽酸鹽和510毫克(2.2毫摩爾)的樟腦磺酸，得到6.1毫克(4.3％)的化合物106。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.03(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.14(s,3H),2.19(s,6H),2.52(br,4H),3.40(br,1H),3.93(s,3H),3.99(s,2H),4.99(d,1H,J=17.1Hz),5.03(d,1H,J= 17.1Hz),6.37(s,1H),7.17(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.23(m,1H),7.30(d,1H,J=15.9Hz),7.47(dd,1H,J=1.7,8.9Hz),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.79(dd,1H,J=1.8,8.9Hz),7.87(dd,1H,J=1.7,8.9Hz),7.88(d,1H,J=15.9Hz),7.90(d,1H,J=8.7Hz),7.9,5(d,1H,J=8.7Hz),7.97(d,1H,J=1.5Hz),8.58(m,1H),8.70(s,1H),9.45(d,1H,J=1.5Hz)FAB-MS(m/s)；688(M+1)+實施例106化合物107的合成重復實施例103的方法，利用137毫克(0.20毫摩爾)化合物98的3.0毫升的二氯甲烷溶液、111毫克(1.0毫摩爾)的2-巰基吡啶和510毫克(2.2毫摩爾)的樟腦磺酸，得到33毫克(24％)的化合物107。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00(dd,1H,J=4.9,14.5Hz),2.13(s,3H),3.40(br,1H),3.92(s,3H),4.66(s,2H),4.95(d,1H,J=17.6Hz),4.99(d,1H,J=17.6Hz),6.32(s,1H),7.16(dd,2H,J=4.9,7.6Hz),7.24(br,1H),7.29(d,1H),7.36(d,1H,J=7.6Hz),7.54(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.67(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.79(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.88(br,3H),7.94(d,1H,J=8.8Hz),8.10(d,1H,J=1.5Hz),8.53(br,1H),8.58(br,1H),8.67(s,1H),9.44(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/s)；694(M+1)+實施例107化合物108的合成重復與實施例103相同的方法，利用68毫克(0.10毫摩爾)化合物98的3.0毫升二氯甲烷溶液、150毫克(1.0毫摩爾)的2-巰基苯并咪唑和510毫克(2.2毫摩爾)的樟腦磺酸，得到22毫克(30％)的化合物108。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.99(dd,1H,J=49,14.1Hz),2.12(s,3H),3.38(dd,1H,J=
4.9,6.9Hz),3.92(s,3H),4.79(d,2H,J=3.4Hz),4.84(d,1H,J=16.4Hz),4.93(d,1H,J=16.4Hz),6.30(s,1H),7.18(br,5H),7.24(d,1H,J=15.9Hz),728(dd,1H,J=15.9Hz),7.38(dd,J=19,7.6Hz),7.60(br,2H),7.79(dt,1H,J=19,7.6Hz),7.87(br,2H),7.94(d,1H,J=8.6Hz),8.15(s,1H),8.59(d,1H,J=1.8Hz),9.21(s,1H),9.43(s,1H),12.2(s,1H).
FAB-MS(m/s)；733(M+1)+實施例108化合物109的合成在68毫克(0.10毫摩爾)化合物97的3.0毫升二氯甲烷溶液中加入0.016毫升(0.22毫摩爾)的乙硫醇和三氟化硼-醚配合物，隨后在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中，接著用氯仿萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=20/1)純化，得到21毫克(27％)的化合物109。
FAB-MS(m/s)；789(M+1)+實施例109化合物110的合成重復與實施例1中步驟B相同的方法，利用21毫克(0.25毫摩爾)的化合物109，得到15毫克(88％)的化合物110。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.22(dt,6H,J=2.5,7.3Hz),2.03(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),2.58(br,4H),3.41(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.93(s,3H),4.98(d,1H,J=17.1Hz),5.04(d,1H,J=17.1Hz),5.43(s,1H),6.35(s,1H),7.18(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.25(br,1H),7.30(d,1H,J=16.1Hz),7.61(br,2H),7.80(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.88(d,1H,J=16.1Hz),7.89(d,1H,J=16.1Hz),7.93(d,1H,J=8.8Hz),7.96(d,1H,J=8.8Hz),8.09(d,1H,J=1.4Hz),8.59(dd,1H,J=0.8,3.2Hz),3.71(s,1H),9.45(d,1H,J=0.6Hz).
FAB-MS(m/s)；705(M+1)+實施例110化合物111的合成重復與實施例96相同的方法，利用1.5克(2.1毫摩爾)的化合物J，得到893毫克(62％)的化合物111。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.81(s,3H),2.16(dd,1H,J=5.1,14.6Hz),2.34(s,3H),2.75(s,3H),4.01(dd,1H,J=7.3,14.6Hz).4.03(s,3H),5.31(d,2H,J=2.0Hz),6.99(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.18(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.6Hz),7.30(d,1H,J=16.1Hz),7.52(d,1H,J=7.6Hz),7.56(d,1H,J=8.8Hz),7.72(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.82(dd,1H,J=1.7,8.8Hz)7.85(d,1H),7.93(d,1H,J=8.8Hz),8.03(dd,1H,J=1.5,8.8Hz),8.09(d,1H,J=1.3Hz),8.66(dd,1H,J=1.0,4.6Hz),9.57(d,1H,J=1.6Hz)10.16(s,1H).
FAB-MS(m/z)；683(M+1)+實施例111化合物112的合成重復與實施例57相同的方法，利用750毫克(1.1毫摩爾)的化合物111得到620毫克(82％)的化合物112。
FAB-MS(m/z)；685(M+1)+實施例112化合物113的合成重復與實施例1中步驟B相同的方法，利用620毫克(0.91毫摩爾)的化合物112得到450毫克(83％)的化合物113。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.99(dd,1H,J=5.0,13.7Hz),2.16(s,3H),3.17(s,1H),3.30(m,1H),3.93(s,3H),4.67(s,2H),5.09(d,2H,J=3.5Hz),7.13(dd,1H,J=5.0,7.3Hz),7.25(dd,1H,J=5.0,7.6Hz),7.41(d,1H,J=16.1Hz),7.48(dd,1H,J=1.5,8.7Hz),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.80(dt,1H,J=1.6,7.6Hz),7.84(dd,1H,J=1.2,8.7Hz),7.85(d,1H,J=8.7Hz),7.94(d,1H,J=8.7Hz),7.95(d,1H,J=16.1Hz),8.29(d,1H,J=0.9Hz),8.59(d,1H,J=4.0Hz),8.69(s,1H),9.16(s,1H).
FAB-MS(m/z)；601(M+1)+實施例113化合物114的合成重復與實施例99相同方法，利用82毫克(0.12毫摩爾)的化合物112得到110毫克(72％)的化合物114。
FAB-MS(m/z)；798(M+1)+實施例114化合物115的合成重復與實施例1中步驟B相同的方法，利用30毫克(0.038毫摩爾)的化合物114，得到12毫克(44％)的化合物115。
1H-NMR,(CDCl3)δ；0.13(s,3H),0.15(s,3H),0.97(s,9H),2.19(s,3H),2.73(dd,1H,J=4.6,14.4Hz),3.48(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.09(s,3H),4.45(d,1H,J=16.5Hz),4.68(d,1H,J=16.5Hz),4.74(d,1H,J=12.2Hz),4.80(d,1H,J=12.2Hz),5.69(br,1H),6.81(dd,1H,J=4.6,73Hz),7.08(d,1H,J=16.1Hz),7.19(ddd,1H,J=0.7,4.9,7.3Hz),7.29(d,1H,J=8.5Hz),7.38(d,1H,J=7.8Hz),7.40(dd,1H,J=1.4,8.5Hz),7.62(br,2H),7.71(d,1H,J=16.1Hz),7.80(s,1H),7.84(d,1H,J=8.5Hz),8.60(d,1H,J=3.9Hz),8.75(s,1H).
FAB-MS(m/z)；715(M+1)+實施例115化合物116的合成重復與實施例1中步驟B相同的方法，利用60毫克(0.10毫摩爾)的化合物113，得到37毫克(40％)的化合物116。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.20(s,3H),2.65(d,1H,J=15.0Hz),3.33(s,3H),3.49(dd,1H,J=7.4,15.0Hz),4.08(s,3H),4.32-4.66(m,4H),5.86(s,1H),6.85(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),6.99(d,1H,J=16.1Hz),7.10(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.36(br,2H),7.39(dd,1H,J=0.5,8.8Hz),7.60(br,4H),7.72(s,1H),7.80(d,1H,J=8.8Hz),8.57(d,1H,J=3.9Hz),8.72(s,1H).
FAB-MS(m/s)；615(M+1)+實施例116化合物117的合成重復與實施例102相同的方法，利用60毫克(0.10毫摩爾)的化合物113，得到32毫克(51％)的化合物117。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.26(t,3H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.63(dd,1H,J=4.6,14.4z),3.34(dd,1H,J=7.4,14.4Hz),3.55(q,2H,J=7.2Hz),4.10(s,3H),4.50(d,1H,J=11.5Hz),4.57(d,1H,J=16.6Hz),4.58(d,1H,J=11.5Hz),4.77(d,1H,J=16.6Hz),5.81(s,1H),6.86(dd,1H,J=4.6,7.5Hz),7.15(br,2H),7.36(d,1H,J=8.6Hz),7.40(d,1H,J=7.8Hz),7.45(dd,1H,J=1.7,8.6Hz),7.64(br,3H),7.74(d,1H,J=16.1Hz),7.84(d,1H,J=8.5Hz),7.87(s,1H),8.61(d,1H,J=3.6Hz),8.86(s,1H).
FAB-MS(m/s)；629(M+1)+實施例117化合物118的合成重復與實施例104相同的方法，利用60毫克(0.10毫摩爾)的化合物113，得到30毫克(46％)的化合物118。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.24(t,3H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.45(q,2H,J=7.3Hz),2.62(dd,1H,J=4.6,14.5z),3.50(dd,1H,J=7.3,14.5Hz),3.71(d,1H,J=14.9Hz),3.77(d,1H,J=14.9Hz),4.10(s,3H),4.46(d,1H,J=16.6Hz),4.71(d,1H,J=16.6Hz),5.80(s,1H),6.87(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.04(d,1H,J=16.7Hz),7.12(ddd,1H,J=0.7,5.2,7.6Hz),7.37(br,2H),7.43(dd,1H,J=1.7,8.6Hz),7.62(br,3H),7.78(s,1H),7.81(d,1H,J=8.6Hz),8.59(d,1H,J=3.9Hz),8.75(s,1H).
FAB-MS(m/s)；645(M+1)+實施例118化合物119的合成重復與實施例106相同的方法，利用60毫克(0.10毫摩爾)的化合物113，得到28毫克(40％)的化合物119。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.00(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.16(s,3H),3.32(br,1H),3.93(s,3H),4.62(s,2H),5.10(s,2H),6.40(s,1H),7.12(br,2H),7.26(br,1H),7.34(d,1H,J=7.9Hz),7.41(d,1H,J=16.1Hz),7.54(dd,1H,J=2.0,8.6Hz),7.65
(br,2H),7.81(br,3H),7.94(s,1H),7.97(d,1H,J=6.9Hz),8.29(s,1H),8.60(s,1H),8.65(d,1H,J=7.1Hz),8.70(s,1H),9.28(s,1H)FAB-MS(m/s)；694(M+1)+實施例119化合物120的合成在90毫克(0.15毫摩爾)化合物113的3.0毫升二氯甲烷溶液中加入235毫克(1.0毫摩爾)2-巰基苯并咪唑和695毫克(3.0毫摩爾)樟腦磺酸，接著回流1天。將該反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中，然后用氯仿/甲醇(9/1)萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。溶劑被減壓蒸發(fā)，得到26毫克(24％)的化合物120。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00(dd,1H,J=4.8,13.9Hz),2.16(s,3H),3.92(m,1H),3.93(s,3H),4.79(s,2H),5.10(s,2H),6.40(s,1H),7.13(br,5H),7 26(dd,1H,J=5.4,6.9Hz),7.41(d,1H,J=16.1Hz),7.59(br,3H),7.84(br,3H),7.94(d,1H,J=8.9Hz),7.95(d,1H,J=16.1Hz),8.29(s,1H),8.59(d,1H,J=4.0Hz),8.71(s,1H),9.30(d,1H,J=1.4Hz),12.6(br,1H).
FAB-MS(m/s)；733(M+1)+實施例120化合物121的合成重復與實施例96相同的方法，利用146毫克(0.20亳摩爾)的化合物67得到57毫克(E和Z的混合物，40％)的化合物121。
FAB-MS(m/s)；709(M+1)+實施例121化合物122的合成重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用57毫克(0.080毫摩爾)的化合物121得到32毫克(64％)的化合物122。
FAB-MS(m/s)；625(M+1)+實施例122化合物123的合成重復與實施例62相同的方法，利用68毫克(0.1毫摩爾)的化合物100，得到34毫克(50％)的化合物123。
FAB-MS(m/z)；802(M+1)+實施例123化合物124的合成重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用40毫克(0.050毫摩爾)的化合物123得到11毫克(31％)的化合物124。
1H-NMR(CDCl3)δ；0.19(s,6H),1.02(s,9H),2.19(s,3H),2.51(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.23(br,4H),3.34(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.08(s,3H),4.38(br,1H),4.80(d,1H,J=16.4Hz),4.88(d,1H,J=16.4Hz),4.96(s,2H),5.89(br,1H),
6.83(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.11(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.3Hz),7.16(d,1H,J=7.6Hz),7.28(br,2H),7.42(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.56(dt,1H,J=2.0,7.6Hz),7.80(d,1H,J=8.8Hz),7.87(d,1H,J=1.0Hz),8.58(ddd,1H,J=0.73,1.7,3.9Hz),9.02(s,1H).
FAB-MS(m/z)；716(M+1)+實施例124化合物125a和125b的合成在80毫克(0.1毫摩爾)化合物123的6毫升氯仿/甲醇(5/1)溶液中加入104毫克(0.45毫摩爾)的樟腦磺酸，隨后在40℃攪拌1天。反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉的飽和水溶液中，接著用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=20/1)純化，得到12毫克(17％)的化合物125a和38毫克(58％)的化合物125b?；衔?25aFAB-MS(m/s)；701(M+1)+化合物125bFAB-MS(m/z)；659(M+1)+實施例125化合物126的合成重復與實施例1的步驟B相同的方法，利用38毫克(0.057毫摩爾)的化合物125b得到21毫克(60％)的化合物126。
1HNMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),2.49(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.19(br,4H),3.34(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.50(s,3H),4.07(s,3H),4.64(d,1H,J=16.7hz),4.65(s,2H),4.75(d,1H,J=16.6Hz),6.04(br,1H),6.82(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.10(dd,1H,J=4.6,7.3Hz),7.14(d,1H,J=7.6Hz),7.22(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.28(d,1H,J=8.5Hz),7.42(dd,1H,J=1.5,8.8Hz),7.56(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.79(s,1H),7.82(d,1H,J=8.8Hz),8.57(d,1H,J=4.8Hz),8.93(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；617(M+1)+實施例126化合物127a和127b的合成重復與實施例102相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩爾)的化合物123得到二乙?；幕衔?27a和127b。重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用二乙酰化合物127a和127b得到14.6毫克(23％)的化合物127a和11.0毫克(18％)的化合物127b。
化合物127a
1H-NMR(CDCl3)δ；1.33(t,3H,J=7.1Hz),2.12(s,3H),2.58(dd,1H,J=4.8,14.4Hz),3.17(br,4H),3.37(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.65(q,2H,J=7.1Hz),4.05(s,3H),4.58(d,1H,J=16.6Hz),4.67(d,1H,J=16.6Hz),4.69(s,2H),5.95(s,1H),6.80(dd,1H,J=4.8,7.3Hz),7.11(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.6Hz),7.15(d,1H,J=7.6Hz),7.17(dd,1H,J=1.8,8.6Hz),7.23(d,1H,J=8.5Hz),7.43(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.56(dt,1H,J=1.8,7.6Hz),7.78(s,1H),7.83(d,1H,J=8.5Hz),8.57(br,1H),8.83(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(m/z)；631(M+1)+化合物127b1H-NMR(CDCl3)δ；1.98(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),2.14(s,3H),3.29(br,4H),3.36(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.92(s,3H),4.71(d,2H,J=5.7Hz),4.98(d,2H,J=4.9Hz),5.21(t,1H,J=5.7Hz),6.30(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.21(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.3Hz),7.32(d,1H,J=7.6Hz),7.35(dd,1H,J=1.7,8.6Hz),7.44(dd,1H,J=1.4,8.6Hz),7.69(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.78(d,1H,J=8.6Hz),7.88(d,1H,J=8.6Hz),7.96(s,1H),8.53(ddd,1H,J=0.7,1.7,4.5Hz),8.59(s,1H),9.10(d,1H,J=1.4Hz)FAB-MS(m/z)；603(M+1)+實施例127化合物128的合成重復與實施例106相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩爾)化合物123得到42毫克(54％)的化合物128。
FAB-MS(m/z)；780(M+1)+實施例128化合物129的合成重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用42毫克(0.057毫摩爾)的化合物128得到13毫克(33％)化合物129。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),2.66(dd,1H,J=4.9,14.4.Hz),3.18(br,4H),3.39(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),4.06(s,3H),4.58(s,2H),4.63(d,1H,J=13.4Hz),4.70(d,1H,J=13.4Hz),5.71(br,1H),6.77(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),7.02(ddd,1H,J=1.1,1.2,7.3Hz),7.12(ddd,1H,J=1.2,4.9,7.6.Hz),7.15(d,1H,J=8.8Hz),7.22(d,2H,J=7.3Hz),7.55(br,4H),7.81(d,1H,J=8.8Hz),7.92(d,1H,J=1.5Hz),8.52(ddd,1H,J=1.0,1.7,4.9Hz),8.59(ddd,1H,J=1.0,1.9,4.9Hz),8.78(s,1H).
FAB-MS(m/z)；679(M+1)+實施例129化合物130的合成重復與實施例62相同的方法，利用600毫克(0.057毫摩爾)化合物114得到423毫克(71％)化合物130。
FAB-MS(m/z)；801(M+1)+實施例130化合物131的合成重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用30毫克(0.037毫摩爾)的化合物130得到9.0毫克(34％)的化合物131。
1H-NMR(CDCl3)δ；0.17(s,3H),0.18(s,3H),1.00(s,9H),2.15(s,3H),2.70(dd,1H,J=4.9,14.3Hz),3.26-3.36(m,4H),3.39(dd,1H,J=7.3,14.3Hz),4.08(s,3H),4.67(d,1H,J=16.4Hz),4.73(d,1H,J=16.4Hz),4.92(s,2H),5.70(br,2H),5.70(br,1H),6.79(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.16(ddd,1H,J=1.2,4.9,7.1Hz),7.20(dt,1H,J=1.0,7.6Hz),7.28(br,2H),7.41(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.62(dt,1H,J=1.9,7.6Hz),7.68(d,1H,J=1.5Hz),7.78(d,1H,J=8.5Hz),8.60(ddd,1H,J=1.0,2.0,4.8Hz),8.90(s,1H).
FAB-MS(m/z)；717(M+1)+實施例131化合物132的合成重復與實施例101相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩爾)的化合物130得到二乙?；幕衔?32。重復與實施例1中步驟B相同的方法，利用二乙?；幕衔?32得到36.5毫克(59％)化合物132。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.12(s,3H),2.86(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.28-3.45(m,4H),3.43(s,3H),3.47(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.06(s,3H),4.43-4.59(m,4H),5.70(br,1H),5.75(br,1H),6.73(dd,1H,J=49,7.3Hz),7.15(ddd,1H,J=1.2,4.9,7.3Hz),7.17(d,1H,J=8.5Hz),7.20(d,1H,J=7.6Hz),7.21(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.60(d,1H,J=1.7Hz),7.61(dt,1H,J=1.7,7.6Hz),7.82(d,1H,J=8.5Hz),8.56(ddd,1H,J=1.0,1.7,4.9Hz),8.72(d,1H,J=1.2Hz)FAB-MS(m/z)；617(M+1)+實施例132化合物133的合成重復與實施例102相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩爾)的化合物130得到二乙?；幕衔?33。重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用二乙酰化的化合物133得到4.9毫克(7.8％)的化合物133。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.31(t,3H,J=7.0Hz),2.13(s,3H),2.78(dd,1H,J=5.1,14.6Hz),3.48(br,4H),3.71(q,2H,J=7.0Hz),4.07(s,3H),4.55-5.13(m,4H),5.71(br,1H),5.75(br,1H),6.76(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.15(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.3Hz),7.22(br,3H),7.36(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.61(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.64(d,1H,J=0.8Hz),7.80(d,1H,J=8.8Hz),8.57(ddd,1H,J=0.9,1.9,4.9Hz),8.83(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；631(M+1)+實施例133化合物134的合成重復與實施例104相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩爾)化合物130得到二乙?；幕衔?34。重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用二乙酰化的化合物134得到16毫克(23％)的化合物134。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.30(t,3H,J=7.3Hz),2.14(s,3H),2.54(q,2H,J=7.3Hz),2.78(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.18-3.34(m,4H),3.52(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),3.88(s,3H),4.08(s,3H),4.53(d,1H,J=16.6Hz),4.63(d,1H,J=16.6Hz),5.68(s,1H),6.78(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.15(ddd,1H,J=1.0,4.8,7.8Hz),7.22(br,3H),7.36(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.61(dd,1H,J=1.7,7.8Hz),7.63(s,1H),7.80(d,1H,J=8.5Hz),8.58(dd,1H,J=0.9,1.7,4.9Hz),8.76(d,1H,J=1.2Hz).
FAB-MS(m/z)；647(M+1)+實施例134化合物135的合成重復與實施例105相同的方法，利用80毫克(0.10毫摩爾)化合物130得到16毫克(23％)的化合物135。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.99(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.12(s,3H),2.13(s,6H),2.50(br,4H),3.20(br,4H),3.34(dd,1H,J=7.1,14.1Hz),3.92(s,3H),3.95(s,2H),4.91(d,1H,J=17.5Hz),4.98(d,1H,J=17.5Hz),6.29(s,1H),7.09(dd,1H,J=4.9,7.1Hz),7.23(ddd,1H,J=0.7,4.9,7.5Hz),7.33(br,2H),7.44(dd,1H,J=1.5,8.4Hz),7.71(dt,1H,J=1.9,7.6Hz),7.82-7.85(m,2H),8.55(dd,1H,J=0.7,1.0,4.9Hz),8.60(s,1H),9.13(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；690(M+1)+實施例135化合物136的合成重復與實施例106相同的方法，利用80毫克(0.1毫摩爾)的化合物130得到45毫克(58％)的化合物136。
FAB-MS(m/z)；780(M+1)+實施例136化合物137的合成重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用45毫克(0.058毫摩爾)的化合物136得到24毫克(59％)的化合物137。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),3.23(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.22-3.34(m,4H),3.51(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),4.04(s,3H),4.55-4.68(m,4H),5.59(br,1H),6.77(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),7.01(ddd,1H,J=1.0,4.9,7.6Hz),7.16(ddd,1H,J=1.0,2.4,7.6Hz),7.23(br,4H),7.34(dd,1H,J=1.5,8.6Hz),7.50(ddd,1H,
J=1.9,7.6,7.9Hz),7.62(dt,1H,J=1.8,7.6Hz),7.67(d,1H,J=1.2Hz),7.79(d,1H,J=8.6Hz),8.53(ddd,1H,J=0.7,1.7,4.7Hz),8.59(ddd,1H,J=0.7,17,4.9Hz),8.93(s,1H)FAB-MS(m/z)；696(M+1)+實施例137化合物138的合成在290毫克(0.40毫摩爾)化合物G的3毫升甲醇/二氯甲烷(1/1)溶液中加入4.5毫克(0.12毫摩爾)的氫硼化鈉，隨后于室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，并用氯仿/甲醇萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿)純化得到120毫克(75％)的羥甲基化合物。
重復與實施例21相同的方法，利用210毫克(0.29毫摩爾)所得的羥甲基化合物得到60毫克(39％)的化合物138。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.95(br,2H),2.15(s,3H),3.20(br,2H),3.80(br,3H),4.39(s,4H),5.05(d,1H,J=7.8Hz),5.15(t,1H,J=6.03Hz),5.46(s,1H),6.98(m,1H),7.53(dd,1H,J=1.7,8.6Hz),7.55(dd,1H,J=1.7,8.8Hz),7.82(d,1H,J=8.6Hz),7.96(d,1H,J=8.8Hz),8.13(d,1H,J=1.2Hz),8.70(br,1H),9.33(d,1H,J=1.5Hz).
FAB-MS(m/s)；576(M+1)+實施例138化合物139的合成重復與實施例9相同的方法，利用48.2毫克(0.0630毫摩爾)化合物1，得到29.0毫克(60％)化合物139。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.96(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.12(s,3H),2.70-2.79(m,4H),3.04-3.10(m,4H),3.35(dd,1H,J=7.3,13.9Hz),3.62(s,3H),3 63(s,3H),3.91(s,3H),4.96(d,1H,J=17.6Hz),5.01(d,1H,J=17.6Hz),6.28(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.33-7.37(m,2H),7.80(d,1H,J=8.5Hz),7.83(d,1H,J=8.6Hz),7.88(m,1H),8.60(br,1H),9.04(m,1H)FAB-MS(m/z)；640(M+1)+實施例139化合物140的合成重復與實施9相同的方法，利用41.8毫克(0.962毫摩爾)化合物3得到27.0毫克(64％)的化合物140。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.19(t,3H,J=7.1Hz),1.20(t,3H,J=7.1Hz),1.96(dd,1H,J=4.9,13.9Hz),2.12(s,3H),2.68-2.77(m,4H),3.03-3.09(m,4H),3.35(dd,1H,J=7.2,13.9Hz),3.91(s,3H),4.08(q,2H,J=7.1Hz),4.09(q,2H,J=1Hz),4.96(d,1H,J=17.7Hz),5.01(d,1H,J=17.7Hz),6.28(s,1H),7.08(dd,1H,J
=4.9,7.2Hz),7.33-737(m,2H),7.79(d,1H,J=8.6Hz),7.83(d,1H,J=8.5Hz),7.88(d,1H,J=1.5Hz),8.60(br,1H),9.04(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；668(M+1)+實施例140化合物141的合成重復與實施例5相同的方法，利用3毫克(0.536毫摩爾)2-吡啶基甲基三苯基溴化及82.8毫克(0.126毫摩爾)的化合物B，得到62.0毫克(E/Z=9/1,67％)的化合物141。
FAB-MS(m/z)；733(M+1)+,735(M+1)+實施例141化合物142的合成重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用62.0毫克(0.0846毫摩爾)的化合物141得到36.6毫克(E/Z=9/1,67％)的化合物142。
FAB-MS(m/z)；649(M+1)+,651(M+1)+實施例142化合物143的合成在28.1毫克(0.0433毫摩爾)化合物142的0.5毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入2.6毫克的氧化鉑，然后在氫氣氛下于室溫攪拌2天。過濾除去反應(yīng)混合物中的不溶物，減壓蒸發(fā)濾液。剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=95/5)純化得到10.6毫克(38％)的化合物143。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.00(dd,1H,J=4.9,14.2Hz),2.12(s,3H),3.16-3.26(m,4H),3.38(dd,1H,J=7.3,14.2Hz),3.91(s,3H),4.94(d,1H,J=18.2Hz),5.00(d,1H,J=18.2Hz),6.31(s,1H),7.14(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.23(m,1H),7.34(d,1H,J=7.8Hz),7.39(m,1H),7.60(m,1H),7.71(m,1H),7.83-7.85(m,2H),7.92(d,1H,J=8.8Hz),8.55(m,1H),8.72(s,1H),9.38(d,1H,J=2.0Hz)FAB-MS(m/z)；651(M+1)+,653(M+1)+實施例143化合物144的合成重復與實施例5相同的方法，利用547毫克(18.2毫摩爾)4-吡啶甲基三苯基氯化及104毫克(0.171毫摩爾)化合物a得到42.2毫克(33％)的化合物144。
FAB-MS(m/z)；758(M+1)+實施例144化合物145的合成重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用40.0毫克(0.0528毫摩爾)的化合物144得到16.1毫克(45％)的化合物145。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；2.06(dd,1H,J=5.0,14.3Hz),2.17(s,3H),3.44(dd,1H,J=7.5,14.2Hz).3.95(s,3H),5.09(d,1H,J=17.2Hz),5.14(d,1H,J=17.2Hz),
6.44(s,1H),7.20(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.23(d,1H,J=16.3Hz),7.36(d,1H,J=16.3Hz),7.62-7.65(m,4H),7.75(d,1H,J=16.3Hz),7.82(d,1H,J=16.3Hz),7.85(m,1H),7.91(m,1H),7.97-8.00(m,2H),8.31(d,1H,J=14Hz),8.54-8.58(m,4H),8.77(s,1H),9.45(d,1H,J=1.6Hz)FAB-MS(m/z)；674(M+1)+實施例145化合物146的合成重復與實施例9相同的方法，利用21.3毫克(0.0316毫摩爾)化合物145得到6.7毫克(31％)化合物146。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.97(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.12(s,3H),3.02-3.16(m,8H),3,35(dd,1H,J=7.3,14.1Hz),3.91(s,3H),4.93(d,1H,J=17.6Hz),4.97(d,1H,J=17.6Hz),6.30(s,1H),7.08(dd,1H,J=4.9,7.3Hz),7.33-7.38(m,6H),7.79-7.84(m,2H),7.85(m,1H),8.45-7.48(m,4H),8.61(m,1H),9.08(m,1H)FAB-MS(m/z)；678(M+1)+實施例146化合物147的合成向70.0毫克(0.0824毫摩爾)粗鹽的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入11.6毫克(0.0839毫摩爾)的碳酸鉀及0.9毫克(0.034毫摩爾)的18-冠-6，隨后在室溫下攪拌5分鐘，上述的粗鹽用51.3毫克(0.0883毫摩爾)的化合物e和44.1毫克(0.128毫摩爾)的三苯膦氫溴酸重復與實施例64中相同的方法得到。在混合物中加入10.2毫克(0.106毫摩爾)的2-咪唑甲醛，隨后在室溫下攪拌4天。在過濾除去反應(yīng)混合物中的不溶物后、減壓蒸發(fā)濾液。剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=95/5)純化得到34.2毫克(69％)化合物147。
FAB-MS(m/z)；644(M+1)+實施例147化合物148的合成重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用34.2毫克(0.0532毫摩爾)的化合物147得到22.3毫克(E/Z=1/3,75％)的化合物148。
FAB-MS(m/z)；560(M+1)+實施例148化合物149的合成重復與實施例9相同的方法，利用10.1毫克(0.0181毫摩爾)化合物148，得到6.9毫克(69％)的化合物149。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.99(dd,1H,J=4.9,14.1Hz),2.15(s,3H),3.04-3.07(m,2H),3.15-3.19(m,2H),3.37(dd,1H,J=7.4,14.1Hz),3.92(s,3H),4.98(d,1H,J=17.2Hz),5.03(d,1H,J=17.2Hz),6.33(s,1H),7.02(br.2H),7.10(dd,1H,J=4.9,7.4Hz),7.32(m,1H),7.36(m,1H),7.48(m,1H),7.81(m,1H),7.94(m,
1H),8.05(m,1H),8.61(s,1H),9.09(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；562(M+1)+實施例149化合物150的合成向75.4毫克(0.124毫摩爾)的化合物a的3毫升氯仿溶液中加入0.15毫升(1.31毫摩爾)的丙二酸二甲酯及0.015毫升的哌啶，在回流下攪拌12小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物傾入4N鹽酸中，然后用氯仿萃取。用氯化鈉的飽和水溶液洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物利用甲醇采用研制作用(trituration)來純化，得到88.9毫克(86％)的化合物150。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.80(s,3H),2.14(dd,1H,J=5.1,14.6Hz),2.28(s,3H),2.81(s,3H),3.89(s,3H),3.92(s,3H),3.99(dd,1H,=7.5,14.6Hz),4.01(s,3H),4.03(s,3H),4.09(s,3H),5.36(s,2H),7.00(dd,1H,J=5.1,7.5Hz),7.53(d,1H,J=9.3Hz),7.61-7.65(m,2H),7.92(d,1H,J=8.8Hz),7.98(s,1H),8.04(s,1H),8.18(d,1H,J=1.7Hz),9.37(d,1H,J=1.7Hz).
FAB-MS(m/z)；836(M+1)+實施例150化合物151的合成重復與實施例9相同的方法，利用81.7毫克(0.0978毫摩爾)的化合物150，得到65.9毫克(80％)的化合物151。
FAB-MS(m/z)；840(M+1)+實施例151化合物152的合成向56.5毫克(0.0673毫摩爾)的化合物151的二氯甲烷(3毫升)/甲醇(0.6毫升)的混合溶液中加入32.8毫克的碳酸鉀，然后在室溫下攪拌6小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，用氯仿萃取。用氯化鈉的飽和水溶液洗滌有機層，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到33.4毫克(66％)的化合物152。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),2.80(dd,1H,J=4.8,14.4Hz),3.37(d,2H,J=7.8Hz),3.41-3.47(m,2H),3.53(dd,1H,J=6.8,14.2Hz),3.73(s,3H),3.75(s,3H),3.75(m,1H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),3.95(m,1H),4.09(s,3H),4.67(d,1H,J=16.6Hz),4.73(d,1H,J=16.6Hz),5.11(br,1H),5.42(s,1H),6.77(dd,1H,J=4.8,7.6Hz),7.14(m,1H),7.18(d,1H,J=8.3Hz),7.29(m,1H),7.82(d,1H,J=8.8Hz),7.88(d,1H,J=1.5Hz),8.69(m,1H).
FAB-MS(m/z)；756(M+1)+實施例152化合物153的合成向10毫克(0.016毫摩爾)的化合物122的3毫升甲醇溶液中加入10毫克10％的Pd/C，在氫氣氛下回流一天。過濾除去不溶物，減壓蒸發(fā)濾液。剩余物用硅膠柱色譜(氯仿)純化，得到2.7毫克(27％)的化合物153。
1HNMR(CDCl3)δ；0.97(t,3H,J=7.3Hz),1.40-1.47(m,2H),1.67-1.78(m,2H),2.19(s,3H),2.35(dd,1H,J=4.7,14.5Hz),2.83(t,2H,J=7.8Hz),3.22-3.31(m,5H),4.08(s,3H),4.88(d,2H,J=1.7Hz),5.98(br,1H),6.84(dd,1H,J=4.7,7.3Hz),7.16(d,1H,J=7.7Hz),7.26-7.36(m,4H),7.60(ddd,1H,J=2.0,5.9,7.7Hz),7.68-7.73(m,3H),8.61(d,1H,J=4.0Hz),9.04(brs,1H).
FAB-MS(m/z)；629(M+1)+實施例153化合物154的合成向67.9毫克(0.117毫摩爾)化合物e的3毫升二氯甲烷溶液中加入0.02毫升(0.26毫摩爾)的氯甲基甲基醚和0.02毫升(0.12毫摩爾)的N,N-二異丙基乙胺，混合物在室溫下攪拌8小時。加入1N氫氧化鈉的水溶液后，將反應(yīng)混合物用氯仿萃取。有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用甲醇研制得到53.8毫克(74％)二乙?；幕衔?54。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.80(s,3H),2.16(dd,1H,J=5.0,14.6Hz),2.28(s,3H),2.86(s,3H),3.49(s,3H),3.99(dd,1H,J=7.5,14.6Hz),4.01(s,3H),4.80(s,2H),4.86(s,2H),5.41(d,1H,J=17.6Hz),5.46(d,1H,J=17.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.44(m,1H),7.54(m,2H),7.61(m,1H),7.94(D,1H,J=8.6Hz),8.09(m,1H),9.23(m,1H),FAB-MS(m/z)；625(M)+重復與實施例1中的步驟B相同的步驟，利用51.2毫克(0.0819毫摩爾)二乙?；幕衔?54，得到39.2毫克(88％)的化合物154。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.18(s,3H),2.74(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.46(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),3.51(s,3H),4.09(s,3H),4.67(d,1H,J=16.4Hz),4.75(s,2H),4.78(d,1H,J=16.4Hz),4.80(s,2H),4.88(s,1H),6.46(s,1H),6.81(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.29(d,1H,J=8.3Hz),7.39(m,1H),7.41(m,1H),7.51(m,1H),7.92(m,2H),8 93(d,1H,J=1.0Hz)FAB-MS(m/z)；541(M)+實施例154化合物155的合成重復與實施例153相同的方法，利用49.1毫克(0.0804毫摩爾)的化合物f得到24.8毫克(44％)的二乙?；幕衔?55。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.81(s,3H),2.17(dd,1H,J=5.0,14.4Hz),2.26(s,3H),2.87(s,3H),3.49(s,3H),@3.50(s,3H),3.99(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),4.01(s,3H),4.80(s,2H),4.83(s,2H),4.84(s,2H),4.86(s,3H),5.43(d,1H,J=17.6Hz),5.48(d,1H,J=17.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.55(m,1H),7.62(m,
1H),7.92(m,2H),8.06(d,1H,J=1.2Hz),9.23(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；699(M)+重復與實施例1中的步驟B相同的方法，利用24.8毫克(0.0355毫摩爾)二乙?；幕衔?55得到19.9毫克(71％)的化合物155。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.20(s,3H),2.45(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.34(dd,1H,J=7.5,14.4Hz),3.49(s,3H),3.50(s,3H),3.50(s,3H),4.10(s,3H),4.19(s,3H),4.18(s,1H),4.80(s,6H),4.82(s,2H),4.89(d,1H,J=15.8Hz),4.96(d,1H,J=15.8Hz),5.87(s,1H),6.87(dd,1H,J=4.9,7.5Hz),7.41(d,1H,J=8.6Hz),7.49(m,2H),7.82(d,1H,J=8.8Hz),7.90(d,1H,J=1.5Hz),9.16(d,1H,J=1.0HZ).
FAB-MS(m/z)；615(M)+實施例155化合物156的合成重復與實施例153相同的方法，利用46.0毫克(0.0753毫摩爾)的化合物f和0.02毫升(0.22毫摩爾)的氯甲基乙基醚得到50.9毫克(94％)二乙酰化的化合物156。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.17(t,3H,J=7.1Hz),1.19(t,3H,J=7.1Hz),1.81(s,3H),2.17(dd,1H,J=5.1,14.4Hz),2.26(s,3H),2.86(s,3H),3.74(q,2H.J=7.1Hz),3.75(q,2H,J=7.1Hz),3.98(dd,1H,J=7.3,14.4Hz),4.01(s,3H),4.85(s,2H),4.85(s,2H),4.87(s,2H),4.88(s,3H),5.42(d,1H,J=17.6Hz),5.47(d,1H,J=17.6Hz),7.01(dd,1H,J=5.1,7.3Hz),7.54(m,2H),7.61(m,1H),7.90(d,1H,J=8.6 Hz),8.05(d,1H,J=1.7Hz),9.23(m,1H)FAB-MS(m/z)；727(M)+重復與實施例1中步驟B相同的方法，利用50.9毫克(0.0700毫摩爾)二乙酰化的化合物156得到23.1毫克(51％)的化合物156。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.30(t,6H,J=7.1Hz),2.20(s,3H),2.41(dd,1H,J=4.9,14.4Hz),3.32(dd,1H,J=7.6,14.4Hz),3.73(q,2H,J=7.1Hz),3.73(q,2H,J=7.1Hz),4.08(s,1H),4.10(s,3H),4.81(s,2H),4.83(s,2H),4.85(s,4H),4.91(d,1H,J=16.8Hz),4.98(d,1H,J=16.8Hz),5.91(s,1H),6.88(dd,1H,J=4.9,7.6Hz),7.42(d,1H,J=8.3Hz),7.49(m,2H),7.81(d,1H,J=8.5Hz),7.90(d,1H,J=1.2Hz),9.18(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；643(M)+實施例156化合物157的合成向45.0毫克(0.0854毫摩爾)化合物h的2毫升二氯甲烷溶液中加入0.1毫升(1.3毫摩爾)的2-甲氧基乙醇和36.2毫克(0.156毫摩爾)的(±)10-樟腦磺酸，在室溫下攪拌2天。在加入碳酸氫鈉的飽和水溶液后，將反應(yīng)混合物用氯仿萃取。有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用制備TLC法(氯仿/甲醇=95/5)純化得到19.9毫克(36％)的化合物157。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.19(s,3H),2.42(dd,1H,J=4.6,14.3Hz),3.32(dd,1H,J=7.2,14.3Hz),3.41(s,3H),3.43(s,3H),3.60-3.64(m,4H),4.09(s,3H),4.17(br,1H),4.77(s,2H),4.80(s,2H),4.89(d,1H,J=16.6Hz),4.97(d,1H,J=16.6Hz),5.95(br,1H),6.87(dd,1H.J=4.6,7.2Hz),7.43(d,1H,J=8.5Hz),7.47(m,1H),7.53(d,1H,J=8.5Hz),7.85(d,1H,J=3.5Hz).7.91(s,1H),9.10(s,1H).
FAB-MS(m/z)；643(M)+參考實施例1化合物A的合成冰冷卻下，向5.00克(9.07毫摩爾)化合物c(日本公開的未審查專利申請?zhí)?95588/88)的100毫升10％甲醇/氯仿混合物溶液中加入1.62克(9.10毫摩爾)的N-溴代琥珀酰亞胺，然后在室溫下攪拌8.5小時。過濾分離沉淀的晶體并干燥，得到3.59克(63％)的化合物A。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.18(dd,1H,J=5.1,14.5Hz),2.30(s,3H),2.83(s,3H),4.00(dd,1H,J=7.5,14.5Hz),4.03(s,3H),5.40(d,1H,J=17.5Hz),5.44(d,1H.J=17.5Hz),6.98(dd,1H,J=5.1,7.5Hz),7.44(d,1H,J=8.7Hz),7.47(m,1H),7.57(m,1H),7.64(dd,1H,J=2.0,8.7Hz),7.96(d,1H,J=8.4Hz),8.10(m,1H),9.39(d,1H,J=2.0Hz).
FAB-MS(m/z)；630(M)+,632(M+2)+參考實施例2化合物B的合成將501毫克(0.794毫摩爾)化合物A和111毫克(0.792毫摩爾)六亞甲基四胺的5毫升三氟乙酸溶液回流攪拌4小時，然后加入水。過濾收集所得不溶物，用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99/1)純化，然后用甲醇研制得到296毫克(57％)的化合物B。
1H-NMR(DMSO-d6)δ；1.70(s,3H),2.25(s,3H),2.32(dd,1H,J=5.0,14.8Hz),2.68(s,3H),3.90(dd,1H,J=7.5,14.8Hz),3.96(s,3H).5.44(d,1H,J=17.7Hz),5.49(d,1H,J=17.7Hz),7.35(dd,1H,J=5.0,7.5Hz),7.69(m,1H),8.05(d,1H,J=8.8Hz),8.13(m,1H),8.21(d,1H,J=8.7Hz),8.67(m,1H),9.24(d,1H,J=1.9Hz),10.24(s,1H).
FAB-MS(m/z)；658(M)+,660(M+2)+參考實施例3化合物C的合成將化合物B(237毫克，0.360毫摩爾)、64.2毫克(0.0556毫摩爾)的四(三苯膦)鈀和44.6毫克(0.454毫摩爾)乙酸鉀溶于2毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，溶液于100℃下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加水，然后用氯仿萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅酸柱色譜(氯仿/甲醇=99/1純化，得到71.2毫克(34％)的化合物C。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.79(s,3H),2.15(dd,1H,J=5.1,14.7Hz).2.25(s,3H),2.71(s,3H),4.00(dd,1H,J=7.7,14.7Hz),4.02(s,3H),5.30(s,2H),7.02(dd,1H,J=5.1,7.7Hz),7.34(m,1H),7.54(m,2H),8.01(d,1H,J=8.8Hz),8.08(m,1H),9.43(d,1H,J=1.2Hz),9.16(d,1H,J=8.1Hz),10.19(s,1H).
FAB-MS(m/z)；580(M+1)+參考實施例4化合物D的合成向1.02克化合物c(日本公開的未審查專利申請295588/88)的50毫升1,2-二氯甲烷溶液中滴加0.17毫升發(fā)煙硝酸，混合物在室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉的飽和水溶液，隨后用氯仿萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿/甲醇=99/1)純化得到537毫克(49％)的化合物D。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.82(s,3H),2.26(dd,1H,J=5.4,14.6Hz),2.31(s,3H),2.70(s,3H),4.03(s,3H),4.07(dd,1H,J=7.5,14.6Hz),5.38(s,2H),6.99(dd,1H,J=5.4,7.5Hz),7 48-7.59(m,3H),7.96-8.08(m,2H),8.03(m,1H),10.02(s,1H)FAB-MS(m/z)；597(M+1)+參考實施例5化合物E的合成將50.0毫克(0.0839毫摩爾)化合物D和175毫克(1.25毫摩爾)六亞甲基四胺的1毫升三氟乙酸溶液回流攪拌2小時。加水之后，將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉的飽和水溶液中和，隨后用氯仿萃取。萃取液用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到化合物E。
1H-NMR(CDCl3)δ；1.83(s,3H),2.29(dd,1H,J=5.3,14.7Hz),2.34(s,3H),2.64(s,3H),4.05(s,3H),4.12(dd,1H,J=7.5,14.7Hz),5.34(d,1H,J=17.6Hz),5.40(d,1H,J=17.6Hz),7.02(dd,1H,J=5.3,7.5Hz),7.54(d,1H,J=9.3Hz),8.07(d,1H,J=8.6Hz),8.15(m,1H),8.37(m,1H),8.50(d,1H,J=1.5Hz),8.90(d,1H,J=2.2Hz),10.24(s,1H).
FAB-MS(m/z)；625(M+1)+參考實施例6化合物F的合成將甲醇(3毫升)加到1.4克(60-65％，約2.6毫摩爾)硝酸汞(Ⅱ)一水合物中，然后在室溫下攪拌5分鐘，接著向混合物中依次加入在12毫升氯仿中的551毫克(1.0毫摩爾)化合物C(日本公開的未審查專利申請295588/88)溶液和660毫克(2.6毫摩爾)碘，所得混合物于室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾入150毫升(1N)硫代硫酸鈉飽和水溶液中，然后用氯仿萃取。萃取液用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用硅膠柱色譜(氯仿)純化得到750毫克(93％)化合物F。
1H-NMR(CDCl3)δ；2.14(s,3H),3.00(dd,1H,J=4.6,14.5Hz),3.72(dd,1H,J=4.6,7.6Hz),4.09(s,3H),4.31(d,1H J=16.6),4.59(d,1H,J=16.6Hz),5.39(br,1H),5.54(br,1H),6.78(dd,1H,J=6.0,7.6Hz),7.13(d,1H,J=8.5Hz),7.45(dd,1H,J=1.7,8.5Hz),7.72(d,1H,J=8.7Hz),7.76(dd,1H,J=1.7,8.7Hz),8.16(d,1H,J=1.5Hz)8.83(d,1H,J=1.0Hz).
FAB-MS(m/z)；804(M+1)+參考實施例7化合物G的合成重復與參考實施例6相同的方法，利用23.4毫克(0.05毫摩爾)K-252a得到11毫克(86％)化合物G。
1H-NMR(CDC13)δ；1.80(s,3H),2.11(dd,1H,J=7.3,16.2Hz),2.24(s,3H),2.79(s,3H),3.97(dd,1H,J=7.3,9.3Hz),4.00(s,3H),5.32(m,2H),6.93(dd,1H,J=2.7,7.6Hz),7.27(m,1H),7.68(d,1H,J=8.8Hz),7.78(m,2H),8.32(br,1H),9.52(br,1H).
FAB-MS(m/z)；720(M+1)+實施例157骨髓ChAT活性試驗使用美國專利5,461,146第26和27欄中的實施例6和7所描述的方法，在從胚胎鼠制備的分離骨髓培養(yǎng)物上進行了精選的環(huán)取代的K-252a衍生物對ChAT活性的效應(yīng)的試驗。ChAT是催化神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿合成的酶，而且它是膽堿能神經(jīng)元的特殊生化標記。在骨髓中，大部分的膽堿能神經(jīng)元是運動神經(jīng)元。因此該酶的測試可作為膽堿的神經(jīng)元存活和/或該酶調(diào)節(jié)的一個和多個因素的效應(yīng)指標。
該化合物以30nM和300nM測試，數(shù)據(jù)總結(jié)于表3中。使ChAT活性至少比對照活性增加120％的化合物才被看作是有活性的。
表3脊髓ChAT活性
實施例158基底前腦ChAT活性試驗測試了本發(fā)明的化合物在基底前腦培養(yǎng)物中增加存活和提高ChAT活性的能力。在這些培養(yǎng)物中，ChAT活性是膽堿能神經(jīng)元的生化標記(在培養(yǎng)物中少于5％的細胞)，膽堿能神經(jīng)元代表了海馬形成、嗅核、腳間核、皮層、杏仁核和部分丘腦中大部分的膽堿輸入。本發(fā)明代表性的化合物不僅增加了ChAT活性，而且還增加了基底前腦培養(yǎng)物中神經(jīng)元的總體存活。
利用鼠胚胎，從17或18天的胚胎中剖割出基底前腦，用DispaseTM(中性蛋白酶，Collaborative Research)分離細胞。神經(jīng)元以5×104細胞/孔(1.5×105細胞/平方厘米)置于預(yù)先以聚-1-鳥氨酸和層粘連蛋白(laminin)覆蓋的96孔板的孔中。細胞在5％CO2、95％空氣的濕氣氛中于37℃在含0.05％牛血清白蛋白(BSA)(Bottenstein等，同上)的無血清N2培養(yǎng)基上培養(yǎng)。ChAT活性在體外于第6天測試，所使用的方法是根據(jù)McManaman等(同上)和Glicksman等(J.Neuroche.61:210-221,1993)的Fonnum程序的改進方法。
該化合物測試濃度在10mM到500mM之間，數(shù)據(jù)概括在表4中。ChAT活性比對照活性至少增加120％的化合物被看作是有活性的。
表4基底前腦ChAT活性
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員都會認識到對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行的改變和改善都不偏離本發(fā)明的精神。因此在所附的權(quán)利要求中意圖覆蓋所有落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的等效方案。本申請公開中所引用的所有文獻均在此用作參考文獻。
權(quán)利要求
1．一種通式(Ⅰ)限定的化合物或其可藥用的鹽
其中R1和R2中的一個選自a)-CO(CH2)jR4，其中j是1-6,R4選自1)氫或鹵素；2)-NR5R6，其中R5和R6分別是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低級烷基氨基羰基或低級烷氧羰基，或者R5和R6與-個氮原子結(jié)合形成一個雜環(huán)；3)N3；4)-SR27，其中R27選自ⅰ)氫；ⅱ)取代的低級烷基；ⅲ)未取代的低級烷基；ⅳ)取代的芳基；ⅴ)未取代的芳基；ⅵ)取代的雜芳基；ⅶ)未取代的雜芳基；ⅷ)取代的芳烷基；ⅸ)未取代的芳烷基；ⅹ)噻唑啉基；ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28選自H或低級烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；以及5)OR29(其中R29是H，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，或COR30(其中R30是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基或未取代的雜芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或與R4相同；c)-(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氫，-CONR5R6或CO2R33(其中R33是氫或低級烷基)，R32是氫或低級烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2到6,R7是鹵素，CO2R8(其中R8是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基或未取代的雜芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9(其中R9是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，?；〈姆蓟蛭慈〈姆蓟?，SR27B(其中R27B與R27相同)，NR10R11(其中R10和R11與R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氫，低級烷基，CO2R8A(其中R8A與R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9A(其中R9A與R9相同)，或NR10AR11A(其中R10A和R11A與R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A與R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13與R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低級烷基；R1或R2中的另一個選自(j)氫，低級烷基，鹵素，?；趸?，NR14R15(其中R14或R15中的一個是氫或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，?；?，氨基甲酰基，低級烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基或未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低級烷基或亞烷基；(1)-CH2R35，其中R35是OR36(其中R36是三-低級烷基甲硅烷基，其中的三個低級烷基基團是相同或不同的，或與R29相同)，或SR37(其中R37與R27相同)；(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16與R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38與R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39與R31相同，R40與R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17與R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18與R12相同；(r)-CH=C(CO2R33B)2，其中R33B與R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19與R13相同；R3是氫，?；虻图壨榛?；X選自a)氫；b)甲?；?；c)低級烷氧基羰基；d)-CONR20R21，其中R20和R21分別是氫；低級烷基；-CH2R22，其中R22是羥基，或-NR23R24(其中R23或R24中的一個是氫或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，或是α-氨基酸的羧基中的羥基被除去后的殘基，或者R23和R24與一個N原子結(jié)合形成雜環(huán)基)；e)-CH=N-R25，其中R25是羥基，低級烷氧基，氨基，胍基或咪唑基氨基；Y是羥基，低級烷氧基，芳烷氧基或酰氧基；或X和Y結(jié)合起來表示-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,CH2OC(=S)O-,CH2NR26C(=O)-(其中R26是氫或低級烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-或-CH2OC(CH3)2O-；W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧；
2．權(quán)利要求1的化合物，其中a)R1和R2中的一個選自-(CH2)kR7,-CH=CH(CH2)mR12,-C≡C(CH2)nR13,-CO(CH2)jSR27和-CH2OR44，其中R44是甲氧基甲基，乙氧基甲基或甲氧基乙基；R1和R2中的另一個選自-(CH2)rR17,-CH=CH(CH2)tR18,-C≡C(CH2)uR19,NR14R15，氫，鹵素、硝基，-CH2O，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，-CO(CH2)qSR27,-CH2R35，其中R35是OR36，以及-CH2SR37，其中R37選自低級烷基、吡啶基和苯并咪唑；b)k和r分別為2,3或4；c)j和q分別是1或2；d)R7和R17是1)分別選自苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或四唑基；或者2)成對選自ⅰ)CO2R8和-COR8A，其中R8和R8A分別為氫，甲基，乙基或苯基，ⅱ)-OR9和-OR9A，其中R9和R9A分別是氫，甲基，乙基，苯基或?；虎?-SR27B，其中R27B選自未取代的低級烷基，2-噻唑啉和吡啶基，以及ⅳ)-NR10R11和-NR14R15，其中R10,R11,R14和R15分別選自氫，甲基，乙基，苯基，氨基甲酰基和低級烷基氨基羰基；e)R27選自取代的低級烷基，未取代的低級烷基，取代的苯基，未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，噻唑和四唑基；f)R36選自甲氧基甲基，乙氧基甲基和甲氧基乙基；g)m,n,t和u分別是0或1；以及h)R12,R13,R18和R19分別選自氫，甲基乙基，苯基，吡啶基，咪唑，噻唑，四唑，-CO2R8,-OR9和NR10R11，其中R8,R9,R10和R11分別是氫，甲基，乙基或苯基。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R3是氫或乙酰基，X是羥甲基或低級烷氧基羰基，Y是羥基或乙酰氧基，以及W1和W2是氫。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中X是甲氧基羰基，Y是羥基，R3是氫。
5．權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R2中的一個選自甲氧基羰基乙烯基，乙氧基羰基乙烯基，苯乙烯基，2-吡啶基乙烯基，4-吡啶基乙烯基，2-吡啶基乙基，4-吡啶基乙基，苯乙基，甲氧基丙炔基，羥基丙炔基，-COCH2SEt,-C≡CCH2NMeBn,-CH=CHEt,-(CH2)2SMe,-(CH2)2S-2-噻唑啉，-(CH2)3SMe,-CH=CHEt,-CH=CH-2-咪唑，(CH2)2OC(=O)H，甲氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基和2-羥乙基；R1和R2中的另一個選自氫，鹵素，甲氧基羰基乙烯基，乙氧基羰基乙烯基，苯乙烯基，2-吡啶基乙烯基，4-吡啶基乙烯基，2-吡啶基乙基，4-吡啶基乙基，苯乙基，硝基，氨基，N-乙基脲，甲氧基丙炔基，羥基丙炔基，-COCH2SEt,-C≡CCH2NMeBn,-CH=CHEt,-(CH2)2SMe,-(CH2)2S-2-噻唑啉，-(CH2)3SMe,-CH2OMe,-CH2OEt,-CH2SEt，吡啶基甲硫基，-CH2S-2-苯并咪唑，-CH=CHEt,-CH=CH-2-咪唑，-(CH2)2OC(=O)H，甲氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基和2-羥乙基。
6．一種增強營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞的功能的方法，包括將所述細胞與由通式(Ⅰ)限定的化合物或其可藥用鹽接觸的步驟，
其中R1和R2中的一個選自a)-CO(CH2)jR4，其中j是1-6,R4選自1)氫或鹵素；2)-NR5R6，其中R5和R6分別是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低級烷基氨基羰基，或低級烷氧羰基；或R5和R6與一個氮原子結(jié)合形成一個雜環(huán)基；3)N3；4)-SR27，其中R27選自ⅰ)氫；ⅱ)取代的低級烷基；ⅲ)未取代的低級烷基；ⅳ)取代的芳基；ⅴ)未取代的芳基；ⅵ)取代的雜芳基；ⅶ)未取代的雜芳基；ⅷ)取代的芳烷基；ⅸ)未取代的芳烷基；ⅹ)噻唑啉基；ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28選自H或低級烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；以及5)OR29(其中R29是H，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，或COR30(其中R30是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基或未取代的雜芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或與R4相同；c)-(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氫，-CONR5R6或CO2R33(其中R33是氫或低級烷基)，R32是氫或低級烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2-6,R7是鹵素，CO2R8(其中R8是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，或未取代的雜芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9(其中R9是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，酰基，取代的芳基或未取代的芳基)，SR27B(其中R27B與R27相同)，NR10R11(其中R10和R11與R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氫，低級烷基，CO2R8A(其中R8A與R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9A(其中R9A與R9相同)，或NR10AR11A(其中R10A和R11A與R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A與R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13與R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低級烷基；R1或R2中的另一個選自(j)氫，低級烷基，鹵素，?；?，硝基，NR14R15(其中R14或R15中的一個是氫或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，酰基，氨基甲?；?，低級烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基或未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低級烷基或亞烷基；(l)-CH2R35，其中R35是CR36(其中R36是三-低級烷基甲硅烷基，其中的三個低級烷基基團是相同或不同的，或與R29相同)，或SR37(其中R37與R27相同)；(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16與R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38與R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39與R31相同，R40與R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17與R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18與R12相同；(r)-CH=C(CO2R33B)2，其中R33B與R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19與R13相同；R3是氫，?；虻图壨榛籜選自a)氫；b)甲?；?；c)低級烷氧基羰基；d)-CONR20R21，其中R20和R21分別是氫；低級烷基；-CH2R22，其中R22是羥基，或-NR23R24(其中R23或R24是氫或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，或羧基中的羥基被除去的α-氨基酸的殘基，或R23和R24與一個N原子結(jié)合形成雜環(huán)基)；和e)-CH=N-R25，其中R25是羥基，低級烷氧基，氨基，胍基，或咪唑基氨基；Y是羥基，低級烷氧基，芳烷氧基或酰氧基；或X和Y結(jié)合起來表示-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,-CH2OC(=S)O-,-CH2NR26C(=O)-(其中R26是氫或低級烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-，或-CH2OC(CH3)2O-；W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧。
7．一種增強營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞的功能的方法，包括將所述細胞與權(quán)利要求2的至少一種化合物相接觸的步驟。
8．一種增強營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞的功能的方法，包括將所述細胞與權(quán)利要求5的至少一種化合物相接觸的步驟。
9．權(quán)利要求6的方法，其中所述的營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞是用于哺乳動物中。
10．權(quán)利要求6的方法，其中所述的營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞是神經(jīng)元。
11．權(quán)利要求10的方法，其中所述的神經(jīng)元選自膽堿能神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元。
12．一種增強營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞存活的方法，包括將所述細胞與通式(Ⅰ)限立的化合物或其可藥用的鹽接觸的步驟，
其中R1和R2中的一個選自a)-CO(CH2)jR4，其中j是1-6,R4選自1)氫和鹵素；2)-NR5R6，其中R5和R6分別是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低級烷基氨基羰基或低級烷氧羰基；或R5和R6與一個氮原子結(jié)合形成一個雜環(huán)基；3) N3；4)-SR27，其中R27選自ⅰ)氫；ⅱ)取代的低級烷基；ⅲ)未取代的低級烷基；ⅳ)取代的芳基；ⅴ)未取代的芳基；ⅵ)取代的雜芳基；ⅶ)未取代的雜芳基；ⅷ)取代的芳烷基；ⅸ)未取代的芳烷基；ⅹ)噻唑啉基；ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28選自H或低級烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；和5)OR29(其中R29是H，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，或COR30(其中R30是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基或未取代的雜芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或與R4相同；c)-C(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氫，-CONR5R6或CO2R33(其中R33是氫或低級烷基)，R32是氫或低級烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2-6,R7是鹵素，CO2R8(其中R8是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基或未取代的雜芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9(其中R9是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，?；?，取代的芳基或未取代的芳基)，SR27B(其中R27B與R27相同)，NR10R11(其中R10和R11與R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氫，低級烷基，CO2R8A(其中R8A與R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9A(其中R9A與R9相同)，或NR10AR11A(其中R10A和R11A與R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A與R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13與R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低級烷基；R1或R2中的另一個選自(j)氫，低級烷基，鹵素，?；?，硝基，NR14R15(其中R14或R15中的一個是氫或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，酰基，氨基甲酰基，低級烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基或未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低級烷基或亞烷基；(l)-CH2R35，其中R35是OR36(其中R36是三-低級烷基甲硅烷基，其中的三個低級烷基基團是相同或不同的，或與R29相同)，或SR37(其中R37與R27相同)；(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16與R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38與R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39與R31相同，R40與R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17與R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18與R12相同；(r)-CH=C(CO2R33B)2，其中R33B與R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19與R13相同；R3是氫，?；虻图壨榛籜選自a)氫；b)甲酰基；c)低級烷氧基羰基；d)-CONR20R21，其中R20和R21分別是氫；低級烷基，-CH2R22，其中R22是羥基，或-NR23R24(其中R23或R24是氫或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，或羧基中的羥基被除去的α-氨基酸的殘基，或R23和R24與一個N原子結(jié)合形成雜環(huán)基)；e)-CH=N-R25，其中R25是羥基，低級烷氧基，氨基，胍基，或咪唑基氨基；Y是羥基，低級烷氧基，芳烷氧基或酰氧基；或X和Y結(jié)合起來表示-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,-CH2OC(=S)O-,CH2NR26C(=O)-(其中R26是氫或低級烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-或-CH2OC(CH3)2O-；和W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧。
13．一種增強營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞存活的方法，包括將所述細胞與權(quán)利要求2的化合物接觸的步驟。
14．一種增強營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞存活的方法，包括將所述細胞與權(quán)利要求5的化合物接觸的步驟。
15．權(quán)利要求12的方法，其中所述的營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞是神經(jīng)元。
16．權(quán)利要求15的方法，其中所述的神經(jīng)元是膽堿能神經(jīng)元。
17．一種增強瀕危細胞存活的方法，包括將所述細胞與通式(Ⅰ)限定的化合物或其可藥用鹽接觸的步驟，
其中R1和R2中的一個選自a)-CO(CH2)jR4，其中j是1-6,R4選自(1)氫和鹵素；2)-NR5R6，其中R5和R6分別是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，取代的芳烷基，未取代的芳烷基，低級烷基氨基羰基或低級烷氧羰基，或R5和R6與一個氮原子結(jié)合形成一個雜環(huán)；3)N3；4)-SR27，其中R27選自ⅰ)氫；ⅱ)取代的低級烷基；ⅲ)未取代的低級烷基；ⅳ)取代的芳基；ⅴ)未取代的芳基；ⅵ)取代的雜芳基；ⅶ)未取代的雜芳基；ⅷ)取代的芳烷基；ⅸ)未取代的芳烷基；ⅹ)噻唑啉基；ⅹⅰ)-(CH2)aCO2R28，其中a是1或2,R28選自H或低級烷基；和ⅹⅱ)-(CH2)aCONR5R6；和5)OR29(其中R29是H，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，或COR30(其中R30是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基或未取代的雜芳基))；b)-CH(OH)(CH2)bR4A，其中b是1到6,R4A是H或與R4相同c)-(CH2)dCHR31CO2R32，其中d是0到5,R31是氫，-CONR5R6或-CO2R33(其中R33是氫或低級烷基)，R32是氫或低級烷基；(d)-(CH2)dCHR31CONR5R6；(e)-(CH2)kR7，其中k是2-6,R7是鹵素，CO2R8(其中R8是氫，低級烷基，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基或未取代的雜芳基)，CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9(其中R9是氫，取代的低級烷基，未取代的低級烷基，酰基取代的芳基或未取代的芳基)，SR27B(其中R27B與R27相同)，NR10R11(其中R10和R11與R5和R6相同)或N3；(f)-CH=CH(CH2)mR12，其中m是0到4,R12是氫，低級烷基，CO2R8A(其中R8A與R8相同)，-CONR5R6，取代的芳基，未取代的芳基，取代的雜芳基，未取代的雜芳基，OR9A(其中R9A與R9相同)，或NR10AR11A(R10A和R11A與R5和R6相同)；(g)-CH=C(CO2R33A)2，其中R33A與R33相同；(h)-C≡C(CH2)nR13，其中n是0-4,R13與R12相同；(i)-CH2OR44，其中R44是取代的低級烷基；R1或R2中的另一個選自(j)氫，低級烷基，鹵素，?；?，硝基，NR14R15(其中R14或R15中的一個是氫，或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，酰基，氨基甲?；?，低級烷基氨基羰基，取代的芳基氨基羰基，未取代的芳基氨基羰基)；(k)-CH(SR34)2，其中R34是低級烷基或亞烷基；(l)-CH2R35，其中R35是OR36(其中R36是三-低級烷基甲硅烷基，其中的三個低級烷基基團是相同或不同的，或與R29相同)，或SR37(其中R37與R27相同)；(m)-CO(CH2)qR16，其中q是1-6,R16與R4相同；(n)-CH(OH)(CH2)eR38，其中e是1-6,R38與R4A相同；(o)-(CH2)fCHR39CO2R40，其中f是0-5,R39與R31相同，R40與R32相同；(p)-(CH2)rR17，其中r是2-6,R17與R7相同；(q)-CH=CH(CH2)tR18，其中t是0-4,R18與R12相同；(r)-CH=C(CO233B)2，其中R33B與R33相同；(s)-C≡C(CH2)uR19，其中u是0-4,R19與R13相同；R3是氫，?；虻图壨榛?；X選自a)氫；b)甲?；?；c)低級烷氧基羰基；d)-CONR20R21，其中R20和R21分別是氫；低級烷基，-CH2R22，其中R22是羥基，或-NR23R24(其中R23或R24是氫或低級烷基，另一個是氫，低級烷基，或羧基中的羥基被除去的α-氨基酸的殘基，或R23和R24與一個N原子結(jié)合形成雜環(huán)基)；e)-CH=N-R25，其中R25是羥基，低級烷氧基，氨基，胍基，或咪唑基氨基；Y是羥基，低級烷氧基，芳烷氧基或酰氧基；或X和Y結(jié)合起來表示-X-Y-,=O,-CH2O(C=O)O-,-CH2OC(=S)O-,CH2NR26C(=O)-(其中R26是氫或低級烷基)，-CH2NHC(=S)O-,-CH2OS(=O)O-，或-CH2OC(CH3)2O-；和W1和W2是H，或W1和W2一起代表氧；
18．一種增強瀕危細胞存活的方法，包括將所述細胞與權(quán)利要求2的化合物接觸的步驟。
19．一種增強瀕危細胞存活的方法，包括將所述細胞與權(quán)利要求5的化合物接觸的步驟。
20．權(quán)利要求17的方法，其中所述的細胞瀕危是由于衰老、外傷或疾病的作用。
21．權(quán)利要求20的方法，其中所述的細胞是神經(jīng)元。
22．權(quán)利要求16的方法，其中所述的方法用于治療亨廷頓氏疾病。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種精選的由通式(Ⅰ)表示的吲哚并咔唑衍生物。該化合物被用于增強營養(yǎng)因子應(yīng)答細胞的功能和/或存活。它們抑制白細胞間素－2的生產(chǎn)并具免疫抑制活性。
文檔編號A61P25/28GK1226893SQ97196985
公開日1999年8月25日 申請日期1997年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月3日
發(fā)明者羅伯特·L·赫德金斯, 約翰·P·馬拉莫, 濱野正見, 田中玲子, 村形力 申請人:塞弗朗公司, 協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社