專利名稱：三甲地孕酮經(jīng)皮給藥用的新器具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種三甲地孕酮經(jīng)皮給藥用新器具及其制備方法。
擬孕酮類的經(jīng)皮給藥體系具有很大的治療學(xué)意義。
實(shí)際上，擬孕酮類的類固醇是一種必須長(zhǎng)期給藥的有效成分。
諸如植入物或微球體之類，提供控制釋放的上述類固醇或蓋侖制劑形式的緩釋酯雖已應(yīng)用于治療，但是經(jīng)常存在著使用不太方便的缺點(diǎn)。而且，一旦開(kāi)始治療，不允許在需要時(shí)驟然中斷。經(jīng)皮體系的優(yōu)點(diǎn)在于它可長(zhǎng)期使用，同時(shí)可限制過(guò)量。通過(guò)經(jīng)皮途徑還可避免肝臟負(fù)擔(dān)過(guò)重的不良副作用。
為此，本申請(qǐng)人已研究了一種可采取經(jīng)皮途徑給藥的新型藥物組合物，它包含一種叫做三甲地孕酮的擬孕酮(17α-甲基-17β-(2-羥基-1-氧代-丙基)-雌-4,9-二烯-3-酮(21S))，該體系1-可含有特別是在貯存期間處于良好穩(wěn)定狀態(tài)的三甲地孕酮，2-允許以0.1～3微克/平方厘米小時(shí)的經(jīng)皮流率進(jìn)行三甲地孕酮的給藥，3-允許供應(yīng)必要?jiǎng)┝康挠行С煞?，同時(shí)維持在比先有技術(shù)貼劑更能為人接受的尺寸(表面積)，4-制造工藝簡(jiǎn)單且成本低，5-能維持與需要的時(shí)間相稱的粘附力，尤其適應(yīng)為絕經(jīng)期患者實(shí)施激素替代治療的時(shí)間，即3～7天。
6-提供適合上述流率和粘附力標(biāo)準(zhǔn)的定重(單位面積重量)。
故而，本發(fā)明的目的是提供一種應(yīng)用于擬孕酮經(jīng)皮給藥用器具上的粘性聚合物基質(zhì)，其特征在于，所述基質(zhì)包含按下列順序的層中的一層或多層-任選的層(1)，叫做錨基層(ancrage)，由硅氧烷聚合物構(gòu)成，-層(2)，由載有三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物構(gòu)成，并任選包含增塑劑，-任選的層(3)，叫做粘附層，由硅氧烷聚合物構(gòu)成。
三甲地孕酮在歐洲專利EP-0007823中被描述為一種強(qiáng)效擬孕酮。
所謂藥物可接受衍生物是指，在三甲地孕酮的21位上的酯，該酯基團(tuán)的其余部分包含1～12個(gè)碳原子。它尤其是指17β-(2-乙酰氧-1-氧代丙基)雌-4,9-二烯-3-酮(21S)衍生物。它還可以是如下的2-酰氧基團(tuán)異丙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、草酰氧基、琥珀酰氧基、新戊酰氧基、十一酰氧基、苯甲酰氧基。這些酯尤其可通過(guò)包含1～12個(gè)碳原子的脂族或芳族羧酸或酸酐作用于三甲地孕酮來(lái)制備。
三甲地孕酮的酯中那些酯的其余部分包含1個(gè)或3～12個(gè)碳原子者，也屬于本發(fā)明的目的化合物。
在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的能夠包容諸如三甲地孕酮之類的擬孕酮的眾多聚合物當(dāng)中，本申請(qǐng)人已判定，只有一種硅氧烷聚合物能滿足所要求的穩(wěn)定性、流率及粘附力等條件。
所謂硅氧烷聚合物是指由聚二甲基硅氧烷(PDMS)鏈構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)。
可使用的聚合物有兩種類型一種具有高瞬即粘附能力，特別是BIO-PSA7-4301，另一種是中等瞬即粘附力的，特別是BIO-PSA7-3045、7-4201或7-4202。(DOW CORNING Health Care CenterEurope)。該硅氧烷聚合物在諸如己烷、庚烷、乙酸乙酯或四氫呋喃之類的低溫?fù)]發(fā)性有機(jī)溶劑中呈透明溶液形式。
該聚合物為抗氨基的，不含任何酸性硅烷醇基團(tuán)。
粘附能力以剝離力和粘附力表征這種粘附力隨著從低瞬即粘附力到中等瞬即粘附力然后到高瞬即粘附力，數(shù)值逐漸增加。用來(lái)調(diào)節(jié)該物理特性的參數(shù)是硅氧烷聚合物/樹(shù)脂的比例。中等粘附力的是指該比例為40/60的物質(zhì)。高粘附力的是指比例為45/55的物質(zhì)。
摻入到上面所定義的聚合物基質(zhì)中的三甲地孕酮的用量介于1％～10％(重量)范圍。該百分?jǐn)?shù)對(duì)應(yīng)于有效成分的含量，以其干重占溶劑蒸發(fā)后混合物重量的比例來(lái)表示。三甲地孕酮在硅氧烷基質(zhì)中呈懸浮狀態(tài)。
加入增塑劑的目的是為了提高瞬即粘附值。使用諸如聚硅氧烷油之類的油或Cetiol，如CetiolS(二辛基環(huán)己烷)作為增塑劑。更具體地說(shuō)，這是一種高粘度聚硅氧烷油，是聚合的二甲基硅氧烷，更特別是DOW CORNING公司的7-9120聚硅氧烷油(12000厘沲)。增塑劑的用量可在1～10％(重量)范圍內(nèi)變化。優(yōu)選的增塑劑用量為1～3％(重量)。
上述硅氧烷基質(zhì)具有若干優(yōu)點(diǎn)-不需要吸收促進(jìn)劑，-三甲地孕酮在該硅氧烷聚合物中有很好的化學(xué)穩(wěn)定性，-流率和粘附性可以與治療處理相容，-與儲(chǔ)存式體系相比較，該基質(zhì)體系的優(yōu)點(diǎn)在于，它不存在因膜破裂導(dǎo)致有效成分供給過(guò)量的危險(xiǎn)。
-三甲地孕酮在(貼劑)制造過(guò)程中不受影響，盡管它對(duì)濕度和溫度不穩(wěn)定。
借此，如上所述的包含三甲地孕酮貼劑能使得有效成分隨時(shí)間逐步釋放。其(釋放)濃度隨時(shí)間保持穩(wěn)定，不出現(xiàn)高峰(參見(jiàn)藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn))。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是3種類型基質(zhì)1-單層基質(zhì)，2-雙層基質(zhì)，3-三層基質(zhì)，詳見(jiàn)以下說(shuō)明。
1-單層基質(zhì)本發(fā)明的更具體的目的是一種粘合劑聚合物基質(zhì)，它應(yīng)用于如上所述的擬孕酮經(jīng)皮給藥用器具上，特征在于，所述基質(zhì)包含單層(2)，由載有三甲地孕酮和/或其一種或多種藥物可接受衍生物以及任選增塑劑的硅氧烷聚合物構(gòu)成。
更具體地說(shuō)，還選擇有高瞬即粘附力的商品粘合劑硅氧烷聚合物。選擇高瞬即粘附力BIO-PSA，特別是BIO-PSA7～4301。
不需要使用任何吸收促進(jìn)劑。
進(jìn)一步具體地說(shuō)，本發(fā)明是如上所述的單層基質(zhì)，其特征在于，它由80～99％(重量)--載有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物以及0～10％(重量)聚硅氧烷油或CetiolS的--高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
進(jìn)一步具體地說(shuō)，本發(fā)明是如上所述的單層基質(zhì)，其特征在于，它由96％(重量)載有3％(重量)三甲地孕酮及1％(重量)聚硅氧烷油的高粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物構(gòu)成。
2-雙層基質(zhì)本發(fā)明的更具體的目的也是一種粘合劑聚合物基質(zhì)，它應(yīng)用于如上所述的擬孕酮經(jīng)皮給藥用器具上，特征在于，所述基質(zhì)包含2個(gè)順序的層a)第一層(2)，包含載有三甲地孕酮和/或其一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物，b)第二層(3)，即與皮膚接觸的粘附層，也由硅氧烷聚合物構(gòu)成。
作為載藥層和粘附層，更優(yōu)選的是高瞬即粘附力商品粘合劑硅氧烷聚合物。進(jìn)一步優(yōu)選高瞬即粘附力BIO-PSA，特別是BIO-PSA7-4301。
在該雙層方案中，加一層必須與皮膚接觸的粘附層可增強(qiáng)粘附力，卻又不顯著改變其流率。這樣，就不再需要使用吸收促進(jìn)劑了。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的同樣是上述雙層基質(zhì)，其特征在于a)第一層由90～99％(重量)載有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，b)該第二層也由高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
本發(fā)明更具體的目的也是這樣的上述雙層基質(zhì)，其特征在于，a)第一層由97％(重量)載有3％(重量)三甲地孕酮的高粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物構(gòu)成，b)該第二層也由高瞬即粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物構(gòu)成。
3-三層基質(zhì)本發(fā)明的更具體的目的也是一種粘合劑聚合物基質(zhì)，它應(yīng)用于如上所述的擬孕酮經(jīng)皮給藥用器具上，特征在于，所述基質(zhì)包括3個(gè)順序的層a)第一層(1)，叫做錨基層，由硅氧烷聚合物構(gòu)成，b)第二層(2)，由載有三甲地孕酮和/或其一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物構(gòu)成，以及c)第三層(3)，即與皮膚接觸的粘附層，也由硅氧烷聚合物構(gòu)成。
附加錨基層和粘附層可增高粘附力，卻又不顯著改變其流率。這樣，就不再需要使用吸收促進(jìn)劑了。
作為粘附層，更尤其優(yōu)選高瞬即粘附力的商品粘合劑硅氧烷聚合物。而該選擇便是高瞬即粘附力BIO-PSA，特別是BIO-PSA7-4301。
作為錨基層和載藥層，更特別優(yōu)選中等瞬即粘附力硅氧烷聚合物，尤其是BIO-PSA7-3045、7-4201或7-4202。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的又是這樣的上述三層基質(zhì)，其特征在于，-第一層由中等粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，-第二層由90～99％(重量)載有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
-第三層由高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的又是這樣的上述三層基質(zhì)，其特征在于，-第一層是BIO-PSA中等粘附力硅氧烷聚合物，-第二層由91％(重量)載有9％(重量)三甲地孕酮的中等瞬即粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物構(gòu)成，-第三層由高粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物構(gòu)成。
本發(fā)明的目的又在于一種擬孕酮經(jīng)皮給藥用器具，其特征在于，它依次地由以下的層構(gòu)成-保護(hù)性薄膜(a)，-載有如上面定義的三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的基質(zhì)，-可剝離保護(hù)膜(b)。
以所使用的保護(hù)膜作為載體，在其上涂布構(gòu)成貼劑的各種不同層，便獲得不易分離的體系。若有效成分是光敏的，則保護(hù)膜可以是不透明的。
在眾多保護(hù)膜當(dāng)中，優(yōu)選Scotchpak1109，因?yàn)檫@是一種皮膚顏色的、封閉的柔性薄膜，或者優(yōu)選Scotchpak1006(3M保健用品公司)。
Scotchpak1006由4層組成a)皮膚色的有色層，b)鋁層，c)聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯層，
d)中密度聚乙烯及乙二醇二乙酸酯層。
在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可用于本發(fā)明的其他保護(hù)膜當(dāng)中，還可舉出HostaphanRN系列(RN23、RN25、RN75或RE75)。
所使用的可剝離保護(hù)膜的作用是在制成之后及貯存期間用來(lái)保護(hù)準(zhǔn)備貼在皮膚上的粘合劑面。
在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的可剝離保護(hù)膜當(dāng)中，優(yōu)選有一面以諸如Scotchpak1022(3M保健用品公司)之類碳氟化物處理的聚酯薄膜?；蛴幸幻嬉缘揽祵嶣io-防粘硅氧烷進(jìn)行防粘處理的透明聚酯薄膜SiloxB5Y/O(AkrosilTM)。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是依次包含以下各層的上面所描述的器具(

圖1)-保護(hù)膜(a)-如上所述的單層基質(zhì)(2)，-可剝離保護(hù)膜(b)。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是依次包含以下各層的上面所描述的器具(圖2)-保護(hù)膜(a)-如上所述的雙層基質(zhì)((2)和(3))，-可剝離保護(hù)膜(b)。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的是依次包含以下各層的上面所描述的器具(圖3)-保護(hù)膜(a)-如上所述的三層基質(zhì)((1)、(2)和(3))，-可剝離保護(hù)膜(b)。
該保護(hù)膜優(yōu)選是不透明的Scotchpak1006保護(hù)膜，該可剝離保護(hù)膜優(yōu)選是Scotchpak1022可剝離保護(hù)膜。
這種經(jīng)皮給藥體系可以0.1～3微克/平方厘米小時(shí)的活體外經(jīng)皮流率在人體皮膚上實(shí)現(xiàn)三甲地孕酮的給藥。
上述器具可以是任何形狀的圓形、橢圓、長(zhǎng)方形或正方形。器具的表面積介于5～50平方厘米范圍。
三甲地孕酮可與雌激素組合使用。
相應(yīng)地，本發(fā)明的目的還在于一種擬孕酮經(jīng)皮給藥用器具，其特征在于，它還包含載有雌激素的基質(zhì)，該器具由兩個(gè)室(A)與(B)組成。
在優(yōu)選的雌激素當(dāng)中，可舉出17-β-雌二醇、17-β-雌二醇的酯，例如雌二醇的戊酸酯、cyprionate、癸酸酯及乙酸酯；乙炔基雌二醇、雌酮；來(lái)自于馬的雌激素，如Premarin，或者上述化合物的組合。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的在于特征是其中的雌激素化合物系17-β雌二醇的上述器具。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的在于以具有兩個(gè)室(A)和(B)為特征的上述器具，該二室-由同一可剝離保護(hù)膜(b)承載著，-并由1～10毫米空隙或間隔將彼此分開(kāi)，-室(A)包含載有上述三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物基質(zhì)，-室(B)包含載有雌激素的粘合劑聚合物基質(zhì)，-這二室中每一個(gè)上分別覆蓋著保護(hù)膜(a)和(a’)，二保護(hù)膜可以相同或不同(圖4)。
室(A)的表面積為5～50平方厘米，室(B)的表面積也為5～50平方厘米。
這樣，該可剝離保護(hù)膜就承載著分別包含三甲地孕酮和雌激素化合物的室(A)和(B)。
一旦將該可剝離保護(hù)膜揭去之后，就露出了2個(gè)彼此隔開(kāi)的藥物斑，并將它們貼在皮膚或粘膜上，以便同時(shí)并分別地進(jìn)行三甲地孕酮和雌激素化合物的給藥。在這2個(gè)室(A)和(B)之間還可設(shè)有一種或多種固定手段，以便在可剝離保護(hù)膜揭去之后這2個(gè)室仍能保持彼此連結(jié)。
包含雌激素化合物的聚合物基質(zhì)選自市售商品和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合物。這些聚合物當(dāng)中尤其是包含聚異丁烯或聚丙烯酸鏈構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)的聚合物或共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)或者硅氧烷聚合物。如有必要，在這些共聚物中可加入親水聚合物和/或吸收促進(jìn)劑和/或增塑劑和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可能改善流動(dòng)、粘附及經(jīng)皮體系穩(wěn)定性指標(biāo)的其他添加劑。
該基質(zhì)可以是單層或多層的。儲(chǔ)存式體系也可采用。
將這2個(gè)室分開(kāi)的空隙可介于1～10毫米。優(yōu)選的空隙是2～4毫米。
所謂“間隔”是指由適當(dāng)材料構(gòu)成的物理分隔物。其寬度根據(jù)其防止摻混的能力及制造方法決定。該寬度可介于1～10毫米，優(yōu)選1～3毫米。
當(dāng)雌激素化合物是雌二醇時(shí)，其載藥基質(zhì)優(yōu)選地是包含載有雌二醇的丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯的混合物的單層基質(zhì)，在該基質(zhì)中還可任選地加入親水聚合物。更具體地說(shuō)，這將是Gela737共聚物(含有72％丙烯酸2-乙基己基酯及28％乙酸乙烯酯)。優(yōu)選的親水聚合物是聚乙烯基吡咯烷酮。更具體地說(shuō)，這將是Ko1lidon30或90F。
在上面定義的聚合物基質(zhì)中雌二醇的加入量?jī)?yōu)選地為1％～10％(重量)。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的在于表現(xiàn)出如下特征的上述器具雙貼劑1，包含-支承2個(gè)室(A)和(B)的可剝離保護(hù)膜(b)，二室由1～10毫米空隙或間隔隔開(kāi)，-室(A)，包括覆蓋著保護(hù)膜(a)的單層基質(zhì)，該基質(zhì)由載有三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物構(gòu)成，并任選地包含增塑劑。
-室(B)，包括覆蓋著保護(hù)膜(a’)的單層基質(zhì)，該基質(zhì)由載有雌二醇的丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯的共聚物構(gòu)成，并任選地包含親水聚合物。
雙貼劑2，包括-載有2個(gè)室(A)和(B)的可剝離保護(hù)膜(b)，二室由1～10毫米空隙或間隔隔開(kāi)，-室(A)，包含覆蓋著保護(hù)膜(a)的雙層基質(zhì)，a)第一層由載有三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物構(gòu)成，b)第二層，即粘附在皮膚上的層，也由硅氧烷聚合物構(gòu)成，-室(B)，包含覆蓋著保護(hù)膜(a’)的單層基質(zhì)，該基質(zhì)由載有雌二醇的丙烯酸2-乙基己基酯與乙酸乙烯酯的共聚物構(gòu)成，并任選地包含親水聚合物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的在于如上面描述的器具，包括雙貼劑1a，包含-支承2個(gè)室(A)和(B)的可剝離保護(hù)膜(b)，二室由1～10毫米空隙或間隔隔開(kāi)，-室(A)，包含覆蓋著不透明保護(hù)膜(a)的單層基質(zhì)，該基質(zhì)由80～99％(重量)載有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物并包含0～10％(重量)聚硅氧烷油或CetiolS的高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
-室(B)，包含覆蓋著保護(hù)膜(a’)的單層基質(zhì)，該基質(zhì)由60～99％(重量)載有1～10％(重量)雌二醇并包含0～30％Kollidon的Gelva737構(gòu)成。
雙貼劑2a，包括-支承2個(gè)室(A)和(B)的可剝離保護(hù)膜(b)，二室由1～10毫米空隙或間隔隔開(kāi)，-室(A)，含覆蓋著保護(hù)膜(a)的雙層基質(zhì)，a)第一層由90～99％(重量)載有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，b)第二層，即粘附在皮膚上的層，也由高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，-室(B)，含覆蓋著保護(hù)膜(a’)的單層基質(zhì)，該基質(zhì)由60～99％(重量)載有1～10％(重量)雌二醇并包含0～30％(重量)Kollidon的Gelva737構(gòu)成。
這種“雙貼劑”，-可將三甲地孕酮與雌激素化合物組合在一個(gè)整體中，以便在一段時(shí)間內(nèi)同時(shí)、分別地進(jìn)行給藥，作為針對(duì)絕經(jīng)期，特別是防止或治療骨質(zhì)疏松的激素替代治療。
-可解決有效成分在載藥層使用的聚合物中的穩(wěn)定性差異問(wèn)題即三甲地孕酮在用于雌二醇的基質(zhì)中不穩(wěn)定的問(wèn)題，-為每一種有效成分創(chuàng)造最佳的給藥條件，以獲得藥物學(xué)可接受的經(jīng)皮流率，并避免一種化合物與其他化合物的基質(zhì)之間存在的任何相互作用，
-可使各個(gè)有效成分的給藥在規(guī)定劑量和時(shí)間上取得一致(預(yù)配劑量)，同時(shí)避免購(gòu)買和操作兩種單貼劑的麻煩。
在雌激素-擬孕酮的組合使用方面，最后這一點(diǎn)對(duì)于針對(duì)絕經(jīng)，特別是防止和治療骨質(zhì)疏松的激素替代治療以及避孕劑療法來(lái)說(shuō)，尤其重要。
本發(fā)明還提供以下優(yōu)點(diǎn)由于在同一可剝離保護(hù)膜上施涂?jī)煞N分開(kāi)的基質(zhì)，因而容易做到-含有效成分的配方分別最佳化(分別選擇載體聚合物、選擇吸收促進(jìn)劑、選擇親水聚合物、選擇增塑劑、最佳化定重)，以便滿足所要求的粘附力和流率標(biāo)準(zhǔn)，-分別優(yōu)化有效成分的濃度，以滿足要求的穩(wěn)定性、經(jīng)皮流率標(biāo)準(zhǔn)以及處方劑量，-用簡(jiǎn)單方法制成尺寸相同或不同的室。
本發(fā)明的目的還在于一種器具(“組合貼劑”)，由下列成分構(gòu)成保護(hù)膜(a)室(B)，由載有諸如雌二醇之類的雌激素的粘合劑聚合物基質(zhì)構(gòu)成，尺寸與室(A)一致并置于其上面的聚酯薄膜(C)，室(A)，由如上所述載有三甲地孕酮和/或各種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物基質(zhì)構(gòu)成，室(A)，在尺寸上小于室(B)，例如為其尺寸的一半，并優(yōu)選地與室(B)呈對(duì)中布置，可剝離保護(hù)膜(b)。
室(A)的尺寸比室(B)小，這樣，位于載有三甲地孕酮的基質(zhì)上面的載有雌激素的基質(zhì)，就也可以直接接觸到皮膚了。因而，雌激素化合物可以從該部位直接擴(kuò)散出去。例如，室(A)的表面積可為15平方厘米，室(B)的表面積可為30平方厘米(參見(jiàn)圖5)。
優(yōu)選地是，室(A)由兩層或三層如上定義的基質(zhì)構(gòu)成。
有兩層基質(zhì)的“組合貼劑”，例如可用4天，有三層基質(zhì)的“組合貼劑”例如可用7天。
作為本發(fā)明目的的經(jīng)皮體系的制造技術(shù)是采用涂布。其大致原理如下將硅氧烷聚合物溶液與有效成分以及任何其他添加劑置于諸如庚烷的非極性溶劑中混合，然后將所獲得的粘合劑懸浮液或溶液(2)涂布在可剝離保護(hù)膜或保護(hù)膜上。經(jīng)過(guò)任選地置于通風(fēng)櫥中于室溫下預(yù)蒸發(fā)之后，令該薄膜在40℃～100℃溫度下進(jìn)行干燥，直至溶劑完全蒸發(fā)。根據(jù)所要求的層數(shù)按適當(dāng)?shù)捻樞蛑貜?fù)上述操作，然后將該經(jīng)皮體系切成片狀，稱之為貼劑，這些貼劑的表面積為1～50平方厘米。所謂粘合劑溶液(1)或(3)，是指不載有有效成分的硅氧烷聚合物在非極性有機(jī)溶劑如庚烷中的溶液。
“單層貼劑”可按照如下步驟制備1-首先在可剝離保護(hù)膜(b)上涂布載有三甲地孕酮及任選增塑劑的粘合劑庚烷溶液層(2)，然后進(jìn)行干燥，2-將“粘合劑層(2)/可剝離保護(hù)膜(b)”組件層合到保護(hù)膜(a)上，3-將經(jīng)皮體系切成表面積為5平方厘米～50平方厘米的片狀。
采用上述方法所獲得的“雙貼劑”的特征在于，它包括(圖1)-保護(hù)膜(a)-粘合劑層(2)，載有三甲地孕酮及任選的增塑劑，-可剝離保護(hù)膜(b)。
該制造方法還可這樣來(lái)實(shí)施1-首先在保護(hù)膜(a)上涂布載有三甲地孕酮及任選增塑劑的粘合劑庚烷溶液層(2)，然后進(jìn)行干燥，2-將“粘合劑層(2)/保護(hù)膜(a)”組件層合到可剝離保護(hù)膜(b)上，3-將經(jīng)皮體系切成表面積為5平方厘米～50平方厘米的片狀。
“雙層貼劑”可按照如下步驟制備1-預(yù)先進(jìn)行涂布a)在可剝離保護(hù)膜(b)上涂布粘合劑庚烷溶液層(3)，然后進(jìn)行干燥，b)在可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b’)上涂布載有三甲地孕酮的粘合劑庚烷溶液層(2)，然后進(jìn)行干燥，2-將“載有三甲地孕酮的粘合劑層(2)/可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b’)”組件層合到“粘合劑層(3)/可剝離保護(hù)膜(b)”組件上，3-將臨時(shí)保護(hù)膜(b’)揭去，
4-將“粘合劑層(2)/粘合劑層(3)/可剝離保護(hù)膜(b)”組件層合到保護(hù)膜(a)上，5-將經(jīng)皮體系切成表面積5平方厘米～50平方厘米的片狀。
采用上述方法所獲得的“雙層貼劑”的特征在于，它包括(圖2)-保護(hù)膜(a)-載有三甲地孕酮的粘合劑層(2)，-介于載藥層與可剝離保護(hù)膜之間的粘合劑層(3)-可剝離保護(hù)膜(b)。
“三層”貼劑可按照如下步驟制備1-a)預(yù)先在可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b’)上涂布粘合劑庚烷溶液層(1)，然后進(jìn)行干燥，b)預(yù)先在可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b”)上涂布載有三甲地孕酮的粘合劑庚烷溶液層(2)，然后進(jìn)行干燥，c)預(yù)先在可剝離保護(hù)膜(b)上涂布粘合劑庚烷溶液層(3)，然后進(jìn)行干燥，2-將“粘合劑層(1)/可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b’)”組件層合到保護(hù)膜(a)上，3-揭去臨時(shí)保護(hù)膜(b’)，4-將“載有三甲地孕酮的粘合劑層(2)/臨時(shí)粘合劑層(b”)”組件層合到“粘合劑層(1)/保護(hù)膜(a)”組件上，5-揭去臨時(shí)保護(hù)膜(b”)，6-在最后的層合操作中，將“粘合劑層(3)/可剝離粘合劑層(b)”組件層合到“載藥層(2)/粘合劑層(1)/保護(hù)膜(a)”組件上，7-將經(jīng)皮體系切成表面積為5平方厘米～50平方厘米的片狀。
采用上述方法所獲得的“三層貼劑”的特征在于，它包括(圖3)-可剝離保護(hù)膜(b)，-介于載藥層與可剝離保護(hù)膜之間的粘合劑層(3)，-載有三甲地孕酮的粘合劑層(2)，-載藥層與保護(hù)膜(錨基層)之間的粘合劑層(1)，-保護(hù)膜(a)。
將如上所述的三甲地孕酮和雌激素二者的經(jīng)皮給藥結(jié)合起來(lái)進(jìn)行的“雙貼劑”器具可按如下步驟制備階段Ⅰ對(duì)應(yīng)于室(A)的貼劑制造1-在保護(hù)膜(a)上涂布載有三甲地孕酮及任選的一種或多種添加劑的硅氧烷粘合劑聚合物層，2-將溶劑蒸發(fā)直至獲得對(duì)應(yīng)于室(A)的“載有三甲地孕酮的基質(zhì)/保護(hù)膜(a)”組件，3-將“載有三甲地孕酮的基質(zhì)/保護(hù)膜(a)”組件層合到可剝離保護(hù)膜(b’)上，4-切成5平方厘米～50平方厘米的貼劑。
階段Ⅱ?qū)?yīng)于室(B)的貼劑制造1-在保護(hù)膜(a’)上涂布載有雌激素化合物及任選的一種或多種添加劑如親水聚合物涂層、吸收促進(jìn)劑或增塑劑的粘合劑聚合物層，2-將溶劑蒸發(fā)直至獲得對(duì)應(yīng)于(B)的“載有雌激素的基質(zhì)/保護(hù)膜(a’)”組件，3-將“載有雌激素的基質(zhì)/保護(hù)膜(a’)”組件層合到可剝離保護(hù)膜(b’)上，4-切成5～50平方厘米的貼劑。
階段Ⅲ“雙貼劑”的制造1-從得自階段Ⅰ的貼劑上揭去可剝離保護(hù)膜(b’)，2-將“載有三甲地孕酮的基質(zhì)/保護(hù)膜(a)”組件轉(zhuǎn)移到可剝離保護(hù)膜(b)上，3-從得自階段Ⅱ的貼劑上揭去可剝離保護(hù)膜(b”)，4-將“載有雌激素的基質(zhì)/保護(hù)膜(a’)”組件轉(zhuǎn)移到上述的可剝離保護(hù)膜(b)上，轉(zhuǎn)移時(shí)保持室(A)與(B)之間的距離為1～10厘米，或者預(yù)先放置間隔。
采用上述方法所獲得的“雙貼劑”的特征在于，它包括(圖4)-可剝離保護(hù)膜(b)，-室(A)，由如上所述載有三甲地孕酮并覆蓋著保護(hù)膜(a)的基質(zhì)構(gòu)成，-室(B)，由載有雌激素并覆蓋著保護(hù)膜(a’)的基質(zhì)構(gòu)成，二室之間由1～10毫米空隙或間隔隔開(kāi)。
這些方法也全部適用于如上所述的三甲地孕酮的酯。
這些不同的方法在所有情況下都比采用儲(chǔ)存式體系制造成本低。它們實(shí)施起來(lái)簡(jiǎn)單、需要的干燥時(shí)間較短。優(yōu)選地，干燥可在60℃下15分鐘完成。
干燥可按連續(xù)的工業(yè)方式進(jìn)行。操作條件為(干燥)段Ⅰ:35℃；段Ⅱ:50℃；段Ⅲ:60℃；最后段Ⅳ:80℃。
單層貼劑的制造過(guò)程尤其簡(jiǎn)單，因?yàn)橐环矫?，只有一層，其次不存在層合操作所需轉(zhuǎn)移膜的損耗問(wèn)題，最后是層合所涉及到的調(diào)整也簡(jiǎn)化掉了。其成本低不僅由于上面所提到的原因所致，而且它還可以提高生產(chǎn)速度并需要較少的原材料(三甲地孕酮和賦形劑)。雙層貼劑較單層的優(yōu)點(diǎn)在于它不需要加入增塑劑。
三甲地孕酮對(duì)孕酮受體的親和性非常好(為孕酮的6～7倍)。而且，它對(duì)雄激素受體的親和性非常弱，對(duì)雌性激素受體則沒(méi)有任何親和性(＜0.02)?；铙w外的研究證實(shí)了活體內(nèi)的這一研究結(jié)論。三甲地孕酮為強(qiáng)效擬孕酮類，不具有鹽皮質(zhì)激素類、雄激素、糖皮質(zhì)激素、抗糖皮質(zhì)激素及雌激素的活性。相反地，它具有抗鹽皮質(zhì)素類和抗雄激素的活性。因此，貼劑形式的三甲地孕酮在治療學(xué)上有重大的價(jià)值。
本發(fā)明的含三甲地孕酮的貼劑可用于治療由黃體缺乏引起的各種婦科問(wèn)題-月經(jīng)問(wèn)題和/或有關(guān)月經(jīng)周期的問(wèn)題，-痛經(jīng)，-經(jīng)前綜合癥，-乳房痛、乳腺病，-功能性出血，-纖維瘤出血過(guò)多，-子宮內(nèi)膜增生，-絕經(jīng)前各種問(wèn)題，-子宮內(nèi)膜異位，-絕經(jīng)問(wèn)題，-避孕，-因喪失卵巢機(jī)能引起的卵巢營(yíng)養(yǎng)不良，-腫瘤及子宮的治療。
在與諸如雌二醇之類的雌激素配合使用中，擬孕酮類三甲地孕酮表現(xiàn)出對(duì)子宮水平上的強(qiáng)抗雌激素活性，然而在骨骼水平上，卻未顯示任何抗雌激素活性。因此，按照本發(fā)明的雌激素/三甲地孕酮的組合可用于針對(duì)絕經(jīng)，特別是用于防止或治療骨質(zhì)疏松的激素替代療法。
在優(yōu)選的雌激素當(dāng)中，可舉出17-β-雌二醇、17-β-雌二醇的酯，例如雌二醇的戊酸酯、cyprionate、癸酸酯及乙酸酯；乙炔基雌二醇、雌酮；來(lái)自于馬的雌激素，如Premarin，或者上述化合物的組合。
至于骨質(zhì)疏松，其病理特征表現(xiàn)在骨組織的定量和定性減少，它足以導(dǎo)致椎骨及外周骨自發(fā)或因輕微外傷而發(fā)生骨折。雖然，這種病的根源涉及多種因素，然而發(fā)生在女性的絕經(jīng)則是構(gòu)成骨質(zhì)丟失或骨質(zhì)減少的主要因素。
這種骨質(zhì)減少的癥狀表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松和海綿狀骨結(jié)構(gòu)的變形，結(jié)果是增加了骨骼脆性，從而增加了骨折的危險(xiǎn)。骨質(zhì)丟失在絕經(jīng)后會(huì)顯著加快，其根源是卵巢機(jī)能的下降，每年可達(dá)3～5％，年齡到65歲以后才開(kāi)始放慢。
為了治療的目的，絕經(jīng)后激素缺乏癥可通過(guò)激素替代療法予以補(bǔ)償，其中雌激素在保存骨質(zhì)方面起著主要的作用。然而，長(zhǎng)期接受此激素療法有時(shí)會(huì)伴生表現(xiàn)在生殖器上的不良副作用(子宮內(nèi)膜增生、乳腺癌等等)，從而構(gòu)成了該療法的重大缺點(diǎn)并限制了其應(yīng)用。因此，配合雌激素，同時(shí)采用擬孕酮激素，能夠抵消雌激素對(duì)生殖器目標(biāo)的副作用同時(shí)又保留其對(duì)骨組織的有利作用，不失為一種恰當(dāng)?shù)淖龇?。這種模式的結(jié)合是已知的，例如可見(jiàn)諸于EP-0136011、US5208225、US5108995、EP-474374、DE4019670等專利或?qū)＠暾?qǐng)。然而，由于在組合中使用的擬孕酮激素，特別是其雄激素作用所引起的多重活性，使上述文獻(xiàn)的做法存在嚴(yán)重的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的組合使用則不存在這類缺點(diǎn)。事實(shí)上，三甲地孕酮由于屬于不孕類的擬孕酮激素，因而不具有任何雄激素活性，進(jìn)而導(dǎo)致良好的代謝耐受。
按照本發(fā)明的雌激素/三甲地孕酮組合還可用作避孕劑。此時(shí)，雌激素將特指乙炔基雌二醇。
進(jìn)而，本發(fā)明的目的是如上所述的器具及其作為給藥器具的應(yīng)用，在給藥過(guò)程中，使用三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物或者三甲地孕酮與雌激素的組合，通過(guò)將該器具的一種或多種基質(zhì)施涂在患者的皮膚或粘膜上實(shí)現(xiàn)給藥。
下面的治療實(shí)例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不應(yīng)構(gòu)成對(duì)它的限制。
1)單獨(dú)使用三甲地孕酮治療a第一個(gè)貼劑可從周期的第16天用到第18天，第二個(gè)貼劑從周期的第19天到第21天，第三個(gè)貼劑從第22天到第25天，也就是說(shuō)，每周期10天。
治療b第一個(gè)貼劑可從周期的第5天用到第8天，第二個(gè)貼劑從周期的第9天到第12天，第三個(gè)貼劑從第13天到第16天，第4個(gè)貼劑從17～21天，第5個(gè)貼劑從第22天到第25天，即每周期21天。
也可采用連續(xù)的三甲地孕酮療法。
2)三甲地孕酮與雌二醇組合治療就以激素替代療法治療絕經(jīng)期女性，特別是用于防止或治療骨質(zhì)疏松而言，雌激素可以片劑形式或以貼劑形式使用。
三甲地孕酮的順序給藥與雌二醇的連續(xù)給藥治療a雌二醇連續(xù)給藥(28天一周期，周期之間不間斷)，劑量為每天25～200微克，三甲地孕酮?jiǎng)t在這28天各周期中的后14天給藥，劑量為每天0.05～2.5毫克。
治療b雌二醇給藥，每月28天，劑量為每天25～200微克，三甲地孕酮?jiǎng)t在雌二醇給藥周期的后14天里給藥，劑量為每天0.05～2.5毫克。在每月這28天一周期的末尾，停止治療2～3天。
治療c雌二醇給藥，每月28天，劑量為每天25～200微克，三甲地孕酮在雌二醇給藥周期的頭14天里給藥，劑量為每天0.05～2.5毫克。治療在每月這28天周期之間不間斷，或者在每月的28天周期末尾停止治療2～3天。
治療d
雌二醇給藥，每月25天，劑量為每天25～200微克，三甲地孕酮在雌二醇給藥周期的后11～14天里給藥，劑量為每天0.05～2.5毫克。在這25天一周期的末尾，停止治療5～6天。
三甲地孕酮與雌二醇的連續(xù)給藥雌二醇連續(xù)給藥，劑量為每天25～200微克，同時(shí)三甲地孕酮也是連續(xù)給藥，劑量為每天0.05～2.5毫克。不間斷地治療。
3)三甲地孕酮與乙炔基雌二醇組合使用作為避孕劑使用。
三甲地孕酮貼劑與乙炔基雌二醇每周期連續(xù)給藥21～28天。該治療一個(gè)周期需要前后連續(xù)用3～8個(gè)三甲地孕酮貼劑，并且在這每周期21～28天里進(jìn)行乙炔基雌二醇的給藥，特別是貼劑或片劑形式。
本實(shí)驗(yàn)部分的以下內(nèi)容將展示按照本發(fā)明的貼劑實(shí)例。以下的實(shí)例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，然而不構(gòu)成對(duì)它的限制。
實(shí)例1含三甲地孕酮的單層貼劑-70±2微米厚Scotchpak 1006不透明保護(hù)膜(a)，-一層厚50～60微米的94％(重量)載有3％(重量)三甲地孕酮及1％(重量)聚硅氧烷油的BIO-PSA硅氧烷聚合物(2)，-70±1微米厚Scotchpak 1022可剝離保護(hù)膜(b)。
該貼劑的表面積為20平方厘米，三甲地孕酮的活體外給藥流率為0.80±0.54微克/小時(shí)平方厘米(見(jiàn)圖1)。
制備了以下的基質(zhì)實(shí)例1a(單層基質(zhì))貼劑表面積20平方厘米，定重60克/平方米
實(shí)例1b(單層基質(zhì))貼劑表面積20平方厘米，定重60克/平方米
實(shí)例1c(單層基質(zhì))貼劑表面積20平方厘米，定重60克/平方米
實(shí)例1d貼劑表面積20平方厘米，定重40克/平方米
實(shí)例1e貼劑表面積20平方厘米，定重80克/平方米
實(shí)例1f(單層基質(zhì))貼劑表面積20平方厘米，定重40克/平方米
實(shí)例1g(單層基質(zhì))貼劑表面積20平方厘米，定重60克/平方米
實(shí)例1h(單層基質(zhì))貼劑表面積20平方厘米，定重40克/平方米
實(shí)例2含三甲地孕酮的雙層貼劑-70±2微米厚Scotchpak 1006不透明保護(hù)膜(a)，-一層厚50～60微米的97％(重量)載有3％(重量)三甲地孕酮的BIO-PSA高粘附力硅氧烷聚合物(2)，-65微米厚高瞬即粘附力BIO-PSA粘合劑層(3)-70±1微米厚Scotchpak 1022可剝離保護(hù)膜(b)。
該貼劑的表面積為20平方厘米，三甲地孕酮的活體外給藥流率為1.29±0.45微克/小時(shí)平方厘米(見(jiàn)圖2)。
制備了以下的基質(zhì)實(shí)例2a(雙層基質(zhì))貼劑表面積20平方厘米，定重60+3克/平方米
實(shí)例3制備如下的“三層”貼劑該貼劑由以下各層順序構(gòu)成-70±2微米厚Scotchpak 1006不透明保護(hù)膜(a)，-約33微米厚中等瞬即粘附力BIO-PSA錨基層(1)，-厚50～60微米的載有三甲地孕酮(9％(重量))的中等瞬即粘附力BIO-PSA硅氧烷聚合物(91％(重量))(2)，-65微米厚高瞬即粘附力BIO-PSA粘合劑層(3)-70±1微米厚Scotchpak 1022可剝離保護(hù)膜(b)。
該貼劑的表面積為20平方厘米，三甲地孕酮的活體外給藥流率為0.59±0.33微克/小時(shí)平方厘米(見(jiàn)圖3)。
制備了如下的基質(zhì)實(shí)例3a(三層基質(zhì))貼劑表面積20平方厘米，定重30.5+61.5+65克/平方米
實(shí)例4含三甲地孕酮與雌二醇組合的貼劑貼劑1b(見(jiàn)圖4)該雙貼劑特征如下-約70微米厚Scotchpak1022可剝離保護(hù)膜(b)，特征在于，它支承兩個(gè)室(A)和(B)，中間由2～4毫米間隙隔開(kāi)，-室(A)包含覆蓋著約70微米厚Scotchpak1006不透明保護(hù)膜(a)的約60微米厚單層基質(zhì)，由96％(重量)高瞬即粘附力BIOPSA及所承載的3％(重量)三甲地孕酮及1％聚硅氧烷油(7-9120,12000厘沲)構(gòu)成。定重等于60克/平方米。
-室(B)，包含覆蓋著約34微米厚Scotchpak1109或HostaphanRN23保護(hù)膜(a’)的約76微米厚單層基質(zhì)，由73％(重量)Gelva737與所載2％(重量)雌二醇及25％(重量)Kollidon90F構(gòu)成。定重等于80克/平方米。
雙貼劑2b該雙貼劑特征如下-Scotchpak1022可剝離保護(hù)膜(b)，特征在于支承兩個(gè)室(A)和(B)，中間由2～4毫米間隔隔開(kāi)，-室(A)包含覆蓋著Scotchpak1006保護(hù)膜(a)的雙層基質(zhì)，a)第一層由97％(重量)高瞬即粘附力BIO PSA硅氧烷聚合物及所承載的3％(重量)三甲地孕酮構(gòu)成，b)第二層，即貼皮膚層，由高瞬即粘附力BIO PSA硅氧烷聚合物構(gòu)成；如此的總定量等于90克/平方米，-室(B)，包含覆蓋著Scotchpak1109或HostaphanRN23保護(hù)膜(a’)的單層基質(zhì)，由73％(重量)Gelva737層與所載2％(重量)雌二醇及25％(重量)Kollidon90F構(gòu)成。定重等于80克/平方米。
對(duì)貼劑結(jié)構(gòu)的試驗(yàn)制備了如下的貼劑(Ⅰ)按照本發(fā)明的雙層貼劑，含3％(重量)三甲地孕酮，載藥層定重=59.82±1.77克/平方米，粘合劑層定重=29.76±3.67克/平方米。
(Ⅱ)按照本發(fā)明的雙層貼劑，含9％(重量)三甲地孕酮，載藥層定重=59.16±2.77克/平方米，粘合劑層定重=29.72±3.31克/平方米。
(Ⅲ)按照本發(fā)明的三層貼劑，含9％三甲地孕酮。
(Ⅳa)按照本發(fā)明的單層貼劑，含3％(重量)三甲地孕酮，定重=61.1±2.5克/平方米(包含增塑劑1％(重量)聚硅氧烷油)。
(Ⅳb)按照本發(fā)明的單層貼劑，含3％(重量)三甲地孕酮，定重=59.1±0.9克/平方米(包含增塑劑1％(重量)CetiolS)。
(Ⅳc)按照本發(fā)明的單層貼劑，含3％(重量)三甲地孕酮，定重=42.9±3.0克/平方米(不含增塑劑)。
(Ⅳd)按照本發(fā)明的單層貼劑，含3％(重量)三甲地孕酮，定重=63.0±3.83克/平方米(不含增塑劑)。
粘附力試驗(yàn)原理瞬即粘附強(qiáng)度的評(píng)價(jià)方法是，讓貼劑(表面積=5平方厘米)在已知壓力條件下(壓緊力=5N，保持時(shí)間60秒鐘)與鋼表面(1平方厘米)接觸，然后測(cè)定將二表面分開(kāi)所需要的能量。這種測(cè)定方法可用來(lái)比較不同的配方或跟蹤粘附力隨時(shí)間變化的情況。
對(duì)于雙層或三層貼劑，載藥基質(zhì)中有效成分的加入并不改變瞬即粘附力。
在載藥基質(zhì)上附加一個(gè)或兩個(gè)粘合劑層可顯著改善瞬即粘附力。
經(jīng)皮活體外流率原理將一片皮膚固定在用于經(jīng)皮轉(zhuǎn)移的室(Franz室型)上。將本發(fā)明經(jīng)皮體系貼在該皮膚的角質(zhì)層一側(cè)。有效成分由經(jīng)皮體系釋放出來(lái)，并透過(guò)皮膚屏障，然后被收集在接受介質(zhì)中。每隔一定時(shí)間測(cè)定有效成分的放出量。
方法所用皮膚試片取自整容手術(shù)(乳房或腹部)。
該皮膚在切割之前貯存在4℃的保鮮液中。去除皮下脂肪之后，將皮膚切成300微米厚的片狀并貯存在-30℃之下直至使用。
將皮膚裝置在儀器的收集室上。皮膚與受體介質(zhì)需要在一起放置約15小時(shí)以達(dá)到平衡。然后，將貼劑放在皮膚上。通過(guò)測(cè)定受體介質(zhì)中三甲地孕酮的劑量來(lái)監(jiān)測(cè)有效成分的經(jīng)皮通過(guò)量。
一個(gè)或兩個(gè)額外層的存在不顯著改變經(jīng)皮流率。
三甲地孕酮對(duì)激素受體親和性試驗(yàn)將三甲地孕酮的親和性與其他常用擬孕酮類甲羥孕酮(MPA)、炔諾酮(NE)、普美孕酮(PROM)、孕二烯酮(GEST)及左炔諾孕酮(LNOR)等進(jìn)行了比較。該親和性是在下列激素的再組合人類激素受體上試驗(yàn)的普美孕酮的(hPR)、雄激素的(hAN)、糖皮質(zhì)激素的(hGR)以及雌激素的(hER)。這些受體是按照歐洲專利申請(qǐng)0629635特別描述的方法，在細(xì)胞體系中過(guò)表達(dá)昆蟲(chóng)-桿狀病毒SF9得到的。相對(duì)結(jié)合親和性ARL如下
關(guān)于三甲地孕酮的藥物動(dòng)力學(xué)研究在4個(gè)三層20平方厘米貼劑(9％三甲地孕酮)分別敷用4、3、4及3天之后，三甲地孕酮的血漿濃度一直維持穩(wěn)定到最后一個(gè)貼劑被取下，平均值為1.37毫克/毫升。因此，三甲地孕酮的流率平均值為0.4毫克/日/墊。雌二醇和雌激素的血漿濃度水平未見(jiàn)改變。FSH和LH的血漿濃度在敷用14天之后，分別降低了31和38％(三甲地孕酮的抗促性腺激素效應(yīng))。
結(jié)果，按照本發(fā)明的三甲地孕酮貼劑在使用的14天中(每3天一個(gè)貼劑)一直以恒定的流率釋放出三甲地孕酮，三甲地孕酮血漿濃度穩(wěn)定，局部耐受性良好。
圖1單層貼劑(20平方厘米)結(jié)構(gòu)(a)保護(hù)膜(2)載藥粘合劑基質(zhì)(b)可剝離保護(hù)膜圖2雙層貼劑(20平方厘米)結(jié)構(gòu)(a)保護(hù)膜(2)載藥粘合劑基質(zhì)(3)粘合劑層(b)可剝離保護(hù)膜圖3三層貼劑(20平方厘米)結(jié)構(gòu)(a)保護(hù)膜(1)錨基層(2)載藥粘合劑基質(zhì)
(3)粘合劑層(b)可剝離保護(hù)膜圖4(B)含雌二醇的室(15平方厘米)(A)含三甲地孕酮的室(20平方厘米)(a’)保護(hù)膜(a)保護(hù)膜(b)可剝離保護(hù)膜圖5(B)含雌二醇的室(A)含三甲地孕酮的室(a)保護(hù)膜(b)可剝離保護(hù)膜(c)聚酯膜
權(quán)利要求
1．一種應(yīng)用于擬孕酮經(jīng)皮給藥用器具上的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，所述基質(zhì)包含下列順序?qū)又械囊粚踊蚨鄬?任選的層(1)，叫做錨基層，由硅氧烷聚合物構(gòu)成，-層(2)，由載有三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物構(gòu)成，并任選地包含增塑劑，-任選的層(3)，叫做粘附層，由硅氧烷聚合物構(gòu)成。
2．如同權(quán)利要求1所定義的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，它含濃度為1％(重量)～10％(重量)的三甲地孕酮。
3．按照權(quán)利要求1的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，所述基質(zhì)含單層(2)，由載有三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物并任選地增塑劑的硅氧烷聚合物構(gòu)成。
4．按照權(quán)利要求3的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，它由下列成分構(gòu)成80～99％(重量)高粘附力硅氧烷聚合物、1～10％(重量)載于其中的三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物及0～10％(重量)聚硅氧烷油或二辛基環(huán)己烷。
5．按照權(quán)利要求4的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，它由96％(重量)高瞬即粘附力硅氧烷聚合物、3％(重量)載于其中的三甲地孕酮及1％(重量)聚硅氧烷油構(gòu)成。
6．按照權(quán)利要求1的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，所述基質(zhì)包含2個(gè)順序的層a)第一層(2)，包括載有三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物，b)第二層(3)，即接觸皮膚的粘附層，也由硅氧烷聚合物構(gòu)成。
7．按照權(quán)利要求6的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，a)第一層由90～99％(重量)載有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，b)第二層也由高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
8．按照權(quán)利要求7的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，a)第一層由97％(重量)載有3％(重量)三甲地孕酮的高瞬即粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，b)第二層也由高瞬即粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
9．按照權(quán)利要求1的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，所述基質(zhì)包含3個(gè)順序的層a)第一層(1)，叫做錨基層，由硅氧烷聚合物構(gòu)成，b)第二層(2)，由載有三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物構(gòu)成，c)第三層(3)，即接觸皮膚的粘附層，也由硅氧烷聚合物構(gòu)成。
10．按照權(quán)利要求9的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，-第一層由中等粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，-第二層由90～99％(重量)載有1～10％(重量)三甲地孕酮和/或一種或幾種藥物可接受衍生物的高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，-第三層由高粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
11．按照權(quán)利要求9或10的粘合劑聚合物基質(zhì)，其特征在于，-第一層由中等粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，-第二層由91％(重量)載有9％(重量)三甲地孕酮的中等瞬即粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成，-第三層由高瞬即粘附力硅氧烷聚合物構(gòu)成。
12．一種擬孕酮經(jīng)皮給藥用器具，其特征在于，它由以下的順序?qū)訕?gòu)成-保護(hù)膜(a)，-如同權(quán)利要求1或2所定義的基質(zhì)，-可剝離保護(hù)膜(b)。
13．如同權(quán)利要求12所定義的器具，其特征在于，該基質(zhì)符合權(quán)利要求3～5中任何一項(xiàng)的定義。
14．如同權(quán)利要求12所定義的器具，其特征在于，該基質(zhì)符合權(quán)利要求6～8之一的定義。
15．如同權(quán)利要求12所定義的器具，其特征在于，該基質(zhì)符合權(quán)利要求9～11中任何一項(xiàng)的定義。
16．如同權(quán)利要求12所定義的器具，其特征在于，它還包含載有雌激素的基質(zhì)，所述器具由2個(gè)室(A)和(B)組成。
17．如同權(quán)利要求16所定義的器具，其特征在于，該雌激素化合物選自17-β-雌二醇、17-β-雌二醇的酯，例如雌二醇的戊酸酯、cyprionate、癸酸酯及乙酸酯；乙炔基雌二醇、雌酮和來(lái)自于馬的雌激素，如Premarin，或者上述化合物的組合。
18．如同權(quán)利要求16所定義的器具，其特征在于，該雌激素化合物選自17-β-雌二醇。
19．如同權(quán)利要求16所定義的器具，其特征在于，這2個(gè)室(A)和(B)-載于同一可剝離保護(hù)膜(b)上，并且-由1～10毫米空隙或間隔將彼此分開(kāi)，-室(A)包含如同權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)所定義的載有三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物基質(zhì)，-室(B)包含載有雌激素的粘合劑聚合物基質(zhì)，-這兩種基質(zhì)上各自分別覆蓋著保護(hù)膜(a)和(a’)，二保護(hù)膜可以相同或不同。
20．按照權(quán)利要求19的器具，其特征在于，-室(A)包括如同權(quán)利要求3所定義的單層基質(zhì)，-室(B)包括單層基質(zhì)，由載有雌二醇及任選親水聚合物的丙烯酸2-乙基己基酯-乙酸乙烯酯共聚物構(gòu)成。
21．按照權(quán)利要求19或20的器具，其特征在于-室(A)包括如同權(quán)利要求4或5所定義的單層基質(zhì)，-室(B)包括單層基質(zhì)，由60～99％(重量)載有1～10％(重量)雌二醇及0～30％(重量)聚乙烯基吡咯烷酮的丙烯酸2-乙基己基酯(72％)-乙酸乙烯酯(28％)共聚物構(gòu)成。
22．按照權(quán)利要求19的器具，其特征在于-室(A)包括如同權(quán)利要求6所定義的雙層基質(zhì)，-室(B)包括單層基質(zhì)，由載有雌二醇及任選親水聚合物的丙烯酸2-乙基己基酯-乙酸乙烯酯共聚物構(gòu)成。
23．按照權(quán)利要求19或22的器具，其特征在于-室(A)包括如同權(quán)利要求7或8所定義的雙層基質(zhì)，-室(B)包括單層基質(zhì)，由60～99％(重量)載有1～10％(重量)雌二醇及0～30％(重量)聚乙烯基吡咯烷酮的丙烯酸2-乙基己基酯(72％)-乙酸乙烯酯(28％)共聚物構(gòu)成。
24．按照權(quán)利要求16的器具，其特征在于，它由下列組成部分順序地構(gòu)成保護(hù)膜(a)，室(B)，由載有諸如雌二醇之類的雌激素的粘合劑聚合物基質(zhì)構(gòu)成，位于室(A)上面且尺寸一樣的聚酯膜(c)，室(A)，由按上面定義的載有三甲地孕酮和/或各種藥物可接受衍生物的硅氧烷聚合物基質(zhì)構(gòu)成，室(A)的尺寸比室(B)小，例如為后者的一半，且優(yōu)選地與室(B)對(duì)中，可剝離保護(hù)膜(b)。
25．按照權(quán)利要求24的器具，其特征在于，含三甲地孕酮的基質(zhì)是如同權(quán)利要求6所定義的雙層基質(zhì)或者是如同權(quán)利要求9所定義的三層基質(zhì)。
26．制造按照權(quán)利要求12或13的器具的方法，其特征在于1-首先在可剝離保護(hù)膜(b)上涂布載有三甲地孕酮及任選增塑劑的粘合劑庚烷溶液層(2)，然后進(jìn)行干燥，2-將“粘合劑層(2)/可剝離保護(hù)膜(b)”組件層合到保護(hù)膜(a)上，3-將經(jīng)皮體系切成表面積為5平方厘米～50平方厘米的片狀。
27．制造按照權(quán)利要求12或13的器具的方法，其特征在于1-首先在保護(hù)膜(a)上涂布載有三甲地孕酮及任選增塑劑的粘合劑庚烷溶液層(2)，然后進(jìn)行干燥，2-將“粘合劑層(2)/保護(hù)膜(a)”組件層合到可剝離保護(hù)膜(b)上，3-將經(jīng)皮體系切成表面積為5平方厘米～50平方厘米的片狀。
28．制造按照權(quán)利要求12或14的器具的方法，其特征在于1-首先進(jìn)行涂布a)在可剝離保護(hù)膜(b)上涂布粘合劑庚烷溶液層(3)，然后進(jìn)行干燥，b)在可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b’)上涂布載有三甲地孕酮的粘合劑庚烷溶液層(2)，然后進(jìn)行干燥，2-將“載有三甲地孕酮的粘合劑層(2)/可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b’)”組件層合到“粘合劑層(3)/可剝離保護(hù)膜(b)”組件上，3-將臨時(shí)保護(hù)膜(b’)揭去，4-將“粘合劑層(2)/粘合劑層(3)/可剝離保護(hù)膜(b)”組件層合到保護(hù)膜(a)上，5-將經(jīng)皮體系切成表面積5平方厘米～50平方厘米的片狀。
29．制造按照權(quán)利要求12或15的器具的方法，其特征在于1-a)預(yù)先在可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b’)上涂布粘合劑庚烷溶液層(1)，然后進(jìn)行干燥，b)預(yù)先在可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b”)上涂布載有三甲地孕酮的粘合劑庚烷溶液層(2)，然后進(jìn)行干燥，c)預(yù)先在可剝離保護(hù)膜(b)上涂布粘合劑庚烷溶液層(3)，然后進(jìn)行干燥，2-將“粘合劑層(1)/可剝離臨時(shí)保護(hù)膜(b’)”組件層合到保護(hù)膜(a)上，3-揭去臨時(shí)保護(hù)膜(b’)，4-將“載有三甲地孕酮的粘合劑層(2)/臨時(shí)粘合劑層(b”)”組件層合到“粘合劑層(1)/保護(hù)膜(a)”組件上，5-揭去臨時(shí)保護(hù)膜(b”)，6-在最后的層合操作中，將“粘合劑層(3)/可剝離粘合劑層(b)”組件層合到“載藥層(2)/粘合劑層(1)/保護(hù)膜(a)”組件上，7-將經(jīng)皮體系切成表面積為5平方厘米～50平方厘米的片狀。
30．制造按照權(quán)利要求19的器具的方法，其特征在于階段Ⅰ對(duì)應(yīng)于室(A)的貼劑制造1-在保護(hù)膜(a)上涂布載有三甲地孕酮及任選的一種或多種添加劑的硅氧烷粘合劑聚合物層，2-將溶劑蒸發(fā)直至獲得對(duì)應(yīng)于室(A)的“載有三甲地孕酮的基質(zhì)(Ⅰ)/保護(hù)膜(a)”組件，3-將“載有三甲地孕酮的基質(zhì)(Ⅰ)/保護(hù)膜(a)”組件層合到可剝離保護(hù)膜(b’)上，4-切成5平方厘米～50平方厘米的貼劑。階段Ⅱ?qū)?yīng)于室(B)的貼劑制造1-在保護(hù)膜(a’)上涂布載有雌激素化合物及任選的一種或多種添加劑如親水聚合物、吸收促進(jìn)劑或增塑劑的粘合劑聚合物層，2-將溶劑蒸發(fā)直至獲得對(duì)應(yīng)于室(B)的“載有雌激素的基質(zhì)/保護(hù)膜(a)”組件，3-將“載有雌激素的基質(zhì)/保護(hù)膜(a’)”組件層合到可剝離保護(hù)膜(b”)上，4-切成5～50平方厘米的貼劑。階段Ⅲ“雙貼劑”的制造1-從得自階段1的貼劑上揭去可剝離保護(hù)膜(b’)，2-將“載有三甲地孕酮的基質(zhì)/保護(hù)膜(a)”組件轉(zhuǎn)移到可剝離保護(hù)膜(b)上，3-從得自階段2的貼劑上揭去可剝離保護(hù)膜(b”)，4-將“載有雌激素的基質(zhì)/保護(hù)膜(a’)”組件轉(zhuǎn)移到上述的可剝離保護(hù)膜(b)上，轉(zhuǎn)移時(shí)保持室(A)與(B)之間的距離為1～10厘米，或者預(yù)先設(shè)置間隔。
31．權(quán)利要求12～16中任一項(xiàng)的器具通過(guò)將所述器具的基質(zhì)施用于病人皮膚或粘膜來(lái)給藥的用途，其中所給的藥為三甲地孕酮和/或一種或多種藥物可接受衍生物，或者為三甲地孕酮與雌激素的結(jié)合。
32．三甲地孕酮的21位上的酯，其特征在于，該酯的其余部分含1個(gè)碳原子或3～12個(gè)碳原子。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于一種經(jīng)皮給藥用器具，其特征在于，它包含－保護(hù)膜(a)，－載有三甲地孕酮的單層、雙層或三層基質(zhì)及任選的載有雌激素的基質(zhì)，－可剝離保護(hù)膜(b)，其制備方法及其在給藥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61L15/44GK1227503SQ9719702
公開(kāi)日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1997年6月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月11日
發(fā)明者J·－L·迪布瓦 申請(qǐng)人:赫斯特·馬里恩·魯索公司