專利名稱：具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用的n－取代的吲哚－3－乙醛酰胺類化合物的制作方法
吲哚-3-乙醛酰胺類化合物具有多種用途，可用作藥物活性化合物以及在藥物化學(xué)中用作合成原料。
專利申請NL6502481記載了具有抗炎和解熱作用以及鎮(zhèn)痛活性的化合物。
英國專利GB1028812提到了具有鎮(zhèn)痛、抗驚厥和β-腎上腺素能活性的吲哚基-3-乙醛酸衍生物及其酰胺。
G.Domschke等(通訊(Ber.)194,2353(1961))記載了3-吲哚基乙醛酰胺類化合物但未描述該化合物的藥理學(xué)特征。
E.Walton等，在藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)11,1252(1968)報(bào)道了對(duì)磷酸甘油脫氫酶和乳酸脫氫酶有抑制活性的吲哚基-3-乙醛酸衍生物。
歐洲專利說明書EP0675110A1記載了1H-吲哚-3-乙醛酰胺類化合物，該化合物是sPLA2抑制劑，可用于治療膿毒性休克、胰腺炎、過敏性鼻炎以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的目的是提供一種具有抗哮喘和免疫調(diào)節(jié)作用的、新的吲哚基-3-乙醛酸化合物系列。
此外還描述這些化合物的制備方法以及將新的化合物轉(zhuǎn)變成藥物的制藥方法及其劑型。
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物，
式Ⅰ其中的基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4、Z具有如下含義R= 氫、(C1-C6)-烷基，其中的烷基可被苯基單取代或多取代，所述苯基本身可以被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基和芐基單取代或多取代，所述芐基在其苯基部分被(C1-C6)-烷基、鹵原子或三氟甲基單取代或多取代；R1可以是被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羥基、芐氧基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、羧基或被(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基單取代或多取代的苯環(huán)，或是式Ⅱ的吡啶結(jié)構(gòu)，
式Ⅱ其中，所述吡啶結(jié)構(gòu)可以連接在環(huán)碳原子2、3或4上并且可以被取代基R5和R6取代。R5和R6可以相同或不同，可以是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基、羥基、鹵素、三氟甲基、乙氧羰基氨基和其中的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的羧基烷氧基；R1還可以是2-或4-嘧啶基雜環(huán)或吡啶基甲基，其中的CH2可以位于2-、3-或4-位，其中的2-嘧啶基還可以被甲基單取代或多取代，此外還可以是被(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氨基取代的2-、3-和4-喹啉基結(jié)構(gòu)，或是2-、3-和4-喹啉基甲基，
其中吡啶基甲基和喹啉基甲基的環(huán)碳原子可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧羰基氨基取代；R1在R是氫或芐基的情況下還可以是天然或合成氨基酸的?；?，例如α-甘氨?；?、α-肌氨?；?、α-丙氨酰、α-亮氨?；?、α-異亮氨酰基、α-絲氨?；?、α-苯丙氨酰基、α-組氨?；?、α-脯氨酰基、α-精氨?；ⅵ?賴氨?；ⅵ?天冬酰胺酰(α-asparagyl)和α-谷氨?；?，其中各氨基酸的氨基可以是未保護(hù)或保護(hù)形式的，氨基功能基保護(hù)基可以是芐酯基(Z基團(tuán))、叔丁氧羰基(BOC基團(tuán))或乙?；．?dāng)R1是天冬酰胺?；蚬劝滨；鶗r(shí)，其第二個(gè)未結(jié)合的羧基是游離的羧基或是與C1-C6-鏈烷醇形成的酯的形式，例如甲酯、乙酯或叔丁酯。R1還可以是烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基。如果R1是氨基亞烷基，R和R1與它們所連接的氮原子合在一起還可以形成式Ⅲ的哌嗪環(huán)或高哌嗪(homopiperazine)環(huán)，其中
式ⅢR7是烷基、可被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二苯甲基和二-對(duì)-氟二苯甲基(Bis-p-fluorbenzylhydryl)單取代或多取代的苯環(huán)。R2可以是氫或(C1-C6)-烷基，其中的烷基可被鹵素和苯基單取代或多取代，所述苯基又可以被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或芐氧基單取代或多取代。作為R2的(C1-C6)-烷基還可以被2-喹啉基和2-、3-和4-吡啶基取代，所述喹啉基和吡啶基又可以被鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基單取代或多取代。R2還可以是芳酰基，其中該基團(tuán)所基于的芳基部分是苯環(huán)，其可以被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或芐氧基單取代或多取代。R3和R4可以相同或不同并且可以是氫、羥基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C6)-鏈烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素和芐氧基。R3和R4還可以是硝基、氨基、(C1-C4)-單-或二烷基-取代的氨基、(C1-C3)-烷氧羰基氨基或(C1-C3)-烷氧羰基氨基-(C1-C3)-烷基。Z 是O或S。
應(yīng)當(dāng)理解，基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基、鏈烷醇、烷氧基或烷基氨基是指“直鏈”和“支鏈”的烷基，其中“直鏈烷基”可以是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基，“支鏈烷基”是指例如異丙基或叔丁基?！碍h(huán)烷基”應(yīng)理解為是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。術(shù)語“烷氧基”表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或戊氧基。
本發(fā)明的化合物還可以是酸加成鹽的形式，例如無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸的鹽；有機(jī)酸如乙酸、乳酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、檸檬酸、撲酸(embonic acid)、甲磺酸、三氟乙酸和琥珀酸的鹽。
式Ⅰ化合物及其鹽均具有生物學(xué)活性?？蓪⑹舰窕衔镆杂坞x的形式或與生理可耐受的酸形成的鹽的形式給藥。
可以通過口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、透皮或吸入給藥。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，該藥物制劑含有至少一種式Ⅰ化合物或其與生理可耐受的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，如需要，還可含有可藥用的賦形劑和/或稀釋劑或輔劑。
適宜的給藥形式包括，例如片劑、包衣片、膠囊、溶液劑或安瓿、栓劑、貼劑、可以吸入的散劑、混懸劑、霜?jiǎng)┖蛙浉唷?br> 在以下藥理學(xué)模型中，本發(fā)明的化合物對(duì)例如移植、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性多關(guān)節(jié)炎等疾病具有良好的抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)過敏原攻擊24小時(shí)后豚鼠BAL中“晚期”嗜曙紅細(xì)胞增多的抑制作用將雄性豚鼠(200-250g,Dunkin Hartley Shoe)通過皮下注射卵白蛋白(10μg卵白蛋白+1mg Al(OH)3)致敏并在2周后增強(qiáng)。用卵白蛋白增強(qiáng)1周后，使動(dòng)物吸入卵白蛋白(0.5％濃度的溶液)20-30秒進(jìn)行攻擊。24小時(shí)后，施用超劑量的尿烷處死動(dòng)物，放血并用2×5ml0.9％的生理鹽水溶液進(jìn)行支氣管肺泡的灌洗(BAL)。
收集灌洗液并以400g離心10分鐘，將沉積物懸浮在1ml0.9％的生理鹽水溶液中。用Becton Dickinson試驗(yàn)試劑盒5877染色后，通過顯微鏡在Neubauer室中對(duì)嗜曙紅細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。該試驗(yàn)試劑盒含有焰紅染料B作為嗜曙紅細(xì)胞的選擇性染色劑。對(duì)各動(dòng)物BAL中的嗜曙紅細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并用嗜曙紅細(xì)胞(百萬/動(dòng)物)表示。測得各組的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。根據(jù)下式計(jì)算用試驗(yàn)物質(zhì)處理的組中嗜曙紅細(xì)胞的抑制百分比(A-B)-(B-C)/(A-C)×100=％抑制式中A嗜曙紅細(xì)胞對(duì)應(yīng)于未處理的攻擊組，B嗜曙紅細(xì)胞對(duì)應(yīng)于處理組，C嗜曙紅細(xì)胞對(duì)應(yīng)于未攻擊的對(duì)照組。
在用過敏原攻擊前2小時(shí)將動(dòng)物用組胺H1拮抗劑(氮斯??；0.01mg/kg，口服)處理以避免死亡。過敏原攻擊后4小時(shí)施用試驗(yàn)物質(zhì)或載體。用6-10只動(dòng)物的組計(jì)算BAL中嗜曙紅細(xì)胞增多的抑制百分?jǐn)?shù)。表對(duì)過敏原攻擊24小時(shí)后豚鼠“晚期”嗜曙紅細(xì)胞增多的抑制作用
測定肽基脯氨酸異構(gòu)酶(PPIase)活性和抑制作用的試驗(yàn)根據(jù)Fischer等(1984)的描述通過酶促方法測定親環(huán)蛋白的PPIase活性。將底物用肽基脯氨酸異構(gòu)酶異構(gòu)化后，將其與可裂解發(fā)色團(tuán)對(duì)-硝基苯胺的糜蛋白酶接觸。為了測定試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)PPIase活性的抑制作用，使用重組的人Cyp B。按照如下方法完成Cyp B與潛在抑制劑的相互作用將一定濃度純化的Cyp B與1μM底物一起保溫15分鐘。向含有HEPES緩沖液、糜蛋白酶和試驗(yàn)-或?qū)φ諛悠返姆磻?yīng)混合物中加入底物溶液開始PPIase的反應(yīng)。在這些條件下，獲得一級(jí)動(dòng)力學(xué)，常數(shù)K觀察=K0+Kenz，其中K0是自發(fā)的異構(gòu)化作用，Kenz是PPIase活性的異構(gòu)化作用的速率。用Beckman DU 70分光光度計(jì)在10℃的恒定反應(yīng)溫度下測定與裂解的發(fā)色團(tuán)的量相對(duì)應(yīng)的消光值。
將在各種物質(zhì)存在下觀察到的殘留活性與僅用溶劑處理的親環(huán)蛋白進(jìn)行比較。結(jié)果以％殘留活性表示。用環(huán)孢菌素A(CsA)作為參照化合物。另外通過SDS-PAGE檢驗(yàn)對(duì)PPIase的抑制作用。用于非放射性定量細(xì)胞增殖和存活能力的比色分析(基于MTT試驗(yàn))用MTT定量測定在生長因子和細(xì)胞因子如IL-2和IL-4作用下的細(xì)胞增殖和活化并對(duì)抗增殖或毒性效果進(jìn)行定量。
該分析是基于黃色的四唑鎓鹽MTT被代謝活性細(xì)胞裂解成紫紅色的甲結(jié)晶。
將細(xì)胞于96孔組織培養(yǎng)板中培養(yǎng)，將培養(yǎng)的細(xì)胞與黃色的MTT溶液一起保溫約4小時(shí)。保溫后，形成紫紅色的甲鹽結(jié)晶。該鹽結(jié)晶不溶于含水溶液，但可通過加入增溶劑并將平板保溫過夜使其溶解。
將溶解的甲產(chǎn)物用ELISA讀數(shù)器進(jìn)行分光光度定量?；罴?xì)胞數(shù)量的增加可導(dǎo)致樣品中總代謝活性的增加。代謝活性的增加與形成的紫紅色的甲結(jié)晶的量直接相關(guān)，甲結(jié)晶的量通過吸光度進(jìn)行測定。
在以下反應(yīng)路線1和2以及一般方法中描述了制備本發(fā)明化合物的方法。所有化合物均可按照所描述的方法或類似的方法制得。
通式Ⅰ的化合物可根據(jù)如下反應(yīng)路線1制得，反應(yīng)路線1給出了實(shí)施例1化合物的合成
根據(jù)反應(yīng)路線1制備通式Ⅰ化合物的一般方法第一步將吲哚衍生物(可以是未取代的或在C-2或苯基上被單取代或多取代)溶于質(zhì)子有機(jī)溶劑、偶極非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑或非極性有機(jī)溶劑如異丙醇、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯或二氯甲烷并將其滴加到摩爾量或過量的堿例如氫化鈉、粉末狀氫氧化鉀、叔丁醇鉀、二甲氨基吡啶或氨基鈉在適宜溶劑中的懸浮液中，所述堿懸浮液在氮?dú)夥障掠谌i瓶中制得。然后加入所需的烷基、芳烷基或雜芳烷基鹵化物，如需要，可加入催化劑如銅，然后將該混合物反應(yīng)一段時(shí)間，例如30分鐘至12小時(shí)，反應(yīng)溫度保持在0℃-120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在30℃-80℃之間、特別是50℃-65℃之間。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加入水中，將溶液用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚或四氫呋喃萃取并將得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。將有機(jī)相真空濃縮，剩余的殘余物通過研制形成結(jié)晶或?qū)⒂蜖顨堄辔锿ㄟ^重結(jié)晶、蒸餾或硅膠或氧化鋁快速或柱色譜純化。所用洗脫劑為，例如二氯甲烷和乙醚的混合物(8∶2，體積比)或二氯甲烷和乙醇的混合物(9∶1，體積比)。第二步將上述第一步制得的N-取代的吲哚在氮?dú)夥障氯苡诜琴|(zhì)子傳遞或非極性有機(jī)溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿，然后加入到于氮?dú)夥障轮频玫摹H僅摩爾量至60％過量的草酰氯在非質(zhì)子傳遞或非極性溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿的溶液中，期間溫度保持在-5℃至20℃。然后將反應(yīng)混合物加熱30分鐘至5小時(shí)，加熱溫度為10℃-130℃之間、優(yōu)選在20℃-80℃之間、特別優(yōu)選在30℃-50℃之間，然后將溶劑蒸發(fā)。將由此制得的“吲哚基-3-乙醛酰氯”的殘余物溶于非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、甲苯或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜，冷卻至10℃至-15℃，優(yōu)選-5℃至0℃，然后在酸清除劑的存在下與伯胺或仲胺在稀釋劑中的溶液混合。
可以使用的稀釋劑是以上用于溶解吲哚基-3-乙醛酰氯的溶劑。所用的酸清除劑是三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、堿性離子交換劑、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末狀氫氧化鉀和反應(yīng)所用的過量的伯胺或仲胺。反應(yīng)在0℃至120℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選20℃-80℃，特別優(yōu)選40℃-60℃。反應(yīng)1-3小時(shí)并室溫放置24小時(shí)后，濾除酸清除劑的鹽酸鹽，將濾液真空濃縮，殘余物用有機(jī)溶劑重結(jié)晶或通過硅膠或氧化鋁柱色譜純化。所用的洗脫劑是，例如二氯甲烷和乙醇的混合物(95∶5，體積比)。實(shí)施例根據(jù)反應(yīng)路線1所基于的，第1步和第2步的一般方法，合成了具有如下各化學(xué)名稱的化合物。在如下的表1中，從通式Ⅰ以及取代基R1-R4和Z可以看到這些化合物的結(jié)構(gòu)及其熔點(diǎn)。實(shí)施例1N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)吲哚-3-基]-乙醛酰胺第1步1-(4-氟芐基)吲哚將11.72g(0.1mol)吲哚的50ml二甲亞砜溶液加入到2.64g氫化鈉(0.11mol，礦物油分散液)和100ml二甲亞砜的混合物中。將混合物于60℃加熱1.5小時(shí)，然后冷卻并滴加15.9g(0.11mol)4-氟芐基氯。將溶液升溫至60℃，放置過夜，然后在攪拌下倒入400ml水中。將混合物用總量為150ml的二氯甲烷萃取數(shù)次，將有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物高真空蒸餾21.0g(理論產(chǎn)量的96％)b.p.(0.5mm):140℃第2步N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)吲哚-3-基]-乙醛酰胺0℃及氮?dú)庀?，?.75g(21.1mmol)1-(4-氟芐基)吲哚的25ml乙醚溶液滴加到2.25ml草酰氯的25ml乙醚溶液中。將混合物回流2小時(shí)，然后蒸除溶劑。然后向殘余物中加入50ml四氫呋喃，將該溶液冷卻至-5℃并滴加4.66g(49.5mmol)4-氨基吡啶的200ml THF溶液。將該混合物回流3小時(shí)，然后室溫放置過夜。抽濾除去4-氨基吡啶鹽酸鹽，將沉淀用THF洗滌，真空濃縮濾液并將殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。產(chǎn)量7.09g(理論產(chǎn)量的90％)熔點(diǎn)225-226℃元素分析計(jì)算值 C 70.77 H 4.32 N 11.25實(shí)測值 C 71.09 H 4.36 N 11.26實(shí)施例2 N-(吡啶-4-基)-(1-甲基吲哚-3-基)乙醛酰胺實(shí)施例3 N-(吡啶-3-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例4 N-(吡啶-3-基)-(1-芐基吲哚-3-基)乙醛酰胺實(shí)施例5 N-(吡啶-3-基)-[1-(2-氯芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例6 N-(4-氟苯基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例7 N-(4-硝基苯基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例8 N-(2-氯吡啶-3-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例9 N-(吡啶-4-基)-(1-芐基吲哚-3-基)乙醛酰胺實(shí)施例10 N-(吡啶-4-基)-[1-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例11 N-(4-氟苯基)-[1-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例12 N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例13 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例14 N-(吡啶-4-基)-[1-(2-氯芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例15 N-(吡啶-2-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例16 N-(吡啶-4-基)-[1-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例17 (4-苯基哌嗪-1-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例18 N-(吡啶-2-基)-(1-芐基吲哚-3-基)乙醛酰胺實(shí)施例19 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-6-乙氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例20 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-乙氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例21 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-6-環(huán)戊氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例22 4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例23 N-(3,4,5-三甲氧基芐基)-N-(烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例24 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-甲氧基吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例25 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]乙醛酰胺實(shí)施例26 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-乙氧羰基氨基甲基吲哚-3-基]乙醛酰胺
式1
表1根據(jù)反應(yīng)路線1的新的吲哚基乙醛酰胺
表1根據(jù)反應(yīng)路線1的新的吲哚基乙醛酰胺
表1根據(jù)反應(yīng)路線1的新的吲哚基乙醛酰胺
表1根據(jù)反應(yīng)路線1的新的吲哚基乙醛酰胺根據(jù)合成路線1制得的表1所列通式Ⅰ化合物的原料用于實(shí)施例1-22以及24-26的最后合成步驟的所有前體均可購買到。
此外，通式Ⅰ的化合物還可以根據(jù)合成路線2制得，合成路線2給出了實(shí)施例27化合物的合成合成路線2
根據(jù)反應(yīng)路線2制備通式1化合物的一般方法第1步將吲哚衍生物(可以是未取代的或在C-2或苯基上被取代)溶于溶劑(例如溶解草酰氯所用的溶劑)，將該溶液在-5℃至+5℃間滴加到于氮?dú)夥障轮苽涞?、僅僅摩爾量至60％過量的草酰氯在非質(zhì)子傳遞溶劑或非極性溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或二氯甲烷的溶液中。然后，將反應(yīng)溶液在10℃-120℃下加熱1-5小時(shí)，優(yōu)選在20℃-80℃下加熱，更優(yōu)選在30℃-60℃下加熱，然后，將溶劑蒸出。將殘余的(吲哚-3-基)乙醛酰氯溶解或懸浮于非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、甲苯或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亞砜中，冷卻至-10℃至+10℃，優(yōu)選-5℃至0℃，然后在酸清除劑存在下，與伯胺或仲胺在稀釋劑中的溶液進(jìn)行混合?？梢圆捎玫南♂寗┦怯糜谌芙狻斑胚峄?3-乙醛酰氯”的溶劑。所用的酸清除劑是三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、堿性離子交換劑、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末狀氫氧化鉀及過量的反應(yīng)所用的伯胺或仲胺。反應(yīng)在0℃-120℃、優(yōu)選20℃-80℃、更優(yōu)選40℃-60℃下進(jìn)行。反應(yīng)1-4小時(shí)并室溫放置24小時(shí)后過濾，用水消化沉淀，抽濾出固體并真空干燥。通過在有機(jī)溶劑中重結(jié)晶或通過硅膠或氧化鋁柱色譜對(duì)所需化合物進(jìn)行純化。所采用的洗脫劑是例如二氯甲烷和乙醇的混合物(10∶1，體積比)。第2步將上述第1步制得的“吲哚-3-基乙醛酰胺”溶于質(zhì)子有機(jī)溶劑、偶極非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑或非極性有機(jī)溶劑例如異丙醇、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)、甲苯或二氯甲烷中并將其滴加到僅僅摩爾量或過量的堿例如氫化鈉、粉末狀氫氧化鉀、叔丁醇鉀、二甲氨基吡啶或氨基鈉在適宜溶劑中的懸浮液中，所述堿懸浮液在氮?dú)夥障掠谌i瓶中制得。然后將所需的烷基、芳烷基或雜芳烷基鹵化物以未稀釋的形式或在稀釋劑中的溶液的形式加入，所述稀釋劑例如也用于溶解“吲哚-3-基乙醛酰胺”，如需要，還可加入催化劑例如銅，然后將該混合物反應(yīng)一段時(shí)間，例如30分鐘至12小時(shí)，反應(yīng)溫度保持在0℃-120℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在30℃-80℃之間、特別是50℃-70℃之間。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加入水中，將溶液用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或正丁醇萃取并將得到的有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。
將有機(jī)相真空濃縮，剩余的殘余物通過研制形成結(jié)晶或?qū)⒂蜖顨堄辔锿ㄟ^蒸餾或硅膠或氧化鋁柱色譜或快速色譜純化。所用洗脫劑為，例如二氯甲烷和乙醚的混合物(8∶2，體積比)或二氯甲烷和乙醇的混合物(9∶1，體積比)。實(shí)施例按照合成路線2所基于的步驟1和2的一般方法合成化合物，所述化合物已按照反應(yīng)路線1的合成過程制得并列于表1中。這些化合物的相應(yīng)前體列于表2。實(shí)施例27N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)吲哚-3-基]-乙醛酰胺(最終物質(zhì)，與實(shí)施例1相同)第1步N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺0℃下，將10g(85.3mmol)吲哚的100ml乙醚溶液滴加至9ml草酰氯的100ml無水乙醚溶液中。將混合物在回流下保持3小時(shí)。然后，于-5℃下滴加12g(127.9mmol)4-氨基吡啶的500ml四氫呋喃懸浮液，將反應(yīng)混合物回流攪拌加熱3小時(shí)，然后將其室溫下放置過夜。濾出沉淀，用水處理并將干燥后的化合物用硅膠柱(硅膠60,Merck AG,Darmstadt)純化，用二氯甲烷/乙醇(10∶1，體積比)洗脫。收率9.8g(理論產(chǎn)量的43.3％)熔點(diǎn)＞250℃第2步N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)吲哚-3-基]乙醛酰胺按照“芐基化方法”(第9頁)，將第1步獲得的N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺與4-氟芐基氯反應(yīng)，分離出得到的化合物。收率理論產(chǎn)量的41％熔點(diǎn)224-225℃元素分析計(jì)算值 C 70.77 H 4.32 N11.25實(shí)測值 C 70.98 H 4.40 N 11.49實(shí)施例28 N-(4-硝基苯基)-[1-(4-氟芐基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(最終物質(zhì)，與實(shí)施例7相同)實(shí)施例29 N-(4-氟苯基)-[1-(4-氟芐基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(最終物質(zhì)，與實(shí)施例6相同)實(shí)施例30 N-(吡啶-3-基)-[1-(4-氟芐基)吲哚-3-基]乙醛酰胺(最終物質(zhì)，與實(shí)施例3相同)下述前體(反應(yīng)路線2的第1步，表2)按照反應(yīng)路線2制得。實(shí)施例31 N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺實(shí)施例32 N-(4-硝基苯基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺實(shí)施例33 N-(4-氟苯基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺實(shí)施例34 N-(吡啶-3-基)-(吲哚-3-基)乙醛酰胺
式1
表2根據(jù)反應(yīng)路線2的新的吲哚基乙醛酰胺
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺類化合物，
及其酸加成鹽，其中的基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4、Z具有如下含義R= 氫、(C1-C6)-烷基，其中的烷基可被苯基單取代或多取代，所述苯基本身可以被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、芐氧基和芐基單取代或多取代，所述芐基在其苯基部分被(C1-C6)-烷基、鹵原子或三氟甲基單取代或多取代；R1可以是被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羥基、芐氧基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、羧基或被(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基單取代或多取代的苯環(huán)，或是式Ⅱ的吡啶結(jié)構(gòu)，
其中，所述吡啶結(jié)構(gòu)可以連接在環(huán)碳原子2、3或4上并且可以被取代基R5和R6取代；R5和R6可以相同或不同，可以是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基、羥基、鹵素、三氟甲基、乙氧羰基氨基和其中的烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的羧基烷氧基；R1還可以是2-或4-嘧啶基雜環(huán)或吡啶基甲基，其中的CH2可以位于2-、3-或4-位，其中的2-嘧啶基環(huán)還可以被甲基單取代或多取代，此外還可以是被(C1-C6)-烷基、鹵素、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氨基取代的2-、3-和4-喹啉基結(jié)構(gòu)，或是2-、3-和4-喹啉基甲基，其中吡啶基甲基和喹啉基甲基的環(huán)碳原子可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧羰基氨基取代；R1在R為氫或芐基的情況下還可以是天然或合成氨基酸的酰基，例如α-甘氨?；?、α-肌氨?；?、α-丙氨酰、α-亮氨?；?、α-異亮氨?；?、α-絲氨?；?、α-苯丙氨?；?、α-組氨酰基、α-脯氨酰基、α-精氨酰基、α-賴氨?；?、α-天冬酰胺酰和α-谷氨?；渲懈靼被岬陌被梢允俏幢Ｗo(hù)或保護(hù)形式的；氨基功能基保護(hù)基可以是芐酯基(Z基團(tuán))、叔丁氧羰基(BOC基團(tuán))或乙?；?，當(dāng)R1是天冬酰胺?；蚬劝滨；鶗r(shí)，其第二個(gè)未結(jié)合的羧基是游離的羧基或是與C1-C6-鏈烷醇形成的酯的形式，例如甲酯、乙酯或叔丁酯；R1還可以是烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基；如果R1是氨基亞烷基，R和R1與它們所連接的氮原子合在一起還可以形成式Ⅲ的哌嗪環(huán)或高哌嗪環(huán)，其中
式ⅢR7是烷基、可被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、鹵素、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二苯甲基和二-對(duì)-氟二苯甲基單取代或多取代的苯環(huán)。R2可以是氫或(C1-C6)-烷基，其中的烷基可被鹵素和苯基單取代或多取代，所述苯基本身又可以被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或芐氧基單取代或多取代，作為R2的(C1-C6)-烷基還可以被2-喹啉基和2-、3-和4-吡啶基取代，所述喹啉基和吡啶基又可以被鹵素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基單取代或多取代，R2還可以是芳?；?，其中該基團(tuán)所基于的芳基部分是苯環(huán)，其可以被鹵素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或芐氧基單取代或多取代；R3和R4可以相同或不同并且可以是氫、羥基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C1-C6)-鏈烷?；?、(C1-C6)-烷氧基、鹵素和芐氧基，還可以是硝基、氨基、(C1-C4)-單-或二烷基-取代的氨基、(C1-C3)-烷氧羰基氨基或(C1-C3)-烷氧羰基氨基-(C1-C3)-烷基；Z 是O或S；基團(tuán)R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基、鏈烷醇、烷氧基或烷基氨基應(yīng)理解為是指“直鏈”和“支鏈”的烷基，其中“直鏈烷基”可以是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基，“支鏈烷基”是指例如異丙基或叔丁基；“環(huán)烷基”應(yīng)理解為是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘；術(shù)語“烷氧基”表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或戊氧基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)吲哚-3-基]-乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-(1-甲基吲哚-3-基)乙醛酰胺N-(吡啶-3-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-3-基)-(1-芐基吲哚-3-基)乙醛酰胺N-(吡啶-3-基)-[1-(2-氯芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(4-氟苯基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(4-硝基苯基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(2-氯吡啶-3-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-(1-芐基吲哚-3-基)乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(4-氟苯基)-[1-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(2-氯芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-2-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺(4-苯基哌嗪-1-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-2-基)-(1-芐基吲哚-3-基)乙醛酰胺4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-6-乙氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-乙氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-6-環(huán)戊氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(3,4,5-三甲氧基芐基)-N-(烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基)-[1-(4-氟芐基)-吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-甲氧基吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]乙醛酰胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟芐基)-5-乙氧羰基氨基甲基吲哚-3-基]乙醛酰胺。
3．權(quán)利要求1或2的式Ⅰ化合物用于生產(chǎn)藥物的用途。
4．權(quán)利要求1-3的式Ⅰ化合物單獨(dú)或彼此組合在生產(chǎn)具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用的、用于移植和諸如牛皮癬、類風(fēng)濕性疾病和慢性多關(guān)節(jié)炎之類疾病的藥物中的用途。
5．含有至少一種權(quán)利要求1或2所述的式Ⅰ化合物和常用賦形劑和/或稀釋劑或輔劑的藥物。
6．藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于將權(quán)利要求1或2所述的式Ⅰ化合物和常用的藥物賦形劑和/或稀釋劑或其它輔劑一起加工成藥物制劑或制成治療可應(yīng)用的形式。
7．權(quán)利要求1-6所述的藥物，其形式為片劑、包衣片、膠囊、溶液劑或安瓿、栓劑、貼劑、可通過吸入給藥的散劑、混懸劑、霜?jiǎng)┖蛙浉唷?br> 8．權(quán)利要求1或2所述式Ⅰ的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺類化合物的制備方法，其中R、R1、R2、R3、R4和Z具有權(quán)利要求1所述的含義，其特征在于，a)將式Ⅳ的吲哚衍生物
其中R3和R4具有上述含義，加入到堿在質(zhì)子有機(jī)溶劑、偶極非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑或非極性有機(jī)溶劑的懸浮液中，與帶有基團(tuán)R2的活潑化合物反應(yīng)，其中R2具有上述含義，將式Ⅴ的1-吲哚衍生物
其中R2、R3和R4具有上述含義，在非質(zhì)子傳遞或非極性有機(jī)溶劑中與式Ⅵ的活潑化合物反應(yīng)(C-Z-Hal)2Ⅵ其中Z是氧，Hal是鹵素氟、氯、溴或碘，然后與式Ⅶ的伯胺或仲胺在非質(zhì)子傳遞或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑中反應(yīng)HNRR1Ⅶ其中的R和R1具有上述含義，然后分離出式Ⅰ的目標(biāo)化合物，或者b)將式Ⅳ的吲哚衍生物
其中R3和R4具有上述含義，在非質(zhì)子傳遞溶劑或非極性溶劑中與式Ⅵ的活潑化合物反應(yīng)(C-Z-Hal)2Ⅵ其中Z是氧，Hal是鹵素氟、氯、溴或碘，然后與式Ⅶ的伯胺或仲胺在非質(zhì)子傳遞溶劑或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑中反應(yīng)HNRR1Ⅶ其中R和R1具有上述含義，然后將式Ⅷ的3-吲哚衍生物
其中R、R1、R3、R4和Z具有上述含義，在質(zhì)子有機(jī)溶劑、偶極非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑或非極性有機(jī)溶劑中、在懸浮的堿的存在下與帶有基團(tuán)R2的活潑化合物反應(yīng)，其中R2具有上述含義，然后分離出式Ⅰ的目標(biāo)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的N－取代的吲哚－3－乙醛酰胺類化合物、其制備方法及其藥物用途。該化合物具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)作用。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1227542SQ97197128
公開日1999年9月1日 申請日期1997年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月6日
發(fā)明者G·勒保特, C·曼修, B·庫特徹, P·艾米格, S·斯茨倫伊, K·布魯尼 申請人:Asta藥物股份公司