專利名稱：作為興奮性氨基酸拮抗劑的四氫喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1,2,3,4-四氫喹啉衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們在醫(yī)藥中的用途。具體來說，本發(fā)明涉及1,2,3,4-四氫喹啉衍生物，它們是有效和特異性的興奮性氨基酸拮抗劑。
EPA0386839描述了具有至少一個4位取代基和一個2位酸基的1,2,3,4-四氫喹啉，該化合物是N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)受體的特效拮抗劑。
由Carling等《生物有機與醫(yī)藥化學(xué)快報》13卷65-70頁(1993)可知，4-取代的2-羧基四氫喹啉對NMDA受體配合物的甘氨酸調(diào)節(jié)部位具有良好的體外親和性，但是最多僅有微弱的體內(nèi)活性。更具體來說，由該文可知，如此在4位被基團(tuán)CO2CO2H或CH2CONHPh取代的化合物在全身給藥(ip)后幾乎不表現(xiàn)或不表現(xiàn)出體內(nèi)活性。
我們已發(fā)現(xiàn)，一組新穎的4-取代的2-羧基-四氫喹啉衍生物不僅對有關(guān)NMDA受體配合物的士的寧不敏感甘氨酸結(jié)合部位具有良好的體外親和性，而且在全身給藥后也具有良好的體內(nèi)活性，例如靜脈內(nèi)給藥(ⅳ)。
因此，本發(fā)明提供了一種式(Ⅰ)化合物，
或其鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯，其中R代表一個基團(tuán)，選自鹵素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R2或COR2，其中R2代表羥基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；m為零或一個1至2的整數(shù)；R1代表一個基團(tuán)(CH2)nCN、-CH=CHR3、(CH2)nNHCOCH2R4或O(CH2)pNR5R6；R3代表氰基或基團(tuán)COR7；R4代表烷氧基或一個基團(tuán)NHCOR8；R5和R6個獨立代表氫或烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子共同代表一個雜環(huán)基，或者R5為氫，且R6為基團(tuán)COR9；R7代表一個烷氧基、氨基或羥基；R8代表一個氫原子或可選被取代的烷基、烷氧基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；R9為基團(tuán)R8或基團(tuán)NR10R11，其中R10代表氫或烷基；R11代表可選被取代的烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；n為零或一個1至4的整數(shù)；p為一個2至4的整數(shù)。
在式(Ⅰ)化合物中，環(huán)外雙鍵是反式構(gòu)型(E)。
對于在藥物中的用途來說，式(Ⅰ)化合物的鹽將是生理學(xué)上可接受的鹽。而其他的鹽可用于制備式(Ⅰ)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。因此，除非另有說明，所涉及的鹽既包括式(Ⅰ)化合物生理學(xué)上可接受的鹽，也包括其非生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)上可接受的鹽包括堿加成鹽，適當(dāng)時還包括酸加成鹽。
式(Ⅰ)化合物適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)上可接受的堿加成鹽包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽，與氨基酸(例如賴氨酸和精氨酸)生成的銨鹽和與有機堿生成的銨鹽(例如普魯卡因、苯基芐基胺、乙醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡萄糖胺)。
式(Ⅰ)化合物和/或其鹽可以生成溶劑化物(例如水合物)，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑化物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物、特別是其堿加成鹽，例如鈉鹽，所具有的水溶性是其有利的一方面。
本文所用的術(shù)語烷基作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，指的是含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這樣的基團(tuán)實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丙基、仲丁基或叔丁基。
本文所用的術(shù)語可選被取代的烷基指的是一個如上定義的烷基，并且被一個或多個羥基、羧基和氨基取代。
術(shù)語鹵素指的是一個氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語雜芳基指的是一個5元或6元雜芳基，其中該5元雜芳基含有1或2個選自氧、硫或氮的雜原子，該6元雜芳基含有1或2個氮原子。
適當(dāng)?shù)碾s芳基實例包括呋喃基、苯硫基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基和嘧啶基。
術(shù)語可選被取代的苯基指的是一個被至多3個取代基取代的苯基，取代基選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、烷基氨基、羥基、三氟甲基、羧基或甲氧基羰基。
術(shù)語環(huán)烷基指的是一個C3-7環(huán)烷基，并且可選被1或2個C1-4烷基取代，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基或2-甲基環(huán)己基。
術(shù)語可選被取代的雜環(huán)基指的是含有一個或兩個選自氧、硫或氮的雜原子的5-7元飽和雜環(huán)基。適當(dāng)?shù)暮袉蝹€雜原子的基團(tuán)實例包括四氫吡喃基例如4-四氫吡喃基，吡咯烷基例如2-或3-吡咯烷基，哌啶基例如4-或3-哌啶基，及其N-取代的衍生物(例如N-烷基如甲基，或N-?；鏝-烷酰基例如乙?；騈-烷氧基羰基如乙氧基羰基)，哌啶子基或吡咯烷子基。適當(dāng)?shù)暮?個雜原子的基團(tuán)實例包括嗎啉代、硫代嗎啉代或哌嗪代。
若R5和R6與它們所連接的氮原子共同代表一個雜環(huán)基，則該雜環(huán)基是一個飽和的5-7元環(huán)，可選地另外含有一個選自氧、硫或氮的雜原子。
這樣的基團(tuán)實例包括嗎啉代、2,6-二甲基嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪代或N-甲基哌嗪代。
式(Ⅰ)化合物具有至少一個不對稱碳原子(也就是說，該碳原子占據(jù)了1,2,3,4-四氫喹啉環(huán)系的2位)，其他不對稱碳原子可能存在于基團(tuán)R和R1中。而且，若R1為CH=CHR3，該基團(tuán)可以以順式或反式構(gòu)型或混合物的方式存在。不言而喻，所有的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及它們的混合物，都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物可以在體內(nèi)通過一種適當(dāng)?shù)那绑w藥物的代謝作用產(chǎn)生，這是可以鑒定到的。這樣的前藥例如包括通式(Ⅰ)化合物生理學(xué)上可接受的代謝上不穩(wěn)定的酯。它們可以通過酯化反應(yīng)生成，例如通式(Ⅰ)母化合物中任一個羧酸基在適當(dāng)情況下先用分子中存在的任意其他反應(yīng)性基團(tuán)保護(hù)起來，如果需要的話再去保護(hù)。這樣的代謝上不穩(wěn)定的酯實例包括C1-4烷基酯例如甲基或乙基酯，取代或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基、2-(N,N-二乙氨基)乙基或2-(4-嗎啉代)乙基酯)或酰氧基烷基酯例如酰氧基甲基或1-酰氧基乙基如新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基羰基氧基乙基、1-苯甲酰氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、1-異丙氧基羰基氧基乙基、環(huán)己羰基氧基甲基、1-環(huán)己羰基氧基乙基、環(huán)己氧基羰基氧基甲基、1-環(huán)己氧基羰基氧基乙基、1-(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基乙基或1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基。
對式(Ⅰ)化合物來說，m宜為1或2，并且在這些化合物中，其中R在5和/或7位的化合物是優(yōu)選的。
基團(tuán)R宜為一個鹵原子，例如溴或氯，優(yōu)選為一個氯原子。
一組優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中m為2，在5和7位的R為溴或更優(yōu)選為氯。
若R3為基團(tuán)COR7,R7宜為羥基、氨基或C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
若R4為基團(tuán)NHCOR8,R8宜為氫或C1-4烷基，例如甲基、乙基、異丙基、丁基或異丁基。若R1為基團(tuán)O(CH2)pNR5R6,R5和R6每個宜代表氫，或NR5R6代表一個嗎啉代基，或R5代表氫且R6代表COR9，其中R9為氫或C1-4烷基或基團(tuán)NH2。
n宜為零、1或2；p宜為2。
基團(tuán)R1可以位于苯環(huán)的2、3或4位，適宜在3或4位。優(yōu)選地，R1在4位。
一類優(yōu)選的化合物是其中R1為基團(tuán)(CH2)nCN(例如CH2CN),-CH=CHR3、其中R3為氰基或COR7(其中R7為C1-4烷氧基(例如叔丁氧基)或氨基)，(CH2)nNHCOCH2R4(其中R4為烷氧基例如甲氧基，或NHCOR8其中R8為氫或C1-4烷基(例如異丙基))或O(CH2)pNR5R6其中R5和R6為氫(例如氨基乙氧基)或NR5R6代表嗎啉代(例如嗎啉代乙氧基)，或R5代表氫且R6為COR9，其中R9為氫或C1-4烷基例如異丙基。在這類化合物中，n為零、1或2，更優(yōu)選為1；p為2、3或4，更優(yōu)選為2。
一類特別優(yōu)選的化合物是其中R1為基團(tuán)CH2CN、-CH=CHR3(其中R3為C1-C4烷氧基羰基，例如丁氧基羰基、氨甲酰基或氰基)、(CH2)nNHCOCH2R4(其中n為零，R4為C1-C4烷氧基例如甲氧基或NHCOR8，其中R8為C1-C4烷基，例如異丙基)，例如R1為2-甲氧基乙酰氨基或異丁酰氨基甲基羰基氨基，或R1為O(CH2)pNR5R6(其中p為2,R5為氫，R6(原文為R8-譯者注)為COR9，其中R9為C1-C4烷基例如異丙基，或NR5R6代表一個嗎啉代基)，例如R1為2-異丁酰氨基乙氧基或2-嗎啉(原文為嗎啉代-譯者注)-4-基乙氧基。
本發(fā)明具體優(yōu)選的化合物包括(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(+,-)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-異丁酰氨基-甲基羰基氨基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；及其生理學(xué)上可接受的鹽、例如鈉鹽，代謝上不穩(wěn)定的酯或?qū)τ钞悩?gòu)體。
本發(fā)明更具體優(yōu)選的化合物包括(±)(E)5,7-二氯-4-(4-氰甲基-苯基氨甲?；鶃喖谆?-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E,E)5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E,E)4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E,E)4-[4-(2-氨甲?；?乙烯基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-異丁酰氨基-乙氧基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；及其生理學(xué)上可接受的鹽、例如鈉鹽，代謝上不穩(wěn)定的酯或?qū)τ钞悩?gòu)體。
式(Ⅰ)化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽是興奮性氨基酸拮抗劑。更具體來說，它們在有關(guān)NMDA受體配合物的士的寧不敏感甘氨酸結(jié)合部位是有效的拮抗劑。因此，它們是有效的NMDA受體配合物拮抗劑。這些化合物因此可用于治療或預(yù)防神經(jīng)中毒損傷或神經(jīng)變性疾病。該化合物可用于治療由腦中風(fēng)、血栓栓塞性中風(fēng)、出血性中風(fēng)、腦缺血、腦血管痙攣、低血糖、貧血、低氧癥、缺氧癥、產(chǎn)期窒息心搏停止所引起的神經(jīng)中毒損傷。該化合物也用于治療慢性神經(jīng)變性疾病，例如亨廷頓病、阿爾茨海默型老年性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、戊二酸型酸血癥、多梗塞性癡呆、癲癇持續(xù)狀態(tài)、挫傷(例如脊髓損傷和頭部損傷)、病毒感染引起的神經(jīng)變性(例如AIDS、腦病)、Down綜合征、癲癇、精神分裂癥、抑郁、焦慮、疼痛、偏頭痛、包括神經(jīng)叢頭痛和/或緊張性頭痛的頭痛、神經(jīng)原性膀胱障礙、刺激性膀胱障礙、藥癮，包括酒精、可卡因、鴉片制劑、尼古丁、苯并二氮雜的脫癮癥狀和嘔吐。
用常規(guī)試驗方法可以很容易地測定本發(fā)明化合物對存在于NMDA受體配合物上的士的寧不敏感甘氨酸結(jié)合部位的有效和選擇性作用。因此用Kishimoto H等《神經(jīng)化學(xué)雜志》1981,37,1015-1024的方法測定了在士的寧不敏感甘氨酸結(jié)合部位的結(jié)合能力。在對其他離子移變作用已知的興奮性氨基酸受體所進(jìn)行的研究中確認(rèn)了本發(fā)明化合物對士的寧不敏感甘氨酸部位的作用的選擇性。從而發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對紅藻氨酸(紅藻氨酸鹽)受體-a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸(AMPA)受體-或在NMDA結(jié)合部位幾乎不表現(xiàn)或不表現(xiàn)出親和性。
使用Chiamulera C等《精神藥理學(xué)》(1990)102,551-552的方法，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物抑制NMDA誘發(fā)的小鼠驚厥。
在常規(guī)的止痛劑篩選中，可以證實本發(fā)明化合物抑制疼痛的能力，例如JJ Bennett和J K Xue《疼痛》1988,41,87-107所述。
本發(fā)明因此提供了式(Ⅰ)化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或其代謝上不穩(wěn)定的酯在治療中的用途，特別是作為藥物，用于拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體配合物的作用。
本發(fā)明也提供了式(Ⅰ)化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或其代謝上不穩(wěn)定的酯在藥物制備中的用途，該藥物用于拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體配合物的作用。
按照進(jìn)一步方面的內(nèi)容，本發(fā)明也提供了一種拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體配合物的作用的方法，該方法包括在需要時給以患者拮抗量的式(Ⅰ)化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或其代謝上不穩(wěn)定的酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到的是，本文涉及的治療延及既定疾病或癥狀的預(yù)防及治療。
進(jìn)一步領(lǐng)會到的是，本發(fā)明化合物用于治療所需的量將因所治療疾病的性質(zhì)、給藥途徑和患者的年齡與狀況而異，并最終將由在場的醫(yī)師自行決定。不過一般來說，用于治療成人的劑量一般在每天2至800mg的范圍內(nèi)，這取決于給藥途徑。
因此對胃腸外給藥來說，每日劑量一般在20-100mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選為每天60-80mg。對口服給藥來說，每日劑量一般在200-800mg的范圍內(nèi)，例如每天400-600mg。
所需劑量可適宜采用單劑量方式，或分劑量方式、并以適當(dāng)時間間隔給藥，例如每天兩次、三次、四次或多次亞劑量。
對在治療中的用途來說，本發(fā)明化合物以未加工的化學(xué)品給藥是可能的，盡管如此，該化合物優(yōu)選以藥物制劑中的有效成分存在。
本發(fā)明進(jìn)而提供了一種藥物制劑，該藥物制劑含有式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯，及其一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，可選地，和其他治療和/或預(yù)防成分。在與制劑其他成分相容和對接受給藥者無害的意義上，載體必須是“可接受的”。
本發(fā)明組合物包括尤其制成口、頰、胃腸外、吸入或吹入、植入或直腸給藥劑型的組合物。胃腸外給藥是優(yōu)選的。
用于口服給藥的片劑和膠囊劑可含有常規(guī)的賦型劑，如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉；或濕潤劑，例如月桂基硫酸鈉?？梢园凑毡绢I(lǐng)域熟知方法對片劑進(jìn)行包衣?？诜后w制劑例如可以是水懸液或油懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以以一種干燥產(chǎn)品存在，使用前用水或其他適當(dāng)媒介再生。該液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠；不含水的媒介(可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯、丙二醇或乙二醇；加溶劑，如表面活性劑，例如聚山梨醇酯，或其他試劑，如環(huán)糊精；和防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、或抗壞血酸。也可以將該組合物制成栓劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如椰子油或其他甘油酯。
對頰給藥來說，該組合物可采取片劑或錠劑的劑型，并按常規(guī)方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以制成胃腸外給藥的注射或連續(xù)輸注制劑。注射劑可以以單位劑量方式存在于安瓿中，或與一種附加的防腐劑存在于多劑量容器中。該組合物可以采取諸如油性或含水媒介物中的混懸液、溶液或乳液的形式，并且可含有制劑用試劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。非此即彼地，有效成分可以是粉劑的形式，使用前用一種適當(dāng)?shù)拿浇樵偕?，例如無菌、無熱原的水。
對吸入給藥來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物宜以氣霧劑的外觀從加壓包裝中噴射釋放出來，并使用一種適當(dāng)?shù)膾伾鋭?，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適當(dāng)?shù)臍怏w，或者從一種噴霧器中噴射釋放出來。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過一個以計量釋放藥物的閥來測定劑量單位。
非此即彼地，對吸入或吹入給藥來說，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以采取干粉組合物的形式，例如該化合物與一種適當(dāng)載體、如乳糖或淀粉的混合粉末。該粉末組合物可以是單位劑量方式，例如在明膠等的膠囊或藥筒中，或在薄膜包裝中，從中該粉末可以借助吸入器或吹入器給藥。
根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以制成一種貯存制劑。這種長效制劑可以通過植入法給藥(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給藥。例如，本發(fā)明化合物可以用適當(dāng)聚合材料或疏水材料(例如在一種可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂制成，或者制成微溶的衍生物，例如微溶的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可含有0.1-99％的有效成分，對片劑和膠囊劑來說宜為30-95％，對液體制劑來說宜為3-50％。
通式(Ⅰ)化合物及其鹽可以按照下文概述的一般方法進(jìn)行制備。在下列說明中，除非另有說明，基團(tuán)R、m、R1定義同式(Ⅰ)化合物。
通過式(Ⅱ)化合物的成環(huán)反應(yīng)可以制得式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)中R12為一種羧基保護(hù)基團(tuán)，R13代表一個溴或碘原子，R14代表氫或一種氮保護(hù)基團(tuán)，R1具有如式(Ⅰ)所定義的含義或其被保護(hù)的衍生物。
在該方法的一種實施方式中，可以使用催化量的一種鈀(O)配合物、如四(三苯膦)鈀，和一種適當(dāng)?shù)挠袡C堿或無機堿進(jìn)行該反應(yīng)，有機堿如三烷基胺、例如三乙胺，無機堿例如碳酸鉀。
該反應(yīng)宜在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，如乙腈或二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度宜為60℃至150℃，必要或需要時繼之以除去羧基保護(hù)基團(tuán)R12和任意保護(hù)基團(tuán)R14。
在該方法的進(jìn)一步實施方式中，使用催化量的一種Pd(Ⅱ)鹽、如乙酸鈀，在一種適當(dāng)?shù)挠袡C堿和一種三芳基膦的存在下進(jìn)行該反應(yīng)，有機堿如三烷基胺、例如三乙胺，三芳基膦例如三苯膦。
該反應(yīng)在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，如乙腈或二甲基甲酰胺，并優(yōu)選在加熱下進(jìn)行，必要或需要時繼之以除去羧基保護(hù)基團(tuán)R12和任意保護(hù)基團(tuán)R14。
適用于該反應(yīng)的羧基保護(hù)基團(tuán)R12包括烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基或芳基甲基，例如芐基、硝基芐基或三苯甲基。
若R14為氮保護(hù)基團(tuán)，其適當(dāng)實例包括烷氧基羰基、例如叔丁氧基羰基，芳基磺酰、例如苯磺酰，或2-三甲硅烷基乙氧基甲基。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方法中，使一種羧酸(Ⅲ)的活化衍生物
其中，如式(Ⅱ)定義，R12為一種羧基保護(hù)基團(tuán)，R14為氫或一種氮保護(hù)基團(tuán)，與胺(Ⅳ)或其被保護(hù)的衍生物反應(yīng)，
其中R1具有如式(Ⅰ)所定義的含義，必要時繼之以除去羧基保護(hù)基團(tuán)R12和任意氮保護(hù)基團(tuán)R14，藉此可制得式(Ⅰ)化合物。
該羧基適當(dāng)?shù)幕罨苌锇ㄏ鄳?yīng)的酰鹵、混合的酸酐、活化的酯例如硫酯、或該羧酸基與一種偶合劑生成的衍生物，偶合劑例如用于肽化學(xué)中的碳酰二咪唑或一種二酰亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺。
該反應(yīng)優(yōu)選在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，例如一種烴、二氯甲烷等一種鹵代烴、或四氫呋喃等一種醚。
適用于該反應(yīng)的羧基保護(hù)基團(tuán)R12包括烷基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基或芳基甲基，例如芐基、硝基芐基或三苯甲基。
若R14為氮保護(hù)基團(tuán)，其適當(dāng)實例包括烷氧基羰基、例如叔丁氧基羰基，芳基磺酰、例如苯磺酰，或2-三甲硅烷基乙氧基甲基。
羧酸(Ⅲ)的活化衍生物可以按照常規(guī)方法制備。特別適用于該反應(yīng)的活化衍生物是例如來源于吡啶-2-硫醇的硫酯。這些酯的制備方法宜為在一種適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子傳遞溶劑中，例如四氫呋喃等一種醚、二氯甲烷等一種鹵代烴、N,N-二甲基甲酰胺等一種胺或乙腈，用2,2’-二硫吡啶和三苯膦處理羧酸(Ⅲ)。
式(Ⅱ)化合物可以從式(Ⅴ)化合物制得，
其中，如式(Ⅱ)定義，R12為一種羧基保護(hù)基團(tuán)，R14為氫或一種氮保護(hù)基團(tuán)，R13代表一個溴或碘原子，使其與一種適當(dāng)?shù)哪軌驅(qū)⒒鶊F(tuán)CHO轉(zhuǎn)化為基團(tuán)
的磷試劑反應(yīng)，必要或需要時繼之以除去羧基保護(hù)基團(tuán)R12和氮保護(hù)基團(tuán)R14。
在該方法的一個實施方式中，可用一種式(Ⅵ)的磷葉立德進(jìn)行該反應(yīng)，
其中R15為一個烷基或苯基，R1具有如式(Ⅰ)所定義的含義或其被保護(hù)的衍生物。
該反應(yīng)在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，例如乙腈或二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度為-10℃至溶劑的回流溫度。
式(Ⅴ)化合物可以通過式(Ⅶ)的烯丙基化合物的臭氧化作用制得，
其中，如上定義，R12為一種羧基保護(hù)基團(tuán)，R14為氫或一種氮保護(hù)基團(tuán)，R13代表一個溴或碘原子。
實現(xiàn)該反應(yīng)的方法可以是，在低溫下，例如-78℃，在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如鹵代烴、例如二氯甲烷，在二甲基硫醚或三苯膦的存在下，將臭氧氣流通入式(Ⅶ)化合物溶液。
使其中R13代表一個溴或碘原子的胺(Ⅷ)與其中R12為羧基保護(hù)基團(tuán)的醛(Ⅸ)反應(yīng)，
然后在諸如氯化鈦(Ⅳ)或三氟化硼醚合物等的路易斯酸的存在下加入烯丙基三丁基錫，藉此可制得式(Ⅶ)化合物，其中R14為氫原子，R12為如上定義的羧基保護(hù)基團(tuán)。該反應(yīng)宜在烴、例如甲苯或鹵代烴、例如二氯甲烷等一種溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度宜為-78℃至室溫。其中如上定義的R14為氮保護(hù)基團(tuán)、R12為羧基保護(hù)基團(tuán)的式(Ⅶ)化合物可以從其中R14代表氫原子的式(Ⅶ)化合物制得，并使用該被保護(hù)氮原子的常規(guī)制備方法。
式(Ⅲ)化合物可以通過式(Ⅹ)化合物的成環(huán)反應(yīng)制得，
其中R12為一種羧基保護(hù)基團(tuán)，R13代表一個溴或碘原子，R14代表氫或一種如上定義的氮保護(hù)基團(tuán)，R16代表一種適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基團(tuán)，例如叔丁基，所用反應(yīng)條件類似于上述式(Ⅱ)化合物的反應(yīng)，然后除去羧基保護(hù)基團(tuán)R16，必要或需要時除去氮保護(hù)基團(tuán)R14。羧基保護(hù)基團(tuán)可以按常規(guī)方法除去。因此若R16為叔丁基，可以通過與甲酸的反應(yīng)除去之。
式(Ⅹ)化合物可以從式(Ⅴ)化合物和磷葉立德(R15)3P=CHCO2R16制得，其中R15具有如式(Ⅵ)所定義的含義，R16定義同上，所用反應(yīng)條件類似于上述(Ⅴ)與式(Ⅵ)化合物的反應(yīng)。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方法中，在路易斯酸、如氯化錫或溴化錫的存在下，使其中R12為一種羧基保護(hù)基團(tuán)、R13代表一個溴或碘原子的亞氨化合物(Ⅺ)與硅烷衍生物(Ⅻ)反應(yīng)，
其中R17為一種三烷基甲硅烷基、如三(C1-C4)烷基甲硅烷基，R16代表一種適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)、如叔丁基，藉此可制得式(Ⅹ)化合物。適當(dāng)?shù)娜榛坠柰榛鶎嵗ㄈ坠柰榛褪宥』坠柰榛?br> 反應(yīng)宜在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，如鹵代烴、也就是二氯甲烷，或芳烴，如甲苯、氯苯或氟苯，反應(yīng)溫度宜為-78℃至室溫的溫度范圍。
式(Ⅺ)化合物可以通過其中R13代表一個溴或碘原子的式(Ⅷ)化合物與其中R12為羧基保護(hù)基團(tuán)的醛(Ⅸ)的反應(yīng)制得。
反應(yīng)宜在一種干燥劑、如硫酸鎂或硫酸鈉的存在下，在一種溶劑中發(fā)生，如烴、例如甲苯，反應(yīng)溫度宜為回流溫度。
式(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅻ)化合物是已知的化合物，或者可以按照已知化合物的相似制備方法進(jìn)行制備。
使用常規(guī)方法拆分外消旋化合物，例如與一種適當(dāng)?shù)男饣钚园愤M(jìn)行成鹽反應(yīng)，胺例如(R)-α-苯乙胺、(S)-α-苯乙胺、布魯辛、辛可尼丁、奎寧，然后分離所得兩種非對映異構(gòu)鹽，并使游離酸再生，藉此可得到式(Ⅰ)化合物的特定的對映異構(gòu)體。兩種非對映異構(gòu)鹽的分離宜采用常規(guī)方法，例如分步結(jié)晶。
非此即彼地，利用手性HPLC方法，可從式(Ⅰ)的外消旋化合物得到所需的對映異構(gòu)體。
在本發(fā)明的進(jìn)一步方法中，使式(Ⅰ)化合物與一種適當(dāng)?shù)氖中源歼M(jìn)行酯化反應(yīng)，按常規(guī)方法、例如色譜法分離所得非對映異構(gòu)酯，然后水解所需的單一非對映異構(gòu)酯，藉此可制得所需的對映異構(gòu)體。
適用于該方法的手性醇包括S(+)-二氫茚醇、S(+)-扁桃酸甲酯、S(-)-乳酸甲酯或R(+)-乳酸叔丁酯。
式(Ⅰ)化合物的非對映異構(gòu)酯可以按照常規(guī)方法制得，例如在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中，如醚、例如四氫呋喃，使該手性醇與式(Ⅰ)化合物的一種活化衍生物反應(yīng)。
使用制備羧酸基的活化衍生物的常規(guī)方法，例如適用于肽合成的方法，可從一種式(Ⅰ)化合物制得式(Ⅰ)化合物的活化衍生物。
一種式(Ⅰ)化合物的非對映異構(gòu)酯的適宜制備方法是，在手性醇的存在下，制備式(Ⅰ)化合物的活化衍生物。
例如，可以在手性醇的存在下，用Mitsunobu混合試劑處理式(Ⅰ)化合物，該試劑即一種二烷基偶氮基二羧酸鹽、如二乙基偶氮基二羧酸鹽和一種三芳基膦、如三苯膦。
該反應(yīng)宜在一種適當(dāng)溶劑的存在下發(fā)生，如一種醚(例如二乙醚或四氫呋喃)、一種鹵代烴(例如二氯甲烷)或一種腈(例如乙腈)或它們的混合物，反應(yīng)溫度宜為0-30℃。
基本上不含有其他非對映異構(gòu)體的式(Ⅰ)化合物的所需單一非對映異構(gòu)酯可以按照常規(guī)方法從其混合物中得到，例如使用常規(guī)的色譜方法、如制備型HPLC，或使用分步結(jié)晶。
通過水解反應(yīng)、例如堿水解，可從式(Ⅰ)化合物相應(yīng)的單一非對映異構(gòu)酯制得所需的對映異構(gòu)體。例如，在一種溶劑中，如一種醚、例如四氫呋喃和水，可用一種堿金屬氫氧化物進(jìn)行該水解反應(yīng)，例如氫氧化鈉或氫氧化鋰。
在任意上述反應(yīng)中，羧基保護(hù)基團(tuán)可以按照已知的除去該基團(tuán)的常規(guī)方法除去。因此化合物中若R12為芐基，則在一種適當(dāng)溶劑中，如乙醇或異丙醇、水或其混合物，用一種堿金屬氫氧化物進(jìn)行水解，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉，然后在需要或必要時加入一種適當(dāng)?shù)乃?，例如氫氯酸，得到相?yīng)的游離酸，藉此可除去該芐基。
在任意上述反應(yīng)中，氮保護(hù)基團(tuán)可以按照已知的除去該基團(tuán)的常規(guī)方法除去，例如通過酸水解或堿水解。因此若R14為烷氧基羰基、例如叔丁氧基羰基或苯磺酰，則在一種適當(dāng)溶劑中，如四氫呋喃或一種鏈烷醇、例如異丙醇，例如用氫氧化鋰進(jìn)行堿水解，藉此可除去該烷氧基羰基。非此即彼地，該烷氧基羰基可以通過酸水解法除去。若R16為叔丁基，則用有機酸、如甲酸進(jìn)行水解可除去之。
在一種適當(dāng)溶劑中，用一種適當(dāng)?shù)膲A處理相應(yīng)的酸，可制得式(Ⅰ)化合物生理學(xué)上可接受的鹽。例如，從一種堿或堿金屬氫氧化物、或其相應(yīng)的碳酸鹽或碳酸氫鹽，可制得堿鹽和堿金屬鹽。非此即彼地，用適當(dāng)?shù)膲A或堿金屬氫氧化物直接水解式(Ⅰ)化合物的羧基被保護(hù)的衍生物，可制得堿鹽或堿金屬鹽。
用常規(guī)方法進(jìn)行羧酸基或其鹽的酯化反應(yīng)、或反式酯化反應(yīng)，可制得式(Ⅰ)化合物代謝上不穩(wěn)定的酯。例如，在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如二甲基甲酰胺，使游離羧酸或其鹽與適當(dāng)?shù)孽Ｑ趸榛u反應(yīng)，可制得酰氧基烷基酯。對游離羧基的酯化反應(yīng)來說，該反應(yīng)優(yōu)選在一種季銨鹵化物的存在下進(jìn)行，例如四丁基氯銨或芐基三乙基氯銨。
在高溫下，例如50-150℃，使相應(yīng)的烷基酯、例如甲基酯或乙基酯，與相應(yīng)的氨基鏈烷醇進(jìn)行反式酯化反應(yīng)，藉此可制得氨基烷基酯。
為了更充分地理解本發(fā)明，給出下列實施例，僅供舉例說明。
在中間體和實施例中，除非另有說明熔點(m.p.)用Gallenkamp熔點儀測定，未校正。所有溫度均指℃。用一種FT-IR儀器測量紅外光譜。在400MHz下記錄質(zhì)子核磁共振(1H-NMR)譜，在Me4Si的ppm低磁場(d)中報告化學(xué)漂移，作為內(nèi)標(biāo)，指定單峰(s)、雙峰(d)、雙重雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。在硅膠上進(jìn)行柱色譜法(Merck AG Darmstaadt，德國)。文中使用下列縮寫EA=乙酸乙酯，CH=環(huán)己烷，DCM=二氯甲烷，THF=四氫呋喃，Tlc指的是硅膠板上的薄層色譜。溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥；r.t.指的是室溫。
中間體14,6-二氯-1-碘-2-硝基苯將2-硝基-4,6-二氯苯胺(5g)溶于12N H2SO4溶液(20ml)，在0℃下冷卻。然后小心加入NaNO2(2.15g)的H2SO4(5ml)溶液，再加入磷酸(40ml)。使反應(yīng)混合物溫度升至室溫，攪拌3小時。然后將溶液傾入碎冰中，加入尿素，直至氣體停止放出時為止。所得混合物用碘化鉀(5.6g)水溶液處理，在70℃下加熱2小時。反應(yīng)混合物用10％氫氧化鈉溶液(40ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×40ml)，用鹽水洗滌(3×25ml)，在真空下干燥、濃縮。得到目標(biāo)化合物，為一紅色油狀物(7.5g)。1H-NMR(CDCl3):7.67(1H,d)；7.54(1H,d)I.R(nujol):1454cm-1,1350cm-1中間體22-碘-3,5-二氯苯胺向中間體1(4g)的95％乙醇(35ml)溶液中加入冰醋酸(35ml)和鐵(2.8g)。反應(yīng)混合物在100℃下加熱1小時，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。有機層用鹽水洗滌(2×20ml)，在真空下干燥、濃縮，得到目標(biāo)化合物，為棕色固體(2.9g)。IR(nujol):νmax(cm-1)=3491(NH2)；3103(NH2)；1614(C=C).
中間體3(+/-)2-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-戊-4-烯酸芐基酯向中間體2(1.5g)的無水甲苯(20ml)溶液中加入乙醛酸芐基酯(1.070g)和Na2SO4(2.5g)。混合物回流過夜。過濾后，所得溶液在真空下濃縮，得到一棕色油狀物，然后將其用無水二氯甲烷(40ml)溶解。冷卻至-78℃后，用注射器緩慢加入TiCl4(0.57ml)，并繼續(xù)攪拌5分鐘。然后通過除去干冰/丙酮浴，使溶液溫度歷時30分鐘升至室溫，然后再次冷卻至-78℃，加入三丁基烯丙基錫(1.94ml)。1小時后，將反應(yīng)混合物傾入飽和NH4Cl溶液(100ml)使反應(yīng)終止。含水相用乙酸乙酯萃取(2×200ml)，合并的有機部分用HCl(3N,2×70ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥。最后，用柱色譜法精制(CH/EA 95/5)，得到目標(biāo)化合物(1.05g)，為一黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3):7.4-7.3(3H,m)；6.87(1H,d)；6.27(1H,d)；5.72(1H,m)；5.22-5.16(2H,m)；5.19(2H,s)；5.14(1H,d)；4.16(1H,t)；2.65(2H,m)I.R.(neat):3371cm-1；1744cm-1；1572cm-1中間體4(+/-)2-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-4-氧-丁酸芐基酯將中間體3(1.0g)溶于無水二氯甲烷(40ml)，所得溶液用干冰/丙酮浴冷卻至-78℃。通入臭氧氣泡，直至呈磚紅色為止(約20分鐘)，然后加入三苯膦(0.82g)，除去冷卻浴。升溫完全后，將溶液濃縮至干，然后用柱色譜法精制(CH/EA 80/20)，得到目標(biāo)化合物(0.745g)，為一無色油狀物。1H-NMR(CDCl3):9.77(1H,s)；7.36-7.28(5H,m)；6.91(1H,d)；6.40(1H,d)；5.34(1H,d)；5.20(2H,s)；4.50(1H,dt)；3.09(2H,d)I.R.(nujol)；3371cm-1；1738cm-1,1732cm-1中間體5(+/-)(E)-2-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-己-2-烯二酸-6-芐基-1-叔丁基酯將中間體4(8.2g)溶于無水甲苯(200ml)，然后加入(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦，混合物在100℃下攪拌2小時。在真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法精制(CH/EA 95/5)，得到目標(biāo)化合物(6.00g)，為一白色固體。熔點95-96℃。1H-NMR(d6-acetone):7.4-7.3(m,5H)；6.92(d,1H)；6.82(dt,1H)；6.67(d,1H),5.88(dt,1H)；5.40(d,1H)；5.24(s,2H)；4.66(dt,1H)；3.0-2.8(m,2H)；1.5(s,9H)中間體6(+/-)(E)-5-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-己-2-烯二酸-6-芐基酯將中間體5(0.2g)溶于甲酸(5ml)，在室溫下攪拌24小時。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，得到目標(biāo)化合物(0.180g)。1H NMR(DMSO):12.3(bs,1H)；7.4-7.3(m,5H)；7.01(d,1H)；6.73(dt,1H)；6.66(d,1H)；5.87(d,1H)；5.37(d,1H)；5.18(s,2H)；4.73(dt,1H)；2.81(t,1H)中間體7(+/-)-(E,E)-5-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲?；鵠-2-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-戊-4-烯酸芐基酯在-20℃下，將中間體6(0.2g)溶于無水THF(3ml)，分次加入PCl5(0.1g)?；旌衔镌?20℃下攪拌1小時，然后加入吡啶(0.046ml)和3-(4-氨基-苯基)-酰胺(0.074g)。歷時2小時使溫度緩慢升至室溫。再過2小時后，用乙酸乙酯溶解溶液，用3N HCl洗滌兩次，然后用水和鹽水洗滌。干燥和過濾后，濃縮溶液得到一粗產(chǎn)物，用柱色譜法精制(CH/EA7/3)得到目標(biāo)化合物(0.09g)，為一8/2混合物，在兩條雙鍵之一有一不可確認(rèn)的異構(gòu)體。熔點132-134℃。NMR:1Hd(CDCl3)9.46(1H,bs),7.79(2H,d),7.62(2H,d),7.50(1H,d),7.5-7.3(5H,m),7.0-6.9(2H,m),6.67(1H,d),6.25(1H,d),6.17(1H,d),5.43(1H,d),5.26(2H,s),4.69(1H,m),2.93(2H,m).IR:(CDCl3)Vmax(cm-1)2210,1738.
中間體8(+/-)(E)-5,7-二氯-4-叔丁氧基羰基亞甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體5(6.5g)溶于無水二甲基甲酰胺(150ml)。向該溶液中加入四(三苯膦)鈀(0.65g)和三乙胺(9.15ml)，反應(yīng)混合物在氮氣、在100℃下加熱1小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用飽和NH4Cl水溶液(100ml)和鹽水(3×100ml)洗滌。有機層分離、干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法精制(EA/CH 1/9)，得到目標(biāo)化合物(4g)，為一白色固體。1H-NMR(DMSO):7.44-7.3(m,5H)；6.77(d,1H)；6.70(d,1H)；6.47(bs,1H)；6.45(s,1H)；5.21(d,1H)；5.02(d,1H)；4.40(td,1H)；3.98(dd,1H)；3.11(ddd,1H)；1.5(s,9H).
中間體9(+/-)(E)-5,7-二氯-4-羧基亞甲基-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體8(0.96g)懸浮在甲酸(40ml)中，在室溫下攪拌2小時。在真空下除去溶劑，然后將固體懸浮在乙醚中，然后再次濃縮至干，得到目標(biāo)化合物(0.86mg)，為一白色固體。熔點210-212℃。1H-NMR(d6-acetone):11.2-10.6(bs,1H)；7.4-7.3(m,5H)；6.78(d,1H)；6.71(d,1H)；6.57(s,1H)；6.49(bs,1H)；5.18(d,1H),5.03(d,1H)；4.41(t,1H)；4.05-4(m,1H)；3.14(ddd,1H)I.R.(Nujol):3373cm-1；1726cm-1；1688cm-1；1614cm-1中間體10(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[2-(吡啶基)硫羰基亞甲基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體9(3.7g)溶于無水四氫呋喃(50ml)。向該溶液中加入三苯膦(6.17g)和2,2’-二硫吡啶(5.2g)，反應(yīng)混合物在氮氣、在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，然后用HCl 1N(50ml)、NaOH2M(50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌。有機層分離、干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法精制(EA/CH 3/7)，得到目標(biāo)化合物(3.5g)，為一黃色泡沫。1H-NMR(DMSO):8.59(m,1H)；7.78(dt,1H)；7.62(m,2H)；7.45-7.27(m,5H)；6.84-6.76(s,3H)；5.15(d,1H)；4.97(d,1H)；4.40(m,1H)；3.92(dd,1H)；2.80(m,1H).
中間體11(+/-)-(E,E)-5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體7(0.08g)溶于乙腈(3ml)，溶液用干燥氮氣流脫氧5分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0.021g)，將該多相混合物加熱至80℃。3小時后，混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用3N HCl洗滌兩次，然后用水和鹽水洗滌。干燥和過濾后，濃縮溶液得到一粗產(chǎn)物，用柱色譜法精制(CH/EA7.5/2.5)，得到目標(biāo)化合物(0.04g)，為一白色固體。熔點146-148℃。NMR:1Hd(CDCl3)10.42(1H,bs),7.71(2H,d),7.60(2H,d),7.57(1H,d),7.27(1H,d),7.23(6H,m),6.7(2H,m),6.32(1H,d),5.04(1H,d),4.86(1H,d),4.38(1H,m),4.24(1H,dd)2.81(1H,dd).IR:(CDCl3)Vmax(cm-1)3375,3325,2216,1730,1717,1616,1589,
中間體12(+/-)(E,E)-4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體9(0.10g)溶于無水四氫呋喃(8.5ml)，溶液冷卻至-20℃。在相同溫度下加入PCl5(0.066g)，將反應(yīng)混合物升溫至0℃，并在氮氣下攪拌1小時。然后加入吡啶(0.031ml)和4-(4-硝基-苯基)-丁-3-烯酸叔丁酯(0.061g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物然后用飽和NH4Cl溶液(5ml)稀釋，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有機相然后用HCl 1N(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機層分離、干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)，得到一粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法精制(EA/CH 8∶2)，得到目標(biāo)化合物(0.10g)，為一黃色固體。熔點85℃。1H NMR(DMSO):10.34(s,1H)；7.69(d 2H)；7.49(d,2H)；7.48(bs,1H)；7.34(d,1H)；7.27(d,1H)；7.23(m,5H)；7.03(bs,1H)；6.73-6.71(m,3H)；6.50(d,1H)；5.05(d,1H)；4.85(d,1H)；4.4(m,1H)；4.25(m,1H)；2.80(m,1H).
中間體13(+/-)(E,E)-4-[4-(2-氨甲?；?乙烯基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體10(0.3g)溶于無水四氫呋喃(16ml)。向該溶液中加入4-(4-氨基-苯基)丁-3-烯酸酰胺(0.029g)，反應(yīng)混合物回流36小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(8ml)稀釋，然后用HCl 3N(10ml)、NaOH 5％(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。有機層分離、干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法精制(EA)，得到目標(biāo)化合物(0.035g)，為一黃色固體。熔點＞250℃。1H NMR(DMSO):10.12(s,1H)；7.55(d,2H)；7.24(m,5H)；7.10(d,2H)；6.85(t,1H)；6.70(m,3H)；5.04-4.84(d,d,2H)；4.35(m,1H)；4.25(m,1H)；3.10(m,2H)；2.79(m,1H)；2.62(t,2H)；1.34(s,9H).IR(nujol):3368,3298,1700,1686.
中間體14(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體10(0.097g)溶于無水甲苯(10ml)。向該溶液中加入4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-苯胺(0.053g)，反應(yīng)混合物回流1小時。然后冷卻反應(yīng)混合物，有沉淀產(chǎn)生，將沉淀過濾并用異丙醇研制，得到目標(biāo)化合物(0.075g)，為一白色固體。1H NMR(DMSO):10.05(s,1H)；7.56(d,2H)；7.25(m,6H)；6.87(d,2H)；6.71(d,1H)；6.70(d,1H)；6.68(s,1H)；5.05(d,1H)；4.85(d,1H)；4.35(m,1H)；4.24(dd,1H)；4.03(t,2H)；3.57(t,4H)；2.8(dd,1H)；2.65(t.2H)；2.43(m,4H)IR(nujol):3335,1722,1643.
中間體15N-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-異丁酰胺將2-(4-硝基-苯氧基)-乙胺(0.27g)溶于無水DCM(8.5ml)，然后加入無水吡啶(0.15ml)和異丁酰氯(0.12ml)。在室溫下攪拌1小時后，反應(yīng)混合物用HCl 3N(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有機相然后用鹽水(50ml)洗滌。有機層分離、干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)，得到一粗產(chǎn)物，結(jié)晶(二乙醚，7ml)得到目標(biāo)化合物(0.11g)，為一黃色固體。熔點102-103℃。1H NMR(CDCl3):8.22(d,2H)；6.98(d,2H)；5.88(bs,1H)；4.15(t.2H)；3.72(m,2H)；2.39(m,1H)；1.18(d,6H)；.IR(nujol):3319,1647,1593,1340,1175.
中間體16N-[2-(4-氨基-苯氧基)-乙基]-異丁酰胺將中間體15(0.19g)溶于甲醇(5ml)，然后加入Pd碳5％(0.19g)。在氫氣(1atm)、室溫下攪拌1小時30分鐘后，反應(yīng)混合物在硅藻土上過濾，并在真空下蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物(0.15g)，為一橙色固體。熔點99-100℃。1H NMR(CDCl3):6.73(m,2H)；6.65(m,2H)；5.92(bs,1H)；3.96(t,2H)；3.62(m,2H)；3.46(bs,2H)；2.37(m,1H)；1.15(d,6H)；IR(nujol)；3300,1663.
中間體17(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-異丁酰氨基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體10(0.078g)溶于無水甲苯(8ml)。向該溶液中加入中間體16(0.044g)，反應(yīng)混合物回流45分鐘。然后冷卻反應(yīng)混合物，有沉淀產(chǎn)生，將沉淀過濾并用異丙醇研制，得到目標(biāo)化合物(0.080g)，為一白色固體。1H NMR(DMSO):10.06(s,1H)；7.95(t,1H)；7.56(d,2H)；7.26-7.2(m,6H)；6.87(d,2H)；6.71(d,1H)；6.69(d,1H)；6.68(s,1H)；5.05(d,1H)；4.84(d,1H)；4.35(m,1H)；4.24(dd,1H)；3.92(t,2H)；3.36(m,2H)；2.80(dd,1H)；2.36(m,1H)；0.97(d,6H).IR(nujol):3315,3292,1722,1649.
中間體18N-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺向攪拌的N-叔丁氧基羰基-1,4-亞苯二胺(0.25g)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中加入吡啶(0.12ml)和甲氧基乙酰氯(0.15g)，反應(yīng)混合物攪拌1小時。溶液用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用氫氯酸的3N溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，在真空中干燥并濃縮，得到目標(biāo)化合物(0.35g)。-T.l.c.CH/EA 1/1,Rf=0.33。1H-NMR(CDCl3):8.18(bs,1H),7.50(d,2H),7.32(d,2H),6.44(bs,1H),4.00(s,2H),3.49(s,3H),1.51(s,9H).
中間體19N-(4-氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺將中間體18(0.35g)的二氯甲烷/三氟乙酸(10ml/10ml)溶液攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用氫氧化鈉的2N溶液稀釋，用乙酸乙酯(4×50ml)和二氯甲烷(50ml)萃取。將收集的有機層在真空中干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法精制，用乙酸乙酯作洗脫液，得到目標(biāo)化合物(0.16g)。T.l.c.乙酸乙酯Rf=0.43。1H-NMR(CDCl3):8.05(bs,1H),7.33(d,2H),6.66(d,2H),3.99(s,2H),3.60(bs,2H),3.49(s,3H).
中間體20(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯向攪拌的中間體10(0.12g)的無水甲苯(10ml)溶液中加入中間體19(0.053g)，反應(yīng)混合物加熱回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻至24℃，得到一沉淀，過濾得到純目標(biāo)化合物(0.118g)。T.l.c.乙酸乙酯Rf=0.75。1H-NMR(DMSO):10.15(bs,1H),9.64(bs,1H),7.58(m,4H),7.25(m,6H),6.72-6.70(m,3H),5.06(d,1H),4.85(d,1H),4.35(m,1H),4.25(dd,1H).,3.96(s,2H),3.35(s,3H),2.81(dd,1H).
中間體21N-4-(叔丁氧基羰基氨基-苯基)-2-芐氧基羰基氨基-乙酰胺向芐酯基甘氨酸(0.6g)的乙腈(40ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(90.4g)、鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.1g)和4-(叔丁氧基羰基氨基)苯胺(0.5g)，反應(yīng)混合物攪拌回流5小時。用乙酸乙酯稀釋后，溶液用3N氫氯酸、鹽水、氫氧化鈉的5％溶液和鹽水洗滌。有機層干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)，得到一粗產(chǎn)物，在二乙醚(5ml)中研制，得到目標(biāo)化合物(0.54g)，為一淡棕色固體。1H NMR(CDCl3):7.79(bs,1H)；7.45-7.3(m,9H)；6.44(bs,1H)；5.43(bs,1H)；5.17(s,2H)；3.98(d,2H)；1.51(s,9H)；IR(nujol):3439,1724.
中間體22N-4-(叔丁氧基羰基氨基-苯基)-2-氨基-乙酰胺在5％Pd/C(0.25g)催化劑的存在下，將中間體21(0.53g)在甲醇(25ml)中的混懸液在1atm下氫化1小時。在一對硅藻土上濾出催化劑，蒸發(fā)溶液，得到目標(biāo)化合物(0.32g)，為一淡粉紅色固體。1H NMR(DMSO):9.7(bs,1H)；9.22(bs,1H)；7.48(d,2H)；7.34(d,2H)；3.20(s,2H)；2.00(b,2H)；1.45(s,9H)；IR(nujol):3314,1732,1645,1603
中間體23N-4-(叔丁氧基羰基氨基-苯基氨甲酰甲基)-異丁酰胺向中間體22(0.32g)的THF(25ml)溶液中加入吡啶(0.19ml)和丁酰氯(0.15ml)，反應(yīng)混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋后，溶液用3N氫氯酸洗滌。有機層干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)，得到一粗產(chǎn)物，在二乙醚(5ml)中研制，得到目標(biāo)化合物(0.31g),為一白色固體。1H NMR(DMSO):9.80(s,1H)；9.22(s,1H)；8.00(t,1H)；7.43(d,2H)；7.34(d,2H)；3.81(d,2H)；2.44(m,1H)；1.45(s,9H)；1.01(d,6H)；IR(nujol):1724,1705,1634.
中間體24N-4-(氨基-苯基氨甲酰甲基)-異丁酰胺將中間體23(0.31g)的二氯甲烷/三氟乙酸(6ml/6ml)溶液攪拌1小時。蒸發(fā)溶液，殘余物用NaOH的5％溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。有機層干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)，得到一粗產(chǎn)物，用閃蒸色譜法精制，用乙酸乙酯作為洗脫液，得到目標(biāo)化合物(0.16g)，為一棕色泡沫。1H NMR(DMSO):9.47(s,1H)；7.96(t,1H)；7.18(d,2H)；6.48(d,2H)；4.83(bs,2H)；3.77(d,2H)；2.44(m,1H)；1.00(d,6H)；IR(nujol):3306,1678,1651中間體25(+/-)(E)-5,7-二氯-4-(4-異丁酰氨基甲基羰基氨基-苯基氨甲?；鶃喖谆?-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸芐基酯將中間體10(0.53g)溶于甲苯(50ml)。向該溶液中加入中間體24(0.31g)，反應(yīng)混合物在110℃下攪拌2小時。過濾沉淀出來的白色固體，并用乙醚(30ml)洗滌，得到目標(biāo)化合物(0.58g)，為一白色固體。1H NMR(DMSO):10.14(s,1H)；9.90(s,1H)；8.04(t,1H)；7.58(d,2H)；7.49(d,2H)；7.25(m,5H)；6.72(d,1H)；6.70(d,1H)；6.70(s,1H)；5.05(d,1H)；4.86(d,1H)；4.36(m,1H)；4.25(dd,1H)；3.83(d,2H)；2.82(dd,1H)；2.46(m,1H)；1.01(d,6H).IR(nujol):1717,1643,3281.
例1(+/-)-(E,E)-5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸將中間體11(0.032g)溶于95％乙醇(4ml)和水(1ml)，在室溫下用LiOH(0.005g)處理1小時。溶液然后濃縮，所得固體用3N HCl(2ml)研制1小時?；鞈乙哼^濾，得到目標(biāo)化合物(0.025g)，為一黃色固體。熔點＞200℃。NMR:1Hd(CDCl3)12.73(1H,bs),10.39(1H,bs),7.70(2H,d),7.60(2H,d),7.56(1H,d),7.22(1H,s),7.15(1H,d),6.70(1H,d),6.68(1H,d),6.31(1H,d),4.13(1H,td),3.90(1H,dd),3.03(1H,dd).IR:(CDCl3)Vmax(cm-1)3321,2286,1770,1690.
例2(+/-)-(E,E)-4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸將中間體12(0.046g)懸浮在乙醇(5ml)和水(2ml)中。向該溶液中加入LiOH(H2O)(0.007g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時，直至得到澄清的淡黃色溶液。然后滴加HCl 2N(5ml)，所得酸性溶液用乙酸乙酯(10ml)稀釋。有機層分離、干燥并在真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用二乙醚(3ml)和石油醚(3ml)研制。沉淀過濾、用少量石油醚洗滌、干燥，得到目標(biāo)化合物(0.015g)，為一黃色固體。熔點140℃。1H NMR(DMSO):12.84(bs,1H)；10.40(bs,1H)；7.68(d,2H)；7.62(d,2H)；7.61(d,1H)；7.15(bs,1H)；6.70(m,3H)；6.40(d,1H)；4.13(m,1H)；3.94(dd,1H)；3.01(dd,1H)；1.47(d,9H).
例3(+/-)-(E,E)-4-[4-(2-氨甲?；?乙烯基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸將中間體13(0.098g)懸浮在乙醇(5ml)和水(5ml)中。向該溶液中加入LiOH(H2O)(0.006g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，直至得到澄清的淡黃色溶液。然后滴加HCl 2N(5ml)，所得酸性溶液用水(10ml)稀釋；所得沉淀過濾、用少量冷水洗滌、干燥，得到目標(biāo)化合物(0.020g),為一白色固體。熔點＞250℃。1H NMR(DMSO):12.71(bs,1H)；10.30(bs,1H)；7.67(d,2H)；7.49(d,2H)；7.46(bs,1H)；7.01(bs,1H)；7.34(d,1H)；7.14(db,1H)；6.70(m,1H)；6.69(d,1H)；6.68(d,1H)4.12(m,1H)；3.90(dd,1H)；3.03(dd,1H)m.p＞250°.IR(nujol):3310,3420,1710,1657,1610例4(+/)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸將中間體14(0.049g)懸浮在乙醇(9ml)和水(3ml)中。向該溶液中加入LiOH(H2O)(0.014g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時，直至得到澄清的淡黃色溶液。然后滴加HCl 3N(5ml)，直至pH=3，所得酸性溶液用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀釋。有機層分離、干燥并在真空下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用水(2ml)和二乙醚/EA(1/1)研制，得到目標(biāo)化合物(0.027g)，為一黃色固體。1H NMR(DMSO):12.67(bs,1H)；10.10(s,1H)；7.55(d,2H)；7.13(d,1H)；6.87(d,2H)；6.70(d,1H)；6.67(s,1H)；6.65(d,1H)；4.10-4.04(m,3H)；3.85(m,1H)；3.57(m,4H)；3.05(dd,1H)；2.6(m,2H)；2.4(m,4H).IR(nujol):3387.
例5(+/-)(E)-5,7-二氯-4-(4-氰甲基-苯基氨甲?；鶃喖谆?-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸向中間體10(0.2g)的無水甲苯(10ml)與無水四氫呋喃(10ml)溶液中加入4-氰甲基苯胺(0.081g)。反應(yīng)混合物在110℃下攪拌3小時，然后用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和NH4Cl水溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機層分離、干燥、過濾并在真空下蒸發(fā)，得到一粗產(chǎn)物，將其在乙酸乙酯(5ml)和石油醚(20ml)中研制。將所得黃色固體(0.140g)溶于乙醇(20ml)和水(5ml)。向該溶液中加入LiOH(H2O)(0.023g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后滴加HCl 2N(5ml)，所得酸性溶液用水(30ml)稀釋；所生成的沉淀過濾、用少量冷水洗滌并干燥，得到目標(biāo)化合物(0.057g)，為一黃色固體。熔點200-202℃。1H(DMSO):12.7(bs,1H)；10.2(s,1H)；7.65(d,2H)；7.27(d,2H)；6.7-6.67(m,3H)；4.11(m,1H)；3.96(s,2H)；3.89(dd,1H)；3.05(dd,1H)IR(nujol):3366；3321；2270；1728.
例6(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-異丁酰氨基-乙氧基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸將中間體17(0.066g)懸浮在乙醇(9ml)和水(3ml)中。向該溶液中加入LiOH(H2O)(0.019g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，直至得到澄清的淡黃色溶液。蒸發(fā)溶劑后，滴加HCl 1N，直至pH=1，所得酸性溶液用水(30ml)稀釋；所生成的沉淀過濾、用少量冷水洗滌、用異丙醇(2ml)研制并干燥，得到目標(biāo)化合物(0.029g)，為一白色固體。1H NMR(DMSO):12.70(s,1H)；10.01(s,1H)；7.95(t,1H)；7.54(d,2H)；7.10(d,1H)；6.87(d,2H)；6.69(d,1H)；6.67(d,1H)；6.66(bs,1H)；4.10(m,1H)；3.92(t,2H)；3.88(dd,1H)；3.36(m,2H)；3.05(dd,1H)；2.36(m,1H)；0.97(d,6H).IR(nujol):3333,1726,1650,1628.
例7(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸向攪拌的中間體20(0.06g)的乙醇/水(6ml/2ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.018g)，反應(yīng)混合物攪拌1小時。蒸發(fā)該溶液，然后用氫氯酸的3N溶液(5ml)稀釋。所生成的沉淀過濾、用水洗滌、在乙腈(2ml)中研制，得到目標(biāo)化合物(0.034g)。1H-NMR(DMSO):12.72(s,1H),10.11(s,1H),9.68(s,1H),7.57(m,4H),7.11(d,1H),6.69(d,1H),6.68(s,1H),6.67(d,1H),4.11(m,1H),3.96(s,2H).,3.9(dd,1H),3.36(s,3H),3.06(dd,1H).
例8(+/-)(E,E)-5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸鈉鹽將例1(0.040g)懸浮在水(5ml)和甲醇(1ml)中。然后加入NaOH 1M(0.093ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，直至得到澄清的淡黃色溶液。然后將所得溶液冷凍干燥32小時，得到目標(biāo)化合物(0.033g)，為一黃色固體。1H NMR(DMSO):11.86(bs,1H)；7.60(d,2H)；7.55(d,1H)；7.32(d,2H)；6.78(d,1H)；6.74(d,1H)；6.54(m,1H)；6.50(d,1H)；6.32(d,1H)；3.52(m,1H)；3.16(m,1H)；2.73(m,1H).IR(nujol):3326-2670,2218,1664,1600.
例9(+/-)(E)-5,7-二氯-4-(4-異丁酰氨甲基羰基氨基-苯基氨甲?；鶃喖谆?-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸鈉鹽將中間體25(0.58g)懸浮在乙醇/甲醇溶液(分別為95∶5)(0.81ml)中。加入NaOH 1N(0.93ml)，溶液在室溫下攪拌1小時。溶液變?yōu)槌吻宓狞S色。依次滴加乙酸乙酯(100ml)和二乙醚(50ml)，將沉淀出來的黃色固體過濾、干燥，得到目標(biāo)化合物(0.44g)，為一黃色固體。1H NMR(DMSO):11.19(bs,1H)；9.99(bs,1H)；8.17(t,1H)；7.66(m,2H)；7.50(m,2H)；6.75-6.69(d+bs,2H)；6.53-6.50(s+d,2H)；3.83(d,2H)；3.50-3.41(m+dd,2H)；2.58-2.45(dd+m,2H)；1.01(d,6H)IR(nujol):3294,1691,1653.
藥劑學(xué)實施例靜脈內(nèi)輸液 ％w/v式(Ⅰ)的甘氨酸拮抗劑 0.3-0.5聚山梨醇酯80 1三(羥甲基)氨基甲烷 0.54右旋糖溶液5％w/v 適量，至一定體積靜脈內(nèi)注射液式(Ⅰ)的甘氨酸拮抗劑 0.3-3聚山梨醇酯80 1
三(羥甲基)氨基甲烷 0.54右旋糖溶液5％w/v適量，至一定體積向三(羥甲基)氨基甲烷的注射用5％右旋糖水溶液中加入甘氨酸拮抗劑和聚山梨醇酯。使溶液通過無菌的0.2微米滅菌濾器過濾，裝入容器后用高壓滅菌法滅菌。
使用Kishimoto H.等《神經(jīng)化學(xué)雜志1981,37,1015-1024的方法，測定本發(fā)明化合物對NMDA受體配合物上的士的寧不敏感甘氨酸結(jié)合部位的親和性。下表給出了所得本發(fā)明的代表性化合物的pKi值。
實施例編號 pKi3 8.14 7.25 8.16 7.87 8.29 8.1使用Chiamulera C等《精神藥理學(xué)1990,102,551-552的方法，測定本發(fā)明化合物抑制NMDA誘發(fā)小鼠驚厥的能力。在該試驗中，檢測了iv給藥的化合物在0.1m/kg劑量下對腦室內(nèi)注射NMDA誘發(fā)小鼠全身性癲癇發(fā)作的抑制能力。
下面給出了代表性化合物在0.1mg/kg劑量下的抑制作用結(jié)果，以百分比(％)表示實施例編號抑制％7 40％9 40％6 40％3 40％本發(fā)明化合物在藥學(xué)活性劑量下對小鼠給藥(無論ⅳ還是po)后，沒有觀察到事與愿違的作用。
權(quán)利要求
1．一種式(Ⅰ)化合物，
或其鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯，其中R代表一個基團(tuán)，選自鹵素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、SO2R2或COR2，其中R2代表羥基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；m為零或一個1至2的整數(shù)；R1代表一個基團(tuán)(CH2)nCN、-CH=CHR3、(CH2)nNHCOCH2R4或O(CH2)pNR5R6；R3代表氰基或基團(tuán)COR7；R4代表烷氧基或一個基團(tuán)NHCOR8；R5和R6每個獨立代表氫或烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子共同代表一個雜環(huán)基，或者R5為氫，且R6為基團(tuán)COR9；R7代表一個烷氧基、氨基或羥基；R8代表一個氫原子或可選被取代的烷基、烷氧基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基；R9為基團(tuán)R8或基團(tuán)NR10R11，其中R10代表氫或烷基；R11代表可選被取代的烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基；n為零或一個1至4的整數(shù)；p為一個2至4的整數(shù)。
2．如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物、其生理學(xué)上可接受的鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯。
3．如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物，其中m為1或2,R為位于5和/或7位的鹵原子。
4．如任意權(quán)利要求1至3所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物，其中m為2,R為位于5和7位的氯。
5．如任意權(quán)利要求1至4所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物，其中R1為基團(tuán)(CH2)nCN,-CH=CHR3，其中R3為氰基或COR7，其中R7為C1-4烷氧基、氨基，(CH2)nNHCOCH2R4，其中R4為C1-C4烷氧基，NHCOR8，其中R8為氫或C1-4烷基，O(CH2)pNR5R6，其中R5和R6為氫或NR5R6代表嗎啉代，或R5代表氫且R6為COR9，其中R9為氫或C1-4烷基，n為零、1或2；p為2、3或4。
6．如權(quán)利要求5所要求保護(hù)的式(Ⅰ)化合物，其中R1為氰甲基，-CH=CHR3，其中R3為叔丁氧基羰基、氨甲酰基、氰基，2-異丁酰氨基-乙氧基，2-甲氧基-乙酰氨基，異丁酰氨甲基羰基氨基，2-嗎啉-4-基-乙氧基。
7．一種化合物，選自(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-異丁酰氨基-甲基羰基氨基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E)5,7-二氯-4-(4-氰甲基-苯基氨甲?；鶃喖谆?-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E,E)5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E,E)4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E,E)4-[4-(2-氨甲酰基-乙烯基)-苯基氨甲?；鶃喖谆鵠-5,7-二氯-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-異丁酰氨基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亞甲基]-1,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸；及其生理學(xué)上可接受的鹽、例如鈉鹽，代謝上不穩(wěn)定的酯或?qū)τ钞悩?gòu)體。
8．權(quán)利要求1或2的化合物的制備方法，該方法包括(a)式(Ⅱ)化合物的成環(huán)反應(yīng)，
(b)使羧酸(Ⅲ)的一種活化衍生物反應(yīng)，
然后在必要或需要時，繼之以一個或多個下列步驟1．除去該羧基保護(hù)基團(tuán)；2．將式(Ⅰ)化合物分解為它的一種鹽；3．將式(Ⅰ)化合物分離為它的一種特定的對映異構(gòu)體。
9．一種藥物組合物，該組合物含有如任意權(quán)利要求2至7所要求保護(hù)的化合物，并混合有一種或多種生理學(xué)上可接受的載體或賦型劑。
10．如任意權(quán)利要求2至7所要求保護(hù)的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體配合物的作用。
11．如任意權(quán)利要求2至7所要求保護(hù)的用于治療的化合物。
12．一種包括人在內(nèi)的哺乳動物疾病的治療方法，其中，拮抗興奮性氨基酸對NMDA受體配合物的作用是治療的有益效果，該方法包括用任意權(quán)利要求2至7所要求保護(hù)的化合物給藥。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物，或其鹽或代謝上不穩(wěn)定的酯，式中R代表一個基團(tuán)，選自鹵素、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、S0
文檔編號A61K31/47GK1227544SQ97197233
公開日1999年9月1日 申請日期1997年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月17日
發(fā)明者羅馬諾·戴－費拜奧, 亞歷山德拉·帕斯奎勒羅, 費拜奧·M·薩巴蒂尼 申請人:葛蘭素·威爾康姆有限公司