專利名稱：嘌呤衍生物和其作為抗凝劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤衍生物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其可抑制酶、因子Xa，因而可用作抗凝劑。本發(fā)明還涉及包含所述衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，及其使用方法。
背景技術(shù)：
因子Xa是一類胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶類的酶。因子Xa和Va與鈣離子和磷脂的一對一結(jié)合形成了凝血酶原酶復(fù)合物，其將前凝血酶轉(zhuǎn)化成凝血酶。而凝血酶又將纖維蛋白原經(jīng)轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，纖維蛋白聚合形成不溶性的纖維蛋白。
在凝血級聯(lián)中，凝血酶原酶復(fù)合物為內(nèi)源性途徑(表面激活的)和外源性(血管損傷組織因子)途徑的會聚點(diǎn)(Biochemistry，(1991)，Vol.30，p.10363；和Cell(1998)，Vol.53，pp.505-518)。隨著組織因子途徑抑制劑(TFPI)的活化方式的發(fā)現(xiàn)，凝血級聯(lián)的模式也進(jìn)一步細(xì)化(Seminars in Hematology(1992)，Vol.29，pp.159-161)。TFPI是一種循環(huán)性多結(jié)構(gòu)域絲氨酸蛋白酶抑制劑，其具有三種Kuniz型結(jié)構(gòu)域，該抑制劑與因子Va競爭游離的因子Xa。因子Xa與TFPI的二元復(fù)合物一旦形成，就會變?yōu)闈撛诘囊蜃覸IIa抑制劑和組織因子的復(fù)合物。
因子Xa可被兩種不同的復(fù)合物激活，即經(jīng)凝血級聯(lián)中“Xa暴發(fā)性”途徑的組織因子VIIa復(fù)合物和“Xa持續(xù)性”途徑的因子IXa-VIIIa復(fù)合物(TENase)激活。在血管損傷后，“Xa暴發(fā)性”途徑經(jīng)組織因子(TF)激活。凝血級聯(lián)的向上調(diào)節(jié)經(jīng)“Xa持續(xù)性”途徑通過因子Xa產(chǎn)生而發(fā)生。凝血級聯(lián)的向下調(diào)節(jié)則隨著因子Xa-TFPI復(fù)合物的形成而發(fā)生，該復(fù)合物不僅除去因子Xa，而且進(jìn)一步抑制經(jīng)“Xa暴發(fā)性”途徑形成因子。因而，凝血級聯(lián)受因子Xa的自然調(diào)節(jié)。
為防止凝血，因子Xa對凝血酶抑制的主要優(yōu)點(diǎn)是因子Xa對凝血酶的多種功能起到重要作用。凝血酶不僅會催化纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化、因子VIII向因子VIIIA的轉(zhuǎn)化、因子V向因子Va的轉(zhuǎn)化、因子XI向XIa的轉(zhuǎn)化，而且也激活為單細(xì)胞趨化因子的血小板和用于淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的有絲分裂原。當(dāng)與凝血調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合時(shí)，凝血酶會激活蛋白質(zhì)C，體內(nèi)因子Va和VIIIa的抗凝血滅活劑。在循環(huán)中，在肝素或其它蛋白聚糖締合的糖胺聚糖催化的反應(yīng)中，抗凝血酶III(ATIII)和肝素輔因子II(HCII)會迅速滅活凝血酶，從而在組織中的凝血酶會由蛋白酶、連接蛋白滅活。凝血酶通過獨(dú)特的“束縛配位體”凝血酶受體實(shí)施其多細(xì)胞活化功能(Cell(1991)，Vol.64，p.1057)，其需要相同的用于纖維蛋白原結(jié)合和裂解并經(jīng)凝血調(diào)節(jié)蛋白和蛋白質(zhì)C激活的陰離子結(jié)合位點(diǎn)和活性位點(diǎn)。因此，另一組體內(nèi)分子靶點(diǎn)競爭結(jié)合凝血酶，隨之的蛋白水解事件將根據(jù)細(xì)胞的類型及何種受體、調(diào)節(jié)劑、底物或抑制劑結(jié)合凝血酶而具有完全不同的生理學(xué)結(jié)果。
有關(guān)蛋白質(zhì)抗停滯(antistasin)和蜱抗凝劑肽(TAP)的公開數(shù)據(jù)表明，因子Xa抑制劑是有效的抗凝劑(Thrombosis and Haemostasis(1992)，Vol.67，pp.371-376；和Science(1990)，vol.248，pp.593-596)。
因子Xa的活性位點(diǎn)可被兩種結(jié)合抑制劑阻斷，一種是機(jī)理型(mechanism-based)結(jié)合抑制劑，另一種為緊密型(tight)結(jié)合抑制劑(緊密型結(jié)合抑制劑因缺乏酶與抑制劑間的共價(jià)鍵而與機(jī)理型結(jié)合抑制劑不同)。公知的機(jī)理型結(jié)合抑制劑有兩種類型，可逆型和不可逆型，它們易于通過酶-抑制劑鍵的水解區(qū)分(Thrombosis Res(1992)，Vol.67，pp.221-231；和Trends Pharmaco.Sci.(1987)，Vol.8，pp.303-307)。一系列的胍基化合物是緊密型結(jié)合抑制劑的實(shí)例(Thrombosis Res(1980)，Vol.19，pp.339-349)。另外已表明，芳基磺酰基-精氨酸-哌啶甲酸衍生物為凝血酶的緊密型結(jié)合抑制劑(Biochem.(1984)，Vol.23，pp.85-90)，以及一系列含芳基脒的化合物，包括3-脒基苯基芳基衍生物(Thrombosis Res(1983)，Vol.29，pp.635-642)和雙(脒基)芐基環(huán)酮(Thrombosis Res(1980)，Vol.17，pp.545-548)。但是，這些化合物對因子Xa的選擇性均較差。相關(guān)的公開文獻(xiàn)EP 0540051A(Nagahara等)公開了芳族脒衍生物，認(rèn)為所述衍生物因可以可逆地抑制因子Xa而顯示出具有強(qiáng)烈的抗凝劑作用。
在Pharmazie(1977)，Vol.32，No.3，pp141-145公開了的α，α＇-雙(脒基亞芐基)環(huán)酮和α，α＇-雙(脒基芐基)環(huán)酮合成方法。這些化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及可抑制人類因子Xa的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，因而這種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥用試劑以治療以血栓形成活性(thrombotic activity)為特征的疾病。
因此，一方面，本發(fā)明提供了一種選自具有下式的、為單一立體異構(gòu)體或其混合物形式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-、-N(R10)-或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(NH)N(H)C(O)OR13、-C(NH)N(H)C(O)R10、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)，或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、烷硫基、羥基、巰基、烷氧基或-N(R10)R11；R6為-(C(R7)(R8))n-R9(其中n為1-4)、氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R7分別獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-C(O)R12-N(R10)R11、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)N(R10)N(R10)R11、-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11)、-C(R10)(OR10)C(O)OR11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-C(R10)N(R10)(R11)C(O)OR10、-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-C(R10)(OR10)R11、-R12-N(R10)(R11)、-R12-N(R10)C(O)OR13、-R12-N(R10)C(O)OR11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)S(O)2R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11、-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-N(R10)S(O)R11、-R12OR10、-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-OS(O)2OR10、-R12-P(O)(OR10)R11、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S-R12-C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)R11、-R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)R10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)R10、-R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-SC(O)N(R10)R11、-R12-SC(S)N(R10)R11、-R12-S(O)R10、-R12-S(O)2R13、-R12-S(O)OR10、-R12-S(O)2OR10、-R12-S(O)2(NR10)R11、-R12-S(O)N(R10)R11；或R7分別為芳基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為雜環(huán)基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳烷基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R10)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為金剛烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為金剛烷基烷基(其中金剛烷基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且R13為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療人類患有以血栓形成活性為特征的疾病的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的如上所述的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
另一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療人類患有以血栓形成活性為特征的疾病的方法，該方法包含給患者施用治療有效量的如上所述的本發(fā)明的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種通過抑制Xa因子而緩減人類患有的疾病的治療方法，該方法包含給患者施用治療有效量的如上所述的本發(fā)明的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供了一種通過施用本發(fā)明的化合物而在體外或體內(nèi)抑制人Xa因子的方法。
發(fā)明詳述定義除非另有說明，在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中所采用的下述術(shù)語具有如下意義“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、不包含不飽和鍵的、具有1-6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的、單價(jià)或二價(jià)的基團(tuán)，如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“鏈烯基”是指僅由碳和氫原子組成的、包含至少一個(gè)雙鍵的、具有1-6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的、單價(jià)或二價(jià)的基團(tuán)，如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“鏈炔基”是指僅由碳和氫原子組成的、包含至少一個(gè)叁鍵的、具有1-6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的、單價(jià)或二價(jià)的基團(tuán)，如，乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧羰基”是指式-C(O)ORa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基等。
“亞烷基”是指僅由碳和氫原子組成的、不包含不飽和鍵的、具有1-6個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。
“烷硫基”是指式-SRa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、叔丁硫基等。
“脒基”是指式-C(NH)-NH2的基團(tuán)。
“氨基羰基”是指式-C(O)NH2的基團(tuán)。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，Rb為如前定義的芳基，如芐基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基團(tuán)，其中Rc為如前定義的芳烷基，如芐氧基等。
“環(huán)烷基”是指僅穩(wěn)定地由碳和氫原子組成的、飽和的、具有3-7元單環(huán)的環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“環(huán)烷基烷基”是指被如前定義的環(huán)烷基取代的如前定義的烷基，如(環(huán)丁基)甲基、2-(環(huán)戊基)乙基、3-(環(huán)己基)丙基等。
“二烷氨基”是指式-NRaRa的基團(tuán)，其中Ra獨(dú)立地為如前定義的烷基，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷氨基羰基”是指式-C(O)NRaRa的基團(tuán)，其中Ra獨(dú)立地為如前定義的烷基，如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“鹵素”是指溴、碘、氯或氟。
“鹵代烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)如前定義的鹵素取代的如前定義的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“鹵代鏈烯基”是指被一個(gè)或多個(gè)如前定義的鹵素取代的如前定義的鏈烯基，如2-二氟代乙烯基、3-溴-2-氟丙-1-烯基等。
“鹵代烷氧基”是指式-ORf的基團(tuán)，其中，Rf為如前定義的鹵代烷基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的3-10元單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其可為飽和或不飽和的，由碳原子和1-3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子組成，其中，氮、碳和硫原子可被選擇性地氧化，氮原子可被選擇性地季銨化。雜環(huán)基團(tuán)可在任意的雜原子或碳原子上連接至主結(jié)構(gòu)上，導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。這種雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、噻唑基、二氫化茚基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻嗯基、苯并噻嗯基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉基亞砜(thiamorpholinylsulfoxide)、硫雜嗎啉基砜和噁二唑基。本發(fā)明中優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是吲哚基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噻嗯基、苯并噻嗯基、呋喃基和3，4-二氫-2，3-二氧代-1(2H)嘧啶基。
“雜環(huán)基烷基”是指式-RaRg的基團(tuán)，其中，Ra為如前定義的烷基，Rg為如前定義的雜環(huán)基，如吲哚基甲基或咪唑基甲基等。
“(1，2)-咪唑基”是指連接在1位或2位上的咪唑基。
“(1，2)-咪唑啉基”是指連接在1位或2位上的4，5-二氫咪唑基。
“單烷基氨基”是指式-NHRa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“單烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“(1，2)-四氫嘧啶基”是指連接在1位或2位上的四氫嘧啶基。
“金剛烷基”是指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra為如前定義的烷基，Rb為金剛烷基，如金剛烷基甲基、2-金剛烷基乙基等。
“選擇性”或“選擇性地”是指隨后所述的的事件可能發(fā)生或不發(fā)生，該定義包括了所述事件發(fā)生或不發(fā)生的兩種可能。例如，“選擇性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，該定義包括取代的芳基和無取代基的芳基。
“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”是指保留其生物學(xué)功效和游離堿性能的那些鹽，其不會在生物學(xué)上或其它方面產(chǎn)生不希望的性能。所述鹽是與無機(jī)酸形成的，無機(jī)酸的實(shí)例為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者是與有機(jī)酸形成的，有機(jī)酸的實(shí)例為乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二醇、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”是指保留其生物學(xué)功效和游離酸性能的那些鹽，其不會在生物學(xué)上或其它方面產(chǎn)生不希望的性能。這些鹽可通過使無機(jī)堿或有機(jī)堿與游離酸進(jìn)行加成來制備。由無機(jī)堿得到的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。由有機(jī)堿得到的鹽包括但不限于下述堿的鹽伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺(trimethylamine)、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺青霉素G、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)堿為異丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺(trimethamine)、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
“治療有效量”是指本發(fā)明的化合物在對人體給藥時(shí)的用量足以對以下所述的以血栓形成活性為特征的疾病進(jìn)行有效的治療。構(gòu)成“治療有效量”的本發(fā)明化合物的用量將根據(jù)化合物、疾病和其嚴(yán)重程度、患者的年齡等改變，但也可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照其一般知識及本發(fā)明的說明確定。
本文中“治療”包含了對人類疾病的治療，所述疾病以血栓形成活性為特征，所述“治療”包括(i)預(yù)防人類疾病的發(fā)生，特別是當(dāng)患者已感染上該疾病，但還未診斷出時(shí)；(ii)控制該疾病，即阻止疾病的惡化；或(iii)緩減該疾病，即使該疾病消退。
本文中所述反應(yīng)的收率是以理論收率的百分比表示的。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在其結(jié)構(gòu)中可具有不對稱碳原子。因此，本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可包含單一形式的立體異構(gòu)體、外消旋物和對映體與非對映體的混合物。本發(fā)明包含所有的這些單一立體異構(gòu)體、外消旋物和其混合物。
應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)R1與R3是相同的取代基，R2與R4是相同的取代基，Z1和Z2相同時(shí)，式(I)的化合物與式(II)的化合物相同，式(III)的化合物與式(IV)的化合物相同。
本發(fā)明所采用的命名法是由I.U.P.A.C.體系改進(jìn)的，其中本發(fā)明的化合物命名為嘌呤衍生物。例如，選自式(II)的本發(fā)明化合物，其中，Z1和Z2均為-O-；R1為-OR10，其中，R1為苯基；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R10)R11，其中R10和R11均為甲基；R4為氫；R5為乙基；R6為-(C(R7)(R8))n-R9(其中n為1)；R7為氫；R8為乙基；R9為-C(O)OR10；R10為甲基，即下式的化合物
則該化合物命名為2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基嘌呤。用途和給藥A.用涂本發(fā)明的化合物是因子Xa的抑制劑，因而，基于因子Xa在凝血級聯(lián)(見上述發(fā)明背景部分)的作用，其可用于以血栓形成活性為特征的疾病。本發(fā)明化合物的主要適應(yīng)癥是預(yù)防心肌梗塞后長期的危險(xiǎn)。其它適應(yīng)癥是預(yù)防矯形外科術(shù)后深度靜脈血栓形成(DVT)或預(yù)防短暫缺血性發(fā)作后的患者。本發(fā)明的化合物還可用于目前采用香豆素的適應(yīng)癥，如DVT或其它類型的外科介入術(shù)如冠狀動脈旁路移植和經(jīng)皮穿透冠狀血管成形術(shù)。本發(fā)明的化合物還用于治療與下述疾病相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，包括急性前髓細(xì)胞白血病、、糖尿病、復(fù)合骨髓瘤、與膿毒性休克有關(guān)的彌散性血管內(nèi)凝血、與感染有關(guān)的紫瘢暴發(fā)、成人呼吸窘迫綜合癥、不穩(wěn)定心絞痛，以及與主動脈瓣或血管修復(fù)術(shù)相關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。本發(fā)明的化合物也可用于預(yù)防血栓形成疾病，特別是具有高度危險(xiǎn)性有可能發(fā)生這種疾病的患者。
此外，本發(fā)明的化合物可用作選擇性抑制因子Xa而不會抑制凝血級聯(lián)中其它成分的體外診斷劑。B.試驗(yàn)用于顯示本發(fā)明化合物對因子Xa抑制作用的主要生物實(shí)驗(yàn)是簡單的顯色實(shí)驗(yàn)，其僅包括絲氨酸蛋白酶、本發(fā)明實(shí)驗(yàn)用化合物、底物和緩沖液(參見Thrombosis Res.(1979)，Vol.16，pp.245-254)。例如，四種組織人絲氨酸蛋白酶被用于主要生物實(shí)驗(yàn)中，即游離因子Xa、凝血酶原酶、凝血酶(IIa)和組織張溶酶原激活物(tPA)。在表明纖維蛋白溶解過程的抑制中不需要的副作用之前，對TPA的實(shí)驗(yàn)成功進(jìn)行(參見J.Med.Chem.(1993)，Vol.36，pp.314-319)。另一個(gè)用于說明本發(fā)明化合物對抑制因子Xa用途的生物實(shí)驗(yàn)表明了化合物在加有檸檬酸鹽血漿中對游離因子Xa的作用效力。例如，本發(fā)明化合物的抗凝作用是用前凝血酶時(shí)間(PT)或激活的部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT)測定，而化合物的選擇性則用凝血酶凝塊時(shí)間(TCT)實(shí)驗(yàn)檢測。在主要酶實(shí)驗(yàn)中的Ki值與在加有檸檬酸鹽血漿中游離因子Xa的Ki值間的關(guān)系將會篩選出與其它血漿成分作用或被其它血漿成分滅活的化合物。而Ki值與PT的延伸關(guān)系是必要的體外證明，游離因子Xa抑制實(shí)驗(yàn)中的效力轉(zhuǎn)化成臨床凝血實(shí)驗(yàn)的效力。此外，在加有檸檬酸鹽的血漿中PT的延伸可用于測量在隨后的藥物動力學(xué)研究中的活性持續(xù)時(shí)間。
有關(guān)表明本發(fā)明化合物活性的實(shí)驗(yàn)的其它內(nèi)容可參見R.Lottenberg等，Methods in Enzymology(1981)，Vol.80，pp.341-361，和H Ohno等，Thrombosis Research(1980)，Vol.19，pp.579-588。C.一般給藥方式本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以純化合物形式或適宜的藥物組合物進(jìn)行給藥，可采用任何可接受的給藥方式或用于類似的用途的試劑進(jìn)行。因此，采用的給藥方式可選擇通過口、鼻、非腸胃、局部、皮膚或直腸的固體、半固體、凍干粉或液體藥劑形式給藥，例如，片劑、栓劑、丸劑、軟彈性和硬明膠膠囊劑、粉末劑、溶液劑、懸浮液劑或氣溶膠劑等，優(yōu)選采用單位劑量形式，適用于精確劑量的簡單給藥。組合物可包含常規(guī)藥用載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明的化合物，此外，還可包含其它藥劑，載體，助劑等。
通常，根據(jù)所需給藥方式，藥學(xué)上可接受的組合物將包含約1-99wt％的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及99-1wt％的適宜的藥用賦形劑。優(yōu)選組合物包含約5-75wt％的本發(fā)明化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其余為適宜的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥方式是口服給藥，采用常規(guī)日劑量方案，該方案可根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。對于口服給藥，是將包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通過加入任何通常采用的賦形劑形成的，所述賦形劑的實(shí)例為藥用級甘露醇、乳糖、淀粉、預(yù)糊化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、沒食子酸丙酯等。這種組合物可采用溶液劑、懸浮劑、片劑、丸劑、膠囊劑、粉末劑、緩釋制劑等形式。
優(yōu)選該組合物為膠囊劑、小膠囊(caplet)或片劑，因而其還可包含一種稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(crosearmellose sodium)或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等；和粘結(jié)劑如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可配制成一種栓劑，例如使用約0.5-50％的活性成分分布于一種可在體內(nèi)緩慢溶解的載體中，如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)。
可采用液體形式給藥的藥物組合物例如可通過溶解、分散等手段將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(約0.5-20％)和選擇性藥用助劑溶解、分散、等于載體中，載體的實(shí)例為水、鹽水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，從而形成溶液或懸浮液。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物還可包含少量的輔助物質(zhì)，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，例如檸檬酸、脫水山梨酸單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羥基苯等。
該類劑型的實(shí)際制備方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的或者明顯的，例如可參看下述文獻(xiàn)Remington′s Pharmaceutical Sciences.18thEd.，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。無論如何，按照本發(fā)明的技術(shù)，所給藥的組合物將包含治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以用于治療通過抑制Xa因子而緩減的疾病。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以治療有效量進(jìn)行給藥，所述的治療有效量將會受多種因素的影響而改變，這些因素包括采用的特定化合物的活性、代謝穩(wěn)定性、和化合物的活性長短，年齡、體重、健康狀況、性別、飲食情況、給藥方式和時(shí)間、排泄速度、藥物組合、特定疾病的嚴(yán)重程度及接受治療的對象。通常，治療有效的日劑量為約0.14-14.3mg本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽/kg體重/天，優(yōu)選約0.7-10mg/kg體重/天，首選約1.4-7.2mg/kg體重/天。例如，對體重70kg的人來說，其劑量范圍為每天約10mg-1.0g的本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選約50-700mg/天，首選約100-500mg/天。優(yōu)選實(shí)施方案在以上發(fā)明概述中提出的本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選以下的化合物其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素或-OR10；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3為脲基、胍基、-C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基；R6為烷基、芳基、芳烷基或-(C(R7)(R8))n-R9(其中n為1)；R7為烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7為雜環(huán)基烷基(其中，雜環(huán)基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且R13為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
在該組化合物中，優(yōu)選以下亞組的化合物其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-；R1為氫或-OR10；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R10)R11、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R4為氫；R5為烷基或芳烷基；R6為烷基、芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7為烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、鹵代烷基、羥基或-OP(O)(OR10)2)；或R7為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R8為氫或烷基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且R13為烷基或芳基。
在上述亞組的化合物中，優(yōu)選一類化合物其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-；R1為氫；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R10)R11、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R4為氫；R5為烷基；R6為芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7為烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、鹵代烷基、羥基或-OP(O)(OR10)2)；或R7為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R8為氫或烷基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且R13為烷基或芳基。
在上述的一類化合物中，優(yōu)選以下一小類的化合物其中R3為-C(O)N(R10)R11、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R4為氫；R5為烷基；R6為芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7為烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；R8為氫；R9為-C(O)OR10；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且R13為烷基或芳基。
這一小類的化合物中，優(yōu)選的化合物為如下的化合物，其中，R3為-C(O)N(R10)R11；R4為氫；R5為甲基或乙基；R6為芐基；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫或甲基。
這一小類的化合物中，更為優(yōu)選的化合物為式(I)或式(II)的化合物，其中，R3為-C(O)N(R10)R11，R10和R11均為甲基，R4為氫，R5為甲基，R6為芐基，即2-(2-羥基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤和6-(2-羥基-5-氰基苯氧基)-2-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤。本發(fā)明化合物的制備為方便起見，下述本發(fā)明化合物的制備過程說明僅針對式(I)和式(II)化合物的制備過程。但是，可以理解，可采用類似的合成方法來制備式(III)和(IV)的化合物。同樣可以理解，在以下的說明中，在示意式中取代基和/或變量的組合(如R7和R8)可以省略，只要這種組合會導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。A.制備式(IIa)的化合物式(IIa)的化合物為其中Z1和Z2均為-O-；R2為-C(NH)NH2的式(II)的化合物。這些化合物可按照以下的反應(yīng)路線1制備，其中R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基；R6為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)或芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且R13為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；和R14為烷基反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線1(續(xù))
式(A)、式(B)、式(D)、式(G)和式(K)的化合物均是從例如AldrichChemical Co.，或Sigma Chemical Co.或IcN Biomedicals商購得到，或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
通常，式(IIa)的化合物的制備過程是首先，在約-10℃至10℃、優(yōu)選在0℃下，在堿如碳酸銫存在下，采用等摩爾量的式(B)化合物對在非質(zhì)子溶劑如乙腈中的式(A)化合物進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12-20小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。然后，通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如萃取、真空除去溶劑和快速色譜法(flashchromatrography)將式(C)的化合物從反應(yīng)混合物中分離出來。
然后，在約-10℃至10℃，優(yōu)選0℃下，在堿優(yōu)選碳酸銫存在下，采用等摩爾量的式(D)化合物對在非質(zhì)子溶劑優(yōu)選乙腈中的式(C)化合物進(jìn)行處理。將形成的反應(yīng)混合物在約50℃下加熱約3-6小時(shí)，優(yōu)選約4小時(shí)。然后，通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如過濾、真空除去溶劑和快速色譜法將式(E)的化合物從反應(yīng)混合物中分離出來。
然后，在約-10℃至10℃，優(yōu)選0℃下，采用強(qiáng)氧化劑如偏亞硫酸氫鉀(KHSO5)的水溶液對在質(zhì)子溶劑例如甲醇中的式(E)化合物進(jìn)行處理。將形成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約12-16小時(shí)，優(yōu)選約15小時(shí)。將混合物濃縮，用非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷萃取，得到相應(yīng)的式(F)的磺酰基化合物。在約-10℃至10℃，優(yōu)選0℃下，在堿優(yōu)選碳酸銫存在下，將式(F)化合物溶解于非質(zhì)子溶劑如乙腈中。向溶液中加入式(G)的化合物，將形成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約12-約16小時(shí)，優(yōu)選約16小時(shí)。然后，通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如真空除去溶劑和快速色譜法將式(H)的化合物從反應(yīng)混合物中分離出來。
在標(biāo)準(zhǔn)還原條件下，如采用Zn/HCl，將式(H)化合物還原。采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，如用弱堿例如碳酸氫鈉中和，再用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯萃取和真空除去溶劑，從反應(yīng)混合物中分離出式(J)化合物。在極性溶劑如四氫呋喃(THF)和乙醇的混合物中，在約60℃-約75℃，優(yōu)選約70℃下，用式(K)的亞氨酸酯(imidate)處理式(J)的化合物約2-4小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)。然后，在真空及約150℃-200℃，優(yōu)選約170℃下將化合物加熱約1-約3小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物濃縮，得到一種油，將其用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)(過濾、萃取和真空除去溶劑)純化，得到式(L)的嘌呤。
在0℃下，將式(L)的化合物溶解于鏈烷醇優(yōu)選乙醇中，然后，用無機(jī)酸氣體優(yōu)選鹽酸飽和形成的溶液。將反應(yīng)混合物密封，在約12-16小時(shí)內(nèi)使其升溫至室溫。將反應(yīng)混合物濃縮，向濃縮后的混合物中加入極性溶劑如乙醚。將形成的沉淀溶解于鏈烷醇優(yōu)選乙醇中，再將形成的溶液冷卻至約0℃，再用無水氨(氣體)處理約5-20分鐘。然后，將反應(yīng)混合物密封，并在室溫與100℃間，優(yōu)選約60℃下加熱約2-6小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。將形成的反應(yīng)混合物冷卻，蒸出溶劑。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)如過濾、溶劑蒸發(fā)和用制備HPLC純化，將式(IIa)的化合物從反應(yīng)混合物中分離出來。
另外，也可不用無水氨處理形成的溶液，代之以用式NH2OR10的化合物處理形成的溶液，得到式(II)的化合物，其中R2為-C(NH)N(H)OR10。
以與上述對式(L)化合物類似的方法，從相應(yīng)的氰基化合物中生產(chǎn)出式(IIa)的化合物，其中R3為-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR10。
此外，可在酸性條件下對R1、R3、R4或R6包含-C(O)N(R10)R11或-C(O)OR10基團(tuán)的式(IIa)化合物(其中R10和R11彼此獨(dú)立地為烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基)進(jìn)行水解，制得相應(yīng)的R1、R3、R4或R6包含羧基的本發(fā)明化合物。
此外，在標(biāo)準(zhǔn)酰胺化條件下，可對R1、R3、R4或R6包含-C(O)OR10基團(tuán)的式(IIa)化合物(其中R10為氫、烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基)進(jìn)行酰胺化處理，得到相應(yīng)的R1、R3、R4或R6包含-C(O)N(R10)R11基團(tuán)的式(IIa)化合物，其中R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基。
此外，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，可對R1、R3、R4或R6包含氨基的式(IIa)化合物用適宜的烷基化劑處理，得到相應(yīng)的R1、R3、R4或R6包含-N(R10)R11或-N(R10)C(O)R11的式(IIa)化合物，其中R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基。
式(IIa)的化合物可以進(jìn)一步用適宜的酰鹵優(yōu)選酰氯處理，或用適宜的酸酐或等同物處理，得到R2為-C(NH)N(H)C(O)R10的本發(fā)明化合物，其中R10為氫、烷基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的芳烷基。另外，式(IIa)的化合物還可進(jìn)一步用氨基甲酰氯或其等同物處理，得到R2為-C(NH)N(H)C(O)OR13的本發(fā)明化合物，其中R13如發(fā)明概述中所述。
另外，式(IIa)的化合物可以進(jìn)一步在極性溶劑如二氯甲烷中，在室溫下，用式R13-S(O)2-咪唑(其中R13如發(fā)明概述中所述)進(jìn)行處理，得到R2為-C(NH)N(H)S(O)2R13的本發(fā)明化合物。
另外，式(IIa)的化合物可以進(jìn)一步在極性溶劑優(yōu)選二氯甲烷中，在室溫下，用適宜的N-R10-取代的苯基氨基甲酸酯進(jìn)行處理，時(shí)間約為6-24小時(shí)，優(yōu)選約12小時(shí)，得到R2為-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10的本發(fā)明化合物。
R6為氫的式(IIa)化合物可按照與下述文獻(xiàn)所述類似的方法進(jìn)行處理，得到其中R6為-(C(R7)(R8))n-R9的式(IIa)化合物Dusert，P.，Eur.J.Med.Chem.(1980)，Vo1.15，No.3，P.199。例如，在非質(zhì)子溶劑如DMF中，首先用強(qiáng)堿如氫化鈉處理R6為氫的式(IIa)化合物，隨后，用等摩爾量的式X(C(R7)(R8))n-R9的化合物進(jìn)行處理，其中，X為溴或氯，n、R7、R8、和R9均如發(fā)明概述中所述。然后，在室溫至約80℃下，將形成的反應(yīng)混合物攪拌2-6小時(shí)，優(yōu)選約4小時(shí)。通過標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離出R6為-(C(R7)(R8))n-R9的式(IIa)的化合物。
另外，R5為氫的式(IIa)化合物可按照類似下述文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行處理，得到其中R5為鹵素的式(IIa)化合物T.M.，J.Org Chem.(1984)，Vol.49，No.12，P.2158。例如，用在四氯化碳中的弱親電子鹵化劑如N-溴琥珀酰胺或N-氯琥珀酰胺處理R5為氫的式(IIa)化合物，得到R5為氯或溴的式(IIa)的化合物。
此外，式(J)的化合物可在適宜的反應(yīng)條件下用N，N-羰基二咪唑或N，N-硫代羰基二咪唑進(jìn)行處理形成式(L)的化合物，其中R5為羥基(作為羰基互變異構(gòu)體)或巰基。所形成的化合物可在與上述類似的方法進(jìn)行處理，生產(chǎn)出R5為羥基或巰基的式(IIa)化合物。
此外，式(J)的化合物可按照下述文獻(xiàn)所述的方法，用式R10NCS的硫代異氰酸酯(其中，R10如發(fā)明概述中所述)進(jìn)行處理，形成式(L)的化合物，其中R5為-N(H)R10，所述文獻(xiàn)為Omer，A.等，Synthesis(1977)，p864；Ram，S.，Org.Prep.Proced.Int.(1985)，Vol.17，No.3，p215；或Janssens，F(xiàn).，J.Med.Chem.(1985)，Vol，28，No.12，p1925。然后，將式(L)的化合物用標(biāo)準(zhǔn)烷基化劑如式R11X的烷基鹵或式R11C(O)X的酰鹵處理，其中X為鹵素，R11如發(fā)明概述中所述，得到R5為-NR10R11的式(L)化合物，并且，其中5-位上的氮同樣被烷基化。
R5為巰基的式(IIa)化合物可進(jìn)一步在極性溶劑如二甲亞砜中，在弱堿如碳酸鉀存在下，用烷基鹵如甲基澳處理，得到R5為烷硫基的式(IIa)化合物。
類似地，R5為羥基的式(IIa)化合物可進(jìn)一步在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下，在非質(zhì)子溶劑如DMF中，用烷基鹵處理，得到R5為烷氧基的式(IIa)化合物。B.制備式(Ia)的化合物式(Ia)的化合物為其中Z1和Z2均為-O-；R2為-C(NH)NH2的本發(fā)明式(I)的化合物。這些化合物可按照以下的反應(yīng)路線2制備，其中X為鹵素；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、脲基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基；R6為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)或芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；且R13為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、氰基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；和R14為烷基反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線2(續(xù))
通常，式(Ia)的化合物的制備過程是首先以與上述從式(F)和(G)化合物制備式(H)化合物類似的方法，用式(G)化合物處理式(A)化合物，得到式(M)化合物。然后，以與上述對式(C)化合物類似的方法用式(D)化合物處理式(M)化合物，得到式(N)化合物。然后，以與上述對式(E)化合物類似的方法將式(N)化合物氧化成相應(yīng)的式(O)化合物。再以與上述對式(A)化合物類似的方法，用式(B)化合物處理式(O)化合物，得到式(P)化合物，以與上述對式(H)化合物類似的方法，將式(P)化合物還原為相應(yīng)的式(Q)化合物。然后，以與上述對式(J)化合物類似的方法，用式(K)的亞氨酸烷基酯處理式(Q)化合物，得到式(R)化合物，再以與上述對式(L)化合物類似的方法，將式(R)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(Ia)的脒衍生物。
此外，所有如上對式(IIa)化合物所述的各種取代基轉(zhuǎn)化均可就用于式(Ia)化合物，得到本發(fā)明未在前述反應(yīng)路線中示出的其它化合物。
此外，可對類似的原料和中間體進(jìn)行類似的反應(yīng)，制備出相應(yīng)的式(III)化合物和式(IV)化合物。
此外，通過用適宜的無機(jī)或有機(jī)酸或者通過適宜的無機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行處理，本發(fā)明的所有以游離堿形式或游離酸形式存在的化合物均可轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物的鹽也可轉(zhuǎn)化成游離堿形式或游離酸形式或另一種鹽形式。其方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
* * * * *提供下述具體的制備例和實(shí)施例作為指導(dǎo)以幫助實(shí)施本發(fā)明，但它們并不是對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
制備例1式(C)化合物和式(P)化合物A、在0℃下，向4，6-二氯-5-硝基-2-甲硫基嘧啶(5.0g，20.8mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入碳酸銫(8.82g，27.1mmol)，隨后再加入3-羥基-4-芐氧基芐腈(4.69g，20.8mmol)，將形成的反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用硅膠色譜處理(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，得到5.0g的2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，為式(C)化合物。
B、按照類似的方法，制備下述式(C)化合物2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、以類似的方法，在碳酸銫存在下，用3-羥基-4-芐氧基芐腈處理2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，得到2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，為式(P)化合物。
D、以類似的方法，制備下述式(P)化合物2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(2-叔丁氧羰基乙基)苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-羧基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(芐氧基)苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基苯氧基)嘧啶；2-(2-硝基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-氨基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-硝基苯氧基)嘧啶；和2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)嘧啶。
制備例2式(E)化合物和式(N)化合物A、在0℃下，向6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-氯-5-硝基-2-甲硫基嘧啶(2.5g，5.83mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入碳酸銫(2.47g，7.58mmol)，隨后再加入芐胺(0.64mL)，將形成的反應(yīng)混合物在50℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜處理(乙酸乙酯/己烷)，得到1.82g(65％)的6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-2-甲硫基嘧啶，為式(E)化合物。
B、按照類似的方法，制備下述式(E)化合物2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、按照類似的方法，在0℃下，向2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶(3.19g，8.65mmol)(式(M)化合物)的乙腈(90mL)溶液中加入碳酸銫(3.66g，11.2mmol)，隨后再加入芐胺(0.95mL，8.65mmol)，將形成的反應(yīng)混合物在75℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，將濾液蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜處理(乙酸乙酯∶甲醇，10∶1)，得到1.76g(48％)的2-甲硫基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，為式(N)化合物。
D、以類似的方法，制備下述式(N)化合物2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-氯苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-三氟甲基-5-(二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-硝基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-胍基-5-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-脲基-5-甲基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-硝基-5-甲基苯氧基)嘧啶。
制備例3式(F)化合物和式(O)化合物A、在0℃下，向2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶(1.82g，3.76mmol)于40mL甲醇與40mL二噁烷的溶液中加入偏亞硫酸氫鉀(KHSO5)(3.59g，11.3mmol)的水(40mL)溶液。將懸浮液升溫至室溫，攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮至25mL，用二氯甲烷(200mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，用硅膠色譜處理(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，得到0.26g的2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，為式(F)化合物，是一種白色固體。
B、按照類似的方法，制備下述式(F)化合物2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-甲基磺酰基-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、按照類似的方法，將2-甲硫基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶(式(N)化合物)氧化成2-甲基磺酰基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，為式(O)化合物。
D、以類似的方法，制備下述式(O)化合物2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-氯苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-三氟甲基-5-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺酰基-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-硝基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-胍基-5-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-脲基-5-甲基苯氧基)嘧啶；和2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-硝基-5-氨基苯氧基)嘧啶。
制備例4式(H)化合物和式(M)化合物A、在0℃下，向2-甲基磺?；?4-芐基氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶(0.69g，1.38mmol)(式(F)化合物)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸銫(0.58g，1.80mmol)，隨后再加入3-(二甲氨基羰基)苯酚(0.20g，1.24mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)出揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用硅膠色譜處理(二氯甲烷/乙酸乙酯，7∶2)，得到0.29g的2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，為式(H)化合物。
B、按照類似的方法，制備下述式(H)化合物2-(3-甲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3，5-二硝基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-脲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-硝基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-硝基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-(3-胍基苯氧基)-4-氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、按照類似的方法，在碳酸銫存在下，用3-(二甲氨基羰基)苯酚處理2-甲硫基-5-硝基-4，6-二氯嘧啶，得到2-甲硫基-5-硝基-4-氯-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶，為式(M)化合物。
D、以類似的方法，制備下述式(M)化合物2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(2-(二甲氨基羰基)乙基)-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-(2-二甲氨基羰基)乙基)-5-氯苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-三氟甲基-5-(二甲氨基羰基)苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-硝基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-胍基-5-甲基苯氧基)嘧啶；2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-脲基-5-甲基苯氧基)嘧啶；和2-甲硫基-4-氯-5-硝基-6-(3-硝基-5-氨基苯氧基)嘧啶。
制備例5式(J)化合物和式(Q)化合物A、將2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶(0.29g，0.47mmol)(式(H)化合物)、0.1g顆粒鋅與10mL的THF及1.0mL的10％鹽酸水溶液混合。將反應(yīng)混合物在80℃下加熱90分鐘。蒸出揮發(fā)性物質(zhì)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，溶液用乙酸乙酯(300mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到0.27g的2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-氨基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶，為式(J)化合物。
B、按照類似的方法，制備下述式(J)化合物2-(3-甲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-三氟甲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3，5-二氨基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-脲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-甲基4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶；2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)嘧啶；和2-(3-胍基苯氧基)-4，5-二氨基-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)嘧啶。
C、按照類似的方法，將2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-硝基-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶(1.2g，1.95mmol)(式(P)化合物)還原成1.30g的2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-芐基氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶，為式(Q)化合物。
D、以類似的方法，制備下述式(Q)化合物2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)嘧啶；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)嘧啶；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)嘧啶；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-羧基苯氧基)嘧啶；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)嘧啶；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-(芐氧基)苯氧基)嘧啶；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-乙氧基苯氧基)嘧啶；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-胍基苯氧基)嘧啶；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-脲基苯氧基)嘧啶；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-氨基苯氧基)嘧啶；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-氨基苯氧基)嘧啶；和2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)嘧啶。
制備例6式(L)化合物和式(R)化合物A、將2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)嘧啶(0.26g，0.44mmol)(式(J)化合物)用亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.17g，1.3mmol)的THF/乙醇溶液于80℃下處理6小時(shí)，然后濃縮成油。將殘余物在真空下于沙浴中170℃下加熱2.0小時(shí)，冷卻，用硅膠墊過濾，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。蒸出揮發(fā)性物質(zhì)，得到0.20g的2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤，為式(L)化合物。
B、按照類似的方法，制備下述式(L)化合物2-(3-甲基苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(4-三氟甲基苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3，5-二氨基苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-脲基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基苯氧基)-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤。2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氯-5-氰基苯氧基)-8-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-氰基苯氧基)-8-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-甲基-4-氰基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-氰基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-羧基-4-氰基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-氰基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-氰基苯氧基)-8-三氟甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-氰基苯氧基)-8-三氟甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-氰基苯氧基)-8-乙基嘌呤。
C、按照類似的方法，將2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-4-(芐基)氨基-5-氨基-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基嘧啶(1.14g，1.94mmol)用亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.31g，2.53mmol)處理，得到0.65g的2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤，式(R)的化合物。
D、以類似的方法，制備下述式(R)化合物2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-叔丁氧羰基)乙基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(芐氧基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(芐氧基)苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-叔丁氧羰基)乙基)苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-甲基-5-氰基苯氧基)-6-(3-(芐氧基)苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-氰基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-羧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-氰基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤；以及2-(2-氨基-5-氰基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基-8-乙基-9-乙基嘌呤。
實(shí)施例1式(I)化合物和式(II)化合物A、在0℃下，將6-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-2-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤(0.2g，0.33mmol)溶解于壓力容器中的5.0mL乙醇中，用氯化氫氣體飽和。將反應(yīng)混合物密封，在16小時(shí)內(nèi)使其升溫至室溫。將反應(yīng)混合物濃縮至20mL，加入乙醚。將形成的沉淀溶解于30mL乙醇中，冷卻至0℃，使氨氣鼓泡通過溶液10分鐘。將反應(yīng)混合物密封，并在60℃下加熱2小時(shí)。再使反應(yīng)混合物冷卻，小心地打開管，將揮發(fā)性物質(zhì)蒸出，得到0.152g的粗產(chǎn)物。經(jīng)制備HPLC純化，得到0.015g的6-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-2-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤，為式(II)的化合物，NMR(DMSO-d6)9.10(brs，2)，8.80(brs，2)，7.80(d，1)，7.70(d，1)，7.10-7.50(m，10)，5.40(s，2)，3.00(brs，s)，2.70(s，3)。
B、按照類似的方法，制備下式(II)的化合物2-(3-甲基苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-氯-5-甲氧基苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(4-三氟甲基苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3，5-二氨基苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-胍基-5-甲基苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-脲基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(2-氯乙基)-5-甲基苯氧基)-6-(2-氯-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(4-乙氧羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基苯氧基)-6-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氯-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-二甲氨基-4-脒基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-甲氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(3-乙氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-6-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-苯氧基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氯-5-脒基苯氧基)-8-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-溴-5-脒基苯氧基)-8-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-芐基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-甲基-4-脒基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(3-氨基-4-脒基苯氧基)-8-苯基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-羧基-4-脒基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-叔丁氧羰基-5-脒基苯氧基)-8-叔丁基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基-4-脒基苯氧基)-8-三氟甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-氨基羰基-5-脒基苯氧基)-8-三氟甲基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(3-氨基羰基-4-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(3-胍基苯氧基)-6-(2-二甲氨基-5-脒基苯氧基)-8-乙基嘌呤。
C、按照類似的方法，將2-(2-芐氧基-5-氰基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤(0.65g)轉(zhuǎn)化成2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基-8-甲基-9-芐基嘌呤(0.39g)，式(I)的化合物，NMR(DMSO-d6)9.10(brs，2)，8.80(brs，2)，7.70(d，1)，7.65(d，1)，7.50(dd，1)，7.25-7.40(m，8)，7.10(d，1)，5.40(s，2)，3.00(s，3)，2.90(s，3)，2.70(s，3)。
D、以類似的方法，制備下述式(I)化合物2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-叔丁氧羰基乙基)苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(羥基)苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羥基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-甲基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-氨基乙基)苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羥基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-乙氧基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-胍基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-脲基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-氨基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)-8-乙基-9-乙基嘌呤。
E、R5為氫的如上制備的式(I)和式(II)化合物可按照下述文獻(xiàn)所述類似的方法進(jìn)行進(jìn)一步處理Dusert，P.，Eur.J.Med.Chem(1980)，Vol.3，p.199，以制備下述化合物2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基乙基)嘌呤；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-乙氧羰基乙基)嘌呤；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-氨基羰基乙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-甲基丙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-甲基丙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-甲基丙基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-3-甲基丁基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-3-甲基丁基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-3-甲基丁基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-3-甲基丁基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-甲基丁基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-甲基丁基)嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-苯基乙基)嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-苯基乙基)嘌呤；2-(2-氯-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-苯基乙基)嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-(4-巰基苯基)乙基)嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-(4-巰基苯基)乙基)嘌呤；2-(2-甲基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-(4-巰基苯基)乙基)嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-(吲哚-3-基)乙基)嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-(吲哚-3-基)乙基)嘌呤；2-(2-叔丁基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-(吲哚-3-基)乙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-(咪唑-4-基)乙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-(咪唑-4-基)乙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-(咪唑-4-基)乙基)嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-羥基乙基)嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-羥基乙基)嘌呤；2-(2-羧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-羥基乙基)嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-羥基丙基)嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-羥基丙基)嘌呤；2-(2-芐氧羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-2-羥基丙基)嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-2-(氨基羰基)乙基)嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-2-(氨基羰基)乙基)嘌呤；2-(2-二乙氨基羰基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1，2-二(氨基羰基)乙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-3-(氨基羰基)丙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-3-(氨基羰基)丙基)嘌呤；2-(2-氨基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1，3-二(氨基羰基)丙基)嘌呤；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)-8-甲基-9-(1，2-二羧基乙基)嘌呤；2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)-苯氧基)-8-甲基-9-(1，2-二(乙氧羰基)乙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)-8-甲基-9-(1，3-二羧基丙基)嘌呤；2-(2-甲氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙基)苯氧基)-8-甲基-9-(1，3-二(乙氧羰基)丙基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-5-氨基戊基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-5-氨基戊基)嘌呤；2-(2-乙氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-叔丁氧羰基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-5-氨基戊基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基-9-(1-羧基-4-胍基丁基)嘌呤；2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(乙氧羰基)-4-胍基丁基)嘌呤；以及2-(2-苯氧基-5-脒基苯氧基)-6-(3-羧基苯氧基)-8-甲基-9-(1-(氨基羰基)-4-胍基丁基)嘌呤。
實(shí)施例2本實(shí)施例說明代表性口服藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-羥基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-甲基-9-芐基嘌呤
A.成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％乳糖79.5％硬脂酸鎂0.5％將上述成分混合，并充入硬殼明膠膠囊中，每一粒膠囊包含100mg。
B.成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％硬脂酸鎂0.9％淀粉8.6％乳糖79.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 0.9％將除硬脂酸鎂外的其它成分合并，用水作用造粒液體進(jìn)行造粒。然后將其干燥，再與硬脂酸鎂混合，用適宜的壓片機(jī)形成藥片。
C.成分本發(fā)明的化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇400 20.0g多乙氧基醚801.0g水 至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于并二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后在攪拌下加入足量的水，得到100mL的溶液，將其過濾，裝瓶。
D.成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 20.0％花生油 78.0％Span 60 2.0％將上述成分熔融，混合，裝入軟彈性膠囊中。
E.成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 1.0％甲基或羧甲基纖維素 2.0％0.9％鹽水 至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于纖維素/鹽水溶液中，過濾，裝瓶使用。
實(shí)施例3本實(shí)施例說明代表性腸胃外給藥的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-甲基嘌呤成分本發(fā)明的化合物 0.02g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g多乙氧基醚80 1.0g0.9％鹽水溶液 至100mL將本發(fā)明的化合物溶解于丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80中。然后在攪拌下加入足量的0.9％鹽水溶液，得到100mL的I.V.溶液，將其通過0.2μ的膜過濾材料過濾，在無菌條件下包裝。
實(shí)施例4本實(shí)施例說明代表性栓劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基-9-芐基嘌呤成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物1.0％聚乙二醇1000 74.5％聚乙二醇4000 24.5％在蒸汽浴中，將各種成分熔化在一起并混合，將其倒入包含2.5g總重量的模子中。
實(shí)施例5本實(shí)施例說明代表性噴劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基-9-芐基嘌呤成分％wt./wt.
微粉化的本發(fā)明化合物 1.0％微粉化的乳糖 99.0％將兩種成分磨碎，混合，包裝在備有劑量泵的吹藥器中。
實(shí)施例6本實(shí)施例說明代表性噴霧劑形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基嘌呤
成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 0.005％水 89.995％乙醇 10.000％將本發(fā)明的化合物溶解于乙醇中，摻入水。然后將制劑包裝在備有劑量泵的噴霧器中。
實(shí)施例7本實(shí)施例說明代表性氣溶膠形式的藥物組合物的制備過程，所述組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-6-(2-苯氧基-4-脒基苯氧基)-9-(1-甲氧羰基丙基)-8-乙基嘌呤成分％wt./wt.
本發(fā)明的化合物 0.10％噴射劑11/12 98.90％油酸1.00％將本發(fā)明的化合物分散于油酸和噴射劑(propellant)中。然后將形成的混合物倒入備有計(jì)量閥的氣溶膠容器中。
實(shí)施例8(對因子Xa、凝血酶和組織纖溶酶原活化因子的體外實(shí)驗(yàn))該實(shí)驗(yàn)說明了本發(fā)明的化合物對因子Xa、凝血酶和組織纖溶酶原活化因子的活性。該活性是由酶對肽硝基酰苯胺(p-nitroanilide)裂解的初始速度確定的。裂解產(chǎn)物對硝基苯胺在405nm處理吸收，消光系數(shù)為9920M-1cm-1。試劑和溶液二甲亞砜(DMSO)(Baker分析級)。實(shí)驗(yàn)緩沖液50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％聚乙二醇6000，pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)1.人因子Xa儲液0.281mg/mL(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)，在-80℃下貯藏(工作溶液(2×)106ng/mL或2nM(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)，使用前制備)。2.人凝血酶儲液在-80℃下貯藏(工作溶液(2×)1200mg/mL或40nM實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑的溶液，使用前制備)。3.人組織纖溶酶原活化因子(tPA)(Two chains，Sigma)儲液1mg/mL，在-80℃下貯藏(工作溶液(2×)1361ng/mL(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)，使用前制備)。顯色底物(Pharmacia Hepar Inc.)1.S2222(FXa實(shí)驗(yàn))儲液6mM(dH2O為溶劑)，在4℃下貯藏(工作溶液(4×)656μM(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑))。2.S2302(凝血酶實(shí)驗(yàn))儲液10mM(dH2O為溶劑)，在4℃下貯藏(工作溶液(4×)1200μM(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑))。3.S2288(tPA實(shí)驗(yàn))儲液10mM(dH2O為溶劑)，在4℃下貯藏(工作溶液(4×)1484μM(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑))。
(所有底物工作溶液在實(shí)驗(yàn)的第5天制備)標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物儲液5mM(DMSO為溶劑)，在-20℃下貯藏。測試化合物(本發(fā)明的化合物)儲液10mM(DMSO為溶劑)，在-20℃下貯藏。實(shí)驗(yàn)過程實(shí)驗(yàn)是在總體積為200μL的96孔微量滴定板中進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)組分的最后濃度為50mM TrisHCl，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％聚乙二醇6000，pH7.5，以下述濃度存在或不存在標(biāo)準(zhǔn)抑制劑或測試化合物及酶和底物(1)1nM因子Xa和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μM S2302；(3)10nM tPA和371μM S2228。在本實(shí)驗(yàn)中，在1-3稀釋液中標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物的濃度為5μM-0.021μM。在本實(shí)驗(yàn)中，在1-3稀釋液中測試化合物的濃度通常為10μM-0.041μM。對于強(qiáng)效力測試化合物，在因子Xa實(shí)驗(yàn)中采用的濃度須進(jìn)一步稀釋100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)條件下，采用的所有底物濃度等于其Km值。實(shí)驗(yàn)在室溫下進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)的第一步是制備10mM測試化合物的儲液(DMSO作溶劑)(對于因子Xa實(shí)驗(yàn)，應(yīng)將強(qiáng)效力測試化合物10mM的儲液進(jìn)一步稀釋至0.1-0.01mM)，隨后，在96深孔板中按照如下所述，采用Biomek1000(或Multiprobe 204)對10mM的儲液進(jìn)行一系列的稀釋，制備測試化合物工作溶液(4×)(a)分兩步稀釋10mM儲液1至250∶1至100和1至2.5，制得40μM的工作溶液(實(shí)驗(yàn)緩沖液作溶劑)；(b)制備另外五份40μM溶液的系列稀釋液(1∶3)(各濃度下各600μl)?？偣擦菹♂尩臏y試化合物溶液用于本實(shí)驗(yàn)中。
按照如上述對測試化合物相同的稀釋步驟，制備標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物(5mM儲液)或DMSO(對照)。
實(shí)驗(yàn)的第二步是用Biomek或MP204，將50μl的測試化合物工作溶液(4×)(40μM-0.164μM)分配于微量滴定板上，同樣的過程重復(fù)進(jìn)行一次。用Biomek或MP204向該溶液中加入100μl的酶工作溶液(2×)。將形成的溶液在室溫下培養(yǎng)10分鐘。
用Biomek或MP204向該溶液中加入50μl的底物工作溶液(4×)。
在室溫下，在THERMOmax板計(jì)數(shù)器中，以10秒為間隔，測量在405nm處的酶動力學(xué)，共測量5分鐘。計(jì)算測試化合物的Ki值 以頭兩分鐘的讀數(shù)值為基礎(chǔ)計(jì)算酶速率，單位為mOD/min。采用EXCEL的擴(kuò)展頁(spread-sheet)，通過擬合數(shù)據(jù)成對數(shù)-對數(shù)方程(線性)或Morrison方程(非線性)確定IC50值。然后，將IC50值除以2得到Ki值。并從Morrison方程順便計(jì)算3nM以下的Ki(因子Xa)值。
本發(fā)明的化合物在該實(shí)驗(yàn)中的進(jìn)行測試的結(jié)果表明，其具有抑制人因子Xa和人凝血酶的選擇能力。
實(shí)施例9(人凝血酶原酶的體外實(shí)驗(yàn))該實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)可催化激活前凝血酶產(chǎn)生片斷1.2加上凝血酶與作為中間體的meizothrombin的過程。該實(shí)驗(yàn)是一個(gè)終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。由凝血酶(反應(yīng)產(chǎn)物之一)的活性或由形成的凝血酶的數(shù)量/基于凝血酶標(biāo)準(zhǔn)曲線的時(shí)間(nM對mOD/min)測量凝血酶原酶的活性。為確定本發(fā)明化合物的IC50(PTase)，PTase活性通過凝血酶活性(mOD/min)表示。材料酶1.人因子Va(Haematologic Technologies Inc.，Cat#HCVA-0110)工作溶液1.0mg/mL(50％甘油為溶劑)，2mM CaCl2，在-20℃下貯藏。2.人因子Xa(Enzyme Res.Lab.，Cat# HFXa 1011)工作溶液0.281mg/mL(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)(無BSA)，在-80℃下貯藏。3.人前凝血酶(FII)(Enzyme Res.Lab.，Cat# HP1002)工作溶液稀釋FII至4.85mg/mL(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)(無BSA)，在-80℃下貯藏。磷脂(PCPS)泡囊PCPS泡囊(80％PC，20％PS)按照下述方法的改進(jìn)方法制備Barenholz等，Biochemistry(1977)，Vol.16，pp.2806-2810。
磷脂酰絲氨酸(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 840032)10mg/mL(氯仿為溶劑)，從腦純化得到，在氮?dú)饣驓鍤饧?20℃下貯藏。
磷脂酰膽堿(Avanti Polar Lipids，Inc.，Cat# 850457)50mg/mL(氯仿為溶劑)，合成16∶0-18∶1棕櫚酰-油酰，在氮?dú)饣驓鍤饧?20℃下貯藏。Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.，Cat# 238L，50μmol，在室溫下貯藏)工作溶液溶解50μmol于10mL dH2O中。BAS(Sigma Chem Co.，Cat# A-7888，F(xiàn)raction V，RIA級)。實(shí)驗(yàn)緩沖液50mM TrisHCl，pH7.5，150mM NaCl，2.5mM CaCl2，0.1％PEG6000(BDH)，0.05％BSA(Sigma，F(xiàn)r.V，RIA級)。
對于單板實(shí)驗(yàn)，制備下述工作溶液1.凝血酶原酶復(fù)合物(a)100μM PCPS(27.5μl)的儲液(4.36mM)，用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋至最終1200μl。(b)25nM人因子Va5.08μl的Va儲液用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋至最終1200μl。(c)5pM的人因子Xa用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋因子Xa儲液(0.281mg/mL)1∶1,220,000。制備至少1200μl。按照PCPS、Va和Xa的順序，合并等體積(1100μl)的每一種成分。在室溫下靜置5-10分鐘，立即使用或貯藏在冰中(使用前升溫至室溫)。2.6μM人前凝血酶(FII)用實(shí)驗(yàn)緩沖液稀釋124μL FII儲液(4.85mg/mL)至最終1400μL。3.20mM EDTA/實(shí)驗(yàn)緩沖液0.8mL的0.5M EDTA(pH8.5)加上19.2mL實(shí)驗(yàn)緩沖液。4.0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA緩沖液0.44mL的SPTH儲液(5mM)加上10.56mL的20mM EDTA/實(shí)驗(yàn)緩沖液。5.測試化合物(本發(fā)明的化合物)從10mM儲液(DMSO)制備工作溶液(5×)，制備一系列1∶3的稀釋液。在6種濃度下重復(fù)對化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)條件和過程凝血酶原酶反應(yīng)在包含PTase(20μMPCPS，5nM hFVa和1pMhFXa)、1.2μM人因子II及各種濃度測試化合物(5μM-0.021μM或更低濃度范圍)的最終50μl的混合物中進(jìn)行。加入PTase開始反應(yīng)，在室溫下培養(yǎng)6分鐘。加入EDTA/緩沖液至最終10mM使反應(yīng)停止。然后，在室溫下，在THEROmax微量滴定計(jì)數(shù)器中，在作為底物的0.1mMSpectrozyme-TH存在下，測量凝血酶(產(chǎn)物)在405nm處的活性，測量5分鐘(以10秒為間隔)。反應(yīng)是在96孔的微量滴定板中進(jìn)行的。
在實(shí)驗(yàn)的第一步中，將10μl的稀釋后的測試化合物(5×)或緩沖液加入板中，重復(fù)操作一次。然后，將10μl的前凝血酶(hFII)(5×)加入每一個(gè)孔中。以后，將30μl的PTase加至每一個(gè)孔中，混合約30秒。然后，將滴定板在室溫下培養(yǎng)6分鐘。
第二步，將50μl的20mM EDTA(實(shí)驗(yàn)緩沖液為溶劑)加入每一個(gè)孔中以使反應(yīng)停止。將形成的溶液混合約10秒。再向每一個(gè)孔中加入100μl的0.2mM的Spectrozyme。然后，在Molecular Devices微量滴定板計(jì)數(shù)器中，以10秒為間隔，測量凝血酶在405nm處的反應(yīng)速率，測量5分鐘。計(jì)算凝血酶反應(yīng)速率以mOD/min表示，使用來自5分鐘反應(yīng)的OD讀數(shù)。采用對數(shù)-對數(shù)曲線擬合程序計(jì)算IC50值。
本發(fā)明的化合物進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)時(shí)，表明其具有抑制凝血酶原酶的能力。
實(shí)施例10(體內(nèi)實(shí)驗(yàn))下述實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明化合物作為抗凝劑的能力。將雄性大鼠(250-330g)用戊巴比妥鈉(90mg/kg，i.p.)麻醉，準(zhǔn)備進(jìn)行手術(shù)。向大鼠的左頸動脈中插入套管以測量血壓，并且取血樣檢測凝塊變化(前凝血酶時(shí)間(PT)和激活部分促凝血酶原激酶時(shí)間(aPTT))。將其尾靜脈插管以對其施用測試化合物(即本發(fā)明的化合物和標(biāo)準(zhǔn)樣)，并且進(jìn)行促凝血酶原激酶灌注。經(jīng)正中切口開腹，將距腎靜脈2-3cm距離的腹大動脈分開。所有在該腹大動脈上2-3cm段的靜脈分支進(jìn)行結(jié)扎。完成手術(shù)后，在實(shí)驗(yàn)之前將大鼠穩(wěn)定化。測試化合物以靜脈內(nèi)快速濃注法給藥(t＝0)。3分鐘以后(t＝3)，開始5分鐘的促凝血酶原激酶灌注。在兩分鐘灌注后(t＝5)，將腹大動脈在近端和遠(yuǎn)端結(jié)扎。將血管放置60分鐘，此后，從大鼠上切除，將其切開，小心除去血塊(如果存在的活)，稱重。對結(jié)果的靜態(tài)統(tǒng)計(jì)分析使用Wilcoxin配對有正負(fù)號的排列檢驗(yàn)法進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物當(dāng)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)時(shí)，顯示出抑制血液凝集的能力。
* * * * * *以上，參考具體的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，在不背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍下可以進(jìn)行各種變化，采用各種等同代換。此外，可以做出各種改進(jìn)以適應(yīng)目標(biāo)特定的情形、材料、事物組成、過程、加工步驟。所有這些改進(jìn)也均在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種選自具有下式的、為單一立體異構(gòu)體或其混合物形式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-、-N(R10)-或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(NH)N(H)C(O)OR13、-C(NH)N(H)C(O)R10、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)，或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、烷硫基、羥基、巰基、烷氧基或-N(R10)R11；R6為-(C(R7)(R8))n-R9(其中n為1-4)、氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R7分別獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-C(O)R12-N(R10)R11、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)N(R10)N(R10)R11、-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11)、-C(R10)(OR10)C(O)OR11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-C(R10)N(R10)(R11)C(O)OR10、-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-C(R10)(OR10)R11、-R12-N(R10)(R11)、-R12-N(R10)C(O)OR13、-R12-N(R10)C(O)OR11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)S(O)2R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11、-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-N(R10)S(O)R11、-R12OR10、-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-OS(O)2OR10、-R12-P(O)(OR10)R11、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S-R12-C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)R11、-R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)R10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)R10、-R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-SC(O)N(R10)R11、-R12-SC(S)N(R10)R11、-R12-S(O)R10、-R12-S(O)2R13、-R12-S(O)OR10、-R12-S(O)2OR10、-R12-S(O)2(NR10)R11、-R12-S(O)N(R10)R11；或R7分別為芳基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為雜環(huán)基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳烷基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為金剛烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為金剛烷基烷基(其中金剛烷基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且R13為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素或-OR10；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3為脲基、胍基、-C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)、或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、芳基或芳烷基；R6為烷基、芳基、芳烷基或-(C(R7)(R8))n-R9(其中n為1)；R7為烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7為雜環(huán)基烷基(其中，雜環(huán)基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且R13為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基或二烷氨基羰基)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-；R1為氫或-OR10；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R10)R11、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R4為氫；R5為烷基或芳烷基；R6為烷基、芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7為烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、鹵代烷基、羥基或-OP(O)(OR10)2)；或R7為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R8為氫或烷基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且R13為烷基或芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-；R1為氫；R2為-C(NH)NH2；R3為-C(O)N(R10)R11、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R4為氫；R5為烷基；R6為芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7為烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；或R7為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代鹵素、鹵代烷基、羥基或-OP(O)(OR10)2)；或R7為咪唑基烷基或吲哚基烷基；R8為氫或烷基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且R13為烷基或芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3為-C(O)N(R10)R11、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R4為氫；R5為烷基；R6為芳烷基或-C(R7)(R8)-R9；R7為烷基、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-R12-N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12OR10、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S(O)2OR13；R8為氫；R9為-C(O)OR10；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且R13為烷基或芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R3為-C(O)N(R10)R11；R4為氫；R5為甲基或乙基；R6為芐基；和R10和R11彼此獨(dú)立地為氫或甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中，化合物為式(I)的化合物，其中，R3為-C(O)N(R10)R11，R10和R11均為甲基，R4為氫，R5為甲基，R6為芐基，即2-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-6-(3-二甲氨基羰基)苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中，化合物為式(II)的化合物，其中，R3為-C(O)N(R10)R11，R10和R11均為甲基，R4為氫，R5為甲基，R6為芐基，即6-(2-羥基-5-脒基苯氧基)-2-(3-二甲氨基羰基苯氧基)-8-甲基-9-芐基嘌呤。
9.一種用于治療人類患有以血栓形成活性為特征的疾病的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的選自具有下式的、為單一立體異構(gòu)體或其混合物形式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種藥學(xué)上可接受的賦形劑
其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-、-N(R10)-或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(NH)N(H)C(O)OR13、-C(NH)N(H)C(O)R10、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)，或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、烷硫基、羥基、巰基、烷氧基或-N(R10)R11；R6為-(C(R7)(R8))n-R9(其中n為1-4)、氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R7分別獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-C(O)R12-N(R10)R11、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)N(R10)N(R10)R11、-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11)、-C(R10)(OR10)C(O)OR11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-C(R10)N(R10)(R11)C(O)OR10、-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-C(R10)(OR10)R11、-R12-N(R10)(R11)、-R12-N(R10)C(O)OR13、-R12-N(R10)C(O)OR11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)S(O)2R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11、-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-N(R10)S(O)R11、-R12OR10、-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-OS(O)2OR10、-R12-P(O)(OR10)R11、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S-R12-C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)R11、-R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)R10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)R10、-R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-SC(O)N(R10)R11、-R12-SC(S)N(R10)R11、-R12-S(O)R10、-R12-S(O)2R13、-R12-S(O)OR10、-R12-S(O)2OR10、-R12-S(O)2(NR10)R11、-R12-S(O)N(R10)R11；或R7分別為芳基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為雜環(huán)基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳烷基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為金剛烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為金剛烷基烷基(其中金剛烷基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且R13為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
10.一種用于治療人類患有以血栓形成活性為特征的疾病的方法，該方法包含給患者施用治療有效量的選自具有下式的、為單一立體異構(gòu)體或其混合物形式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Z1和Z2獨(dú)立地為-O-、-N(R10)-或-OCH2-；R1和R4彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、烷基、-OR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R10、-N(R10)R11、-N(R10)C(O)R10或-N(H)S(O)2R13；R2為-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(NH)N(H)C(O)OR13、-C(NH)N(H)C(O)R10、-C(NH)N(H)S(O)2R13或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R10；R3為鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、脲基、氰基、胍基、-OR10、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR10、-C(O)N(R10)R11、-R12-C(O)N(R10)R11、-CH(OH)C(O)N(R10)R11、-N(R10)R11、-R12-N(R10)R11、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-N(R10)C(O)R10、(1，2)-四氫嘧啶基(選擇性地被烷基取代)、(1，2)-咪唑基(選擇性地被烷基取代)，或(1，2)-咪唑啉基(選擇性地被烷基取代)；R5為氫、鹵素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、烷硫基、羥基、巰基、烷氧基或-N(R10)R11；R6為-(C(R7)(R8))n-R9(其中n為1-4)、氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)、或芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R7分別獨(dú)立地為氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、-C(O)OR10、-R12-C(O)OR10、-R12-C(O)N(R10)R11、-C(O)R12-N(R10)R11、-R12-C(O)R10、-R12-C(O)N(R10)N(R10)R11、-R12-C(R10)(OR10)-R12-N(R10)(R11)、-C(R10)(OR10)C(O)OR11、-R12-C(R10)(C(O)OR10)2、-C(R10)N(R10)(R11)C(O)OR10、-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-C(R10)(OR10)R11、-R12-N(R10)(R11)、-R12-N(R10)C(O)OR13、-R12-N(R10)C(O)OR11、-R12-N(R10)C(NR10)R13、-R12-N(R10)S(O)2R13、-R12-N(R10)C(O)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-N(R10)C(NR10)N(R10)N(R10)R11、-R12-N(R10)-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-N(R10)S(O)R11、-R12OR10、-R12-ON(R10)C(NR10)N(R10)R11、-R12-OS(O)2OR10、-R12-p(O)(OR10)R11、-R12-OP(O)(OR10)2、-R12-P(O)(OR10)2、-R12-SR10、-R12-S-R12-C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)R11、-R12-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)R10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)OR10、-R12-S-R12-N(R10)C(O)R10、-R12-S-S-R12-C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR10、-R12-SC(O)N(R10)R11、-R12-SC(S)N(R10)R11、-R12-S(O)R10、-R12-S(O)2R13、-R12-S(O)OR10、-R12-S(O)2OR10、-R12-S(O)2(NR10)R11、-R12-S(O)N(R10)R11；或R7分別為芳基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為芳烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-N(R10)R11、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為雜環(huán)基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳烷基、-OR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、芳烷基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11)、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為金剛烷基(選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；或R7分別為金剛烷基烷基(其中金剛烷基選擇性地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OR10、-SR10、-C(O)OR10、-N(R10)R11、-C(O)N(R10)R11、-S(O)2OR10和-OP(O)(OR10)2)；R8彼此獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；R9為-C(O)OR10或-C(O)N(R10)R11；R10和R11彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)；R12為直鏈或支鏈的亞烷基鏈；并且R13為烷基、芳基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)，或者芳烷基(選擇性地被下述基團(tuán)取代鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷氨基、單烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、單烷氨基羰基、或二烷氨基羰基)。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作抗凝劑的嘌呤衍生物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及使用該化合物治療以血栓形成活性為特征的疾病的方法。
文檔編號A61P7/02GK1228092SQ97197270
公開日1999年9月8日 申請日期1997年8月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月16日
發(fā)明者邁克爾·M·莫里西, 布拉德·巴克曼, 拉朱·莫漢 申請人:舍林股份公司