專利名稱：水基藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及水基藥物組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及含有因為存在于鼻腔粘膜表面而能有效地治療異常身體狀況的藥物的含水組合物。
本發(fā)明領域開始描述時，其與治療特殊形式的鼻炎有關，即與治療涉及鼻粘膜炎癥的異常身體狀況有關。應當理解的是，正如下面所述，本發(fā)明具有更為廣泛的應用。
據(jù)估計，在美國有4千萬人患有季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎。而在全球患有這種疾病的人數(shù)還要多得多。季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎的癥狀包括鼻癢、充血、流鼻涕、打噴嚏和淚溢。季節(jié)性過敏性鼻炎就是通常所說的“枯草熱”。它是由每年特定時間存在于空氣中的變態(tài)反應原引起的，這些變態(tài)反應原是，例如在每年春季樹上的花粉。常年性過敏性鼻炎是由于全年環(huán)境中的變態(tài)反應原引起的，這些變態(tài)反應原是，例如塵螨、霉菌、霉和寵物皮屑。
已知用于治療這些形式鼻炎的藥物是例如甾體抗炎物質(zhì)。在甾體抗炎物質(zhì)中廣泛應用的例子是曲安奈德。這樣的藥物一般用法是將藥物噴射至患者的鼻通道中，使藥物停留在鼻粘膜的表面。在該處，藥物與身體組織接觸并與甾體受體相互作用從而發(fā)揮藥理作用。
為了發(fā)揮最大效用，含有前述藥物類型的藥物組合物必須具有所需要的一些性質(zhì)的組合。例如該含有藥物的藥物組合物必須有這樣的性質(zhì)它所含的藥物可方便地被送到鼻腔的各個部分(靶組織)并在那里發(fā)揮其藥理作用。并且所含的藥物與靶組織的接觸能保持相對長的一段時間。藥物與靶組織的接觸時間越長，藥物發(fā)揮作用的機會越多。為了與靶組織保持接觸，藥物必須能抵抗那些鼻通道中可清除鼻中顆粒的力量。這些力量被稱為“粘液纖毛清除力”(“mucocillary clearance”)，它們能迅速地非常有效地清除鼻中顆粒，例如顆粒進入鼻中后10-30分鐘內(nèi)即被清除。
藥物組合物還需要的另外一些性質(zhì)是它不含有用藥者感到不適的成分，有令人滿意的穩(wěn)定性和儲藏期、不包括認為對環(huán)境有害的成分如破壞臭氧層的成分。
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它具有一些性質(zhì)的組合，通過將該組合物沉積于鼻粘膜的表面，這些組合性質(zhì)能使藥物組合物特別有效和適用于解除異常的身體狀況。
進展報道下列專利公開了含有不同藥物類型的藥物組合物，其中的藥物包括那些因為沉積于鼻粘膜表面從而能治療異常身體狀況的藥物，以下是這些專利的美國專利號3,780,176；3,809,294；3,897,779；4,405,598；4,250,163；4,294,829；4,304,765；4,407,792；4,432,964；4,443,440；4,478,818；和5,439,670。
與上述專利描述的組合物相比，本發(fā)明所述的藥物組合物是含水的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種含水藥物組合物，該組合物能噴射至人體的鼻腔，它包括(A)因為存在于鼻腔粘膜表面而能有效地治療身體狀況的藥學上有效量的固體藥物顆粒；和(B)懸浮劑，該懸浮劑的用量能有效地維持所述顆粒均勻地分散在所述組合物中并賦予組合物下列觸變性質(zhì)(ⅰ)非剪切狀態(tài)時的粘度相對高，組合物呈類似凝膠的形式；(ⅱ)當組合物受到剪切(振搖)用來噴射時，組合物粘度變得相對低，從而呈霧狀形式的組合物容易流入鼻腔停留在鼻腔粘膜表面；和(ⅲ)停留在粘膜表面時，組合物的粘度相對高，因此它能抵抗鼻腔中固有的粘液纖毛力，不會從粘膜表面被清除。
在優(yōu)選的形式中，藥物包括甾體抗炎物質(zhì)，其中最優(yōu)選曲安奈德。同時在優(yōu)選的形式中，本發(fā)明的組合物是無味的并包括季銨化合物和螯合劑，其中季銨化合物優(yōu)選苯扎氯銨，螯合劑優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)。
本發(fā)明的另一個方面是包括一種把固體藥物顆粒應用于鼻腔粘膜表面的方法，它包括噴射一個劑量含有所述藥物的含水藥物組合物進入到每個鼻腔中，所述劑量含有藥學上有效量的所述藥物，所述組合物還包括有效量的懸浮劑，用來維持所述藥物顆粒均勻地分散在組合物中并賦予組合物觸變性質(zhì)，以使藥學上有效量的藥物至少停留在鼻子前部區(qū)域、額竇和上頜竇的每個粘膜表面，和覆蓋鼻甲(conchas)位于鼻甲(turbinates)上方的各粘膜表面，因而，所述量的部分在各所述粘膜表面至少停留一小時。
在優(yōu)選的形式中，通過應用預壓泵噴射的方法把組合物用藥于鼻腔。
另一方面，本發(fā)明還包括制備含水藥物組合物的方法，其中的藥物組合物含有固體顆粒形式的藥物、用來濕潤所述顆粒的分散劑和懸浮劑，其中的懸浮劑用來維持所述顆?；旧暇鶆虻胤稚⒃诮M合物中并賦予組合物觸變性質(zhì)，所述方法包括(A)形成分散劑的水溶液，將該溶液與固體顆粒合并形成顆粒的懸浮液；(B)把懸浮劑加入到酸性水溶液中形成觸變懸浮液；和(C)把其中一種懸浮液引入到另一種懸浮液的底部使這兩個懸浮液相混合。
優(yōu)選的方式是，將藥物固體顆粒的懸浮液引入到觸變懸浮液的底部。
對于通過將藥物施用于鼻腔粘膜的表面來治療疾病，本發(fā)明有許多重要的優(yōu)點。關于這一點，讀一下本申請的實施例將會明白。本發(fā)明提供了將藥物方便地送到鼻腔許多部位的方式，藥物可在這些部位發(fā)揮其藥理作用。根據(jù)本發(fā)明，藥物與靶組織的接觸保持一段相對長的時間，如至少約一小時，甚至兩小時或更長。并且，本發(fā)明的組合物能夠配制成這樣一種方式，即不含有用藥者感到不適的成分，組合物有令人滿意的穩(wěn)定性和貯存期，如一到兩年，并且不含有認為對環(huán)境有害的成分。
附圖的簡要說明

圖1是處于關閉狀態(tài)時預壓泵的剖視圖，該預壓泵可用來把本發(fā)明的組合物應用于鼻腔。
圖2是圖1所示泵在工作狀態(tài)時的剖視圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明的水基組合物含有固體顆粒形式的藥物和其它藥學上可接受的成分，即與該藥物能兼容、在應用狀態(tài)下對人體沒有毒性和避免或最小程度地刺激組織的物質(zhì)。從下面的描述將會意識到，本發(fā)明的水基組合物不需要拋射劑，盡管它是氣霧劑產(chǎn)品的必需成分。
組合物含有大量的水。通常，組合物中水的含量至少為約85wt.％，更典型的是，組合物中至少含有約90wt.％的水。
在本發(fā)明實施中所用的藥物是指那些能夠通過存在于鼻腔粘膜表面而治療異常身體狀況的藥物。這樣藥物的例子如甾體和非甾體抗炎物質(zhì)、β-激動劑和支氣管擴張藥。這些藥物能夠解除由過敏性鼻炎和上呼吸道炎癥引起的鼻癥狀。
據(jù)信本發(fā)明的實施中應用最廣泛的藥物是甾體抗炎藥例如氯米松(clomethasone)、地賽米松、氟替卡松、強的松龍和曲安奈德。這些相對強效的甾體化合物當局部用藥時，由于全身藥量少而非常有效。在本發(fā)明的實施中，曲安奈德是優(yōu)先選用的藥物。
藥物例如曲安奈德基本上是不溶于水和疏水性的。在本發(fā)明的應用中，存在于組合物中的藥物是以固體顆粒形式存在，這些顆粒分散在水基組合物中。顆粒的大小應該能使藥物均勻地分散在組合物中。為此，顆粒大小應該不大于約50微米。顆粒的平均大小優(yōu)選約1-20微米。
藥物以藥學上有效的濃度存在于組合物中。根據(jù)所用的各個藥物或藥物混合物、治療的病癥和治療的個體特點，這些濃度可以作相應變化。原則上，組合物中推薦的藥物濃度約0.001-2wt.％，優(yōu)選濃度約0.01-0.2wt.％。
本發(fā)明所述的組合物還含有藥學上可接受的賦形劑，這些賦形劑可有效地形成含有組合物的藥物固體顆粒的觸變懸浮液。賦形劑的用量必須達到下列標準在非用藥期間、噴射組合物至鼻腔期間和當組合物停留在鼻腔粘膜表面的時候，賦形劑能夠維持藥物顆粒懸浮在組合物中。組合物在非工作(不受剪切)狀態(tài)時，其觸變性質(zhì)可描述成凝膠，其中基本均勻地分散和懸浮著藥物顆粒。非工作狀態(tài)時組合物的粘度相對高，如約400-1000cp。當組合物受到剪切力時，例如噴射前在振搖中受力時，組合物的粘度降低(例如，約50-200cp)，從而使其以細羽流形式方便地從噴射設備中流出，此種形式的組合物至少滲透并儲存在鼻下列部分的粘膜表面鼻的前部區(qū)域(前鼻腔)、額竇、上頜竇和位于鼻甲(conchas)上方的鼻甲(turbinates)。因此觸變組合物是這樣的它包括能自由流動的液體以及在噴射的形式能夠到達并停留在所希望的粘膜上的細霧狀物。當處于沉積和相對為減壓的形式時，組合物粘度增加并表現(xiàn)為凝膠形式，它包括懸浮在其中的藥物顆粒，它還能抵抗鼻腔中固有的粘液纖毛力從而不致于被清除出鼻通道。試驗表明沉積組合物的量可在粘膜表面保持一段相對較長的時間，例如至少一小時，甚至兩小時或更長。
為了描述方便，非工作狀態(tài)時的組合物粘度稱為“固有粘度”(setting viscosity)；組合物在受到剪切時，其粘度稱為“剪切粘度”(shear viscosity)。如前所述，組合物的固有粘度應該足夠高，從而可維持藥物顆?；揪鶆虻胤稚⒃诮M合物中，同時使組合物在鼻腔粘膜表面停留較長的時間，也就是說組合物不被鼻腔中的粘液纖毛力所清除。組合物的剪切粘度應足夠低以使組合物自由地從泵孔流出并分散成細霧狀。
對于一個特定的組合物來說，同時考慮到組合物用藥于鼻腔的實際方式，可確定其固定粘度和剪切粘度的合適值。例如，含有抗炎甾體如曲安奈德的組合物，推薦的固有粘度為約400-800cp，推薦的剪切粘度為約50-200cp。應用Brookfield Synchro-Letric粘度儀(LVT型)測量粘度，測量溫度為20℃。以30rpm的速度攪拌30秒后再測量固有粘度；用Burrell軸動振蕩器全速攪拌5分鐘后，以30rpm的速度攪拌30秒測量剪切粘度。
任何藥學上可接受的物質(zhì)，只要其能使固體藥物顆粒基本上均勻地分散在組合物中，并能給予組合物所需要的觸變性質(zhì)，就可以應用。這些物質(zhì)被稱為“懸浮劑”。懸浮劑的例子包括羧甲基纖維素、硅酸鎂鋁、黃蓍膠、膨潤土、甲基纖維素和聚乙二醇。優(yōu)選的懸浮劑是微晶纖維素和羧甲基纖維素的混合物，優(yōu)選前者為主要成分，最好的選擇是在混合物中前者含量約85-95wt.％，后者含量約5-15wt.％。
根據(jù)具體的藥物及其用量、實際所用的懸浮劑、組成組合物的其它成分的性質(zhì)及其量和所需要的實際粘度值，組合物中懸浮劑的含量可以有所變化。一般來說，據(jù)信應用最廣泛的組合物含有約1-5wt.％的懸浮劑。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有能賦予組合物所需要性質(zhì)的的其它成分。
如果含有的藥物是疏水性的，組合物優(yōu)選含有藥學上可接受的分散劑，其中的分散劑能濕潤藥物顆粒并有助于藥物顆粒分散在組合物的水相中。因為用常用的攪拌設備攪拌藥物顆粒的水分散體系，分散劑應該有一個足夠的量，從而它能在短時間如約5-60分鐘內(nèi)濕潤疏水性藥物顆粒。優(yōu)選的分散劑用量是當攪拌時不會引起分散體系起泡。組合物中推薦的分散劑含量約0.001-0.01wt.％。
所有能有效地濕潤顆粒并在藥學上可接受的分散劑均可應用。能用的分散劑的例子有脂肪醇、酯類和醚類，包括，例如下列商品Pluronic、Tergitol、斯盤(Span)和吐溫(Tween)。優(yōu)先選用親水性的非離子表面活性劑。應用聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯可得到非常好的結果，其中聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯可以Polysorbate 80的商品名得到。
在本發(fā)明所述的組合物中，已知許多類型的藥物當水存在時容易因氧化而降解。這可用抗氧化劑來阻止。組合物中可應用的藥學上可接受的抗氧化劑例子包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、8-羥基喹啉和N-乙?；腚装彼帷＝M合物中，抗氧化劑的推薦含量約0.001-0.01wt.％。
同時，為了穩(wěn)定目的，還需保護組合物免受微生物污染和生長。在組合物中，可應用的藥學上可接受的抗微生物試劑包括季銨化合物如苯扎氯銨、苯索氯銨、溴化十六烷基三甲基銨和氯化鯨蠟基吡啶鎓；汞試劑如硝酸苯汞、乙酸苯汞和乙基汞硫代水楊酸鈉；醇試劑如氯丁醇、苯乙醇和芐醇；抗菌酯如對羥基苯甲酸酯和其它的抗微生物試劑如洗必太、氯甲酚和多粘菌素。在組合物中抗微生物試劑的推薦含量約0.001-1wt.％。
如上所述，本發(fā)明的一個方面包括無味的含有穩(wěn)定劑混合物的組合物，其中的穩(wěn)定劑混合物有抗氧化和抗微生物的功能。該混合物包括有有抗微生物性質(zhì)的季銨化合物和一般稱為螯合劑的物質(zhì)。當這些物質(zhì)和藥物如曲安奈德結合在組合物中應用時，可得到高穩(wěn)定性的組合物，它能抵抗氧化降解和微生物等的生長。在優(yōu)選的形式中，所述的混合物包括苯扎氯銨和乙二胺四乙酸二鈉。
所述的無味組合物一般包括約0.004-0.02wt.％季銨化合物和約0.01-0.5wt.％的螯合劑。通過應用前述化合物的混合物，組合物中就不必含有作為抗氧化劑的物質(zhì)。
本發(fā)明所述的組合物優(yōu)選含有抗?jié)B透劑，因為它能防止組合物對鼻粘膜的刺激。優(yōu)選的抗?jié)B透劑是無水形式的dextose。還可應用其它藥學上可接受的抗?jié)B透劑包括氯化鈉、葡萄糖和氯化鈣。組合物中，抗?jié)B透劑的推薦含量可達到約5wt.％。
根據(jù)所用的具體藥物并考慮到生物相容性和藥物穩(wěn)定性，組合物的pH值可以變化。典型的是，組合物的pH值在約4.5-7.5的范圍內(nèi)變化。含有曲安奈德的組合物，其pH值優(yōu)選約4.5-6，最優(yōu)選約5。藥學上可接受并用于調(diào)節(jié)組合物的pH值的例子包括鹽酸和氫氧化鈉。
本發(fā)明的組合物可用任何合適的方法制備。在優(yōu)選的方式中，固體藥物顆粒和分散劑的水懸浮體系形成后和含有懸浮劑的水懸浮體系合并。前者的優(yōu)選制備方法是把藥物加入到分散劑的水溶液中并徹底攪拌。后者的優(yōu)選制備方法是把水酸化(pH約4.7-5.3)后加入懸浮劑。特別優(yōu)選的方式是將季銨化合物(抗微生物試劑)的水溶液加入到藥物的水懸浮液中，再在此觸變懸浮液中加入其它成分(如抗?jié)B透劑、抗氧化劑或螯合劑)。每一個前述批量的組合物都徹底攪拌后合并。合并這些批量的方式是將其中的一個批量，優(yōu)選“藥物”批量引入到另一個批量的底部，如通過另一批量向上抽該批量。充分攪拌含有這些合并批量的組合物。應用這種優(yōu)選制備方法提供了一種高效的組合物的制備方法，使得固體藥物顆粒基本上均勻地分散在所得到的組合物中，同時避免了在制備水基藥物組合物過程中通常所遇到的問題如大量起泡和固體顆粒的不均勻分散。
根據(jù)具體所用的藥物、治療病癥的性質(zhì)和治療個體的性質(zhì)，應用于各個鼻通道的藥物用量可以變化。原則上，建議每個鼻通道所用的單位劑量約含有200-450微克藥物，或如后面所述的更低含量。當持續(xù)應用組合物時，用藥者可以確定有效地解除癥狀的每日用藥劑量可以減少，例如減少到每個鼻通道的用量中含有約100-225微克藥物。
在本發(fā)明中，應用優(yōu)選形式的組合物時有這樣一個優(yōu)點每天應用該組合物一次就能有效。對于該每日一次的劑量，應用于一個鼻通道的藥物如曲安奈德的推薦量約100-220微克，更優(yōu)選約100-130微克。當持續(xù)應用優(yōu)選形式的組合物時，用藥者可以確定有效地解除癥狀的每日用藥劑量可以減少，例如減少到每個鼻通道的藥物每日劑量約55-110微克。
如果用藥者是12歲以下的兒童，藥物的推薦每日劑量為每鼻通道約100-225微克，當其用優(yōu)選形式的組合物時，則可降至每個鼻通道約50-110微克，持續(xù)用藥時每日劑量可降低至每個鼻通道約30-55微克。
在本發(fā)明中，把藥物組合物用于鼻通道的優(yōu)選方式是通過應用預壓泵。優(yōu)選的預壓泵是法國Valois SA生產(chǎn)的VP7型，該型號在美國有售，地址為美國Valois,15 Valley Drive,Greenwich,Connenticut06831。
參照圖1，預壓泵10有泵室12，還包括用于連接泵10和盛有組合物的容器的部件如螺紋14。泵室12包括圓筒形外壁16，外壁16限定一個空管18，泵室入口20與浸管22相連，通過浸管22，液體從容器(未示出)進入到泵10，圓筒形內(nèi)壁24處于入口20和外壁16之間。
泵柱26從泵室12頂部伸出，其底部28處于泵室空管18內(nèi)部，與外壁16能滑動地嚙合形成一個液封。泵柱內(nèi)的中管30連通泵柱的入口32和出口34，通過出口34，液體被送至噴射器產(chǎn)生噴霧。
泵錘36可滑動地處于空管18內(nèi)，位置在泵柱26和內(nèi)壁24之間。當泵錘36向下移動時，其頭部38與泵柱的入口32嚙合，阻止液體通過，錘肩40和鈴狀的錘底42在內(nèi)壁24上滑動并封住內(nèi)壁24。彈簧44在泵室12底部和泵錘頂部38下底面之間，偏離用于嚙合并封住泵柱入口32的泵錘頭。
泵10工作如下關閉狀態(tài)時如圖1所示，錘頭38封住泵柱入口32阻止液體流動。劑量腔46充滿著組合物?？梢钥闯觯檬彝獗?6、內(nèi)壁24、泵錘36和泵柱26限定了劑量腔46的容積，這些限定劑量腔46的不同元件的尺寸控制了劑量的體積。
當用藥者用手指按壓泵柱26時，泵柱26和泵錘36向下移動。如圖2所示，泵錘底部42與泵室內(nèi)壁24嚙合，劑量腔46關閉。(圖2顯示的是旁側噴嘴，需要明白的是這僅僅是示意圖，也可用其它形式如頂部噴嘴。)相對于泵室內(nèi)壁24中組合物的壓力，進一步的按壓使隔開在劑量腔46中的組合物的液壓升高。由于液體基本上不可壓縮，劑量腔46中升高的組合物液壓對泵錘36產(chǎn)生一個凈向下的力，當這些向下的力超出泵錘36所受的向上的力如來自彈簧44的力時，泵錘36進一步向下移動遠離泵柱26，泵柱入口32被打開，組合物液體從劑量腔46流到泵柱出口34產(chǎn)生噴射。
噴射之后，用藥者對泵柱的壓力被解除，彈簧44使泵錘36恢復原位與入口32嚙合并封住入口，泵恢復到關閉狀態(tài)。這種運動造成真空，從而組合物通過泵室入口20被抽至劑量腔46準備下一個劑量。
預壓泵與傳統(tǒng)的泵相比，具有更好的噴射性能。正常應用時，預壓泵可送出組合物的一個全劑量。如前所述，只有組合物的液壓達到一個泵壓的“閾值”時，即足以使泵錘36和泵柱入口32分開時，組合物才能被噴出來。一旦泵錘36和泵柱入口32分開后，使用者的手指提供的液壓使預先確定量的組合物流入泵柱入口32用來噴射。因此達到閾值壓力前，不能噴出液體，當達到閾壓后，則噴出一個全劑量的液體。而應用傳統(tǒng)泵時，如果沒有足夠的壓力或不以正確的方式使用，會噴出低于一個劑量的液體。應用預壓泵時，如果正確使用，很難噴出低于一個劑量的液體。
預壓泵的另一個優(yōu)點在于可保證噴液呈霧狀。當用傳統(tǒng)泵時，使用者正常霧化噴液時，可能達不到足夠的壓力。然而，當用預壓泵時，如果達不到足以霧化噴液的閾值壓力，組合物不會被噴出。
并且，預壓泵對使用者依賴性更低。因為如果達不到閾值壓力時不會噴出液體，使用者壓的力量和方法對噴液影響較小。
實施例下列實施例用作解釋本發(fā)明。
實施例1本發(fā)明優(yōu)選的藥物組合物如下所述。成分 重量百分比 用量，mg曲安奈德，USP局部微粉級 0.055 9.075(micronized topical grade)(TAA)微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉 2.0 330.00的混合物，NFPolysorbate 80,NF表面活性劑 0.004 0.66乙二胺四乙酸二鈉，USP 0.05 8.25苯扎氯銨(BzCl)溶液 0.03 4.9550wt.％的BzCl,NF葡萄糖(無水)，USP 5.0 825.00純凈水，USP92.86 15,322稀鹽酸，NF * *0.1N的氫氧化鈉溶液 * *總重量16.5g“*”表示用于調(diào)節(jié)pH值。
通過應用兩個容器混合上表中各個成分的方法制備所述的組合物。通過如下所述的方式制備得到大批量的組合物。同樣如下所述，從此大批量中取出16.5克用于裝滿噴液瓶。
在一個裝備有變速掃描混合器(sweep mixer)、變速攪拌器和恒速分散器的不銹鋼壺中加入約500kg純凈水。再把約0.4125kg的乙二胺四乙酸二鈉(以下稱“EDTA”)和約41.25kg葡萄糖加入到水中。上述成分混合25分鐘后，關閉攪拌器和分散器，打開掃描混合器。把約0.6千克稀鹽酸(“HCl”)溶液加入到上述EDTA和葡萄糖的混合溶液中。再打開分散器，然后將約16.5kg的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物加入到上述酸化的EDTA/葡萄糖溶液中。持續(xù)混合約10分鐘使得到的懸浮液均質(zhì)化。關閉所有的混合器，用鏟刮壺。再用掃描混合器和分散器進行均質(zhì)化約15分鐘。
在另一個裝有恒速分散器和恒速混合器的不銹鋼壺中加入約250kg純凈水。打開分散器和混合器，再加入約0.033kg的Polysorbate 80(潤濕劑)。混合10分鐘后，取出約1升溶液。持續(xù)攪拌狀態(tài)下，取約0.45375kg曲安奈德TAA加入到該盛有溶解的表面活性劑的壺中。用取出的表面活性劑溶液清洗盛“TAA”的容器并把清洗液加入到壺中。用分散器和混合器對TAA懸浮液進行均質(zhì)化25分鐘。關閉分散器，在得到的TAA懸浮液中加入和溶解約0.2475kg苯扎氯銨(BzCl)溶液。“BzCl”容器用約1千克純凈水清洗，清洗液加入到所得到的TAA分散體系中。通過從兩個壺的底部出口抽出TAA分散體系把該“TAA”分散體系轉(zhuǎn)移到組合物的“觸變”部分中。取10kg純凈水清洗“TAA”壺，清洗液加入到含有結合“TAA”分散體系和觸變部分的組合物中。
測定得到的組合物的pH值。本發(fā)明優(yōu)選方案的靶pH值范圍約4.7-5.3。如果有必要調(diào)整pH值，最佳選擇是加入下列兩種物質(zhì)之一1)用純凈水進一步稀釋的稀HCl，NF(20份水l份稀HCl,NF)；2)0.1N的NaOH溶液(取4gNaOH.NF溶于純凈水中，稀釋至1000毫升)。測量所加入的HCl或NaOH溶液的量，在4.5kg的純凈水中取出同樣量的水，然后，把剩余的水加入到組合物中，用分散器進行均質(zhì)化約2分鐘。
再把組合物轉(zhuǎn)移到裝有恒速混合器的壺中?；旌纤俣仍O為約6rpm，使組合物充分混合。組合物的pH值約4.8，在非工作狀態(tài)(未受壓-不受剪切)時含有凝膠狀的懸浮液。TAA顆粒均勻分散在組合物中。
再取16.5g的部分組合物加入到20毫升的HDPE圓瓶中，用0.2u濾過的壓縮空氣充滿該瓶。用計量泵蓋住瓶子。計量泵的型號是ValoisVP7/100S泵，其中含有浸管、驅(qū)動器、外蓋和安全夾。
實施例2本發(fā)明范圍的另一個組合物可以按照實施例1所述的方法和成分制備得到，但是作了下列改變。在第一次提到的壺中，從EDTA和葡萄糖加入到水中開始算起，EDTA、葡萄糖和水混合10分鐘。在盛有EDTA和葡萄糖的壺中加入約0.53kg的稀鹽酸.NF。
按照實施例1所述的方法制備組合物的“TAA”部分并將其轉(zhuǎn)移到組合物的“觸變”部分。轉(zhuǎn)移之后調(diào)整pH值，期間，測量所加入的HCl或NaOH溶液的量，再從4.57kg純凈水中取出同樣量的水，把剩余的水加入到組合物中，再用分散器進行約2分鐘的均質(zhì)化。組合物的pH值為5左右。TAA顆粒均勻地分散在整個組合物中。按照實施例1所述的方法進行裝瓶。
關于如何使用本發(fā)明的組合物，可通過下面例子進行描述。
如實施例1和2所述的組合物可通過鼻腔吸入對過敏性鼻炎癥狀進行有效的治療。正如實施例1和2所述，每個組合物裝入計量泵噴液瓶中，每個瓶約含有16.5克組合物。
把組合物噴至病人的鼻腔中可送給病人一個劑量的組合物。為了劑量傳送的目的，把預壓計量泵(Valois VP7/100S)置于病人鼻中，通過病人的驅(qū)動，噴液進入病人鼻腔。起始驅(qū)動后，鼻驅(qū)動者的每一次驅(qū)動將送出約100mg含有約55微克TAA的組合物，每個組合物瓶可提供至少約120個計量劑量。對于已經(jīng)舉例的組合物來說，如果是成人或12歲及更大的兒童，推薦每日劑量開始約220微克TAA，每個鼻腔噴液量相等。當組合物持續(xù)應用時，每日用量應考慮減少至約110微克TAA(每個鼻腔約55微克)。
含有實施例1和2配方的組合物給兩位志愿者病人給藥。給藥之后，用正電子成象術測定病人以確定1)把最大劑量的TAA藥物送至鼻腔中不同區(qū)域需要多少時間，和2)在整個兩小時期間內(nèi)，停留在這些區(qū)域的TAA藥物的量。為測定的目的，頭部區(qū)域分成104個不同的區(qū)域。包括在這些區(qū)域的是下列靶部位鼻前腔、額竇、上頜竇、上鼻甲和下鼻甲。測定結果表明TAA藥物能迅速分散到鼻腔的靶部位。
對于其中的一個志愿者，給藥約45秒鐘后，與鼻甲區(qū)域接觸的TAA藥物量達到最大值，約占送到鼻部總劑量的65％，其中，與下鼻甲接觸的藥物約占總劑量的46％，與上鼻甲接觸的藥物約占總劑量的19％。與鼻甲組織接觸的TAA藥物量隨著時間的推移而減少，最后大約有總劑量的3.4-4％停留在鼻甲組織內(nèi)。給藥約45秒鐘后，與前鼻腔區(qū)域接觸的TAA藥物達到最大值，約占總劑量的41％。隨著時間的推移，與前鼻腔區(qū)域接觸的TAA藥物劑量在慢慢地減少，給藥兩小時之后，維持在約12％的恒定水平。根據(jù)這個信息，前鼻腔被認為是靶組織，因為該處停留的組合物作為藥物的儲存或備用供給。通過粘液纖毛清除力，粘性的組合物緩緩地移回至鼻甲組織，這表明TAA藥物持續(xù)浸浴靶組織，因此可解釋優(yōu)選的每日給藥一次的有效性。有趣的是，藥物似乎既進入了額竇又進入了上頜竇。數(shù)據(jù)表明由于鼻腔吸入期間的空氣湍流作用，藥物顆粒進入到鼻竇中。給藥約30秒鐘之內(nèi)，在額竇和上頜竇的藥物達到最大值，分別約占劑量的3.5％和3.9％。數(shù)據(jù)表明1小時之內(nèi)，TAA藥物從額竇中被清除，在兩小時取樣時間時，還有約1％的藥物存在于上頜竇中。
對于另一個志愿者，與鼻甲區(qū)域接觸的TAA藥物達到最大量時，其與送到鼻部總劑量的比例約為53％，其中，約25％與上鼻甲有關，約75％與下鼻甲有關。給藥約25秒后，與上鼻甲區(qū)域接觸的TAA藥物量達到最大值；給藥約3.5分鐘后，與下鼻甲接觸的藥物量達到最大值。該數(shù)據(jù)表明TAA藥物是從前鼻腔區(qū)域移入到鼻甲區(qū)域。藥物緩緩地從靶組織中被清除，給藥約兩小時之后，約6-8％的給藥劑量還保持與鼻甲區(qū)域接觸。
在給藥后約30秒鐘之內(nèi)，與前鼻腔接觸的TAA藥物達到最大值，約占送到鼻部總劑量的55％。藥物似乎緩慢地離開鼻腔，兩小時之后還剩有約22％的劑量。TAA給藥劑量的小部分與額竇和上頜竇接觸。給藥后30秒鐘之內(nèi)，在額竇和上頜竇的藥物達到最大值，前者約占劑量的3.5％，后者約占劑量的2％。這些值保持相對穩(wěn)定，2小時之后，還有約0.5-1％的劑量停留在鼻竇中。
此測定也包括在病人服藥兩小時之后，確定TAA藥物存留在靶部位的百分比。通過把存留在每個區(qū)域的量除以存留在104個區(qū)域的總量確定該百分比的值。測定結果表明85％以上的劑量直接停留在靶部位包括前鼻腔、額竇、上頜竇、上鼻甲和下鼻甲。
對于上面討論的第一個志愿者，結果表明給藥2小時之后，約有TAA藥物總量的47.9％存留在前鼻腔。給藥2小時之后，存留在下鼻甲區(qū)域藥物所占總藥物的比例(約27.8％)和存留在上鼻甲區(qū)域藥物所占的比例(約8.6％)相加，占停留在鼻部主要靶區(qū)域藥物的約36.4％。給藥2小時之后，約有總劑量的1.2％存留在額竇區(qū)域，約有3％存留在上頜竇區(qū)域。將這些在給藥2小時之后存留在靶部位的藥物所占總量的百分比相加，表明在給藥兩小時之后，約有給藥總量的88.5％的藥物直接存留在靶組織上。
對于上面討論的第二個志愿者，結果表明給藥2小時之后，約有TAA藥物總量的52.2％存留在前鼻腔，約有總劑量的23.5％存留在下鼻甲區(qū)域，約有總劑量的6.9％存留在上鼻甲區(qū)域，因此約有總劑量的30.4％存留在整個鼻甲區(qū)域。分別有約1.6％和1.4％的給藥劑量存留在額竇和上頜竇區(qū)域。將這些在給藥2小時之后存留在靶部位的藥物所占給藥劑量的百分比相加，表明在給藥兩小時之后，約有給藥劑量的85.6％的藥物直接存留在靶組織上。
需要注意的是，本發(fā)明對于解除病人不適的異常身體狀況提供了有效的和改進的手段。
權利要求
1.一種把固體藥物顆粒送至鼻腔粘膜表面的方法，它包括噴射一個劑量的含有所述藥物的含水藥物組合物進入到每個鼻腔內(nèi)，所述劑量含有藥學上有效量的所述藥物，所述組合物還含有懸浮劑，其中懸浮劑的用量足以維持所述顆粒均勻地分散在該組合物中并能給予該組合物觸變性質(zhì)，從而該藥學上有效量的藥物可停留在鼻前部區(qū)域、額竇和上頜竇的每個粘膜表面和覆蓋鼻甲處于鼻甲上方的每個粘膜表面，所述量的部分在每一個所述粘膜表面至少停留約1個小時。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中的藥物包括甾體抗炎物質(zhì)。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中的甾體抗炎物質(zhì)包括曲安奈德，所述劑量包括解除過敏性鼻炎癥狀有效量的所述曲安奈德。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中組合物的固有粘度約為50-200cp，剪切粘度約為400-1000cp。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述的組合物是無味的并含有季銨化合物和螯合劑，所述的懸浮劑基本上由微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物組成。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述的季銨化合物基本上由苯扎氯銨組成，所述的螯合劑基本上由EDTA組成。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的組合物通過預壓泵噴射。
8.一種能夠噴射至人體鼻腔內(nèi)的含水藥物組合物，它包括(A)由于存在于鼻腔粘膜表面而能有效地治療身體狀況的藥學上有效量的固體藥物顆粒；和(B)懸浮劑，該懸浮劑的用量能有效地維持所述顆粒均勻地分散在所述組合物中并賦予組合物下列觸變性質(zhì)(ⅰ)非剪切狀態(tài)時組合物的粘度相對較高，組合物呈類似凝膠的形式；(ⅱ)當組合物受到剪切(振搖)用來噴射時，組合物粘度變得相對較低，從而呈霧狀形式的組合物容易流入鼻腔停留在鼻腔粘膜表面；和(ⅲ)停留在粘膜表面時，組合物的粘度相對較高，因此它能抵抗鼻腔中固有的粘液纖毛力，不會從粘膜表面被清除。
9.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其中組合物相對低的粘度約為50-200cp，相對高的粘度約為400-1000cp。
10.根據(jù)權利要求8所述的組合物，其中的藥物為甾體抗炎物質(zhì)。
11.根據(jù)權利要求9所述的組合物，其中的藥物為甾體抗炎物質(zhì)。
12.根據(jù)權利要求10所述的組合物，其中的甾體基本上由曲安奈德組成。
13.根據(jù)權利要求11所述的組合物，其中的甾體基本上由曲安奈德組成。
14.根據(jù)權利要求12所述的組合物，其中的組合物是無味的并含有季銨化合物和螯合劑。
15.根據(jù)權利要求14所述的組合物，其中季銨化合物基本上由苯扎氯銨組成，螯合劑基本上由EDTA組成，懸浮劑由微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物組成。
16.根據(jù)權利要求15所述的組合物，其中組合物的固有粘度約為400-800cp，剪切粘度約為50-200cp。
17.含水藥物組合物的制備方法，該組合物含有固體顆粒形式的藥物、用于濕潤所述顆粒的分散劑和懸浮劑，所述的懸浮劑用來維持所述顆?；旧暇鶆虻胤稚⒃诮M合物中并賦予組合物觸變性質(zhì)，所述方法包括(A)形成分散劑的水溶液，把固體顆粒與該溶液混合形成顆粒的懸浮液；(B)把所述的懸浮劑加入到酸性水溶液中形成觸變懸浮液；和(C)通過將其中的一種懸浮液引入到另一種懸浮液的底部將各懸浮液混合。
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中是把顆粒懸浮液引入到觸變懸浮液的底部。
19.根據(jù)權利要求18所述的方法，其中的顆粒懸浮液含有曲安奈德顆粒、親水的非離子表面活性劑和季銨抗微生物試劑，其中的觸變懸浮液含有螯合劑和抗?jié)B透劑。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中的抗微生物試劑基本上由苯扎氯銨組成，螯合劑基本上由EDTA組成，抗?jié)B透劑基本上由葡萄糖組成。
全文摘要
一種能夠噴射至人體鼻腔的含水藥物組合物,它包括:(A)藥學上有效量的固體藥物顆粒,該藥物因為存在于鼻腔粘膜表面而能有效地治療身體狀況;和(B)有效量的懸浮劑,該有效量能維持所述顆粒均勻地分散在所述的組合物中并賦予組合物下列觸變性質(zhì):(i)非剪切狀態(tài)時,粘度相對高,同時組合物呈凝膠形式;(ii)當組合物受到剪切(振搖)用來噴射時,組合物粘度變得相對低,從而呈霧狀形式的組合物容易流入鼻腔并停留在鼻腔粘膜表面;和(iii)停留在粘膜表面時,組合物的粘度相對高,因此它能抵抗鼻腔中固有的粘液纖毛力,不會從粘膜表面被清除。還公開了該組合物的應用方法和該組合物的制備方法,包括在優(yōu)選的形式中,應用甾體抗炎物質(zhì),例如曲安奈德,和無味形式的組合物。
文檔編號A61K31/573GK1228712SQ97197479
公開日1999年9月15日 申請日期1997年7月2日 優(yōu)先權日1996年7月3日
發(fā)明者S·－I·金 申請人:羅勒醫(yī)藥產(chǎn)品公司