專利名稱：具有抗微生物活性的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有透明質(zhì)酸締合物(配合物)的抗微生物藥物組合物及其制備方法。
本發(fā)明還涉及這些透明質(zhì)酸締合物(配合物)用于制備具有抗微生物活性的藥物組合物的用途和用于治療微生物誘發(fā)的臨床適應(yīng)癥的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸締合物(配合物)，即透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈷顯示了抗微生物活性，它們尤其對需氧微生物和厭氧微生物具有有益的抗細菌和殺真菌活性。
在匈牙利的第203372號專利說明書中討論了脫質(zhì)子的透明質(zhì)酸與元素周期表的第4周期的3d金屬離子的締合物，如透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈷尤其對腳潰瘍或褥瘡等具有治療作用。
通常以其鈉鹽形式出現(xiàn)的大分子透明質(zhì)酸已有近50年的歷史。它首次由Meyer等記述[生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),107,629(1934)；生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),114,689(1939)]。Meyer在酸性條件下分離了透明質(zhì)酸。然而，其羧基在生理pH值下是解離的；如果環(huán)境陽離子是鈉，則該多糖的名稱為透明質(zhì)酸鈉。Weissman等進行了結(jié)構(gòu)確定[美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.),76,1753(1954)]。環(huán)境陽離子的確定不總是那么容易，因此，按照Balazs的建議(The Biology of Hyaluronan 1989,JohnWiley and Sons,Ciba Foundation Symposium,p.1 43)，該多糖(透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鈉)的通用名稱為hyaluronan。
透明質(zhì)酸是一種包含交替β1-4葡糖胺結(jié)構(gòu)的高粘度天然葡糖胺聚糖(glucosaminoglycan)；其分子量介于50000-數(shù)百萬之間。透明質(zhì)酸發(fā)現(xiàn)于所有哺乳動物的結(jié)締組織中；它在皮膚、眼玻璃體、滑液、臍帶以及軟骨組織中具有較高濃度。透明質(zhì)酸的回收是一項古老的工作，超純透明質(zhì)酸的分離和使用記載于例如美國專利說明書4141973、4303676和歐洲專利說明書0144019中。
在文獻中發(fā)現(xiàn)有許多涉及透明質(zhì)酸與傷口愈合關(guān)系的參考文獻。按照Toole和Gross的記載[B.P.Toole es Gross:“再生新肢的胞外基質(zhì)分化前透明質(zhì)酸的合成和去除”，生物學(xué)進展(Dev.Biol.),25,55-57(1971)],作為胞外基質(zhì)主要成分的透明質(zhì)酸影響到各種類型細胞的移動。上面的作者通過實驗觀察描述到在傷口愈合期間，透明質(zhì)酸局部濃度增加，從而組織再生所需的細胞反應(yīng)受到激發(fā)。此外，其他試驗結(jié)果還證實了透明質(zhì)酸通過對所有負責(zé)組織再生的細胞提供最佳移動和增殖條件調(diào)節(jié)傷口愈合生理細胞的事實。
直到近年來，透明質(zhì)酸才以鈉鹽的形式用于治療-主要用于眼科、皮膚科、外科、關(guān)節(jié)治療，以及化妝品學(xué)。透明質(zhì)酸與堿金屬、堿土金屬形成的鹽、其鎂鹽、鋁鹽、銨鹽和取代的銨鹽可用作促進藥物吸收的載體(參見比利時專利說明書904547)。透明質(zhì)酸的重金屬鹽，其中有銀鹽被用作殺真菌劑，而金鹽被用于治療關(guān)節(jié)炎(參見專利說明書WO 87/05517)。但是，據(jù)知其銀和金化合物具有數(shù)種負作用，即它們對免疫系統(tǒng)、造血器官和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用[M.Shinogi,S,Maeizumi:“金屬硫蛋白的前誘導(dǎo)對銀的組織分布及肝臟脂質(zhì)過氧化的作用”，生物藥學(xué)通報(Biol.PharmBull.)(日本),16,372-374(1993)；C,Masson等Rev.Med.Interne(法國),13,225-232(1992)]。
我們意外地發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸締合物，即透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈷可用于加速上皮缺乏的體表的上皮形成，用于腳潰瘍的愈合以及褥瘡潰瘍的愈合，具有明顯的抗微生物作用，更具體地說是抗細菌和殺真菌作用；此外，在抗細菌活性中，它們還具有抗幽門螺桿菌的活性，該菌近年來被認為與胃和十二指腸潰瘍的發(fā)展有主要關(guān)系。
透明質(zhì)酸締合物的抗細菌作用被認為是出人意料的，因為直至現(xiàn)在認為已知的透明質(zhì)酸的傷口愈合性上皮形成的促進作用是基于上述討論的透明質(zhì)酸在傷口愈合期間的機體友好行為，但由此并不能得出透明質(zhì)酸締合物的抗微生物作用。
根據(jù)我們的研究證明透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈷締合物對需氧和厭氧菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌sp.、綠膿桿菌、沙門氏菌sp.、大腸桿菌和幽門螺桿菌十分有效。
由于金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌是兩類與眼感染有關(guān)的細菌，透明質(zhì)酸配合物可有效地對抗這兩種微生物是十分重要的，看來將透明質(zhì)酸締合物運用于眼科是十分有前景的。
在眼科中眼內(nèi)使用透明質(zhì)酸鈉是公知的。從1980年開始，它就被廣泛地運用于白內(nèi)障手術(shù)、人工晶狀體移植、角膜移植術(shù)中。當(dāng)施用于前室(anterior chamber)時，它抑制在手術(shù)期間前室的塌陷并保護敏感組織和細胞。術(shù)后，將透明質(zhì)酸鈉從眼內(nèi)洗掉以避免在有些時候出現(xiàn)的眼壓的增加。
透明質(zhì)酸鈉還用于治療“干眼”癥[F.M.Polack等“使用透明質(zhì)酸鈉治療干眼癥”，角膜(Corea),133-136(1982)]。
眼感染的局部抗菌治療是利用本發(fā)明的締合物的另一個重要領(lǐng)域。
由于它們的抗菌作用，透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈷締合物似乎在眼科治療中尤其有用；主要是透明質(zhì)酸鋅在該領(lǐng)域中特別有前景。除了其潤滑作用外，透明質(zhì)酸鋅可有益地用作眼科局部抗菌劑；但它也可作為自1980年來廣泛用于眼內(nèi)的透明質(zhì)酸鈉的競爭物質(zhì)用于眼手術(shù)，這是由于它的抗菌作用可克服所發(fā)生的輕微炎癥反應(yīng)[K.L.Goa等“透明質(zhì)酸，藥理學(xué)和應(yīng)用綜述”，藥物(Drugs),47,536-566(1994)]和降低了手術(shù)期間的感染危險性。鋅作為眼中必需的微量元素的作用很早就為人們認識到了[D.A.Newsome,R.J.Rothman“體外人視網(wǎng)膜色素上皮對鋅的攝取”，眼科學(xué)研究(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.),28,795-799(1987)]。使用透明質(zhì)酸鋅特別有益，它可避免在眼科手術(shù)中可能發(fā)生的鋅的減少。即作為聚陰離子的透明質(zhì)酸可通過術(shù)后洗滌帶走陽離子。不能排除通過配位鍵與透明質(zhì)酸結(jié)合的鋅，在眼中的量可能減少。使用透明質(zhì)酸鋅就可消除該現(xiàn)象。
大家都知道，眼的細菌污染是一個嚴重健康問題。最常見的是葡萄球菌污染。對眼十分有害的綠膿桿菌污染不太常見。眼部這些細菌的感染可在24-48小時導(dǎo)致完全失明。眼部感染常由于污染的眼科溶液(滴眼液或隱性眼鏡儲存液等)而產(chǎn)生。這類污染的眼科溶液常見于診察室、臨床并十分普遍地被患者或顧客自用。污染的微生物最常見的是葡萄球菌類；綠膿桿菌雖不太常見，但十分危險，它能在眼科溶液中快速生長(雷明頓眼用防腐劑(Remington’s Ophthalmic Preservatives),86章，1588)。因此，由于它們具有十分強的對抗這兩種微生物的活性，透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈷締合物在眼科的使用顯得十分重要。
微生物學(xué)研究證實了所述化合物的抗微生物作用。對根據(jù)匈牙利專利說明書203372的透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈷溶液進行這些測試，使用透明質(zhì)酸鈉溶液作為對照溶液。
下面實施例1顯示了0.5％透明質(zhì)酸鋅溶液的制備。除非另有說明，下文的百分數(shù)均是指重量/體積值，hr表示小時。
通過用實施例中所述質(zhì)量的蒸餾水稀釋0.5％透明質(zhì)酸鋅分別獲得0.1和0.2％濃度的溶液。實施例1100ml 0.5％透明質(zhì)酸鋅溶液的制備用于制備該溶液的透明質(zhì)酸鈉的特性如下分子量1000000道爾頓蛋白含量0.045％UV吸收A1％257nm:0.085A1％280nm:0.050粘度ηC→025℃=17.25dl/g透明質(zhì)酸含量99.3％在無菌條件下進行如下操作。
在100ml燒瓶中稱重0.50g透明質(zhì)酸鈉后，加入12.50ml用雙蒸水(注射用水，不含熱源，無菌)制備的0.10mol/升濃度的氯化鋅溶液，然后補加雙蒸水至50ml體積。使其溶脹過夜，然后通過振搖使其溶解，最后補加雙蒸水。使該溶液濾過0.45μm孔徑的濾膜，得到含0.50％透明質(zhì)酸鋅的溶液。實施例2100ml 0.5％透明質(zhì)酸鈉溶液的制備如前所述，將實施例1使用的透明質(zhì)酸鈉0.50g溶于100ml雙蒸水(注射用水，不含熱源，無菌)中，獲得0.5％透明質(zhì)酸鈉溶液。通過用上述質(zhì)量的蒸餾水稀釋該0.5％溶液分別制備0.1％或0.2％的溶液。第一系列實驗用相同細菌數(shù)量的各種試驗微生物人工感染0.2％的透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈉溶液(按照實施例1和2，通過稀釋0.5％的溶液制備)，并觀察細菌數(shù)量隨時間的變化。用平皿培養(yǎng)法在指定時間測定細菌的數(shù)量。肉眼觀察霉菌并使用自動菌落計數(shù)器計數(shù)細菌和真菌以進行評價。
采用的培養(yǎng)基大豆-酪蛋白瓊脂(Caso-agar/Merck/.)采用保藏在國立公共衛(wèi)生研究院的國家菌種保藏中心(NationalStrain Collection of National Institute of PublicHealth(HNCMB))的微生物作為試驗微生物。
采用的微生物金黃色葡萄球菌，鏈球菌sp.,大腸桿菌，沙門氏菌sp.，白色念珠菌，黑曲霉試驗微生物的起始數(shù)量∑106/ml平行試驗的個數(shù)3使用的溶液1-0.2％透明質(zhì)酸鋅水溶液2-0.2％透明質(zhì)酸鈉水溶液結(jié)果如表1和2所示。
表10.2％透明質(zhì)酸鋅水溶液對抗各種試驗微生物的作用(所給出的為每毫升中試驗微生物的數(shù)量)<
>表20.2％透明質(zhì)酸鈉水溶液對抗各種試驗微生物的作用(所給出的為每毫升中試驗微生物的數(shù)量)<
<p>從表1和2綜合的結(jié)果可以看出，24小時后的抗微生物作用有很大差別。0.2％透明質(zhì)酸鋅溶液對所研究的大多數(shù)試驗微生物的數(shù)量減少了數(shù)個數(shù)量級，而在透明質(zhì)酸鈉溶液組的試驗微生物的數(shù)量沒有明顯變化。第二系列實驗為證明透明質(zhì)酸鋅的抗微生物作用，還進行了除0.2％濃度以外的試驗，同時不同程度地延長了試驗時間。表3說明了0.1％透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈉溶液對三種不同試驗微生物的作用。
表3
從透明質(zhì)酸鋅的實驗看出，葡萄球菌和沙門氏菌實驗微生物的數(shù)量在48小時內(nèi)實際減少到了零；但用透明質(zhì)酸鈉進行的觀察結(jié)果是試驗微生物數(shù)量幾乎仍保持在相同的數(shù)量級上。觀察到對綠膿桿菌的作用產(chǎn)生得稍晚，但其數(shù)量仍在第二天就明顯減少了。第三系列實驗由于綠膿桿菌在眼科學(xué)中的重要性，研究了與具有相同濃度的透明質(zhì)酸鈉溶液相比的各種濃度的透明質(zhì)酸鋅溶液對綠膿桿菌的作用。結(jié)果概述于表4和5中。
表4透明質(zhì)酸鋅對綠膿桿菌的作用
表5透明質(zhì)酸鈉對綠膿桿菌的作用
從上表的結(jié)果表現(xiàn)出了有益的走勢即透明質(zhì)酸鋅溶液比透明質(zhì)酸鈉溶液明顯有效，0.1％透明質(zhì)酸鋅溶液已表現(xiàn)出與0.2％或0.5％透明質(zhì)酸鋅溶液相同的活性。基于該結(jié)果，可開發(fā)有效的外用組合物。
還對透明質(zhì)酸鈷(Ⅱ)的抗菌作用進行了研究。在實施例3中描述了透明質(zhì)酸鈷溶液的制備。實施例30.1％透明質(zhì)酸鈷溶液的制備在100ml燒瓶中稱重0.10g實施例1的透明質(zhì)酸鈉后，加入2.50ml用雙蒸水(注射用水，不含熱源，無菌)制備的0.10mol/升濃度的氯化鈷溶液，然后補加雙蒸水至50ml體積。使其溶脹過夜，然后通過振搖使其溶解，最后補加雙蒸水。使該溶液濾過0.45μm孔徑的濾膜，得到含0.10％透明質(zhì)酸鈷的溶液。第四系列實驗除采用大腸桿菌代替沙門氏菌Salmonella sp.外，以前述相同方法進行微生物學(xué)研究。結(jié)果概述于表6。
表6
從表6的結(jié)果可清楚地看出，對研究的兩種試驗微生物，透明質(zhì)酸鈷溶液表現(xiàn)出與透明質(zhì)酸鋅溶液類似的作用；但在考慮了測量結(jié)果偏差的情況下證明作為比較的透明質(zhì)酸鈉仍沒有活性。第五系列實驗透明質(zhì)酸鋅締合物的抗菌作用可用下面的與透明質(zhì)酸鈉的相應(yīng)值比較的最低抑制濃度(MIC)和殺微生物濃度(CID)來表征。
MIC和CID值用0.2％濃度的溶液測定。以已知方式進行測定由待測試物質(zhì)制備一系列稀釋液，將這些稀釋液用相應(yīng)稀釋的選定的試驗微生物進行人工感染。在適宜的溫度培養(yǎng)適宜的時間后，用肉眼評價濃度系列(concentration series)并確定最低抑制微生物生長的濃度(MIC值)或誘發(fā)微生物死亡的最低濃度(CID值)。該結(jié)果概述于表7。
表7透明質(zhì)酸鋅的MIC和CID值(μg/ml)
0.2％的透明質(zhì)酸鈉溶液對任何一種試驗微生物都沒有表現(xiàn)出抑制作用，甚至在濃度高達2000μg/ml時也是如此，因此無法測定其MIC值。
由上表7可明顯看出，透明質(zhì)酸鋅的MIC值表明了該化合物顯著的微生物學(xué)作用，其作用要比透明質(zhì)酸鈉好若干數(shù)量級。第六系列實驗透明質(zhì)酸締合物的充滿前景的眼科學(xué)應(yīng)用可能性要求其具有良好的微生物學(xué)穩(wěn)定性，即它們適于對抗各種微生物引起的感染。為測定透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈷溶液與眼科中常用的透明質(zhì)酸鈉溶液相比較的穩(wěn)定性，進行了廣泛的研究。還研究了是否需要使用防腐劑來保存含透明質(zhì)酸鋅的溶液。
按照美國藥典USPⅩⅫ版(P.1478)題為“抗菌防腐劑的作用”的條款進行這些測定。該研究的規(guī)則如下將待試驗物質(zhì)用各種試驗微生物進行人工感染，觀察菌落生成單位數(shù)的變化，作為時間的函數(shù)。采用保藏在國立公共衛(wèi)生研究院的國家菌種保藏中心(National Strain Collection ofNational Institute of Public Health(HNCMB))的微生物作為試驗微生物。在有或沒有防腐劑的存在下，用各種濃度的透明質(zhì)酸鋅和透明質(zhì)酸鈉溶液進行研究。
采用平皿培養(yǎng)法測定樣品的菌落生成單位數(shù)(細菌數(shù))。用自動菌落計數(shù)器對細菌和真菌計數(shù)，或用肉眼分別觀察霉菌進行評價。
結(jié)果如下表所示。每個結(jié)果表示三個平行樣品的平均值，以菌落數(shù)/毫升表示。
表8對0.1％透明質(zhì)酸鋅溶液的微生物學(xué)穩(wěn)定性的研究
表9對0.2％透明質(zhì)酸鋅溶液的微生物學(xué)穩(wěn)定性的研究
表10對0.5％透明質(zhì)酸鋅溶液的微生物學(xué)穩(wěn)定性的研究
表11對含山梨酸鉀的0.5％透明質(zhì)酸鋅溶液的微生物學(xué)穩(wěn)定性的研究
表12對含山梨酸鉀的0.5％透明質(zhì)酸鈉溶液的微生物學(xué)穩(wěn)定性的研究
根據(jù)USPⅩⅫ中的描述和通常的要求，如果在14天期間人工感染引入的細菌數(shù)減少了99％；如果試驗微生物甚至在14天期間也沒有繁殖；以及在研究的28天期間，沒有觀察到任何試驗微生物的暫時性生長，則物質(zhì)適宜被保存。
從研究結(jié)果可以看出1．由于在28天里采集到的樣品中，5種微生物中的4種(金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、白色念珠菌)不僅被殺滅了，而且沒有觀察到活的細菌，故0.1％透明質(zhì)酸鋅溶液的微生物穩(wěn)定性符合USP ⅩⅫ的要求。黑曲霉的生長如常，但也減少了兩個數(shù)量級。
2．0.2％透明質(zhì)酸鋅溶液的微生物學(xué)穩(wěn)定性與0.1％透明質(zhì)酸鋅溶液的類似，因此認為也符合USPⅩⅫ要求。
3．預(yù)計0.5％透明質(zhì)酸鋅的穩(wěn)定性也應(yīng)符合USPⅩⅫ要求；實際上，結(jié)果表明該穩(wěn)定性由于透明質(zhì)酸鋅濃度的增加得到提高。
4．含0.5％透明質(zhì)酸鋅和0.1％山梨酸鉀的溶液穩(wěn)定性足夠高，但該穩(wěn)定性并沒有由于山梨酸鉀防腐劑的存在而得到顯著提高。
5．在各種微生物試驗中，含0.1％山梨酸鉀的0.5％透明質(zhì)酸鈉溶液也符合USPⅩⅫ要求。
從這些結(jié)果可以得出十分重要的結(jié)論，與透明質(zhì)酸鈉相反，透明質(zhì)酸鋅溶液根本不需要防腐劑，而透明質(zhì)酸鈉在防腐劑的存在下顯示出的穩(wěn)定性甚至比透明質(zhì)酸鋅溶液的穩(wěn)定性還低。透明質(zhì)酸鈉溶液則是無條件地需要防腐劑，否則它容易被感染。
這一認識具有十分重要的意義，因為防腐劑常可引發(fā)過敏，因此它們的去除可使透明質(zhì)酸鋅的應(yīng)用更具希望，尤其是在眼科學(xué)中。第七系列實驗透明質(zhì)酸鈷的微生物學(xué)穩(wěn)定性特征如表13所示。
表13
0.1％透明質(zhì)酸鈷溶液的微生物學(xué)穩(wěn)定性
從表中可見，1％透明質(zhì)酸鈷溶液的微生物學(xué)穩(wěn)定性對綠膿桿菌的作用與0.1％透明質(zhì)酸鋅溶液的作用一樣地好。
可以觀察到，幾乎在接種后立刻產(chǎn)生作用。在72小時實驗終止后，進行無菌檢驗，結(jié)果表明透明質(zhì)酸鈷對測定菌的作用不僅其本身是靜態(tài)的而且其有殺菌作用。
在下列實施例中描述了眼科組合物和皮科組合物的制備，其分別用于外用。實施例4含透明質(zhì)酸鋅的滴眼液100ml含0.1％透明質(zhì)酸鋅的滴眼液的制備用實施例1描述的透明質(zhì)酸鈉制備滴眼液。
在100ml燒瓶中稱重0.10g“純凈粉末”質(zhì)量的透明質(zhì)酸鈉后，加入1.87ml 0.10mol/升濃度的氯化鋅溶液和27.50ml 1.00mol/升濃度的山梨醇溶液。(這些溶液用雙蒸水制備)。然后補加雙蒸水至50ml體積。使其溶脹過夜，然后通過振搖使其溶解，最后補加雙蒸水。最后使該溶液濾過濾膜(0.45μm孔徑)。實施例5含透明質(zhì)酸鋅的皮科組合物100g含0.2％透明質(zhì)酸鋅的凝膠的制備用于制備該凝膠的透明質(zhì)酸鈉的特性如下
分子量800000道爾頓蛋白含量0.094％UV吸收A1％257nm:0.320A1％280nm:0.240粘度ηC→O025℃=14.5dl/g透明質(zhì)酸含量95.2％將0.2g透明質(zhì)酸鈉溶于約30ml蒸餾水后，加入5.0ml 0.1摩爾氯化鋅溶液。
將1.0g卡波泊爾(Carbopol)934膠凝劑與40ml蒸餾水混合，并持續(xù)攪拌1-1.5小時，使其溶脹10-12小時，然后加入1.0ml 20％氫氧化鈉溶液。
將預(yù)先制備的透明質(zhì)酸鋅溶液濾過0.45μm孔徑的濾膜，在持續(xù)攪拌下傾入凝膠中，然后用蒸餾水補加到100g。
表8-12中所示的對真菌和霉菌獲得的穩(wěn)定性研究的良好結(jié)果表明透明質(zhì)酸鋅不僅具有抗細菌作用，還具有明顯的抗真菌作用。第八系列試驗所述化合物對幽門螺桿菌的有效性具有相似的重要性。基于這一作用，所述化合物可用于治療或預(yù)防胃和十二指腸潰瘍的發(fā)展，主要用于預(yù)防愈合后再感染。
對幽門螺桿菌有效性的研究用1.0％(重量/體積)透明質(zhì)酸鋅溶液對用各種潰瘍患者的胃活檢樣品培養(yǎng)的幽門螺桿菌進行研究。用1％De-Nol(膠態(tài)亞檸檬酸鉍(bismuthsubcitrate))作為參照物質(zhì)。用補加10％胎牛血的瓊脂培養(yǎng)基(營養(yǎng)培養(yǎng)基)進行研究。用不含試驗化合物的平皿作為對照。將接種平皿于37℃在含5％氧氣和7-8％二氧化碳的氣態(tài)環(huán)境下培養(yǎng)3-5天。該最低抑制濃度(MIC)值被認為是物質(zhì)完全抑制對照平皿中細菌良好生長繁殖的最低濃度。分別測得透明質(zhì)酸鋅和De-Nol對試驗菌株的MIC值如表14所示。
表14
從該表結(jié)果可以明顯看出，透明質(zhì)酸鋅的對幽門螺桿菌體外活性可與治療中使用的De-Nol活性相比。這一事實是有價值的，因為De-Nol是含鉍組合物，具有不可忽視的副作用(毒性問題；此外，其攝入也令患者不舒適)，如果使用透明質(zhì)酸鋅，預(yù)計不會產(chǎn)生這類副作用。
權(quán)利要求
1．具有抗微生物活性的藥物組合物，其含有透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷締合物(配合物)作為活性成分，并混合有制藥工業(yè)中常用的載體和/或其它添加劑。
2．權(quán)利要求1的藥物組合物，其含有透明質(zhì)酸鋅締合物(配合物)作為活性成分。
3．具有抗微生物活性的藥物組合物的制備方法，包括將活性成分透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷締合物(配合物)與制藥工業(yè)中常用的載體和/或其它添加劑混合，并將該混合物轉(zhuǎn)化為藥物組合物。
4．權(quán)利要求3的方法，包括使用透明質(zhì)酸鋅締合物(配合物)作為活性成分。
5．透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷締合物(配合物)用于制備具有抗微生物活性的藥物組合物的用途。
6．透明質(zhì)酸鋅締合物(配合物)用于制備具有抗微生物活性的藥物組合物的用途。
7．透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷締合物(配合物)用于治療細菌和真菌感染以及幽門螺桿菌誘發(fā)的胃和十二指腸潰瘍的用途。
8．透明質(zhì)酸鋅締合物(配合物)用于治療細菌和真菌感染以及幽門螺桿菌誘發(fā)的胃和十二指腸潰瘍的用途。
9．細菌和真菌感染以及幽門螺桿菌誘發(fā)的胃和十二指腸潰瘍的治療方法，包括給患者單獨或以其藥物組合物形式施用治療有效量的透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷締合物(配合物)。
10．權(quán)利要求9的細菌或真菌感染以及幽門螺桿菌誘發(fā)的胃和十二指腸潰瘍的治療方法，包括給患者單獨或以其藥物組合物形式施用一個或多個有效劑量的透明質(zhì)酸鋅締合物。
11．透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷締合物(配合物)用于預(yù)防幽門螺桿菌誘發(fā)的胃和十二指腸潰瘍愈合后再感染的用途，包括給患者單獨或以其藥物組合物形式施用一個或多個治療有效劑量的透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷締合物(配合物)。
12．透明質(zhì)酸鋅締合物(配合物)用于預(yù)防幽門螺桿菌誘發(fā)的胃和十二指腸潰瘍的愈合后再感染的用途，包括給患者單獨或以其藥物組合物形式施用一個或多個有效劑量透明質(zhì)酸鋅締合物(配合物)。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗微生物作用的藥物組合物以及其制備方法。本發(fā)明的藥物組合物含有透明質(zhì)酸鋅或透明質(zhì)酸鈷締合物(配合物)作為活性成分,并混合有制藥工業(yè)中常用的載體和/或其它添加劑。
文檔編號A61K31/738GK1230117SQ9719788
公開日1999年9月29日 申請日期1997年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月12日
發(fā)明者J·伊雷斯, E·尼斯枚爾伊, B·斯特夫科, K·布爾格 申請人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司