專(zhuān)利名稱(chēng)：利用pkg抑制劑來(lái)生產(chǎn)治療與hiv感染相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途的制作方法
本申請(qǐng)要求1996年4月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/024,869的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明廣泛地涉及一種利用特定種類(lèi)的同功酶選擇性蛋白激酶C(PKC)抑制劑來(lái)治療與HIV感染相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法。
HIV流行病持續(xù)快速發(fā)展，并且與該病毒感染相關(guān)的臨床表現(xiàn)漸增地出現(xiàn)更復(fù)雜的醫(yī)學(xué)和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題。急性HIV感染導(dǎo)致快速的病毒復(fù)制過(guò)程，并隨后引起病毒血癥，導(dǎo)致1％或更多的循環(huán)T淋巴細(xì)胞，即病毒最初目標(biāo)的感染。然而，病毒血癥是短暫的，因?yàn)橥ㄟ^(guò)有效的宿主免疫反應(yīng)，從循環(huán)中除掉感染HIV病毒的細(xì)胞，使得HIV感染的T細(xì)胞減少10-100倍。不幸的是，還沒(méi)有用于抑制暴露后病毒激活的有效的治療方法。因此，盡管最初的宿主反應(yīng)在減少和控制HIV感染細(xì)胞的數(shù)量上是有效的，但這不足以抑制宿主貯備細(xì)胞如循環(huán)CD4+T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在結(jié)合后潛在的或低水平持續(xù)的(LLP)無(wú)癥狀感染。因此，HIV的最終致病作用沒(méi)有被抑制并且在從潛在的或LLP狀態(tài)下誘導(dǎo)后，發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征。
還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)治療HIV感染和與此相關(guān)的CNS疾病的方法。目前的治療都是嘗試延緩疾病的進(jìn)程或減輕其癥狀。盡管藥物包括最近介紹的幾種HIV蛋白酶抑制劑已經(jīng)被使用或提出用于治療HIV感染，但還沒(méi)有一種被證明是完全有效的。尤其，還沒(méi)有提供一種治療劑來(lái)特異性地治療與HIV感染相關(guān)的CNS疾病。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種治療與人免疫缺陷病毒感染相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。
通過(guò)一種或多種下列實(shí)施方案來(lái)提供本發(fā)明這些目的和其它目的。
本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案提供一種治療與人免疫缺陷病毒感染相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，它包括給予需要該治療的病人治療有效量的蛋白激酶C抑制劑。
因此，本發(fā)明提供在治療與HIV相關(guān)的CNS疾病中有效的化合物的相關(guān)技術(shù)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，特定種類(lèi)的蛋白激酶C抑制劑，即蛋白激酶C的β-同功酶抑制劑，特別是PKC的β-同功酶選擇性抑制劑具有治療與HIV感染相關(guān)的CNS疾病的作用并且特別是延緩gp120對(duì)HIV感染病人的作用。
gp120是從HIV感染的細(xì)胞脫落到細(xì)胞外空間的HIV基因組的產(chǎn)物。gp120可產(chǎn)生體外和體內(nèi)神經(jīng)毒性(Gendilman等.，1994,J.Leukocyte Biol.56:389-398；Crow等.，1994,J.Leukocyte Biol.,56:215-217；Rosenberg Z和Fauci A.,1990.今日免疫11:176-180；Mosier D和Sieburg H.,1994.今日免疫15:332-339)。導(dǎo)致在HIV感染病人中可見(jiàn)的CNS表現(xiàn)的CNS損傷與gp120陽(yáng)性星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，特別是反應(yīng)性星形細(xì)胞增生或稱(chēng)為反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生有關(guān)。已證明，將gp120靶向過(guò)度表達(dá)到星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的非HIV感染的突變鼠表現(xiàn)出神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)受損，這與表現(xiàn)CNS癥狀的HIV感染病人腦中所見(jiàn)到情況類(lèi)似(Toggas等，1994.Nature 367:188-193)。
已知，gp120激活PKC。在gp120陽(yáng)性HIV-1轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中，在gp120突變鼠的CNS中，和在HIV感染病人的腦標(biāo)本中，PKC的活性提高。已知，在gp120突變鼠中存在gp120引起與PKC的激活相關(guān)的穩(wěn)態(tài)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)mRNA水平的顯著提高(Wyss-Coray等，臨床研究雜志，97(3):789-798(1996))。GFAP引起神經(jīng)膠質(zhì)增生，這是一種與CNS疾病相關(guān)的疾病。神經(jīng)元損傷和反應(yīng)性星形細(xì)胞顯著增生型HIV相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病與GFAP升高有關(guān)。PKC抑制劑而不是蛋白激酶A抑制劑降低gp120的作用。(Wyss-Coray等，臨床研究雜志，97(3):789-798(1996))
盡管不需要限制任何技術(shù)說(shuō)明，申請(qǐng)者人認(rèn)為HIV相關(guān)的神經(jīng)毒性是由gp120誘導(dǎo)的PKC激活和反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生引起的。PKC通道是患HIV相關(guān)性CNS疾病的病人發(fā)生反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生必需的。PKC抑制劑阻斷gp120誘導(dǎo)的星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活的能力證明，特異性干擾PKC通道的治療劑可阻斷反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生及其并發(fā)的神經(jīng)毒性，所述神經(jīng)毒性導(dǎo)致與HIV相關(guān)性CNS疾病相關(guān)的臨床癥狀。因此，本發(fā)明所提供的PKC抑制劑化合物可通過(guò)選擇性地抑制β同功酶，在治療學(xué)上延緩或停止CNS疾病的進(jìn)程并減少與HIV相關(guān)性CNS并發(fā)癥相關(guān)的癱瘓、癡呆和死亡。
優(yōu)選地，本發(fā)明方法利用那些有效地抑制β同功酶的蛋白激酶C抑制劑。通常，在先有的技術(shù)中，將一組適宜的化合物描述為二-吲哚基馬來(lái)酰亞胺或大環(huán)的二-吲哚基馬來(lái)酰亞胺。在先有技術(shù)中已公知的二-吲哚基馬來(lái)酰亞胺包括那些在美國(guó)專(zhuān)利5,621,098,5,552,396,5,545,636,5,481,003,5,491,242和5,057,614中所描述的化合物，將所有這些文獻(xiàn)引入本文供參考。尤其，大環(huán)的二-吲哚基馬來(lái)酰亞胺由式Ⅰ表示。這些化合物及其制備方法在美國(guó)專(zhuān)利5,552,396中描述，將其引入本文供參考。將這些化合物以治療有效量給予人來(lái)治療與HIV感染相關(guān)的CNS疾病，特別是抑制gp120在感染HIV病人中的作用。也可以將這些化合物作為預(yù)防劑給予可能在上述疾病危險(xiǎn)中的病人。
在本發(fā)明方法中所使用的優(yōu)選的化合物為式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，前體藥物或酯
其中W為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-,、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基，、C2-C6亞烷烯、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)-、-雜環(huán)-(CH2)mO-、-稠合的二環(huán)-、-稠合的二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-、或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基、或者X,Y，和W一起合并形成-(CH2)n-AA-；R1為氫或不超過(guò)4個(gè)取代或未取代的取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2為氫、CH3CO-、-NH2或羥基；R3為氫、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基或與它們所連接的氮一起形成飽和的或不飽和的5或6元環(huán)；AA為氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0,1,2，或3；并且n獨(dú)立地為2,3,4或5。
在本發(fā)明中所使用的更優(yōu)選的化合物由式Ⅰ表示，其中-X-W-Y部分包含4-8個(gè)原子，所述原子可以是取代的或未取代的。最優(yōu)選地，-X-W-Y部分包含6個(gè)原子。
其它在本發(fā)明中所使用的優(yōu)選的化合物為那些式Ⅰ化合物，其中R1和R2為氫；并且W為取代的亞烷基、-O-、-S-、-CONH-、-NHCO-或-NR3-。在本發(fā)明中所使用的特別優(yōu)選的化合物為式Ⅰa化合物或其可藥用鹽，前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4為羥基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5為氫或C1-C4烷基；R6為氫、C1-C4烷基或芐基；p為0,1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。最優(yōu)選的式Ⅰa化合物為下列化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯，其中Z為CH2；并且R4為-NH2、-NH(CF3)或-N(CH3)2。
其它在本發(fā)明方法中所使用的優(yōu)選的化合物為下列化合物，其中在式Ⅰ中的W為-O-,Y為取代的亞烷基，并且X為亞烷基。這些優(yōu)選的化合物為式Ⅰb化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-；R4為-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；p為0,1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。最優(yōu)選的式Ⅰb化合物為那些化合物，其中p為1；并且R5和R6為甲基。
因?yàn)樗鼈兒瑝A性部分，所以，式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb化合物也可以以其可藥用酸加成鹽的形式存在。通常用于形成該鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸以及有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、枸櫞酸、苯甲酸、乙酸和相關(guān)的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸。因此，該可藥用鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏鱗酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、2-丁炔-1,4-二酸鹽、3-己炔-2,5-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。特別地，使用鹽酸和甲磺酸鹽。
除了可藥用鹽外，也可以存在其它鹽。它們可在化合物的純化中、在其它鹽的制備中、或在化合物或中間體的鑒定和定性中作為中間體。
式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb化合物的可藥用鹽也可以以各種溶劑化物如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等的溶劑化物的形式存在。也可以制備該溶劑化物的混合物。該溶劑化物的來(lái)源可以是結(jié)晶的溶劑、在制備或結(jié)晶的溶劑中固有的或外來(lái)的。
應(yīng)理解，可以存在式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb化合物的各種立體異構(gòu)體形式；例如，W可以在取代的亞烷基部分中包含手征性碳原子。通常將化合物制備成外消旋體并且可以方便地以該形式使用?；蛘?，如果需要，可通過(guò)常規(guī)技術(shù)分離或合成兩個(gè)獨(dú)立的對(duì)映異構(gòu)體。該外消旋體和獨(dú)立的對(duì)映異構(gòu)體及其混合物形成本發(fā)明方法中所使用的化合物部分。
在本發(fā)明中所使用的化合物也包括式Ⅰ、Ⅰa和Ⅰb化合物的前體藥物。前體藥物是通過(guò)化學(xué)方法修飾并且可在其作用部位通過(guò)生物學(xué)方法滅活的藥物，而且，可通過(guò)一種或多種酶或其它體內(nèi)方法將其降解或修飾成母體生物活性形式?；蛟S，該前體藥物具有與母體不同的藥動(dòng)學(xué)圖，能夠更容易地跨粘膜上皮吸收，具有更好的鹽形式或溶解性，和/或改善的系統(tǒng)穩(wěn)定性(例如血漿半衰期增加)。典型地，該化學(xué)修物飾包括1)、可通過(guò)酯酶或脂肪酶裂開(kāi)的酯或酰胺；2)、可通過(guò)特異性或非特異性蛋白酶識(shí)別的肽；或3)、通過(guò)膜選擇前體藥物形式或修飾的前體藥物形式在作用部位蓄積的衍生物；或者上述1-3的任何組合。例如，在H.Bundaard,Design of Prodrug,(1985)中描述了選擇和制備適宜的前體藥物衍生物的常規(guī)方法。
Davis等在美國(guó)專(zhuān)利5,057,614中描述了各種二-吲哚-N-馬來(lái)酰亞胺衍生物的合成并且先前確定的美國(guó)專(zhuān)利5,552,396和Faul等在EP申請(qǐng)0 657 411 A1中描述了適用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物的合成，所有這些引入本文供參考。
一種在本發(fā)明方法中使用的特別優(yōu)選的蛋白激酶-β抑制劑為上述美國(guó)專(zhuān)利5,552,396實(shí)施例5g中所描述的化合物((S)-3,4-[N,N’-1,1’-((2”-乙氧基)-3'''(O)-4'''-(N,N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3,3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2,5-二酮鹽酸鹽)。該化合物是有效的蛋白激酶C抑制劑。與其它激酶相比，其選擇蛋白激酶C并且是高度同功酶選擇性的，即它對(duì)β-1和β-2同功酶是選擇性的。該化合物的其它鹽也應(yīng)該是有利的，特別是甲磺酸鹽。
可通過(guò)在非反應(yīng)性有機(jī)溶劑，優(yōu)選有機(jī)溶劑/水混合物，并且最優(yōu)選水-丙酮中，將式Ⅱ化合物
與甲磺酸反應(yīng)來(lái)制備優(yōu)選的甲磺酸鹽。也可以使用其它溶劑如甲醇、丙酮、乙酸乙酯及其混合物。溶劑與水的比例不重要并且通常通過(guò)試劑的溶解性來(lái)確定。優(yōu)選的溶劑與水的比例通常為0.1∶1-100∶1，該比例為溶劑與水的體積比。優(yōu)選地，該比例為1∶1-20∶1并且最優(yōu)選5∶1-10∶1。最佳比例依賴(lài)于所選擇的溶劑并且優(yōu)選是丙酮，該溶劑與水的比例為9∶1。
盡管其它比例，特別是其中甲磺酸過(guò)量的比例是有效的，但該反應(yīng)通常涉及大約等摩爾量的兩種試劑。將甲磺酸加到反應(yīng)中的速度不重要并且可以快速加入(＜5分鐘)或用6小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間加入。該反應(yīng)在0℃-回流的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。將反應(yīng)混合物攪拌直至通過(guò)X-射線粉末衍射確定完全形成鹽，這需要5分鐘-12小時(shí)。
優(yōu)選并且容易地將本發(fā)明鹽制備成結(jié)晶形式。當(dāng)干燥或暴露在20-60％相對(duì)濕度中時(shí)，可以很容易地將該鹽的三水合物轉(zhuǎn)化為一水合物。該鹽基本上是顯示確定熔點(diǎn)、雙折射和X-射線衍射圖形的結(jié)晶。通常該結(jié)晶具有少于10％的非晶形固體并且優(yōu)選具有少于5％并且最優(yōu)選少于1％的非晶形固體。
通過(guò)過(guò)濾或其它本領(lǐng)域已知的分離技術(shù)直接從反應(yīng)混合物中分離甲磺酸鹽，產(chǎn)率為50％-100％。如果需要，可使用重結(jié)晶或其它本領(lǐng)域已知的純化技術(shù)來(lái)進(jìn)一步純化該鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，本發(fā)明蛋白激酶C抑制劑治療有效量為足以改善與HIV感染相關(guān)的CNS疾病臨床癥狀的量或足以抑制gp120誘導(dǎo)的CNS疾病的量。測(cè)定gp120神經(jīng)毒性包括但不限制于與CNS疾病相關(guān)的神經(jīng)損傷的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員能力內(nèi)的事情。該量特別依賴(lài)于治療劑中該化合物的濃度和病人的體重而改變。通常，蛋白激酶C抑制劑作為治療與HIV相關(guān)的CNS疾病的治療劑給予的量將由主治醫(yī)師根據(jù)疾病的狀況確定。作為指導(dǎo)方針，當(dāng)確定適宜的劑量時(shí)，將考慮感染的程度、免疫系統(tǒng)的抵抗力、病人的體重和年齡。
通常，適宜的劑量為在治療部位產(chǎn)生的蛋白激酶C抑制劑的濃度在0.5nM-200μM，通常在0.5nM-20μM，并且更常見(jiàn)在大約0.5nM-200nM范圍內(nèi)的劑量。預(yù)期，在很多狀況下，0.5nM-20nM的血漿濃度應(yīng)該是足夠的。
為了獲得這些治療濃度，可給予需要治療的病人大約0.001mg/天/kg體重-50.0mg/天/kg體重的蛋白激酶C抑制劑。通常，應(yīng)該需要不超過(guò)大約10.0mg/天/kg體重的蛋白激酶C抑制劑。如上所述，上述劑量可根據(jù)具體情況改變。
可在體外或體內(nèi)測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)HIV相關(guān)性CNS疾病的功效。見(jiàn)Toggas等在Nature 367:188-193,1994中和Wyss-Coray等在J.Clin.Invest.97:789-798,1996中的詳細(xì)說(shuō)明。將其引入本文供參考?？稍隗w外測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)所培養(yǎng)的過(guò)度表達(dá)gp120的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)型的作用。本發(fā)明化合物通過(guò)減少神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAO)的表達(dá)來(lái)抑制“激活的星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)型”表達(dá)的能力表明，本發(fā)明化合物在減少HIV感染病人CNS表現(xiàn)中具有陽(yáng)性反應(yīng)。過(guò)度表達(dá)gp120的突變鼠可用于在體內(nèi)測(cè)定本發(fā)明化合物的作用。通過(guò)組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，化合物減輕gp120過(guò)度表達(dá)鼠反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增生和伴發(fā)的神經(jīng)毒性可有效地用于預(yù)測(cè)該化合物在治療與HIV感染相關(guān)的CNS疾病中的作用。
優(yōu)選地，在給藥前，將式Ⅰ化合物及其優(yōu)選的式Ⅰa和Ⅰb化合物配制成制劑。通過(guò)已知的方法，利用公知的和容易獲得的賦形劑來(lái)制備適宜的藥用制劑。在本發(fā)明方法適用的組合物的制備中，通常，將活性組分與載體混合，或用載體稀釋?zhuān)虬庠诳梢砸阅z囊、小藥囊、紙和其它容器形式存在的載體中。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，用作活性組分的載體、賦形劑或介質(zhì)。因此，該組合物可以以片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟的和硬的明膠膠囊劑、栓劑、無(wú)菌注射溶液和無(wú)菌包裝的粉劑形式存在，用于口服或局部應(yīng)用。
一些適宜的載體、賦形劑和稀釋劑包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲基和丙基酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。另外，制劑中可包括潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、乳化和懸浮劑、防腐劑、甜味劑和調(diào)味劑。可以將本發(fā)明組合物配制成給藥后快速、持續(xù)或延遲釋放活性組分的制劑。優(yōu)選地，將本發(fā)明組合物配制成單位劑量形式，各劑量包含大約0.05mg-大約3g，通常大約為750mg的活性組分。然而，已知，所給予的治療劑量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況決定，所述情況包括所治療疾病的嚴(yán)重性、所給予的化合物和給藥途徑。因此，上述劑量范圍不以任何方式限定本發(fā)明。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指通過(guò)物理方法完全分離的單位，它適用于作為人或其它哺乳動(dòng)物單位劑量，各單位中含預(yù)先測(cè)定產(chǎn)生所需治療作用量的活性物質(zhì)和適宜的藥用載體。
除了上述制劑外，大多數(shù)制劑可通過(guò)口服給予，在本發(fā)明方法中所使用的化合物也可以局部給予。局部制劑包括軟膏、霜?jiǎng)┖湍z。
通常，利用(1)油狀基質(zhì)，即含固定油或烴如白凡士林或礦物油的基質(zhì)，或(2)吸收基質(zhì)，即含無(wú)水物質(zhì)或可吸收水物質(zhì)如無(wú)水羊毛脂的基質(zhì)來(lái)制備軟膏劑。通常，在油狀或吸收基質(zhì)形成后，將活性組分(化合物)加到可獲得所需濃度的基質(zhì)量中。
霜?jiǎng)┦怯?水乳劑。它們包括典型地含固定油、烴等如蠟、凡士林、礦物油等的油相(內(nèi)相)和含水和任何水溶性物質(zhì)如添加的鹽的水相(連續(xù)相)。利用乳化劑，例如表面活性劑如十二烷基硫酸鈉；親水膠體如阿拉伯膠樣粘土，鋁硅酸鎂鹽等來(lái)穩(wěn)定兩相。通常，基于乳化形成時(shí)，以獲得所需濃度的量加入活性組分(化合物)。
凝膠包含選自油狀基質(zhì)、水或乳劑-懸浮液基質(zhì)的基質(zhì)。向基質(zhì)中加入膠凝劑，該凝膠劑在基質(zhì)中形成一種新基質(zhì)來(lái)增加其粘度。凝膠劑的實(shí)例為羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入凝膠劑前，將活性組分(化合物)以所需濃度加到該制劑中。
局部用藥制劑中所加入的化合物的量不是重要的；該化合物的濃度應(yīng)該在一個(gè)范圍內(nèi)，該范圍足以讓準(zhǔn)備應(yīng)用的制劑以釋放所需量化合物到達(dá)所需治療部位的量應(yīng)用到受影響的組織區(qū)域。
應(yīng)用到受影響組織的局部應(yīng)用制劑的常規(guī)量依賴(lài)于制劑中化合物的濃度。通常，該制劑將以獲得大約1-500μg化合物/cm2受影響組織的量應(yīng)用于受影響組織。優(yōu)選地，所應(yīng)用的化合物的量大約為30-300μg/cm2，更優(yōu)選大約為50-200μg/cm2，并且最優(yōu)選大約為60-100μg/cm2。
下列制劑的實(shí)例僅用于說(shuō)明而不以任何方式限定本發(fā)明范圍。制劑1利用下列組分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)活性劑 5干燥淀粉200硬脂酸鎂10總量215mg將上述組分混合并460mg的量填充到硬明膠膠囊中。制劑2利用下列組分制備片劑量(mg/膠囊)活性劑15微晶纖維素10發(fā)煙二氧化硅 10硬脂酸5總量40mg將上述組分混合并壓片，每片重665mg。制劑3
如下制備各含60mg活性組分的片劑量(mg/片)活性劑 60mg淀粉45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉 1mg總量 150mg將上述組分、淀粉和纖維素通過(guò)45目美國(guó)篩并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得到的粉劑混合，然后通過(guò)14目美國(guó)篩。將由此得到的顆粒在50℃下干燥并通過(guò)18目美國(guó)篩。然后，將預(yù)先通過(guò)60目美國(guó)篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加到該顆粒中，混合后，將其在在壓片機(jī)上壓片，得到每片重150mg的片劑。
在上述說(shuō)明書(shū)中已經(jīng)描述了本發(fā)明的原理、優(yōu)選的實(shí)施方案和作用方式。然而，本文中要保護(hù)的本發(fā)明不解釋為用于限定所公開(kāi)的特定形式，因?yàn)樗鼈儗⒈豢醋魇怯脕?lái)說(shuō)明而不是限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行改變，在不違背本發(fā)明精神情況下。
權(quán)利要求
1.一種治療與人免疫缺陷病毒相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，它包括給予需要該治療的病人治療有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1方法，其中蛋白激酶C的β同功酶抑制劑為二-吲哚基馬來(lái)酰亞胺或大環(huán)的二-吲哚基馬來(lái)酰亞胺。
3.權(quán)利要求1方法，其中所述抑制劑是同功酶選擇性的并且其中同功酶的選擇性選自β-1和β-2同功酶。
4.權(quán)利要求3方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中W為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基、C2-C6亞烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)-、-雜環(huán)-(CH2)mO-、-稠合的二環(huán)-、-稠合的二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基、或者X、Y和W一起合并形成-(CH2)n-AA-；R1為氫或不超過(guò)4個(gè)取代或未取代的取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2為氫、CH3CO-、-NH2或羥基；R3為氫、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2-(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基或與它們所連接的氮一起形成飽和的或不飽和的5或6元環(huán)；AA為氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0,1,2,或3；并且n獨(dú)立地為2,3,4或5。
5.權(quán)利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(Ⅰa)化合物或其
其中Z為-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4為羥基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5為氫或C1-C4烷基；R6為氫、C1-C4烷基或芐基；p為0,1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。
6.權(quán)利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(Ⅰb)化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-；R4為-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；p為0,1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。
7.權(quán)利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制劑包含(S)-3,4-[N,N’-1,1’-((2”-乙氧基)-3'''(O)-4'''-(N,N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3,3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2,5-二酮或其可藥用酸的鹽。
8.權(quán)利要求7方法，其中可藥用酸的鹽選自鹽酸鹽和甲磺酸鹽。
9.一種抑制gp120誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，它包括給予需要該治療的病人治療有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制劑。
10.權(quán)利要求9方法，其中蛋白激酶C的β同功酶抑制劑為二-吲哚基馬來(lái)酰亞胺或大環(huán)的二-吲哚基馬來(lái)酰亞胺。
11.權(quán)利要求9方法，其中所述抑制劑是同功酶選擇性的并且其中同功酶的選擇性選自β-1和β-2同功酶。
12.權(quán)利要求11方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中W為-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亞烷基、取代的亞烷基、C2-C6亞烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-雜環(huán)-、-雜環(huán)-(CH2)mO-、-稠合的二環(huán)-、-稠合的二環(huán)-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y獨(dú)立地為C1-C4亞烷基、取代的亞烷基、或者X、Y和W一起合并形成-(CH2)n-AA-；R1為氫或不超過(guò)4個(gè)取代或未取代的取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、鹵代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2為氫、CH3CO-、-NH2或羥基；R3為氫、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C=NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2-(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、苯基、芐基或與它們所連接的氮一起形成飽和的或不飽和的5或6元環(huán)；AA為氨基酸殘基；m獨(dú)立地為0,1,2，或3；并且n獨(dú)立地為2,3,4或5。
13.權(quán)利要求12方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(Ⅰa)化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4為羥基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5為氫或C1-C4烷基；R6為氫、C1-C4烷基或芐基；p為0,1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。
14.權(quán)利要求12方法，其中蛋白激酶C抑制劑為式(Ⅰb)化合物或其可藥用鹽、前體藥物或酯
其中Z為-(CH2)p-；R4為-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；p為0,1，或2；并且m獨(dú)立地為2或3。
15.權(quán)利要求12方法，其中所述蛋白激酶C抑制劑包含(S)-3,4-[N,N’-1,1’-((2”-乙氧基)-3'''(O)-4'''-(N,N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3,3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2,5-二酮或其可藥用酸的鹽。
16.權(quán)利要求15方法，其中可藥用酸的鹽選自鹽酸鹽和甲磺酸鹽。
全文摘要
本文公開(kāi)了利用同功酶選擇性PKC抑制劑(S)－3,4－[N,N’－1,1’－((2”－乙氧基)－3”’(O)－4”’－(N,N－二甲基氨基)－丁烷)－二－(3,3’－吲哚基)]－1(H)－吡咯－2,5－二酮鹽酸鹽來(lái)治療與HIV感染相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1231607SQ97198158
公開(kāi)日1999年10月13日 申請(qǐng)日期1997年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月30日
發(fā)明者M·R·吉?jiǎng)谌? D·K·維斯, L·E·斯特拉姆 申請(qǐng)人:伊萊利利公司