專利名稱：在水介質(zhì)里能溶脹的基質(zhì)中含有至少一種藥學(xué)活性化合物的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在水介質(zhì)里能溶脹的基質(zhì)中含有至少一種藥學(xué)活性化合物的口服制劑，其中藥學(xué)活性的化合物以遲緩釋放的方式從基質(zhì)釋放到水介質(zhì)中，而基質(zhì)則大多是耐崩解的。
活性化合物從口服制劑中緩釋是為了避免血漿水平起不恰當(dāng)?shù)淖兓?。使活性化合物能緩釋的各種各樣結(jié)構(gòu)中也包括層狀的片劑，特別是它的含有活性化合物層的表面在釋放過程中會擴(kuò)大，從而控制釋放速度基本上保持不變。該表面層的擴(kuò)大可以由一層或多層相鄰層的不斷消融而引起，或者由含有活性化合物層的溶脹而引起，這取決于層狀片劑的結(jié)構(gòu)和配方。在DE 4341442.7和DE 4416926.4中描述了所說的第一種機(jī)理，而在(例如)US 5,422,123中描述了所說的第二種機(jī)理。
在對商業(yè)上得到的具有可溶脹基質(zhì)層的層狀片劑進(jìn)行研究時認(rèn)識到，只有與溶脹過程中基本上避免機(jī)械應(yīng)力時才能達(dá)到滿意的表面擴(kuò)張的效果。準(zhǔn)確地說，如果在進(jìn)入水質(zhì)中時發(fā)生溶脹，則由于機(jī)械穩(wěn)定性低的半固體凝膠使體積增大。甚至在按照GP10、用有機(jī)玻璃(Plexiglass)盤進(jìn)行崩解試驗時，會使溶脹劑的外形嚴(yán)重受損。
這種處于溶脹態(tài)的基質(zhì)層缺乏機(jī)械穩(wěn)定性的原因是使用可膨脹聚合物產(chǎn)生了溶脹。這種聚合物主要是強(qiáng)親水性的聚合物，然而由于交聯(lián)、形成結(jié)晶區(qū)或鏈長度增加，使它們變成不溶解的或緩慢溶解的。這種聚合物的例子為交聯(lián)羧甲基纖維素、高水解度的聚乙烯醇和高分子量的羥丙基甲基纖維素，由于這種性能，這些可高度溶脹的聚合物也用作片劑配方中的崩解促進(jìn)劑或崩解劑(Sucker等，制藥技術(shù)，Thieme Verlag,1991,pp 174)。使用上述的聚合物時，要制備能在水質(zhì)中充分溶脹同時保持機(jī)械穩(wěn)定性的可溶脹基質(zhì)是極其麻煩的，因為它們的促進(jìn)溶脹的性能與它們的促進(jìn)崩解的性能密切相關(guān)。
因此，本發(fā)明的目的是要發(fā)明這樣一種口服制其基質(zhì)在進(jìn)入水介質(zhì)時能溶脹，使活性化合物以緩釋方式從基質(zhì)釋放進(jìn)入水介質(zhì)，并且該溶脹狀態(tài)能保持機(jī)械穩(wěn)定性和耐崩解性直到釋放完畢為止。
上述這種制劑的特征在于它是層狀片劑，層與層之間相互粘連，其中至少有一層是可溶脹的基質(zhì)層至少有另一層是輔劑和/或賦形劑層，并且可溶脹的基質(zhì)層含有一定量的交聯(lián)的直鏈淀粉。
交聯(lián)的直鏈淀粉在水中溶脹，但與常規(guī)的可溶脹聚合物不同的在于它的溶脹態(tài)具有令人驚奇的高機(jī)械強(qiáng)度，因此，本發(fā)明是首次生產(chǎn)了耐崩解性顯著改善的層狀片劑，在有機(jī)械應(yīng)力的情況下(例如在崩解試驗中或胃腸道給藥后)，其可溶脹基質(zhì)層的表面依然有效地擴(kuò)張。
直鏈淀粉是天然淀粉的組成部分，它主要包含在淀粉類谷物內(nèi)，含量大約為15-30％，主要由不帶側(cè)鏈的含有相互間以α-1,4-糖苷鍵連接的D-吡喃葡萄糖單元的鏈組成。通過與試劑(例如3-氯-1,2-環(huán)氧丙烷或2,3-二溴丙醇)反應(yīng)，可以使直鏈淀粉有效地交聯(lián)。為了有效地交聯(lián)，需要加入占直鏈淀粉0.1-10％的交聯(lián)劑。
在US 5,456,921中公開了交聯(lián)的直鏈淀粉(特別是交聯(lián)度相對較低的直鏈淀粉)，它突出的特點(diǎn)在于分子鏈之間有很強(qiáng)的形成氫鍵的趨向，從而產(chǎn)生了巨大的粘合力，這種粘合力即使在溶脹態(tài)也能維持制劑或片劑的機(jī)械穩(wěn)定性。在該專利說明書中，還描述了以均勻緩釋方式釋放其活性化合物(例如1,3-二甲基黃嘌呤)的含有交聯(lián)的直鏈淀粉的各種均質(zhì)的制劑(即單層的片劑)。其中討論了控制釋放速率的各種不同類型的機(jī)理，而有利的機(jī)理是以分子間氫鍵對水的進(jìn)入進(jìn)行動力學(xué)控制為基礎(chǔ)的，這對釋放速率有最重要的作用。
令人驚奇的是，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明首次使層狀片劑的機(jī)械強(qiáng)度測量值顯著提高，該層狀片劑至少有一個含有一定量直鏈淀粉的可溶脹的基質(zhì)層，其釋放動力學(xué)受由于溶脹所引起的基質(zhì)層表面擴(kuò)張的控制。從而，即使在片劑處于機(jī)械應(yīng)力作用之下，對釋放動力學(xué)的可靠控制也是有保證的，因為表面擴(kuò)張不受這種應(yīng)力制約，因而在釋放過程中片劑不會崩解。
本發(fā)明所說的層狀狀劑涉及一種由至少兩層組成的片劑，層與層之間相互粘連，通過壓制粉末或顆粒而制成。層狀的片劑還可以具有其它的特征，例如含有一層含糖的或含有聚合物組合物的包衣或者含有一層由粉末或顆粒壓制而成的包衣。在這些情況下，層狀的片劑也可稱為糖衣片劑、薄膜包衣的片劑或壓制包衣的片劑。
本申請要求保護(hù)的層狀片劑含有包含活性化合物的基質(zhì)層，其主要范圍應(yīng)當(dāng)被理解為活性化合物均勻分散或包埋其中的所有成分。本發(fā)明的層狀片劑也可以含有多于一種活性化合物的基質(zhì)層，例如如果想讓一種以上活性化合物緩釋，或者想讓各種活性化合物以不同的速率從不同的層中釋放時，就需要這樣的片劑。
因此，本發(fā)明的層狀片劑可以包含一種或多種活性化合物。
含有活性化合物的基質(zhì)層在進(jìn)入水介質(zhì)中時會發(fā)生溶脹，即與水、生理的或人造的胃液或腸液接觸時，基質(zhì)層會吸水，組分也可選擇性地溶于水中，使得體積增大，大部分溶脹水通常進(jìn)入制劑基質(zhì)所包含的聚合物鏈之間。
就本發(fā)明而言，在釋放過程中基質(zhì)層的大面積的抗崩解性是指在基質(zhì)層中所含的大部分活性化合物已經(jīng)被釋放時，根據(jù)GP10進(jìn)行的崩解試驗中崩解還沒有完成?；钚曰衔锏木忈屢话阋?jīng)歷至少幾個小時的時間，包括所有的釋放類型即初始釋放和持續(xù)釋放為線性的和非線性的及復(fù)合型的。
本申請要保護(hù)的層狀片劑與現(xiàn)有技術(shù)中已知的層狀片劑不同在于它有一個可溶脹的基質(zhì)層，其中含交聯(lián)的直鏈淀粉。基質(zhì)層中交聯(lián)的直鏈淀粉的含量優(yōu)選為30-99.5％。雖然低劑量的活性化合物允許高含量的交聯(lián)的直鏈淀粉，然而對于最大的給藥片劑來說，高的活性化合物劑量要求或多或少地顯著減少輔劑含量。然而為了使上述交聯(lián)的直鏈淀粉發(fā)揮有利的作用，其一般使用量至少為20％。雖然更低的用量被認(rèn)為是非優(yōu)選的，但是同樣符合本發(fā)明，因為通過選擇特殊的制藥技術(shù)中的輔助措施(例如使用特殊的顆粒形狀和顆粒大小分布，特別是壓制條件，附聚方法等)，同樣可以把交聯(lián)的直鏈淀粉引入本發(fā)明的層狀片劑中。
因此，本發(fā)明的制劑的主要優(yōu)點(diǎn)在于不論機(jī)械鼓轉(zhuǎn)的應(yīng)力如何，用本發(fā)明的制劑制成的層狀片劑在胃腸道中的內(nèi)聚力都提高了，從而保證了活性化合物仍然能均勻地緩釋直到含量耗盡。
權(quán)利要求
1．一種在水介質(zhì)里能溶脹的基質(zhì)中含有至少一種藥學(xué)活性的化合物的口服制劑，當(dāng)基質(zhì)在水介質(zhì)中溶脹時，活性成分以緩釋的方式釋放，同時在釋放過程中基質(zhì)基本上耐崩解，其特征在于該制劑為層狀的片劑，層與層之間相互粘連，其中至少有一層是可溶脹的基質(zhì)層，至少有另外一層是輔劑和/或賦形劑層，并且可溶脹的基質(zhì)層含有一定量的交聯(lián)的直鏈淀粉。
2．權(quán)利要求1的制劑，其特征在于基質(zhì)層中交聯(lián)的直鏈淀粉的量為20-99.5％重量。
3．權(quán)利要求1的制劑，其特征在于在大部分釋放期間內(nèi)釋放速率基本上保持不變。
4．權(quán)利要求1的制劑，其特征在于該制劑含有多于一種的活性化合物。
5．權(quán)利要求1-4的一項或多項的制劑，其特征在于與可溶脹的基質(zhì)層相鄰的一層或幾層在活性化合物釋放期間基本上耐崩解。
6．權(quán)利要求1-5的一項或多項的制劑，其特征在于它形成一種薄膜包衣或壓制包衣的片劑的核心。
全文摘要
一種在水介質(zhì)里能溶脹的基質(zhì)中含有至少一種活性藥物的口服藥物制劑,當(dāng)基質(zhì)在水介質(zhì)中溶脹時,該活性藥物以緩釋方式釋放,而在釋放過程中,該基質(zhì)其本上是耐崩解的。該制劑的特征在于:它是一種層狀的片劑,層與層之間相粘連,其中至少有一層是可溶脹的基質(zhì)層,至少有另外一層是輔劑和/或賦形劑層?？扇苊浀幕|(zhì)層含有一定比例的交聯(lián)的直鏈淀粉。
文檔編號A61K47/36GK1231600SQ97198204
公開日1999年10月13日 申請日期1997年8月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月28日
發(fā)明者卡斯滕·克里默 申請人:羅曼治療系統(tǒng)有限責(zé)任公司