專利名稱：1H－吡啶并[3,4－b]吲哚－4－酰胺衍生物,其制備及在治療學(xué)上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羰酰胺衍生物，其制備及在治療學(xué)上的應(yīng)用。
本發(fā)明的一些合化物相當(dāng)于通式(Ⅰ)
(Ⅰ)在其中X代表一個氫或鹵素原子或一個(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，三氟甲基或苯基甲氧基，R1代表一個氫原子或一個(C1-C3)烷基，環(huán)丙基或苯甲基，R2代表一個被甲氧基任選取代了的(C1-C3)烷基，或者在苯環(huán)上被一個鹵素原子或甲基或甲氧基任選取代了的苯基(C1-C3)烷基，或者一個環(huán)己甲基，或者一個噻吩甲基，或者一個吡啶基甲基，或者被一個或多個鹵素原子或一個(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任選取代了的苯基，或者一個吡啶基，或者一個5-甲基-1,2-噁唑基，或者一個5-甲基-1,3,4-噻二唑基，或者一個萘基，R3和R4彼此均單獨地，每個代表一個氫原子，一個(C1-C3)烷基，一個2-甲氧乙基，一個羥基(C2-C4)烷基，一個羧基(C1-C3)烷基，一個(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C3)烷基或一個苯基(C1-C3)烷基，或者其它的結(jié)合在一起的形式，與連接它們的氮原子一起，是被羥基、乙氧基、甲氧基羰基或甲氧基甲基任選取代了的吡咯基，或一個哌啶基，或一個嗎啉基，或者一個4-甲基哌嗪基，或者一個氮雜環(huán)丁烯基，或者一個噻唑烷基，以及在3與4位上碳原子之間的鍵為單鍵或雙鍵。
依賴于此鍵的性質(zhì)，本發(fā)明的一種化合物，可任選以純粹光學(xué)異構(gòu)體形式或這些異構(gòu)體的混合形式存在。
一些優(yōu)選的化合物是上述通式中這樣一些，即其中X是處于6位并代表一個氟原子，R1代表一個甲基，R2代表一個苯基，R3代表一個甲基及R4代表一個乙基或者另外一些R3和R4的形式，與連接它們的氮原子一起，形成一個吡咯烷基。
通式(Ⅰ)的一些化合物可按照以下各反應(yīng)流程圖所說明的工藝方法制備。
依照反應(yīng)流程

圖1，原料化合物相當(dāng)于通式(Ⅱ)，其中X和R1如上述所定義的；當(dāng)R1為氫原子時，如果需要，有可能進行烷基化反應(yīng)，以便生成通式(Ⅱ)的化合物，其中R1代表一個(C1-C3)烷基。通式(Ⅱ)的化合物如此與化學(xué)式(Ⅲ)的丙酮酸乙酸反應(yīng)，反應(yīng)是在酸性介質(zhì)中，例如在氣體氫氯酸存在下在乙醇中進行或者在硫酸或在三氟化硼合乙醚存在下在乙酸中進行反應(yīng)，是在室溫與回流溫度之間進行，以便得到通式(Ⅳ)的二酯。
后者(二酯)隨后于回流溫度下在乙醇中用通式R2NH2的胺處理，在該通式中R2的定義如上所述。處理結(jié)果便得到通過(Ⅴ)的酯，該酯通過在堿性介質(zhì)中的水解轉(zhuǎn)變成通式(Ⅵ)的相應(yīng)的酸。
該酸然后通過與通式HNH3R4的胺反應(yīng)轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ′)的伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺，在通式HNR3R4中R3和R4的定義如上所述，上述反應(yīng)是經(jīng)過與N,N-羰基二咪唑反應(yīng)得到的咪唑酰胺或者經(jīng)過含氯酸。
反應(yīng)流程圖1
在這樣得到的通式(Ⅰ′)的化合物中，在3位與4位之間的鍵是單鍵。如果想得到一種化合物其中此鍵為雙鍵，則可將通式(Ⅰ′)的化合物在甲苯或二氯甲烷等溶劑中于室溫與回流溫度之間的溫度下用2,3-二氯-5,6-二腈基環(huán)己-2,5-二烯-1,4-二酮或者用3,4,5,6-四氯環(huán)己-3,5-二烯-1,2-二酮進行氧化，以便得到一種相應(yīng)的化合物其結(jié)構(gòu)中3位和4位上碳原子間的鍵為雙鍵，該化合物具有通式(Ⅰ″)
(Ⅰ″)最后，如果發(fā)生，則可按照任何已知方法由外消旋物制得一些對映體；這樣，例如通式(Ⅵ)的酸可與光學(xué)純的手性胺如α-甲基芐胺反應(yīng)，并且一些非對映異構(gòu)體可通過分級結(jié)晶來分離以便達到光學(xué)上的純酸，并隨后達到由其衍生的酯類和酰胺類。
在通式(Ⅵ)的一種光學(xué)上純凈酸的情況下，可利用任何已知方法例如使用(苯并三唑-1-基氧)三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸鹽來進行非外消旋偶合反應(yīng)。
在R2是芳香環(huán)的情況下，如果需要，有可能將二酯(Ⅳ)轉(zhuǎn)化成酰胺(Ⅶ)，方法是將反應(yīng)混合物在100-200℃溫度下于惰性溶劑中或無溶劑下加熱，例如使通式R2NH2的相應(yīng)胺進行回流。然后可將通式(Ⅶ)的化合物或者轉(zhuǎn)化成通式(Ⅴ)的酯于回流乙醇中在酸性介質(zhì)中例如在濃氫氯酸存在下，或者轉(zhuǎn)化成通式(Ⅵ)的酸于堿性質(zhì)中通過水解。
主要具有R1=H的通式(Ⅱ)的原料化合物，在文獻中已有描述；化學(xué)式(Ⅲ)的丙酮酸酯是以商品購得。
按照反應(yīng)流程圖2，原料化合物相當(dāng)于通式(Ⅷ)，其中X的定義如上所述。這種化合物是與2-氧代戊二酸反應(yīng)，然后在酸性醇介質(zhì)中，例如在飽和了氣體氫氯酸的乙醇中于回流溫度下進行處理，以便獲得通式(Ⅸ)的二酯，式中R代表一個(C1-C3)烷基。如果需要，可將此化合物再進行烷基化反應(yīng)，以便獲得通式(Ⅹ)的化合物，其中R1代表一個(C1-C3)烷基，以及然后使通式(Ⅹ)的化合物進行轉(zhuǎn)化于質(zhì)子溶劑中如N,N-二甲基酰胺中在二甲基甲酰胺二甲基乙醛縮二乙醇(acetal)存在下和在回流溫度下，以便得到化學(xué)式(Ⅺ)的化合物。如果需要，通式(Ⅸ)的化合物可直接轉(zhuǎn)化成通式(Ⅺ)的化合物，其中R1代表一個甲基，于上述條件下。通式(Ⅺ)的化合物然后用通式H2NR2的胺處理，式中R2是用于上述定義，處理是在質(zhì)子溶劑中例如二甲基甲酰胺中，可任選在一種酸如4-甲基苯磺酸存在下，于回流溫度下進行，以便獲得通式(Ⅴ′)的酯。后者通過在堿性介質(zhì)中水解被轉(zhuǎn)化成通式(Ⅵ′)的相應(yīng)酸。最后，這種酸被轉(zhuǎn)化成通式(Ⅰ″)的酰伯胺、酰仲胺或酰叔胺，或者通過N,N-羰基二咪唑反應(yīng)得到的咪唑酰胺，或者通過含氯酸。
反應(yīng)流程圖2
反應(yīng)流程圖3
通式(Ⅷ)的原料化合物以是商品購得。通式(Ⅸ)和通式(Ⅹ)的某些化合物在文獻上已有描述。
根據(jù)反應(yīng)流程圖3，原料是反應(yīng)流程圖2描述的通式(Ⅹ)的二酯。將此二酯在酸性介質(zhì)中水解以便得到通式(Ⅻ)的二酸，該二酸是用例如乙酰氯在回流溫度下轉(zhuǎn)化成酸酐，以便得到通式(ⅩⅢ)的化合物。后者通過與化學(xué)式HNR3R4的胺反應(yīng)再轉(zhuǎn)化，式中R3和R4的定義如上所述，轉(zhuǎn)化是在氯化溶劑如二氯甲烷中進行，以便得到通式(ⅩⅣ)的化合物，該化合物被轉(zhuǎn)化成通式(ⅩⅤ)的酯，將這種酯在質(zhì)子溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺中，在二甲基甲酰胺二甲基乙醛縮二醇存在下和在回流溫度下進行處理，以便得到通式(ⅩⅥ)的化合物，以及最后將后者與通式R2NH2的胺反應(yīng)，式中R2的定義如上所述，反應(yīng)是在質(zhì)子溶劑中，例如在N,N-二甲基甲酰胺中，任選在一種酸如4-甲基苯磺酸存在下，在回流溫度下進行，以便得到通式(Ⅰ″)的化合物。最后，如果需要，可將通式(Ⅰ″)的酰仲胺，其中R3或R4代表氫，利用本技術(shù)領(lǐng)域中熟知的烷基化反應(yīng)法，例如用烷基鹵素等烷基化劑，轉(zhuǎn)化成酰叔胺。同樣，通式(Ⅰ′)或(Ⅰ″)的化合物，其中，R1代表一個氫原子，可通過已知類型的烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成這樣的一種化合物，在其化學(xué)式中R1代表一個烷基。具有化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于本發(fā)明化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)的一些化合物，已描述于美國化學(xué)文摘CA83(13)114712C,CA94(9)64698g及CA96(9)68779Y。
通式(Ⅻ ),(ⅩⅢ),(ⅩⅣ)及(ⅩⅤ)的某些化合物在文獻上已有描述。通式(Ⅰ)的一種化合物，其中R3和/或R4代表一個羥(C2-C4)烷基，可通過通式(Ⅵ)或(Ⅵ′)的相應(yīng)酸與由一種普通保護基團保護的醇反應(yīng)，隨后脫去保護作用而制得。
通式(Ⅰ)的一種化合物，其中R3和/或R4代表一個羧(C2-C4)烷基，可由相應(yīng)酯的水解而制得，通式(Ⅰ)的一種化合物，其中X代表一個苯基甲氧基，可以本技術(shù)領(lǐng)域中人們熟知的兩個階段制得，即從通式(Ⅰ)的一種化合物，其中X代表一個甲氧基，制得。
下面的這些實施例詳細說明本發(fā)明的一些化合物的制備方法。元素的微量分析及IR和NMR確證了這些制得的化合物的結(jié)構(gòu)。
在題名中各括弧中所示的化合物序號，相當(dāng)于下面表中化合物的序號。實施例1(化合物No.20)(±)-6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。1.1. 乙基5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯1.1.1. 乙基5-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯將150克(0.92摩爾)的4-氟代苯基肼鹽酸化物，在將混合物冷卻的同時，加入到23克(1摩爾)鈉溶于1.5升甲醇的預(yù)制溶液中，并將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。
將此溶液在減壓下濃縮，將殘渣收集在二氯甲烷中，并將氯化鈉通過過濾分離出來。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物溶解在含有4.4毫升乙酸和102毫升(0.91摩爾)丙酮酸乙酯的830毫升乙醇中，將此混合物加熱回流2小時。
將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物收集在乙酸乙酯中，將此溶液用水洗滌并在硫酸鈉上干燥，以及在減壓下蒸去溶劑。得到181.6克(0.83摩爾)肼。將214克(1.12摩爾)的4-甲基苯磺酸-水合物，在2.5升甲苯的溶液中，通過加熱反應(yīng)混合物在一個Dean和Stark設(shè)備中回流2小時，使其脫水。將上述得到的181.6克(0.83摩爾)的肼在冷卻時加入并將此混合物加熱回流3小時。將此混合物冷卻，向其中加入乙酸乙酯和水，分離出有機相并干燥，在減壓下蒸去溶劑。將剩余物從丙-2-醇中重結(jié)晶出來并將母液用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷洗脫。得到144克(0.7摩爾)的產(chǎn)物，用于如下階段(工序步驟)。1.1.2. 乙基5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯將11.7克(0.39摩爾)的氫化鈉作為在油中的80％的懸浮液用石油醚洗滌，然后向其中加入一種62.1克(0.3摩爾)乙基5-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯在600毫升二甲基甲酰胺中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入24.3毫升(0.39摩爾)甲基碘在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液。將混合物在室溫下攪拌20小時，然后澆注到冰冷的水上。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，將有機相沖洗和在硫酸鈉上干燥，在減壓下蒸去溶劑，得到62.5克(0.28摩爾)的固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物使用于隨后的工藝階段。1.2乙基2-(乙氧基羰基)-5-氟-1-甲基-α-亞甲基-1H吲哚-3-乙酸酯將10.5克(48毫摩爾)的乙基-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯，18克(155毫摩爾)的丙酮酸乙酯及在100毫升乙酸中的7.8毫升濃硫酸一起在室溫下攪拌1小時30分鐘。將此混合物在減壓下濃縮，用冰凍水進行水解，向其中加入液體氨直到PH為堿性并用二氯甲烷進行萃取。將有機相用水洗滌并在硫酸鈉上干燥，在減壓下蒸去溶劑，將殘余物從戊烷和二乙醚的混合物中重結(jié)晶出來。得到13克(42毫摩爾)的固體。其熔點為86-88℃。1.3. 乙基(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并-〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯。
將7克(23毫摩爾)的乙基-2-(乙氧基羰基)-5-氟-1-甲基-α-亞甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和在200毫升乙醇中的15毫升(140毫摩爾)的芐胺一起加熱回流8小時。在減壓下蒸去溶劑并將殘余物收集在二氯甲烷和1N鹽酸中，將有機相用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸去溶劑并將殘余物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷與乙酸乙酯的混合物進行洗脫。得到7克(18毫摩爾)的固體產(chǎn)物，用于以下工藝階段中。1.4. (±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并-〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
將6克(16毫摩爾)乙基(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并-〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯用2.5克氫氧化鈉在水與醇混合中的溶液水解，將混合物在減壓下濃縮，再向其中加入水和乙酸，用乙酸乙酯萃取，將有機相用水洗滌并在硫酸鈉上干燥，在減下蒸去溶劑。得到4克(11毫摩爾)的固體，用于如下工藝階段中。
熔點264-265℃1.5. (±)-6-氟-N,N-9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
將4克(11毫摩爾)(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和2.2克(30毫摩爾)1,1′-羰基二嘧唑溶于200毫升四氫呋喃中的溶液，在40℃加熱2小時。冷卻反應(yīng)混合物，向其中加入大大過量的液化二甲胺，將此混合物攪拌數(shù)小時。
在減壓下蒸去溶劑，將殘留物收集在二氯甲烷和水中，分離出有機相，用水沖洗并在硫酸鈉上干燥，在減壓下蒸去溶劑并將殘留物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷與甲醇的混合物進行洗脫。將產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶出來。得到1.2克(3毫摩爾)的產(chǎn)品。
熔點185-186℃實施例2(化合物No.59)6-氟-N,N-9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
將2克(5毫摩爾)的(±)-6-氟-N,N-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺和1.6克(7毫摩爾)的2,3-二氯-5,6-二腈基-1,4-苯醌在250毫升二氯甲烷中的溶液攪拌一小時。將有機相洗滌和在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸去溶劑并將殘余物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物進行洗脫。將產(chǎn)物從二乙醚中結(jié)晶出來。得到1克(2.6毫摩爾)產(chǎn)品。
熔點192-193℃。實施例3(化合物NO.36)6-氟-2-(2-甲氧乙基)-N,N-9-三甲基-1-氧-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。3.1. 乙基5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯其制備與實施例1.1.2.相同，是由8.95克(40毫摩爾)的乙基5-氯-1H-吲哚-2-羧酸酯，1.6克(52摩爾)的氫化鈉，作為在油中的80％的懸浮液，及11.35克(80毫摩爾)的甲基碘制取。得到9.5克(40毫摩爾)的固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物用于如下工藝階段中。3.2乙基-5-氯-2-(乙氧羰基)-1-甲基-α-亞甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯將以鹽酸飽和了的并含有9.5克(40毫摩爾)乙基5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯和8.8毫升(80毫摩爾)丙酮酸乙酯的溶液加熱回流4小時。在減壓下蒸去溶劑，將殘余物收集在乙酸乙酯中并沖洗至中性，將有機物相在硫酸鈉上干燥，并在減壓下蒸去溶劑。將在得產(chǎn)物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷洗脫。得到9.6克(32毫摩爾)固體產(chǎn)物，此產(chǎn)物可用于如下工藝階段中。3.3. 乙基(±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-9-甲基-1-氧-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯。
將9.5克(31毫摩爾)乙基5-氯-2-(乙氧羰基)-1-甲基-α-亞甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和8.1克(93毫摩爾)2-甲氧乙基胺于20毫升乙醇中的溶液，加熱回流3小時。
在減壓下蒸去溶劑并將殘余物收集在乙酸乙酯中，用水沖洗并在硫酸鈉上干燥。得到9.7克(27毫摩爾)固體產(chǎn)物，此產(chǎn)物可用于隨后的工藝階段中。3.4. (±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-9-甲基-1-氧-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
將9.6克(26毫摩爾)乙基(±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-9-甲基-1-氧-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯用3.1克(80毫摩爾)氫氧化鈉在260毫升乙醇和50毫升水中的溶液進行水解。將反應(yīng)混合物濃縮，將殘余物收集在水中并將水相用乙酸乙酯沖洗，及用濃鹽酸酸化至pH=1。用乙酸乙酯進行萃取。將有機相用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸去溶劑并得到8.3克(26毫摩爾)固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物可用于隨后的工藝階段。3.5. (±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-N,N,9-三甲基-1-氧-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
制法與實施例1.5相同，是制自8.3克(26毫摩爾)(±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-9-甲基-1-氧-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和自二甲胺。分離出8.6克產(chǎn)物，它是由丙-2-醇中重結(jié)晶出的產(chǎn)物。得到6.9克(19毫摩爾)產(chǎn)品。
熔點217-219℃實施例4(化合物NO.77)(±)-6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。4.1. (+)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
將20.5克(58毫摩爾)(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和7.5毫升(58毫摩爾)(R)-(+)-α-甲基芐胺在1000毫升甲醇中的溶液進行攪拌。將此混合物在減壓下濃縮，將殘余物收集在50毫升的乙酸乙酯和400毫升的二乙醚中，并將沉淀物用過濾法分離，并由丙-2-醇中重結(jié)晶三次。
分離出7.3克(15毫摩爾)的非對映異構(gòu)體鹽，將此鹽再溶解在100毫升甲醇中，向其中加入16毫升1N鹽酸和200毫升水，并將沉淀物過濾分離，然后在減壓下和室溫下干燥。得到5.1克(15毫摩爾)右旋酸。
溶點264-269℃〔α〕20D=+41.6°(C=0.5,CH3OH)ee＞99％(HPLC)。4.2. (±)-6-氟-N,N,9-三甲基氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
將0.5克(1.3毫摩爾)的(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸，0.11克(1.3毫摩爾)二甲胺鹽酸預(yù)先在減壓下干燥，以及0.68克(13毫摩爾)的(苯并三唑-1-基氧)三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸鹽在10毫升二氯甲烷中的溶液，預(yù)先通過氧化鋁柱純化，冷卻到-30℃，并向其中滴加0.68毫升(3.9毫摩爾)的N,N-二(1-甲基乙基)乙胺溶于5毫升二氯甲烷中的溶液。將混合物在-30℃--20℃之間的溫度下攪拌6小時，用10毫升的5％的硫酸氫鉀水溶液進行水解，將此混合物用二氯甲烷萃取，沖洗和干燥有機相，在減壓下蒸去溶劑，將殘余物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷與乙酸乙酯的混合物洗脫，將所得產(chǎn)物從丙-2-醇中重結(jié)晶。得到0.37克(1毫摩爾)的右旋酸。
熔點199-202℃〔α〕20D=+6.3°(C=1,CHCl3)ee＞94％(HPLC)實施例5(化合物NO.76)(-)-6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-酰胺5.1. (-)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
將實施例4.1中從非對映異構(gòu)體重結(jié)晶得到的各種母液在減壓下蒸去溶劑，加入水和濃鹽酸，過濾分離出沉淀物，并在室溫下減壓干燥。得到13.6克(38毫摩爾)不純的左旋酸，向其中加入250毫升的甲醇和4.97毫升(38毫摩爾)的(S)-(-)-α-甲基芐胺。將此混合物攪拌并在減壓下濃縮，過濾收集沉淀物，從丙-2-醇中重結(jié)晶三次，得到7克(15毫摩爾)的非對映體鹽，將此鹽再溶解于最少量的甲醇中，向其中加入15毫升1N鹽酸，并使該溶液的體積用水稀釋加倍。過濾分離出沉淀物，用水洗滌，表面干燥，以及在減壓下于室溫干燥。制得5克(14毫摩爾)的左旋酸。
熔點264-269℃〔α〕20D=-42.2°(C=0.5,CH3OH)ee＞99％(HPLC)5.2. (-)-6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
制備方法如實施例4.2所述，由(-)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和由二甲胺，在經(jīng)過最后重結(jié)晶自乙酸乙酯之后得到0.3克(0.8毫摩爾)的左旋酰胺。
熔點204-205℃〔α〕20D=-7.5°(C=1,CHCl3)ee＞98％(HPLC)實施例6(化合物NO.101)6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯-2.9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺6.1. 乙基2-(乙氧羰基)-5-氟-α-亞甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯將37.2克(180毫摩爾)的乙基5-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯，25.8克(222毫摩爾)的丙酮酸乙酯和31毫升的濃硫酸在400毫升乙酸中，攪拌20小時。在減壓下蒸去溶劑，將殘余物收集在水與乙酸乙酯中，分離出有機相，用稀氨水溶液沖洗，然后用飽和氯化鈉水溶液沖洗，在硫酸鈉上干燥，以及在減壓下蒸去溶劑。
得到37.1克(122毫摩爾)的固體，該產(chǎn)物用于隨后工藝階段，6.2. 6-氟-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸將25克(82毫摩爾)的乙基-2-(乙氧羰基)-5-氟-α-亞甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和31.8克(342毫摩爾)的苯胺的混合物，加熱加流17小時。向其中加入稀鹽酸溶液和乙酸乙酯，分離出有機相，用水洗滌和用硫酸鈉干燥，以及在減壓下蒸去溶劑。得到30克殘余物，將此殘余物用43毫水30％氫氧化鈉在400毫升乙醇中的溶液回流水解1小時。將此混合物在減壓下濃縮，加入水，將混合物用乙酯乙酯和二氯甲烷洗滌，將水相用濃鹽酸酸化，過濾收集沉淀物以及在減壓下干燥。
制得18.5克(57毫摩爾)固體化合物，此化合物用于隨后工藝階段。6.3. 6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺將5克(15毫摩爾)的6-氟-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸在40毫升亞硫酰二氯中的溶液加熱回流1小時。在減壓下蒸去溶劑，將殘余物收集在二氯甲烷中，加入大大過量的液化二甲胺，將此混合物攪拌數(shù)小時，加入水，過濾分離出沉淀物以及在減壓下干燥。
制得了3.4克(9毫摩爾)化合物。
將2.5克上述化合物溶解在50毫升二甲亞砜中，加入0.6克粉狀氫氧化鉀和1.2毫升碘甲烷，將此混合物在50℃攪拌5小時，然后在室溫下攪拌20小時。
向其中加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，將有機在硫酸鈉上干燥，在減壓下蒸去溶劑，將殘余物用色譜法在硅膠柱上純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物進行洗脫。
得到含有6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺和6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺的2.2克混合物。
將此混合物與1克2,3-二氯-5,6-二腈-1,4-苯醌一起攪拌20小時，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，分離出有機相和在硫酸鈉上干燥，在減壓下蒸去溶劑，將剩余物用色譜法在硅膠柱上純化，用環(huán)己烷與乙酸乙酯的混合物進行洗滌，以及將產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶出來。制得0.5克(1.5毫摩爾)化合物。
熔點195-197℃實施例7(化合物NO.97)N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺7.1. 乙基2-(乙氧羰基)-α-亞甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯將含有39.1克(207毫摩爾)的乙基1H-吲哚-2-羧酸酯和45.3毫升(410毫摩爾)的丙酮酸乙酯的和以氣體鹽酸飽和了的乙醇溶液，加熱到大約60℃經(jīng)過3小時。將混合物在減壓下濃縮并將殘余物收集到二乙醚中。將有機相用水洗滌并在硫酸鈉上干燥。在減壓下蒸去溶劑和將剩余物從環(huán)己烷中結(jié)晶純化。得到45.4克(156毫摩爾)固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物用于隨后的工藝階段中。7.2. 1-氧-N,2-二苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺將32克(111毫摩爾)的乙基2-(乙氧羰基)-α-亞甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和47.5克(511毫摩爾)苯胺的混合物，加熱加流13小時。加入二氯甲烷并將有機相用1N鹽酸洗滌。在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸去溶劑。得到38.8克不純凈產(chǎn)物，它將用于隨后的工藝階段中。7.3. 乙基1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯將38.8克的不純凈1-氧-N,2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺在乙醇、水及37％鹽酸混合物中的溶液，加熱回流8小時。將反應(yīng)混合物用濃氫氧化鈉溶液中和并用乙酸乙酯進行萃取。將有機相在硫酸鈉上干燥并有減壓下下蒸發(fā)。將剩余物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物進行洗脫。得到22.6克(68毫摩爾)的產(chǎn)物，該產(chǎn)物可于隨后工序中。7.4. 1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸將22.6克(68毫摩爾)乙基1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯，用200毫升1N氫氧化鈉在500毫升甲醇中的溶液水解。將反應(yīng)混合物用1N的鹽酸酸化并濾去沉淀物。在減壓下干燥。得到18.1克(59毫摩爾)固體產(chǎn)物，用于隨后的工藝階段。7.5. N,N-二甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺將10克(33毫摩爾)1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸在30毫升亞硫酰二氯中的溶液，加熱回流4小時。在減壓下蒸去溶劑，將殘余物收集到二氯甲烷中并加入大大過量的液化二甲胺。將混合物攪拌數(shù)小時并在減壓下蒸去溶劑。加入乙酸乙酯和水。濾去沉淀物并在減壓下干燥。得到8.2克的不純凈產(chǎn)物，該產(chǎn)物用于隨后的工藝階段中。7.6. N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺將1.3克(2 3毫摩爾)粉狀氫氧化鉀和6克不純N,N-二甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺在60毫升二甲亞砜中的混合物在40℃加熱30分鐘。向其中加入2.5毫升(40毫摩爾)碘甲烷并將此混合物在室溫下攪拌5小時。然后加入水和二氯甲烷。將有機相在硫酸鈉上干燥并在減壓下氣化。將殘余物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷與乙酸乙酯的混合物洗脫。使產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶出來。得到1.9克(5.5毫摩爾)產(chǎn)品。
熔點196-197℃實施例8(化合物NO.123)N-乙基-6-氟-N-9-二甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺8.1. 乙基2-(乙氧羰基)-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸酯將7.4克(185毫摩爾)氫氧化鈉溶于25毫升水中的溶液，加入到30克(185毫摩爾)-4-氟苯肼鹽酸溶于300毫升水中的溶液中，將混合物攪拌15分鐘，然后向其中加入39克(198毫摩爾)氧代戊二酸溶于60毫升水中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時并用乙酸乙酯萃取，將有機相用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)。得到42克(144毫摩爾)產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶解于以氣體鹽酸飽和的420毫升乙醇中并加熱回流4小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物收集在乙酸乙酯中，以及將有機相用常規(guī)氧氧化鈉洗滌、用水洗滌，在硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸發(fā)。得到42克(143毫摩爾)固體產(chǎn)物，它可用于隨后的工藝階段。8.2. 乙基-2-(乙氧羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯將7.36克(184毫摩爾)60％氫化鈉，預(yù)先用石油醚沖洗，和45克(153毫摩爾)乙基2-(乙氧羰基)-5-氟-1H-吲哚3-乙酸酯溶于450毫升N,N-二甲基甲酰胺形成的溶液在室溫下攪拌2小時，然后加入19毫升(306毫摩爾)碘甲烷在100毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。在攪拌20小時后，將反應(yīng)混合物注入到冰冷的水中，用二乙醚萃取，將有機相用水沖洗并在硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸去溶劑。得到44.3克(144毫摩爾)產(chǎn)物，此產(chǎn)物可用于隨后的工藝階段中。8.3. 乙基α-(二甲基氨基亞甲基(dimethylaminomethylidene))-2-(乙氧羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯將44.3克(144毫摩爾)乙基2-(乙氧羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和57.4毫升二甲基甲酰胺二甲基乙醛縮二乙醇，在450毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液加熱回流50小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘留物收集在二乙醚中。濾除不溶解的物質(zhì)，并在減壓下濃縮溶劑。得到49.3克(136毫摩爾)固體產(chǎn)物，它可用于隨后的工藝階段中。8.4. 乙基6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯。
將16.3克(4 5毫摩爾)的乙基α-(二甲基氨基亞甲基)-2-(乙氧羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯，4.64毫升(50毫摩爾)苯胺及1.6克(8毫摩爾)4-甲苯磺酸-水合物在160毫升N,N-二甲基酰胺中形成的溶液，加熱回流24小時。將3.3克(31毫摩爾)的碳酸鈉以小部分多次加入，繼續(xù)加流2小時。使溶液冷卻并注入到冰冷水中。用乙酸乙酯萃取并將有機相用水洗滌，在硫酸鎂上干燥以及在減壓下蒸發(fā)。將殘留物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脫。得到10.9克(30毫摩爾)產(chǎn)物，它用作隨后工藝階段中。8.5. 6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸將22.8克(65毫摩爾)乙基6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯和7.46克(186毫摩爾)氫氧化鈉在1升乙醇與100毫升水的混合物中形成的溶液，加熱回流3小時。在減壓下濃縮混合物，將殘余物收取在水中并將水相用乙酸乙酯沖洗。用濃鹽酸酸化至PH=1，濾出產(chǎn)物，用水淋洗數(shù)次。在減壓下干燥。得到20.4克(64毫摩爾)固體化合物，該化合物用于隨后工藝階段中。8.6. 6-氟-N,9-二甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺5克(15.6毫摩爾)6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和4.8克(30毫摩爾)N,N′-羰基二嘧唑在100毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，在60℃下攪拌4小時。在室溫下加入大大過量的液化甲基胺并將反應(yīng)混合物攪拌20小時。將溶液澆注到冰冷的水上，過濾收集沉淀物，用飽和碳酸氫鈉溶液沖洗、水洗并用乙酸乙酯洗滌，以及在減壓下干燥。分離出3.5克粗產(chǎn)物。合并過濾液并用二氯甲烷萃取。將有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌并隨后用水洗滌，在硫酸鎂上干燥，以及在減下蒸去溶劑。分離出1.5克附加產(chǎn)物。將兩批合并用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脫。得到4.7克(13.5毫摩爾)固體產(chǎn)物。8.7. N-乙基-6-氟-N,9-二甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺將2.5克(7.1毫摩爾)6-氟-N,9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺和0.36克(9毫摩爾)60％氫化鈉的溶液，預(yù)先用石油醚洗滌，在50℃攪拌3小時。加入1.67毫升(21毫摩爾)碘乙烷，繼烷攪拌20小時，將此溶液澆注到冰冷水中并用乙酸乙酯萃取。將有機相用水沖洗，在硫酸鎂上干燥并在減壓下蒸發(fā)。將殘留物用色譜法在硅膠上純化，用二氯甲烷與乙酸乙酯的混合物洗脫。將產(chǎn)物從丙-2-醇中重結(jié)晶出來。得到2.3克固體。熔點181-182℃實施例9(化合物NO.98)6-氟-9-甲基-2-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1-酮將3.2克(10毫摩爾)6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和3.2克(20毫摩爾)N,N′-羰基二嘧唑在65毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在60℃攪拌4小時。在室溫下加入2.5毫升(30毫摩爾)吡咯烷并將反應(yīng)混合物攪拌20小時。
將此溶液澆注到冰冷水中并用乙酸乙酯萃取。將有機相用水沖洗并在硫酸鎂上干燥，在減壓下蒸去溶濟。將殘留物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷與乙酸乙酯的混合物洗脫。將產(chǎn)物從丙-2-醇中重結(jié)晶出來。得到3克(7.7毫摩爾)固體。烷點203-205℃實施例10(化合物NO.122)
6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。10.1. 甲基6-氟-9-甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯。
將4.1克(12.2毫摩爾)甲基α-(二甲基氨基亞甲基)-5-氟-2-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和1.73克(18.4毫摩爾)2-氨基吡啶的混合物在180℃加熱30分鐘。加入7毫升N,N-二甲基甲酰胺，并繼續(xù)加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻并澆注到水與乙酸乙酯混合物上，過濾收集不溶物質(zhì)并在減壓下干燥。得到1.8克(5.1毫摩爾)固體，該固體用于隨后工藝階段中。10.2. 6-氟-9-甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
將3.3克(9.4毫摩爾)甲基6-氟-9-甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯在100毫升乙醇與28毫升1N氫氧化鈉的混合物中形成的溶液加熱回流4小時。將混合物在減壓下濃縮，加入水，用濃鹽酸酸化并經(jīng)過濾收集沉淀物。用水洗滌并在減壓下干燥。得到2.8克(8.3毫摩爾)固體產(chǎn)物，此產(chǎn)物被用于隨后的工藝階段中。10.3. 6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
將2.5克(7.4毫摩爾)6-氟-9-甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和2.4克(14.8毫摩爾)N,N′-羰基二嘧唑在65毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻并加入大大過量的液化二甲胺。將混合物在室溫下攪拌48小時，注入到水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用水洗滌并在硫酸鎂上干燥，以及在減壓下蒸去溶劑。將剩余物用色譜法在硅膠柱上純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脫。將此產(chǎn)物從乙酸乙酯中重結(jié)晶純化。得到1.6克(4.4毫摩爾)的固體。熔點220-221℃實施例11(化合物NO.125)6-氟-9-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1-酮11.1. 2-羧基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸將26.5克(1 03毫摩爾)乙基-2-(乙氧羰基)-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸酯和24克氫氧化鈉在530毫升乙醇與100毫升水的混合物中形成的溶液加熱回流。將混合物在減壓下濃縮。加入水，將液相用乙酸乙酯洗滌并用濃鹽酸酸化。濾去沉淀物，用水沖洗并在減壓下干燥。得到23.4克(98.7毫摩爾)產(chǎn)物，此產(chǎn)物可用于隨后的工藝階段中。11.2. 6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃〔3,4-b〕吲哚-1,3-二酮將4.7克(19.8毫摩爾)2-羧基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸在94毫升乙酰氯中的溶液加熱回流5小時。將混合物在減壓下濃縮，加入甲苯并在減壓下蒸去溶劑。得到4.5克固體產(chǎn)物，該產(chǎn)物被用于隨后的工藝階段中。11.3. 5-氟-3-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸將4.4克(20毫摩爾)6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃并〔3,4-b〕吲哚-1,3-二酮和8.3毫升(100毫摩爾)吡咯烷在100毫升二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌24小時。將混合物在減壓下濃縮，加入水并將水相用乙酸乙酯洗滌。用濃鹽酸酸化并加入乙酸乙酯。過濾收集沉淀物，用水沖洗，并在減壓下干燥。得到5克(17.2毫摩爾)的固體產(chǎn)物，它可用于隨后的工藝階段中。11.4. 甲基5-氟-3-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯將3.8毫升(51毫摩爾)亞硫酰二氯逐滴加入到一種5克(17.2毫摩爾)5-氟-3-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸在50毫升甲醇并在冰浴中冷卻的溶液中，然后將混合物加熱回流3小時。將混合物在減壓下濃縮，加入水和二氯甲烷，將有機相用水洗滌，在硫酸鎂上干燥，并在減壓下蒸發(fā)。得到4.5克(14毫摩爾)產(chǎn)物，此產(chǎn)物被用于隨后工藝階段中。11.5. 甲基3-(1-二甲基氨基亞甲基-2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
將3.4克甲基5-氟-3-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯和4.66毫升(35毫摩爾)二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(acetal)在34毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，加熱回流30小時。將此混合物在減壓下濃縮，加入二甲苯并在減壓下蒸去溶劑。得到4克殘留物，此殘留物含有大約50％的需要產(chǎn)物(根據(jù)質(zhì)子磁共振譜)并被用于隨后的工藝階段中。11.6. 6-氟-9-甲基-2-(5-甲基1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)-2,9-二氫-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1-酮將4克在前述工藝階段得到的殘余物和1.04克(5.5毫摩爾)4-甲基苯磺酸-水合物在40毫升N,N-二甲基甲酰胺中形成的混合物攪拌15分鐘。加入0.65克(6.4毫摩爾)2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，并將此混合物加熱回流24小時。將混合物注入水和乙酯乙酯中。過濾，收集沉淀物，用水洗滌，在減壓下干燥并從N,N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶出來。得到1克(2.4毫摩爾)產(chǎn)物溶點299-301℃根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與物理性能述示于下表中
(Ⅰ)
表中關(guān)鍵詞和代號的說明Me是指甲基，Et是指乙基，Pr是指丙基，ipr是指異丙基，CPr是指環(huán)丙基，Ph是指苯基，1-Napht和2-Napht分別為萘-1-基和萘-2-基基團，X-Pyridyl是指吡啶-X-基基團，X-Thienyl是指噻吩-X-基基團，piperid是指哌啶-1-基基團，Pyrrolid是指吡咯烷-1-基基團，Morph是指嗎啉-4-基基團，Azetid是指氮雜環(huán)丁烷-1-基基團，4-me-piperaz是指4-甲基哌嗪-1-基基團，5-me-thiadiaz是指5-甲基-1,3,4-噻二唑基基團，5-me-oxazol是指5-甲基-1,2-噁唑-2-基基團，以及Thiazolid是指噻唑烷基。在豎行中“3-4”,“/”是指碳-碳單鍵，而“//”是指碳-碳雙鍵于分子的3與4原子之間。在“M.P.(℃)”豎行中，“d”是指具有分解的熔點。
曾對本發(fā)明的一些化合物進行了各種藥理學(xué)試驗，試驗證明這些化合物作為具有醫(yī)療活性的物質(zhì)是有其優(yōu)點的。
與ω1(類型1苯并二氮雜)和ω2(類型2苯并二氮雜)受體的膜結(jié)合研究曾根據(jù)S.Z.langer和S.Arbilla在(Fund.Clin.Pharmacol.,2,159-170(1988))中所述方法變換方案，使用〔3H〕氟馬西尼(flumazenil)代替〔3H〕安定藥(diazepam)作為放射性配體，測定了這些化合物對小腦的ω1受體和脊髓的ω2受體的親和性。
將小腦或脊髓組織分別在120或30體積的冰冷緩沖液(50毫摩爾三-HCl,pH7.4,120毫摩爾NaCl,5毫摩爾KCl)中使其勻化60秒鐘，然后，在稀釋至1/3后，將懸浮液與濃度為1毫微摩爾的〔3H〕氟馬西尼(比活性78居里/毫摩爾，New England Nuclear)和與不同濃度的本發(fā)明一些化合物，最后體積為525微升，一起溫育。在0℃溫育30分鐘后，將樣品在Whatman GF/B過濾器上在減壓下過濾，工用冰冷緩沖液立刻洗滌。在1微摩爾未標(biāo)記的安定存在下，測定了〔3H〕氟馬西尼的專一性結(jié)合情況。按照標(biāo)準(zhǔn)方法分析了數(shù)據(jù)，并且計算了IC50濃度，即出現(xiàn)50％的〔3H〕氟馬西尼的組合時的濃度。本發(fā)明的有最強活性的一些化合物在這種試驗中的IC50值在10與1000毫微摩爾之間。抗焦慮活性研究飲料攝取沖突試驗抗焦慮活性的評估，是對小鼠的飲料攝取沖突進行測試，是按照J(rèn).R.Vogel,B.Beer和D.E.Clody在psychopharmacologia(Berl.)21,1-7(1971)中所述的方法。
在小鼠絕水48小時后，將小鼠放在一個隔音室中，該室裝有一個水吸移管，管子與一個焦慮計量器連接，計量器每20次舔吃會提供一個緩和電沖擊震動。接收到電震數(shù)目，3分鐘自由計數(shù)，這便有可能評估被測試的各化合物的抗焦慮活性。試驗結(jié)果以最小有效劑量(MED)表示，即此劑量能顯著增加所接收到的電震數(shù)目，基于與對照動物中所觀察到的電震數(shù)目相比較。
在此測試中，最大活性化合物的MED值，經(jīng)過腹膜內(nèi)給藥途徑，是處于5mg/kg與50mg/kg之間?？菇箲]活性研究以增高的交叉形迷津試驗此試驗技術(shù)方案是S.Pellow amd S.File在出版物Pharmacol.Biochem.Behev.(1986),24,525-529中所述方法的修改。在一些小鼠對實驗室熟悉習(xí)慣持續(xù)時間大約24小時之后，把它們各別放在一個中心平臺上，其口鼻朝向一些密閉臂之一，并用視頻攝象機觀察4分鐘。小鼠在各開放臂中所消耗的時間，進入各密閉臂中和進入各開放臂中的數(shù)目，試圖進入各開放臂的數(shù)目，隨后躲避應(yīng)答，以及在各開放臂中一些邊緣的試探等均作了記錄，對每個動物的結(jié)果表達如下(1)相對于進入設(shè)備四個臂總數(shù)的進入各開放臂的百分?jǐn)?shù)；(2)相對于試驗總周期時間(4分鐘)的在各開放臂中花費的時間百分；(3)動物嘗試失敗的總數(shù)；(4)試探總數(shù)。
在研究中的藥品是以逐步增加的劑量進行腹膜內(nèi)或口服給藥。結(jié)果以最小有效劑量(MED)表示，這是指相對于在對照動物中所觀察到的性能，本約品產(chǎn)生的顯著增加(在各開放臂中活性)或顯著減少(嘗試數(shù))。
在這種試驗中，一些最大活性的化合物的MED值，經(jīng)過腹膜內(nèi)或口服途徑給藥，是處于3mg/kg與50mg/kg之間。催眠活性研究曾經(jīng)測定了本發(fā)明各化合物鎮(zhèn)靜或催眠活性，是觀察這些化合物對小鼠的皮層腦電圖，按照H.Depoortere,Rev.E.E.G.Neurophysiol.,10,3,207-214(1980)和H.Depoortere and M.Decobert,J.Pharmacol.，(巴黎)，14,2,195-265(1983)所述的方法。
所研究的產(chǎn)品(藥物)是以逐步增加的劑量通過腹膜內(nèi)給藥。這些產(chǎn)品在劑量1-30mg/kg范圍內(nèi)誘導(dǎo)了睡眠圖像?？贵@厥活性研究對戊烯四唑(pentetrazol)注射而誘發(fā)小鼠的陣攣驚厥的活性。
本試驗方法是E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在出版物AntiepilepticDrugs,Raven出版社，New York,111-126(1982)所述方法的修改。
在給動物靜脈注射20mg/kg戊烯四唑之前30分鐘將試驗產(chǎn)品給各動物以腹膜內(nèi)注射施藥。在注射之后，立刻在5分鐘的時間內(nèi)將出現(xiàn)陣攣驚厥的動物的數(shù)量進行記錄。
結(jié)果表達為AD50，即動物中有50％得到保護的劑量，該劑量的計算是依照J(rèn).T.Lichtfield and F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.(1949),96,99-113)的方法。該結(jié)果是給8-10個小鼠為一組進行3或4次施藥計算出來的。
一些有最大活性的化合物的AD50值，通過腹膜內(nèi)或口服途徑給藥，是處于0.3mg/kg與30mg/kg之間?？贵@厥活性研究對異煙肼誘發(fā)的小鼠驚厥的活性以皮下給藥異煙肼(800mg/kg)誘發(fā)驚厥同時用本發(fā)明化合物腹膜內(nèi)注射，根據(jù)驚厥發(fā)病潛伏時間測定了這些化合物的固有活性，測定是按照G.Perrault,E.Morel,D.Sanger and B.Zivkovic在雜志J.Pharmacol.,156,189-196(1988)中所述的方法。結(jié)果以AD50表示，相對于各對照動物，測得了產(chǎn)生50％的最大效應(yīng)的劑量，這是給8-10個小鼠一組進行了3-4次施藥來確定的。本發(fā)明這些化合物的AD50值，在此試驗中經(jīng)由腹膜內(nèi)給藥為1mg/kg與50mg/kg之間，具體依化合物而定，最大效應(yīng)可高至300％。
對本發(fā)明的化合物進行試驗的結(jié)果表明，在體外試驗中，它們替換結(jié)合在小腦和脊髓中特定結(jié)合位點的〔3H〕氟馬西尼；它們顯示出一種對位于GABAλ-ω位一氯通道大分子復(fù)合物中ω1和ω2(類型1和類型2苯并二氮雜)各位點的混合親和性。
在體內(nèi)試驗中，它們的行為表現(xiàn)為對這些受體的全部或部分的促效藥(agonists)。
它們具有抗焦慮、催眠和抗驚厥性能，因而可用來治療與GABAergic傳遞疾病有關(guān)的一些主訴病證諸如焦慮、失眠病、顛癇、痙攣、肌肉收縮、意識失常、弧僻病，這些病常與醇中毒、煙草或藥物等有關(guān)。
這些化合物，還可用于治療帕克森病和所有類型的錐體束外綜合癥。最后，它們還用作術(shù)前用藥以及用作一般麻醉劑用于誘導(dǎo)和/或保持麻醉狀態(tài)，或用作局部麻醉，可任選與其它麻醉劑和/或肌肉松弛劑和/或止痛藥結(jié)合使用。
最后，它們可以任何藥物劑量形式出現(xiàn)，或與適合的賦形劑相結(jié)合，用于經(jīng)腸道給藥或非腸道給藥，例如可為片丸形式、糖衣丸、膠囊包括硬明膠膠囊，可吞咽中注射的溶液或懸浮液，栓劑等，含有的劑量可允許每天給藥1-1000毫克活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1．一種化合物，可任意選擇為一種純光學(xué)異構(gòu)體形式或這種異構(gòu)體混合物形式，相當(dāng)于通式(Ⅰ)
(Ⅰ)在其中X代表一個氫或鹵素原子或一個(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，三氟甲基或苯甲氧基基團，R1代表一個氫原子或一個(C1-C3)烷基，環(huán)丙基或苯甲基基團，R2代表一個任意選擇地被甲氧基取代的(C1-C3)烷基，或者在苯環(huán)上被一個鹵素原子或一個甲基或甲氧基任選擇取代的一個苯基(C1-C3)烷基，或者一個環(huán)己甲基基團，或者一個噻吩甲基基團，或者一個吡啶基甲基基團，或者被一個或被多個鹵素原子或一個(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意選擇地取代了的苯基基團，或者一個吡啶基團，或者一個5-甲基-1,2-噁唑基基團，或者一個5-甲基-1,3,4-噻二唑基基團，或者一個萘基基團，R3和R4是彼此單獨地，每個代表一個氫原子，一個(C1-C3)烷基，一個2-甲氧乙基基團，一個羥基(C2-C4)烷基基團，一個羧基(C1-C3)烷基，一個(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C3)烷基基團或一個苯基(C1-C3)烷基基團，或者它們的結(jié)合在一起的形式，與接載它們的氮原子一起，是被一個羥基、乙氧基、甲氧基羰基或甲氧基甲基任擇地取代了的吡咯烷基，或者一個哌啶基基團，或者一個嗎啉基基團，或者一個4-甲基哌嗪基基團，或者一個氮雜環(huán)丁烯基基團，或者一個噻唑烷基基團，以及在該通式3與4位上碳原子之間的鍵為單鍵或雙鍵。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，在通式(Ⅰ)中，X是處于6位點上并代表一個氟原子。
3．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1代表一個甲基。
4．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2代表一個苯基。
5．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3代表一個甲基和R4代表一個乙基。
6．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4與接載它們的氮原子形成一個吡咯烷環(huán)。
7．一種藥物，其特征在于該藥物是由權(quán)利要求1至6之一所述的化合物組成。
8．一種藥物組合物，其特征在于它含有權(quán)利要求1至6之一所述的化合物，并與一種賦形劑相結(jié)合。
9．一種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，其特征在于通式(Ⅱ)的化合物
(Ⅱ)式中X和R1如權(quán)利要求1中的定義，R代表一個(C1-C3)烷基，是與丙酮酸乙酯反應(yīng)，以便得到通式(Ⅳ)的二酯
(Ⅳ)該二酯然后與通式R2NH2的胺反應(yīng)，式中R2的定義如權(quán)利要求1所述，以便得到通式(Ⅴ)的酯
(Ⅴ)該酯轉(zhuǎn)化成具有通式(Ⅵ)的相應(yīng)酸
(Ⅵ)通過水解這種酸隨后轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ′)的伯胺、仲胺或叔胺
(Ⅰ′)通過與通式HNR3R4的胺反應(yīng)，該式中R3和R4如權(quán)利要求1所限定，或者通過與N,N′-羰基二咪唑反應(yīng)得到嘧唑酰胺或通過?；龋约白詈?，如果希望制備一種化合物其中在3和4位上的鍵是雙鍵，通式(Ⅰ′)的化合物用2,3-二氯-5,6-二腈環(huán)己-2,5-二烯-1,4-二酮或3,4,5,6-四氯環(huán)己-3,5-二烯-1,2-二酮氧化，以便得到通式(Ⅰ″)的相應(yīng)化合物
(Ⅰ″)
10．一種如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于通式(Ⅷ)的化合物
(Ⅷ)式中X如在權(quán)利要求1所限定，是與2-氧代戊二酸反應(yīng)，然后在酸性醇介質(zhì)中反應(yīng)，以便得到通式(Ⅸ)的二酯
(Ⅸ)式中R代表一個(C1-C3)烷基，然后，如果需要，進行烷基化反應(yīng)，以便得到通式(Ⅹ)的化合物
(Ⅹ)式中R1代表一個(C1-C3)烷基，然后通式(Ⅹ)的化合物在二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛存在下轉(zhuǎn)化，以便得到通式(Ⅺ)的化合物
(Ⅺ)或者，如果需要，可將通式(Ⅸ)的化合物直接轉(zhuǎn)化為通式(Ⅺ)的化合物，式中R1代表一個甲基，然后將通式(Ⅺ)的化合物用通式H2NR2處理，式中R2如權(quán)利要求1所限定，以便得到通式(Ⅴ′)的酯
(Ⅴ′)通式(Ⅴ′)然后轉(zhuǎn)變成通式(Ⅵ′)的相應(yīng)酸
(Ⅵ′)以及最后，此酸轉(zhuǎn)化成通式(Ⅰ″)的伯、仲、叔酰胺
(Ⅰ″)或者是通過與N,N′-羰基二嘧唑反應(yīng)得到的嘧唑酰胺或者通過?；取?br> 11．如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于通式(Ⅹ)的二酯
(Ⅹ)式中X和R1的定義如權(quán)利要求1所述，被水解，以便得到通式(Ⅻ)的二酸
(Ⅻ)二酸轉(zhuǎn)化成酸酐，以便得到通式(ⅩⅢ)的化合物
(ⅩⅢ)此化合物然后與通式HNR3R4的胺進行反應(yīng)轉(zhuǎn)化，該式中的R3和R4如權(quán)利要求1所限定，以便得到通式(ⅩⅣ)的化合物
(ⅩⅣ)通式(ⅩⅣ)轉(zhuǎn)變成通式(ⅩⅤ)的酯
(ⅩⅤ)將通式(ⅩⅤ)的化合物再在二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛存在下處理，以便得到通式(ⅩⅥ)的化合物
(ⅩⅥ)以及最后，將通式(ⅩⅥ)的化合物與通式R2NH2的胺一起反應(yīng)，該式中R2如權(quán)利要求1所限定，以便得到通式(Ⅰ″)的化合物
(Ⅰ″)以及，最后，如果需要，通式(Ⅰ″)的仲酰胺通過烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成叔酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的化合物,其中X代表氫原子或鹵素或烷基,烷氧基,三氟甲基,苯甲氧基,R
文檔編號A61K31/437GK1233248SQ9719866
公開日1999年10月27日 申請日期1997年10月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月8日
發(fā)明者揚尼克·埃瓦諾, 米雷耶·塞夫蘭, 克里斯蒂安·馬盧瓦澤爾, 奧代特·勒加洛德克, 帕斯卡爾·喬治 申請人:合成實驗室公司